ES2539379T3 - Procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas de fórmula I**Fórmula** en la que R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, arilo, o hetarilo, en el que los dos últimos radicales mencionados están no substituidos o substituidos por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, NR5R6 o arilo, en el que el grupo arilo está no substituido o substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; o los radicales R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-átomos o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-átomos, conteniendo 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como átomos del anillo, en el que el anillo carbocíclico o heterocíclico está substituido o no substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4, fenilo, y fenil-alquilo de C1-C4; o R5 y R6 conjuntamente forman un puente alquileno de C4 o C5 o un grupo -CH2CH2OCH2CH2- o - CH2CH2NR7CH2CH2-; y R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; comprendiendo el procedimiento: a) mezcla de un compuesto de fórmula II**Fórmula** en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente; X es halógeno o alcoxi de C1-C4; con un compuesto de fórmula IIIa**Fórmula** en la que R2, R3, R4 son tal como se han definido anteriormente; Y es independientemente halógeno o alcoxi de C1-C4; o los dos radicales Y en un compuesto de fórmula IIIa forman, conjuntamente, un grupo -O-(CH2)n-O-, en el que el resto alcandiilo -(CH2)n- está no substituido o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-C4; y n es 2, 3 ó 4; y al menos una base seleccionada entre metilatos de metal alcalino o etilatos de metal alcalino para formar una mezcla de reacción; b) después de un primer periodo de reacción, la mezcla de reacción es tratada con al menos un ácido; y, c) después de un segundo periodo de reacción, la mezcla de reacción es tratada con al menos una fuente de amoníaco.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas.
La síntesis de piridinas substituidas ha sido el sujeto de intensas investigaciones a la vista de su gran versatilidad y 5 sus usos como componentes de substancias activas, especialmente de fármacos medicinales y agentes de protección de plantas.
La reacción de un acetilacetona enol éter con perfluoroalcanoatos de etilo en la presencia de la base fuerte tercbutóxido potásico, seguido de ciclación catalizada por ácido para proporcionar piranonas substituidas ha sido divulgada por Tyvorskii y otros (Tetrahedron, vol. 54, págs. 2819-2826, (1998)). La preparación de 2-trifluorometil-4H
10 piran-4-ona por un procedimiento similar ha sido divulgado por Tyvorskii y otros (Chem. Heterocycl. Comp., vol. 33, pág. 995, (1997)). La piranona se aisló y a una solución de la piranona se agregó amoníaco acuoso para obtener 4hidroxi-2-trifluorometilpiridina. El rendimiento total de la piridina fue únicamente 40% x 70% = 28%. El mismo grupo describe la síntesis de 4H-piran-4-onas 2-piridil substituidas en la vía a las caerulomicinas, los metabolitos producidos por el Streptomyces caeruleus (Tetrahedron, vol. 66, (nº 29), págs. 5432-5434, (2010)).
15 La Patente WO 2008/074474 describe un procedimiento multietapa para la preparación de derivados 4hidroxipiridina O-modificados, el cual incluye la reacción de 1,3-dicetonas con amoníaco seguido de N-acilación de las β-aminocetonas α,β-insaturadas resultantes con haluros o anhídridos de ácido carboxílico y, a continuación, formación del anillo mediante condensación aldol intramolecular, proporcionando 4-hidroxipiridinas substituidas con un rendimiento aproximado del 50 al 60% en las 3 etapas.
20 La presente invención pretende hacer posible una síntesis para la preparación de 4-hidroxipiridas substituidas a partir de materiales de partida fácilmente disponibles y que pueda llevarse a cabo muy económicamente con altos rendimientos.
