ES2539141T3 - Composiciones y métodos para tratar cánceres hematológicos dirigiéndose a la interacción SIRPalfa - CD47 - Google Patents

Composiciones y métodos para tratar cánceres hematológicos dirigiéndose a la interacción SIRPalfa - CD47 Download PDF

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Abstract

Un compuesto para uso en un método para tratar células cancerosas que son CD47+, compuesto que comprende un polipéptido capaz de unirse al dominio extracelular de CD47 humano para interrumpir la señalización entre Sirpα humano y CD47 humano, en donde el polipéptido comprende Sirpα humano soluble o un fragmento del mismo que se une a CD47.

Description

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DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para tratar cánceres hematológicos dirigiéndose a la interacción SIRPα – CD47
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de EE.UU. nº 61/178.553.
Campo de la invención
La invención se refiere a la focalización en la interacción SIRPα – CD47 con objeto de tratar un cáncer hematológico, particularmente la leucemia mieloide aguda (AML; del inglés, acute myeloid leukemia) humana, y a compuestos para la misma.
Antecedentes de la invención
Se produce fallo del injerto en el trasplante de células madre hematopoyéticas a pesar de la identidad genética donante-huésped de los antígenos leucocitarios humanos, lo que sugiere que factores adicionales modulan la enjertación. Con el modelo de xenotrasplante en ratón diabético no obeso (NOD; del inglés, non-obese diabetic) con inmunodeficiencia combinada grave (SCID; del inglés, severe combined immunodeficiency) se ha hallado recientemente que el fondo NOD permite una mejor enjertación hematopoyética que con otras razas con mutaciones equivalentes relacionadas con una inmunodeficiencia [K. Takenaka et al., "Polymorphism in Sirpa modulates engraftment of human hematopoietic stem cells", Nat. Immunol. 8, 1313-1323 (2007)]. Se identificaron polimorfismos en el alelo Sirpa y se mostró que eran responsables de las diferencias en la enjertación entre las razas de ratón analizadas. Aunque el fondo NOD confería el mejor soporte para la enjertación humana, no se pudo realizar la enjertación en ratones con otros polimorfismos de Sirpa (es decir, NOD.NOR-Idd13.SCID). En el ratón y el ser humano, Sirpa codifica la proteína SIRPα, que interacciona con su ligando CD47. En el sistema hematopoyético, SIRPα se encuentra principalmente en macrófagos, células dendríticas y granulocitos, mientras que CD47 está presente en la mayoría de las células hematopoyéticas [T. Matozaki, Y. Murata, H. Okazawa y H. Ohnishi, "Functions and molecular mechanisms of the CD47-SIRPalpha signalling pathway", Trends Cell Biol. 19, 72-80 (2009)]. Se ha mostrado que el alelo Sirpa murino es muy polimórfico en el dominio extracelular de tipo V inmunoglobulínico que interacciona con CD47. Se secuenciaron treinta y siete (37) testigos humanos normales no relacionados y se identificaron 4 polimorfismos, lo que sugiere que el alelo Sirpa es polimórfico en seres humanos como lo es en ratones (Takenaka et al., supra).
Una gran cantidad de trabajo ha mostrado que clones de leucemia mieloide aguda (AML) humanos están jerárquicamente organizados y mantenidos por células que inician la leucemia (AML-LSC) [J. C. Wang y J. E. Dick, "Cancer stem cells: lessons from leukemia", Trends Cell Biol. 15, 494-501 (2005)]. Sin embargo, poco se sabe acerca de los reguladores moleculares que gobiernan el destino de las AML-LSC. Se expresa CD47 en la mayoría de las muestras de AML humanas, pero el nivel de expresión en blastos leucémicos varía. La expresión de CD47 es mayor en AML LSCs humanas que en HSCs normales [R. Majeti et al., "CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells", Cell 138, 286 (2009)]. Se ha mostrado que una mayor expresión de CD47 es un factor independiente de mal pronóstico en AML (Majeti et al., supra). El tratamiento de ratones inmunodeficientes, a los que se ha injertado AML humana, con un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD47 da lugar a una reducción de la enjertación leucémica en la médula ósea murina (Majeti et al., supra). Sin embargo, no está claro si este efecto es específicamente mediado a través de la alteración de interacciones CD47-SIRPα ya que CD47 también se une a SIRPγ y a la subunidad integrínica β3 (Matozaki et al., supra).
Sumario de la invención
De acuerdo con un aspecto, se proporciona un método para tratar un cáncer hematológico, que comprende modular la interacción entre Sirpα humano y CD47 humano. Preferiblemente, la interacción entre Sirpα humano y CD47 humano se modula administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido capaz de unirse al dominio extracelular de CD47 humano.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un uso de un compuesto para tratar un cáncer hematológico, compuesto que comprende un polipéptido capaz de modular la interacción entre Sirpα humano y CD47 humano al unirse al dominio extracelular de CD47 humano.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para tratar un cáncer hematológico, compuesto que comprende un polipéptido capaz de modular la interacción entre Sirpα humano y CD47 humano al unirse al dominio extracelular de CD47 humano.
