ES2533993T3 - Tratamiento de fibrosis usando ligandos de FXR - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es ácido 6-etil-quenodesoxicólico para su uso para inhibir la fibrosis en un sujeto que no padece una afección colestásica, en el que la fibrosis que va a inhibirse se produce en un órgano en el que se expresa FXR.

Description

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En algunos casos, se usa análisis de transferencia Western (inmunotransferencia) para detectar y cuantificar la presencia de FXR en las muestras. La técnica generalmente comprende separar proteínas de muestra por electroforesis en gel basándose en el peso molecular, transferir las proteínas separadas a un soporte sólido adecuado (tal como un filtro de nitrocelulosa, un filtro de nailon o un filtro de nailon derivatizado) e incubar las
5 muestras con los anticuerpos que se unen específicamente a la proteína diana. Estos anticuerpos pueden marcarse directamente o alternativamente pueden detectarse posteriormente usando anticuerpos marcados (por ejemplo, anticuerpos de oveja anti-ratón marcados) que se unen específicamente a los anticuerpos contra FXR. Véanse, por ejemplo, Pineda et al., J. Neurotrauma, 18:625-634 (2001); Bowler et al., J. Biol. Chem., 277:16505-16511 (2002).
10 También son útiles diversos procedimientos de tinción inmunoquímica in situ usando anticuerpos contra FXR para demostrar la presencia de FXR en una muestra de tejido.
Otros formatos de ensayo incluyen inmunoensayos de liposomas (LIA), que usan liposomas diseñados para unirse a moléculas específicas (por ejemplo, anticuerpos) y liberan reactivos o marcadores encapsulados. Entonces, los
15 productos químicos liberados se detectan según técnicas convencionales (véase, Monroe et al., Amer. Clin. Prod. Rev., 5: 34-41 (1986)).
Además, también pueden realizarse ensayos funcionales para detectar la presencia de FXR en una muestra de tejido. Ensayos para detectar la actividad biológica de FXR se describen generalmente en una sección posterior.
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B. Diagnóstico de fibrosis
La fibrosis es un proceso patofisiológico en respuesta a lesión de tejido debido a infección viral o bacteriana, inflamación, enfermedad autoinmunitaria, traumatismo, toxicidad a fármaco, etc. Durante este proceso, una cantidad 25 en exceso de colágeno se expresa y se forma material fibroso en el espacio extracelular del tejido afectado. Así, la fibrosis puede reconocerse generalmente basándose en la distinta morfología del tejido fibroso en una biopsia del órgano en el que se sospecha la fibrosis. Otros medios para detectar la presencia de fibrosis o desarrollar fibrosis incluyen tomografía axial computerizada (TAC o TC), ultrasonidos, imagen por resonancia magnética (IRM) y monitorizar el nivel de uno o más marcadores del suero conocidos por ser indicativos de fibrosis (por ejemplo,
30 diversos tipos de colágenos).
El modo preciso de diagnóstico de fibrosis también varía dependiendo del órgano en el que tiene lugar el proceso fibrótico. Por ejemplo, las biopsias son generalmente eficaces para diagnosticar fibrosis de la mayoría de los órganos, mientras que la endoscopia que implica un instrumento de fibra óptica (por ejemplo, un sigmoidoscopio o
35 un colonoscopio) puede ser una alternativa menos traumática para detectar fibrosis de ciertos órganos tales como el intestino.
1. Biopsia para detectar fibrosis hepática
40 Se han establecido procedimientos convencionales para obtener biopsia de un órgano dado. Por ejemplo, puede obtenerse un espécimen de hígado durante la cirugía exploratoria, pero se obtiene más frecuentemente insertando una aguja de biopsia a través de la piel y en el hígado. Antes de realizar este procedimiento, llamado biopsia percutánea del hígado, la persona recibe un anestésico local. Pueden usarse ultrasonidos o TC para localizar el área anormal de la que va a tomarse el espécimen.