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 4-hidroxipiridinas de fórmula I
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en la que
R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, arilo, o hetarilo, en donde los dos últimos radicales mencionados están no substituidos o substituidos por substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;
30 R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, NR5R6 o arilo, en donde el grupo arilo está no substituido o substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; o los radicales R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-,
35 4-, 5-, 6-ó 7-átomos o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-átomos, conteniendo 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como átomos del anillo, en donde el anillo carbocíclico o heterocíclico está substituido o no substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;
40 R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4;
R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4, fenilo, y fenil-alquilo de C1-C4; o R5 y R6 conjuntamente forman un puente alquileno de C4 o C5 o un grupo -CH2CH2OCH2CH2-o -CH2CH2NR7CH2CH2-; y
R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4;
45 comprendiendo el procedimiento:
a) mezcla de un compuesto de fórmula II
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en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente; X es halógeno o alcoxi de C1-C4; con un compuesto de fórmula IIIa o IIIb
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en las que R2, R3, R4 son tal como se han definido anteriormente;
Y es independientemente halógeno o alcoxi de C1-C4;
o los dos radicales Y en un compuesto de fórmula IIIa forman, conjuntamente, un grupo -O-(CH2)n-O-, en el que el resto alcandiilo -(CH2)n-está no substituido o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-C4; y
n es 2, 3 ó 4;
y al menos una base seleccionada entre metilatos de metal alcalino o etilatos de metal alcalino para formar una mezcla de reacción;
b) después de un primer periodo de reacción, la mezcla de reacción se trata con al menos un ácido,
c) después de un segundo periodo de reacción, la mezcla de reacción se trata con al menos una fuente de amoníaco.
Las reacciones con el reactante IIIb no forman parte de la invención reivindicada.
Salvo que se defina lo contrario, los términos generales usados en la presente invención tienen los significados siguientes:
El término “halógeno” indica flúor, cloro, bromo, o yodo, especialmente, flúor, cloro o bromo.
El término “alquilo de C1-C4“ indica un radical alquilo de cadena recta o ramificada que comprende desde 1 hasta 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo (isopropilo), butilo, 1-metilpropilo (sec-butilo), 2metilpropilo (isobutilo) o 1,1-dimetiletilo (terc-butilo).
El término “haloalquilo de C1-C4“ indica grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, en donde algunos o todos los átomos de hidrógeno de estos grupos han sido reemplazados por átomos de halógeno. Ejemplos de los mismos son clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifuloroetlio, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 2,2-dicloro2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo,1,1,1-trifluoroprop-2-ilo, 3,3,3-tricloroprop-1ilo, heptafluoroisopropilo, 1-clorobutilo, 2-clorobutilo, 3-clorobutilo, 4-clorobutilo, 1-fluorobutilo, 2-fliorobutilo, 3fluorobutilo, 4-fluorobutilo y similares.
Igualmente, el término “perhaloalquilo de C1-C4“ indica grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, en donde todos los átomos de hidrógeno de estos grupos han sido reemplazados por átomos de halógeno. Ejemplos de los mismos son trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo y similares.
El término “alcoxi de C1-C4“ indica grupos alquilo saturados de cadena recta o ramificada que comprenden desde 1 hasta 4 átomos de carbono, los cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno. Ejemplos de alcoxi de C1-C4 son metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, 1-metilpropoxi (sec-butoxi), 2-metilpropoxi (isobutoxi) y 1,1-dimetiltoxi (terc-butoxi).
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El término “arilo” indica radicales aromáticos carbocíclicos que tienen desde 6 hasta 14 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos comprenden fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antracenilo y fenantrenilo. Preferiblemente, el arilo es fenilo o naftilo, y especialmente fenilo.
El término “hetarilo” indica radicales aromáticos que tienen desde 6 hasta 4 heteroátomos que están seleccionados
5 entre O, N y S. Los ejemplos de los mismos son radicales hetarilo de 5-y 6-átomos que tienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, tales como pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo y triazinilo.
Los términos “compuestos I”, “compuestos II”, “compuestos IIIa” y “compuestos IIIb” se refieren a compuestos de las fórmulas I, II, IIIa y IIIb, respectivamente.
10 En los compuestos I y II, R1 es preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4. R1 es más preferiblemente perhaloalquilo de C1-C4, más preferiblemente perhaloalquilo de C1-C2, por ejemplo, trifluorometilo o pentafluoroetilo, en particular trifluorometilo.
En los compuestos I, IIIa y IIIb, R2, R3, R4 son preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4, en particular hidrógeno.