En aspectos preferibles, el polipéptido comprende Sirpα humano soluble, o un fragmento del mismo que se une a
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posiciones 231 y 239 de la región constante, como se describe en el Documento WO 94/029351.
Como se emplea en esta memoria, "cáncer hematológico" se refiere a un cáncer de la sangre, e incluye leucemia, linfoma y mieloma entre otros. "Leucemia" se refiere a un cáncer de la sangre en el que se generan demasiados glóbulos blancos que son ineficaces en la lucha contra una infección, dejando así sin espacio a los otros miembros que componen la sangre, tales como las plaquetas y los glóbulos rojos. Se entiende que los casos de leucemia se clasifican como agudos o crónicos. Ciertas formas de leucemia pueden ser, a modo de ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL; del inglés, acute lymphocytic leukemia), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crónica (CLL; del inglés, chronic lymphocytic leukemia), leucemia mielógena crónica (CML; del inglés, chronic myelogenous leukemia), trastorno/neoplasia mieloproliferativo (MPDS), y síndrome mielodisplásico. "Linfoma" puede referirse a un linfoma de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos tanto indolentes como agresivos, linfoma de Burkitt y linfoma folicular (célula pequeña y célula grande), entre otros. "Mieloma" puede referirse a mieloma múltiple (MM), mieloma de células gigantes, mieloma de cadenas pesadas, y mieloma de cadenas ligeras o de Bence-Jones.
El término "CD47+" se utiliza con referencia al fenotipo de células a las que se dirigen los presentes polipéptidos para unirse. Las células que son CD47+ pueden ser identificadas por citometría de flujo usando un anticuerpo anti-CD47 como ligando de afinidad. Las células examinadas en cuanto al fenotipo CD47 pueden incluir muestras estándares de biopsias tumorales, incluyendo particularmente muestras de sangre tomadas del sujeto del que se sospecha que porta células cancerosas CD47+.
La expresión "desrepresión de macrófagos", como se emplea en esta memoria, se refiere a la desrepresión, eliminación de inhibición, aumento o iniciación de la función, actividad y/o efecto de los macrófagos.
Como se emplea en esta memoria, "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa cualquier y todos los disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, que son fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de agua, disolución salina, disolución salina tamponada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol y similares, así como combinaciones de los mismos. En muchos casos será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol y sorbitol o cloruro sódico en la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden comprender además cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsivos, conservantes o tampones, que potencian el tiempo de conservación o la eficacia del agente farmacológico.
Como se emplean en esta memoria, "polipéptido" y "proteína" se usan indistintamente y significan proteínas, fragmentos proteicos, proteínas modificadas, secuencias de aminoácidos y secuencias de aminoácidos sintéticas. El polipéptido puede estar glicosilado o no.
Como se emplea en esta memoria, "pronosticar" significa predecir o identificar el resultado clínico en un sujeto. Un pronóstico incluye proporcionar una indicación del progreso de una enfermedad y también incluye proporcionar una indicación de la probabilidad de muerte a causa de una enfermedad o un estado.
Como se emplea en esta memoria, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en las dosis y durante un periodo particular de tiempo necesarios, para alcanzar el deseado resultado terapéutico. Una cantidad terapéuticamente eficaz del agente farmacológico puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del agente farmacológico para provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en que los efectos tóxicos
o perjudiciales del agente farmacológico son sobrepasados por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
De acuerdo con un aspecto, se proporciona un método para tratar un cáncer hematológico, que comprende modular la interacción entre Sirpα humano y CD47 humano. Preferiblemente, la interacción entre Sirpα humano y CD47 humano se modula administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido capaz de unirse al dominio extracelular de CD47 humano.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un uso de un compuesto para tratar un cáncer hematológico, compuesto que comprende un polipéptido capaz de modular la interacción entre Sirpα humano y CD47 humano al unirse al dominio extracelular de CD47 humano.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para tratar un cáncer hematológico, compuesto que comprende un polipéptido capaz de modular la interacción entre Sirpα humano y CD47 humano al unirse al dominio extracelular de CD47 humano.