45 En la biopsia transvenosa del hígado, se inserta un catéter en una vena del cuello, se bobina en el corazón, y se coloca en una de las venas hepáticas que drenan el hígado. Entonces se inserta la aguja del catéter a través de la pared de la vena en el hígado. Este procedimiento es menos probable que dañe el hígado que la biopsia percutánea del hígado. Es especialmente útil en personas que sangran fácilmente, que es una complicación de la enfermedad
50 hepática grave.
Tras obtener una biopsia del hígado, la muestra se examina y se le da una puntuación para indicar la presencia y nivel de fibrosis en la muestra. La mayoría de los sistemas de puntuación frecuentemente usados incluyen el sistema de puntuación METAVIR o HAI modificado (ISHAK). También puede usarse el sistema de puntuación
55 Knodell para analizar la muestra de hígado. Los criterios usados en la puntuación de las muestras de hígado están bien establecidos y son conocidos para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, el sistema METAVIR proporciona cinco clasificaciones: F0 indica la ausencia de fibrosis; F1 indica fibrosis portal y periportal sin septos; F2 indica fibrosis portal y algunos septos; F3 indica fibrosis septal sin cirrosis; y F5 indica la presencia de cirrosis. Véase, por ejemplo, Bedossa y Poynard, Hepatology 24:289-293, 1996.
60 La biopsia no solo es útil para el diagnóstico de fibrosis hepática, también puede ayudar a los médicos a evaluar la eficacia de los procedimientos de tratamiento/prevención de fibrosis de la presente invención monitorizando la progresión de fibrosis usando metodologías conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Poynard et al., Lancet 349:825, 1997.
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del hígado del paciente normalmente son a lo sumo levemente anormales y la inflamación y cicatrización (es decir, fibrosis) del hígado progresa lentamente. Ocasionalmente, sin embargo, estos individuos con la hepatitis B crónica de otro modo inactiva pueden desarrollar exacerbaciones (reactivación) de síntomas agudos, elevados análisis de sangre del hígado e inflamación del hígado. Estas exacerbaciones se parecen a la hepatitis aguda y pueden producir
5 progresión más rápida de la fibrosis hepática.
Además de los síntomas anteriormente descritos, el diagnóstico de la hepatitis B se confirma por análisis de sangre que detecta anticuerpos contra el VHB.
Hepatitis C
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC, un virus de ARN y un miembro de la familia de Flaviviridae) es uno de los problemas de salud más significativos que afectan al hígado. Más de 4 millones de estadounidenses (1,3 % de la población de los EE.UU.) y un cálculo estimado de 170 millones de individuos en el mundo (3 % en el mundo)
15 están infectados por el VHC. Aproximadamente el 85 % de los individuos inicialmente infectados por este virus se infectarán crónicamente, normalmente durante décadas. El otro 15 % de los individuos infectados por el VHC simplemente tienen una infección aguda.
Al principio de una infección por el VHC, solo aproximadamente el 25 % de los pacientes presentan los síntomas característicos de hepatitis aguda. Estos síntomas incluyen fatiga, dolores musculares, poco apetito y febrícula. Raramente, también se produce amarilleamiento de la piel y/u ojos (ictericia).
A medida que la hepatitis se vuelve crónica, la mayoría de los individuos siguen siendo asintomáticos y solo pueden diagnosticarse mediante análisis de sangre rutinario cuando se detectan anticuerpos para el VHC. En enfermedad
25 bien compensada, los individuos infectados pueden no presentar síntomas a pesar de la progresiva inflamación del hígado, necrosis y fibrosis que es una característica ubicua del procedimiento infeccioso crónico. Otros pacientes pueden experimentar fatiga crónica o intermitente y un sentido reducido del bienestar como resultado del avance de la enfermedad. Por otra parte, se ha descrito fatiga en algunos individuos con enfermedad relativamente leve.
Actualmente están disponibles varias pruebas de diagnóstico para la infección por el VHC. Se han hecho pruebas de cribado para determinar la presencia de anticuerpos para el VHC en la sangre. El ensayo inmunosorbente de enzimas (EIA) es la prueba de cribado inicial convencional para diagnosticar infección por el VHC midiendo anticuerpos específicos para antígenos del VHC. Esta prueba, por tanto, se denomina la prueba de anticuerpos anti-VHC. Puede diagnosticarse que los pacientes que tienen elevadas enzimas hepáticas (ALT/AST) y/o cualquiera de
35 los factores de riesgo para el VHC tienen VHC con más del 95 % de certeza cuando el EIA es positivo.