15 En los compuestos II, X es preferiblemente alcoxi de C1-C4, más preferiblemente metoxi o etoxi.
En los compuestos IIIa y IIIb, Y es preferiblemente cloro o alcoxi de C1-C4, más preferiblemente alcoxi de C1-C4, en particular metoxi o etoxi.
En los compuestos IIIa y IIIb, R3 y R4 preferiblemente pueden igualmente no formar un anillo carbo-o heterocíclico conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos; y más preferiblemente, pueden ser, indepen
20 dientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, NR5R6 o arilo, en donde el grupo arilo está no substituido o substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4; en donde R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente; o incluso más preferiblemente R3 y R4 pueden ser hidrógeno o alquilo de C1-C4.
Las realizaciones particularmente preferidas se refieren a la preparación de compuestos I, en los que los compues
25 tos I portan una de las combinaciones siguientes de los radicales R1, R2, R3 y R4 tal como se definen en la Tabla P a continuación. Estas realizaciones se refieren igualmente a la definición de los mismos substituyentes en los compuestos II, IIIa IIIb, cuando son aplicables.
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Tabla P
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Tabla P (Cont.)
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Las reacciones descritas en la presente invención se llevan a cabo en recipientes de reacción convencionales para dichas reacciones, tal como un reactor agitado. Además, la reacción es configurable no solamente en una manera discontinua, sino también en una manera continua o semi-continua. En general, las reacciones particulares se realizaron bajo presión atmosférica. No obstante, las reacciones pueden igualmente realizarse bajo presión reducida o elevada.
En el procedimiento de la invención, las etapas a), b) y c) se llevan a cabo preferiblemente sin aislamiento de ningún compuesto intermedio. Más preferiblemente, las etapas a), b) y c) se llevan a cabo en un recipiente en una sola reacción.
En la etapa a) del procedimiento de la invención, las bases adecuadas son metilatos de metal alcalino o etilatos de metal alcalino, por ejemplo metilato de litio, sodio y potasio e igualmente etilato de litio, sodio y potasio. Preferiblemente, la base es metilato sódico o etilato sódico., en particular metilato sódico. En otra realización, la base se disuelve en un alcohol de C1-C4 monohídrico, preferiblemente etanol o metanol, incluso más preferiblemente metanol. La base de metilato sódico disuelta en metanol es particularmente preferida. Se estima que los metilatos de metai alcalino tienen una basicidad adecuada para hacer posible la reacción entre el compuesto II y el compuesto IIIa o IIIb, pero igualmente para evitar reacciones secundarias no deseadas y asegurar el alto rendimiento del producto deseado de fórmula I.
En la etapa a) del procedimiento de la invención, los compuestos II están preferiblemente mezclados con un compuesto IIIa.
En la etapa a), el compuesto II, el compuesto IIIa o IIIb y la base pueden ponerse en contacto entre sí en diferentes secuencias. No obstante, se ha encontrado que generalmente es ventajoso cargar inicialmente el compuesto II y el compuesto IIIa o IIIb, opcionalmente disueltos y/o suspendidos en una disolvente (mezcla), y agregar la base a la mezcla del compuesto II y el compuesto IIIa o IIIb.
La reacción en la etapa a) puede llevarse a cabo o bien en un disolvente o bien en masa. No obstante, se ha encontrado que generalmente es ventajoso usar un disolvente que sirva para disolver la base usada. Preferiblemente, se agrega una solución de la base en un disolvente adecuado a la mezcla del compuesto II y el compuesto IIIa o IIIb.
Los disolventes adecuados dependen de la selección de la base. Los ejemplos de disolventes orgánicos útiles aquí incluyen amidas tales como dimetilformamida o N-metilpirrolidona, alcoholes mono-o polihídricos, tales como alcoholes de C1-C4 monohídricos, por ejemplo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, s-butanol o tercbutanol, etileno glicol o trifluoroetanol, o mezclas de estos disolventes orgánicos entre sí. Los alcoholes de C1-C4 monohídricos son más preferidos, en particular metanol.