En ciertas realizaciones, el polipéptido comprende Sirpα humano soluble, o un fragmento del mismo; preferiblemente, el polipéptido es el dominio extracelular de Sirpα humano.
En ciertas realizaciones, el polipéptido está fusionado con una segunda proteína, preferiblemente la porción Fc de
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una IgG. Preferiblemente, la proteína de fusión resultante es la ID. SEC. nº 13.
En ciertas realizaciones, la modulación da lugar a una desrepresión de macrófagos.
En ciertas realizaciones, el cáncer hematológico es una leucemia, preferiblemente seleccionada de entre leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y síndrome mielodisplásico, preferiblemente leucemia mieloide aguda humana.
En otra realizaciones, el cáncer hematológico es un linfoma o un mieloma seleccionados de entre linfoma de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos tanto indolentes como agresivos, linfoma de Burkitt, linfoma folicular (célula pequeña y célula grande), mieloma múltiple (MM), mieloma de células gigantes, mieloma de cadenas pesadas, y mieloma de cadenas ligeras o de Bence-Jones.
Se muestra actualmente que la interrupción de las interacciones SIRPα-CD47 da lugar en la AML a un anidamiento, una enjertación y una migración deterioradas de células de AML. Estos efectos son mediados a través de una vigilancia inmune innata mejorada de los macrófagos en el microentorno de la médula ósea del huésped. Este planteamiento terapéutico será probablemente eficaz para otros cánceres hematológicos que ocupen un nicho microambiental de la médula ósea.
En el Documento WO 09/065541 se describe que los polimorfismos en SIRPα confieren a los macrófagos NOD una capacidad diferencial para sustentar la hematopoyesis humana. Las alineaciones de secuencias proteicas de SIRPα descritas en el Documento WO 09/065541 se reproducen actualmente como Figuras 8 y 9. Se utilizó cDNA preparado a partir de macrófagos procedentes de BM como un molde para la multiplicación de transcritos de Sirpα de ratones NOD y NOR por PCR. La comparación de las secuencias de codificación de Sirpα entre NOD y NOR reveló 24 diferencias de aminoácidos, 20 de éstas en el dominio extracelular de tipo IgV de la molécula, donde la secuencia de NOD presenta 18 sustituciones y dos supresiones en comparación con NOR y B6. Esta variación observada en el dominio N-terminal de tipo IgV de Sirpα entre NOD y NOR o B6 es más amplia que la previamente comunicada en esta región entre las razas B6, BALB/c y 129/Sv [S. Sano et al. (1999), Biochem. J. 344, Pt 3, 66775).
En el Documento WO 09/065541 se describe además que los polimorfismos en SIRPα confieren una unión diferencial a CD47 humano. En el Documento WO 09/065541 se describe la secuenciación del dominio IgV de SIRPα de 37 individuos caucásicos (CEU), africanos (YRI), chinos (CHB) y japoneses (JPT) normales y no relacionados del proyecto HapMap de genoma humano y la identificación de 4 alelos de IgV de SIRPα distintos que reflejan una variación combinatoria en 18 aminoácidos, reproducidas en esta memoria como Figura 9. Los solicitantes observaron variaciones alélicas humanas en restos ligantes de CD47 previstos y en las mismas subregiones del dominio IgV de SIRPα que permiten distinguir alelos de NOD de alelos de NOR. En el Documento WO 09/065541 se enseña además que la unión de CD47 humano al dominio IgV de SIRPα derivado de NOD es muy elevada y predictiva de la enjertación de células madre humanas y que este efecto es mediado a través de la señalización CD47-SIRPα.
En consecuencia, se proporciona un método para determinar polimorfismos genéticos en seres humanos que afectan a la supervivencia a un cáncer hematológico, que comprende:
a) secuenciar el gen Sirpα de una pluralidad de seres humanos que tienen cáncer hematológico;
b) determinar diferencias de nucleótidos en el gen Sirpα dentro de la pluralidad de seres humanos; y
c) correlacionar las diferencias de nucleótidos con la supervivencia para determinar polimorfismos relevantes.
En otro aspecto, se proporciona un método para pronosticar la probabilidad de supervivencia a un cáncer hematológico, que comprende:
a) secuenciar el gen Sirpα del receptor; y
b) determinar si existen los polimorfismos relevantes descritos en esta memoria.
En ciertas realizaciones, las diferencias de nucleótidos dan lugar a diferencias de aminoácidos, preferiblemente al menos una de:
a) sustitución de al menos uno de los restos de las posiciones 31, 32, 34, 37, 74, 77, 83, 84, 86, 87, 90, 91, 96, 100, 102, 114, 118 y 126 de la ID. SEC. nº 2 por el correspondiente resto 31, 32, 34, 37, 74, 77, 83, 84, 86, 87, 90, 91, 96, 100, 102, 114, 118 o 126 de la ID. SEC. nº 1; o
b) supresión de al menos uno de los restos 129 y 130 de la ID. SEC. nº 2.
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