Si un individuo con bajo riesgo de infección por el VHC dio positivo por EIA, se realiza prueba confirmatoria usando un ensayo especializado que asimismo prueba anticuerpos contra las proteínas del VHC. Este ensayo se llama el ensayo de inmunotransferencia recombinante (RIBA).
Como el VHC es un virus de ARN, varios ensayos de diagnóstico se basan en la detección del ARN del VHC en la sangre de una persona. Estas pruebas se denominan pruebas moleculares debido a que examinan el virus al nivel molecular. Los dos sistemas más comunes para medir el ARN del VHC son el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y el ensayo de ADN de cadena ramificada (ADNr). Recientemente,
45 está disponible un tercer tipo de ensayo, llamado amplificación mediada por transcripción (TMA).
Enfermedad hepática alcohólica
La enfermedad hepática alcohólica (EHA) es una enfermedad hepática crónica producida por el consumo excesivo de alcohol. Los síntomas de la EHA son normalmente no específicos, y no indican necesariamente la gravedad del daño hepático subyacente. Los síntomas de EHA generales incluyen fatiga, náuseas y vómitos, diarrea o dolores abdominales. Muchos pacientes, incluso con EHA avanzada marcada por fibrosis hepática progresiva y toxicidad, pueden no tener síntomas y su afección solo se diagnostica por análisis de sangre del hígado. Solo en las etapas más avanzadas de EHA descompensada (hepatitis o cirrosis alcohólica grave) el enfermo presentará síntomas
55 relacionados con el hígado más específicos tales como ictericia, ascitis, hematemesis o encefalopatía.
El diagnóstico de EHA se establece basándose en una historia de alcoholismo, análisis de sangre que muestra la presencia y gravedad de daño del hígado. La ecografía del hígado puede ayudar a evaluar la gravedad de la enfermedad y excluir otras afecciones con síntomas similares. La biopsia del hígado es el medio más fidedigno para determinar la presente y etapa de EHA.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico
Enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA) se refiere a un amplio espectro de enfermedades del hígado
65 que oscilan de esteatosis simple (esteatosis), a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), a cirrosis. Todas las etapas de HGNA tienen en común la acumulación de grasa en los hepatocitos. En EHNA, la acumulación de grasa está
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es uno de un grupo de trastornos llamado las leucodistrofias, que afectan todas la vaina de mielina, la cubierta grasa que actúa de aislante sobre las fibras nerviosas en el cerebro. Las características más comunes del síndrome de Zellweger incluyen un hígado agrandado, altos niveles de hierro y cobre en la sangre, y alteraciones de la visión. Algunos lactantes afectados pueden mostrar retraso del crecimiento prenatal. Los síntomas al nacer pueden incluir
5 falta de tono muscular y una incapacidad para moverse. Otros síntomas pueden incluir características faciales inusuales, retraso mental, convulsiones, y una incapacidad para succionar y/o tragar. También pueden producirse ictericia y hemorragia gastrointestinal.
Esta enfermedad se produce por mutaciones en cualquiera de varios genes diferentes que participan en la formación
10 de los peroxisomas. Estos genes se encuentran sobre al menos dos localizaciones del cromosoma diferentes que incluyen el cromosoma 2 (región 2p15) y el cromosoma 7 (región 7q21-q22). Así, su diagnóstico puede confirmarse por prueba genética.
Tirosinemia
15 La tirosinemia hereditaria es un enzimopatía congénita genética asociada a grave enfermedad del hígado en la infancia. La enfermedad se hereda de un modo recesivo autosómico. Las características clínicas de la enfermedad tienden a clasificarse en dos categorías: en la forma aguda de la enfermedad, las anomalías aparecen en el primer mes de vida. Los bebés pueden mostrar poco aumento de peso, hígado y bazo agrandados, abdomen distendido,
20 hinchazón de las piernas y elevada tendencia a sangrar, particularmente hemorragias nasales. La ictericia puede o puede no ser importante. En una forma más crónica de la tirosinemia, el agrandamiento del hígado y el bazo son importantes, el abdomen está distendido con líquido, el aumento de peso puede ser escaso, y se producen vómitos y diarrea frecuentemente. Los pacientes afectados normalmente desarrollan cirrosis y sus complicaciones. En pacientes mayores, hay un aumento del riesgo de cáncer de hígado.