En una realización, los disolventes se usan en forma desgasificada (es decir, especialmente libres de oxígeno). La desgasificación de los disolventes es conocida y puede efectuarse, por ejemplo, mediante congelación simple o múltiple del disolvente, descongelación bajo presión reducida (para eliminar el gas disuelto/dispersado en el disolvente) y compensación con un gas inerte, tal como nitrógeno o argón. Como alternativa o adicionalmente, el disolvente puede ser tratado con ultrasonidos.
Los compuestos II se encuentran comercialmente disponibles u obtenibles mediante procedimientos de síntesis orgánica convencional. El trifluoroacetato de metilo y trifluoroacetato de etilo son ejemplos preferidos de un compuesto II.
Los compuestos IIIa y IIIb se encuentran comercialmente disponibles u obtenibles mediante procedimientos de síntesis orgánica convencional.
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Las cantidades relativas de compuesto II y de compuesto IIIa y IIIb pueden estar sujetas a variación, pero en la práctica, se usan cantidades aproximadamente equimolares o se usa un exceso ligeramente molar del compuesto II. Una relación molar del compuesto II, con relación al compuesto IIIa o IIIb, dentro del intervalo de desde 0,7 hasta 3,0 es generalmente adecuado, siendo preferida una relación molar de desde 1,0 hasta 2,0.
Se usa una cantidad al menos equimolar de la base, con relación al compuesto IIIa o IIIb; sin embargo, en la práctica, típicamente se usa un exceso. Una relación molar de la base, con relación al compuesto IIIa o IIIb, dentro del intervalo de desde 1,0 hasta 3,0 es generalmente adecuada, siendo preferida una relación molar de desde 1,0 hasta 1,5.
La reacción en la etapa a) puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, típicamente desde -20ºC hasta 150ºC. Un intervalo práctico de temperatura es desde 35 hasta 85ºC. Un intervalo preferido de temperatura es desde 40 hasta 70ºC, por ejemplo aproximadamente 60ºC.
El primer periodo de reacción no está particularmente limitado y, típicamente, está dentro del intervalo de desde 10 minutos hasta 24 horas, preferiblemente desde 15 minutos hasta 1 hora. En general, el primer periodo de reacción es de al menos 30 segundos.
Después del primer periodo de reacción, la mezcla de reacción se trata con al menos un ácido. En esta etapa b), la mezcla de reacción y el ácido pueden ponerse en contacto entre sí en diferentes secuencias. No obstante, se ha encontrado que, de manera general, es ventajoso cargar inicialmente el ácido, disuelto opcionalmente en agua, y agregar la mezcla de reacción.
Los ácidos aceptados son denominados ácidos de Bronsted y sus soluciones acuosas. Los ácidos de Bronsted preferidos son ácidos minerales, tales como ácidos hidrohálicos, ácidos sulfúricos, ácido nítrico, ácidos fosfóricos, ácido bórico o ácidos oxi-halogenados, en particular HCl, BrH, HI, HF, H2SO4, ácido metanosulfónico, KHSO4, HNO3, HClO4, H3PO4 y H3BO3 o ácidos alcanocarboxílicos de C1-C22 no halogenados o halogenados, es decir, no sustituidos o independientemente de otro substituido por hasta 5 halógenos tal como F, Cl o Br, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico (ácido cáprico), ácido dodecanoico (ácido láurico), ácido hexadecanoico (ácido palmítico) o ácido octadecanoico (ácido esteárico). Entre estos, se da preferencia a los ácidos no oxidantes.
Generalmente se prefiere la adición de una solución de ácido acuosa. En el caso de las soluciones de ácidos acuosas, la cantidad del ácido de Bronsted en la solución acuosa cuando se hace uso de ácidos minerales, es preferiblemente de desde 5 hasta 80% en peso, particularmente de manera preferible desde 10 hasta 50% en peso.
El HCl, H2SO4, ácido fórmico y ácido acético son preferidos debido a su disponibilidad, siendo particularmente preferidos el HCl y H2SO4.
Se usa una cantidad molar del ácido que está en exceso con relación a la cantidad de base usada en la etapa a). Una relación molar del ácido, con relación a la cantidad de base usada en la etapa a), dentro del intervalo de desde 1,5 hasta 4,0 es generalmente adecuada, siendo preferida una relación molar de desde 1,5 hasta 3,0.