25 En el diagnóstico de esta enfermedad, frecuentemente se usan pruebas del hígado. Frecuentemente se encuentran baja albúmina y factores de coagulación en suero. Las enzimas transaminasas del hígado pueden ser de levemente a moderadamente elevadas, pero la bilirrubina aumenta a un grado variable. Debido al defecto bioquímico, pueden medirse productos anormales en la orina que confirman el diagnóstico. Éstos son ácido parahidroxifenil-láctico y
30 ácido parahidroxifenilpirúvico. Además, se encuentran succinilacetona y succinilacetoacetato en la orina. Puede haber hipoglucemia y muestras de pérdida de ciertas sustancias en la orina que incluyen azúcar, proteína y aminoácidos. El defecto bioquímico básico es una anomalía en una enzima clave en el metabolismo de un aminoácido esencial, la fenilalanina. La enzima es fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH), que se reduce sustancialmente en pacientes afectados. Es posible el diagnóstico prenatal y puede realizarse midiendo
35 succinilacetona en el líquido amniótico o fumarilacetoacetato hidrolasa (FAH) en células del líquido amniótico.
Fructosemia
La fructosemia, también conocida como intolerancia a la fructosa o deficiencia de fructosa aldolasa B, es una
40 enfermedad metabólica producida por la ausencia de una enzima, 1-fosfofructaldolasa (es decir, fructosa aldolasa B). La intolerancia a la fructosa hereditaria se hereda como una enfermedad recesiva autosómica. Puede ser tan común como 1 en 20.000 en algunos países europeos. En personas intolerantes a la fructosa, la ingestión de fructosa (azúcar de la fruta) y sacarosa (azúcar de caña o de remolacha, azúcar de mesa) produce cambios químicos complicados que no pueden corregirse debido a la ausencia de la enzima 1-fosfofructaldolasa. La ingestión
45 de fructosa produce hipoglucemia profunda y daño hepático progresivo. El diagnóstico de esta afección se basa en los síntomas intolerantes a la fructosa, resultados de pruebas que miden el nivel de fructosa aldolasa B y análisis genéticos para identificar mutación (mutaciones) en el gen.
Galactosemia
50 La galactosemia es una rara enfermedad hereditaria que conduce no solo a cirrosis en lactantes, sino más gravemente, a una enfermedad devastadora precoz si no se diagnostica rápidamente. Esta enfermedad se produce por niveles elevados de galactosa en sangre resultante de una deficiencia de la enzima hepática, GALT (galactosa1-fosfato uridil transferasa), requerida para su metabolismo. La galactosemia se hereda como un rasgo recesivo
55 autosómico. Hay dos formas de la enfermedad, deficiencia de GALT (galactosemia clásica) y deficiencia de galactosa cinasa. De las dos, la deficiencia de GALT es la más grave. El gen GALT está en el cromosoma 9p13.
Las personas con galactosemia son incapaces de metabolizar el azúcar simple galactosa. Si a un lactante con galactosemia se le da leche, se forma galactosa en el sistema del lactante causando daño hepático, cerebro, riñones
60 y ojos. Los individuos con galactosemia no pueden tolerar ninguna forma de leche (humana o de otro modo) o cualquier otro alimento que contenga galactosa. La exposición a productos lácteos producirá daño hepático, retraso mental, formación de cataratas e insuficiencia renal. Normalmente, un lactante recién nacido con galactosemia, tras ser alimentado con leche, desarrollará ictericia, vómitos, letargo, irritabilidad y convulsiones. El hígado se agranda y la azúcar en sangre puede ser baja. La alimentación continuada de productos lácteos al lactante conduce a cirrosis
65 del hígado, formación de cataratas en el ojo produciendo ceguera parcial, y retraso mental.
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