Durante la reacción en la etapa b), el ácido sirve para ciclar el producto de condensación del compuesto II y el compuesto IIIa o IIIb para formar una 4-hidroxipiranona de fórmula IV
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en la que R1, R2, R3, y R4 son tal como se han definido anteriormente.
En el procedimiento de la invención, el compuesto IV se convierte in situ en un compuesto I, 4-hidroxipiridina, en lugar de aislarse.
La reacción en la etapa b) puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, típicamente desde -20ºC hasta 150ºC. Un intervalo práctico de temperatura es desde 35 hasta 85ºC. Un intervalo preferido de temperatura es desde 40 hasta 70ºC, por ejemplo aproximadamente 60ºC.
El segundo periodo de reacción no está particularmente limitado y, típicamente, está dentro del intervalo de desde 30 minutos hasta 24 horas, preferiblemente desde 1 hora hasta 5 horas. En realizaciones preferidas, el segundo periodo de reacción no es mayor de 2,5 horas.
Después del segundo periodo de reacción, la mezcla de reacción se trata con al menos una fuente de amoníaco. En esta etapa c), la mezcla de reacción y la fuente de amoníaco pueden ponerse en contacto entre sí en secuencias
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diferentes. No obstante, de manera general se ha encontrado que es ventajoso cargar inicialmente la mezcla de reacción, y agregar la fuente de amoníaco.
La fuente de amoníaco está de manera adecuada seleccionada entre amoníaco, tal como una solución de amoníaco acuoso o amoníaco gaseoso, haluros de amonio, tal como cloruro amónico o bromuro amónico, carboxilatos de amonio, tales como formiato amónico o acetato amónico, y sulfato amónico. Debido a su fácil disponibilidad, la solución de amoníaco acuoso es la preferida. La solución de amoníaco acuoso tiene, usualmente, una concentración de 10 a 40% en peso. Como alternativa, puede usarse amoníaco acuoso como fuente de amoníaco. El amoníaco gaseoso se agrega a la mezcla de reacción o bien pasándole directamente dentro de la mezcla de reacción o bien pasándole dentro de la fase gas sobre la mezcla de reacción.
De acuerdo con las realizaciones, se agrega un disolvente en la mezcla de reacción antes de la adición de la fuente de amoníaco. Entre estas realizaciones, se da preferencia a una realización, en la que después del primer periodo de reacción, se agrega una solución de ácido acuoso a la mezcla de reacción y antes de la adición de la fuente de amoníaco, se agrega un disolvente inmiscible en agua a la mezcla de reacción para formar una mezcla de reacción bifásica.
Los disolventes inmiscible en agua adecuados incluyen ésteres carboxílicos, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de propilo o propionato de etilo, éteres de cadena abierta tales como éter dietílico, éter dipropílico, éter dibutílico, metil isobutil éter y metil ter-butil éter (MTBE), hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano y octano, y éter de petróleo, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, triclorometano, dicloroetano y tricloroetano, hidrocarburos cicloalifáticos tales como ciclopentano y ciclohexano, e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, los xilenos, clorobenceno, diclorobencenos y mesitileno.
Un sistema disolvente bifásico de este tipo puede igualmente comprender de manera adecuada al menos un catalizador de transferencia de una fase. Los catalizadores de transferencia de fase adecuados son suficientemente bien conocidos por los expertos en la técnica y comprenden, por ejemplo, sistemas cargados tales como sales de amonio orgánicas, por ejemplo cloruros o bromuros de tetra(alquilo de C1-C18)amonio, tales como cloruro de bromuro de tetrametilamonio, cloruro o bromuro de tetrabutilamonio, cloruro o bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro o bromuro de octadeciltrimetilamonio, cloruro o bromuro de metiltrihexilamonio, cloruro o bromuro de metiltrioctilamonio, o hidróxido de benciltrimetilamonio (Triton B), e igualmente cloruros o bromuros de tetra(alquilo de C1C18)fosfonio, tales como cloruro o bromuro de tetrafenilfosfonio [(fenil)m-(alquilo de C1-C18)n]fosfonio en los cuales m es desde 1 hasta 3 y n es desde 3 hasta 1 y la suma de m y n es 4, e igualmente sales de piridinio tales como cloruro o bromuro de metilpiridinio, y sistemas no cargados tales como éteres corona o éteres aza corona, por ejemplo 12-corona-4, 15-corona-5, 18-corona-6, dibenzo-18-corona-6 o [2.2.2]-criptand (222)-Krytophix), ciclodextrinas, calixarenos tales como [14]-metaciclofano, calix[4]areno y p-terc-butil-calix[4]areno, y ciclofanos.
La reacción en la etapa c) puede llevarse a cabo en un amplio intervalo de temperatura, típicamente desde -20ºC hasta 150ºC. Un intervalo práctico de temperatura es desde 15 hasta 85ºC. Un intervalo preferido de temperatura es desde 20 hasta 70ºC.
El periodo de reacción después de la adición de la fuente de amoníaco no está particularmente limitado y, típicamente, está dentro del intervalo de desde 30 minutos hasta 24 horas, preferiblemente desde 1 hora hasta 5 horas.
La mezcla de reacción obtenida se trata y el compuesto I se aísla de una manera convencional, por ejemplo mediante un tratamiento extractivo, acuoso, mediante la eliminación del disolvente, por ejemplo bajo presión reducida, o mediante una combinación de estas medidas. Puede efectuarse una purificación adicional, por ejemplo, mediante cristalización, destilación o mediante cromatografía.
El compuesto I, 4-hidroxipiridina, puede tratarse con un agente de cloración para proporcionar una 4-cloropiridina de acuerdo con la fórmula V
imagen10
en la que R1, R2, R3, y R4 son tal como se han definido anteriormente.
Los agentes de cloración adecuados incluyen cloruros de ácido inorgánico u orgánico, tales como, por ejemplo, cloruro de fósforo (III), cloruro de fósforo (V), cloruro de fosforilo (oxicloruro de fósforo), cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo y fosgeno, siendo preferidos el cloruro de tionilo y el cloruro de fosforilo.
El tratamiento con el agente de fluoración puede llevarse cabo o bien en masa sin adición de un diluyente o bien en la presencia de un diluyente adecuado. Los diluyentes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos, alicíclicos o aromáticos, opcionalmente hidrogenados, tales como, por ejemplo, benceno, tolueno, xilenos, clorobenceno, diclo
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robencenos, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, y dimetilformamida (DMF), o sus mezclas y, en particular, tolueno y 1,2-diclorobenceno.
El tratamiento con el agente de fluoración puede llevarse cabo opcionalmente en la presencia de un agente de reacción auxiliar. Los posibles son aminas terciarias, tal como trietilamina, N,N-dimetilanilina, piridina o 4-dimetilaminopiridina, e igualmente cantidades catalíticas de formamidas, tal como DMF o N,N-dibutilformamida, o haluros de metal tal como cloruro de magnesio o cloruro de litio.
En el tratamiento con el agente de cloración, las temperaturas de reacción pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de desde 0ºC hasta 200ºC, preferiblemente desde 10ºC hasta 180ºC, en particular desde 30ºC hasta 120ºc.
La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 (no forma parte de la invención):
Se disolvió una solución en metanol de metilato sódico (90 g, 30% en peso, 0,5 mol) en 50 ml de N-metilpirrolidona (NMP). Se agregaron 4-metoxi-3-buten-2-ona (10,2 g, 0,1 mol) y perfluoropropionato de metilo (21,4 g, 0,12 mol), gota a gota, y la mezcla se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se hidrolizó con agua y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico (conc.). El producto se extrajo con metil tercbutil éter (MTBE) y se lavó dos veces con agua. Después de concentración de la fase orgánica, se obtuvieron 19 g del producto bruto conteniendo 2-perfluoroetilpiran-4-ona (HPLC, pureza 82%, rendimiento: 73%).
Ejemplo 2 (no forma parte de la invención):
Se disolvió una solución en metanol de metilato sódico (16,2 g, 30% en peso, 0,09 mol) en 50 ml de NMP. Se agregaron 4-metoxi-3-buten-2-ona (6,3 g, 0,06 mol) y 2,2,3,3-tetrafluoropropionato de metilo (12,09 g, 0,08 mol), gota a gota, y la mezcla se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se hidrolizó con agua y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico (conc.). El producto se extrajo con MTBE y se lavó dos veces con agua. Después de concentración de la fase orgánica, se obtuvieron 6,3 g del producto bruto conteniendo 2-(2,2,3,3-tetrafluoroetil)piran-4-ona (HPLC, pureza 96%, rendimiento: 51%).
Ejemplo 3 (no forma parte de la invención):
Se disolvió una solución en metanol de metilato sódico (11,3 g, 30% en peso, 0,06 mol) en 50 ml de NMP. Se agregaron 4-metoxi-3-buten-2-ona (4,2 g, 0,04 mol) y 2,2-difluoropropionato de etilo (7,0 g, 0,05 mol), gota a gota, y la mezcla se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se hidrolizó con agua y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico (conc.). El producto se extrajo con MTBE y se lavó dos veces con agua. Después de concentración de la fase orgánica, se obtuvieron 4,0 g del producto bruto conteniendo 2-(2,2difluoroetil)piran-4-ona (HPLC, pureza 92%, rendimiento: 57%).
Ejemplo 4 (no forma parte de la invención):
Se disolvió una solución en metanol de metilato sódico (19,7 g, 30% en peso, 0,11 mol) en 30 ml de NMP. Se agregaron 4-metoxi-3-buten-2-ona (2,2 g, 0,02 mol) y 2,2,3,3-tetrafluoro-3-metoxi-propionato de metilo (5,01 g, 0,03 mol), gota a gota, y la mezcla se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se hidrolizó con agua y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico (conc.). El producto se extrajo con MTBE y se lavó dos veces con agua. Después de concentración de la fase orgánica, se obtuvieron 5,5 g del producto bruto conteniendo 2-(2,2,3,3-tetrafluoro-3-metxi-etil)piran-4-ona (HPLC, pureza 78%, rendimiento: 95%).
Ejemplo 5 (no forma parte de la invención):
Se disolvió una solución en metanol de metilato sódico (36,9 g, 30% en peso, 0,2 mol) en 150 ml de NMP. Se agregaron 4-metoxi-3-buten-2-ona (13,6 g, 0,14 mol) y perfluorobutirato de etilo (39,5 g, 0,16 mol), gota a gota, y la mezcla se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se hidrolizó con agua y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico (conc.). El producto se extrajo con MTBE y se lavó dos veces con agua. Después de concentración de la fase orgánica, se obtuvieron 13 g del producto bruto conteniendo 2perfluoropropilpiran-4-ona (HPLC, pureza 93%, rendimiento: 33%).
Ejemplo 6:
Se cargaron 4,4-dimetoxibutanona (20,0 g, 0,13 mol) en y trifluoroacetato de etilo (28,7 g, 0,2 mol) en un matraz de tres bocas. Se agregó una solución en metanol de metilato sódico (30% en peso, 38 ml, 0,2 mol) en 0,5 horas y la mezcla se agitó durante otras 0,5 horas a 60ºC. A continuación, se agregó ácido clorhídrico (10% en peso, 146 ml, 0,400 mol). La mezcla de reacción se volvió de color rojo oscuro. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 2,5 horas a 60 a 40ºC.
A continuación, se agregó amoníaco (25% en peso, 45,3 ml, 0,67 mol) en 10 minutos a 40 a 50ºC y la mezcla se agitó durante aproximadamente 18 horas a 50 a 22ºC.
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El metanol se eliminó de la mezcla de reacción mediante evaporación rotatoria. Al residuo se agregaron 200 g de agua y 200 g de MTBE, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 50 g de MTBE. Las fases orgánicas combinadas se evaporaron, proporcionando un aceite de color oscuro (20,8 g), el cual contenía 85,8% en peso de 4-hidroxi-2-trifluorometilpiridina (rendimiento: 82%).
5 Ejemplo 7:
Se disolvió 4-hidroxi-2-trifluorometilpiridina (6,4 g, 39 mmol) en 1,2-diclorobenceno (64 g). A la mezcla de reacción se agregaron cloruro de tionilo (23,2 g, 195 mmol) y DMF (10 gotas) y, a continuación, se calentó a 70 a 80ºC. Después de aproximadamente 2 horas, la reacción se completó y el exceso de cloruro de tionilo se eliminó a una temperatura elevada. El producto deseado se destiló bajo presión reducida (50ºC, 1,5 kPa), proporcionado 4-cloro-2
10 trifluorometilpiridina (6,5 g, 36 mmol, rendimiento: 92%). Si se precisa, el DMF remanente se elimina usando un tratamiento acuoso.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de preparación de 4-hidroxipiridinas de fórmula I
    imagen1
    en la que
    5 R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, arilo, o hetarilo, en el que los dos últimos radicales mencionados están no substituidos o substituidos por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;
    R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, NR5R6 o arilo, en el que el grupo arilo está no substituido o substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes que están seleccionados entre halógeno,
    10 alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;
    o los radicales R3 y R4, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-átomos o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado al máximo de 3-, 4-, 5-, 6-ó 7-átomos, conteniendo 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como átomos del anillo, en el que el anillo carbocíclico o heterocíclico
    15 está substituido o no substituido por 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4 y haloalcoxi de C1-C4;
    R5 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4;
    R6 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4, fenilo, y fenil-alquilo de C1-C4;
    o R5 y R6 conjuntamente forman un puente alquileno de C4 o C5 o un grupo -CH2CH2OCH2CH2-o 20 CH2CH2NR7CH2CH2-; y
    R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4;
    comprendiendo el procedimiento:
    a) mezcla de un compuesto de fórmula II
    imagen2
    en la que R1 es tal como se ha definido anteriormente; X es halógeno o alcoxi de C1-C4; con un compuesto de fórmula IIIa
    imagen3
    en la que R2, R3, R4 son tal como se han definido anteriormente; Y es independientemente halógeno o alcoxi de C1-C4;
    o los dos radicales Y en un compuesto de fórmula IIIa forman, conjuntamente, un grupo -O-(CH2)n-O-, en el que el resto alcandiilo -(CH2)n-está no substituido o substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados entre halógeno y alquilo de C1-C4; y
    n es 2, 3 ó 4;
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    y al menos una base seleccionada entre metilatos de metal alcalino o etilatos de metal alcalino para formar una mezcla de reacción;
    b) después de un primer periodo de reacción, la mezcla de reacción es tratada con al menos un ácido; y,
    c) después de un segundo periodo de reacción, la mezcla de reacción es tratada con al menos una fuente 5 de amoníaco.
  2. 2.
    El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que la base está seleccionada entre metilatos de metal alcalino.
  3. 3.
    El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 2, en el que la base es metilato sódico.
  4. 4. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base está disuelta 10 en alcohol de C1-C4 monohídrico.
  5. 5.
    El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 4, en el que el alcohol de C1-C4 monohídrico es metanol.
  6. 6.
    El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa a), b) y c) se llevan a cabo sin aislamiento de ningún compuesto intermedio.
    15 7. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el ácido está seleccionado entre ácidos minerales.
  7. 8. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la fuente de amoníaco está seleccionada entre solución de amoníaco acuoso, haluros de amonio, carboxilato de amonio y sulfato de amonio.
    20 9. El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4.
  8. 10.
    El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 9, en el que R1 es perhaloalquilo de C1-C4.
  9. 11.
    El procedimiento tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2, R3, R4 son hidrógeno, alquilo de C1-C4 o haloalquilo de C1-C4.
    25 12. El procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 11, en el que R2, R3, R4 son hidrógeno.
  10. 13. El procedimiento tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que adicionalmente comprende tratar el compuesto I con un agente de cloración para proporcionar una 4-cloropiridina de fórmula V
    imagen4
    en la que R1, R2, R3, R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
    30 14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el agente de cloración es cloruro de tionilo o cloruro de fosforilo.
    15
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