JP5094384B2 - Fxrリガンドを使用する線維症の処置 - Google Patents
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Description
本願は、2004年3月12日に出願された米国仮特許出願第60/552,865号(その内容は、本明細書中に全体が援用される)に対する優先権を主張する。
本発明は、線維症の予防、処置、および/または逆転に関する。具体的には、本発明は、線維症性肝疾患を有する患者、線維症性腸疾患を有する患者、または線維症性腎疾患を有する患者(これらの患者はまた、胆汁鬱滞性状態には罹患していない)においてファルネソイドXレセプター(FXR)に対して特異的なリガンドの新規に使用して、FXRが発現される組織における線維症の発症および進行を阻害することに関する。
一局面において、本発明は、胆汁鬱滞性状態に罹患していない被験体において線維症を阻害するための方法を提供する。この方法は、
その被験体に対して、ファルネソイドXレセプター(FXR)に対して特異的なリガンドを有効量投与して、FXRが発現される器官において生じ得る線維症を阻害する工程、
を包含する。本願方法において使用されるFXRリガンドは、ケノデオキシコール酸(CDCA)でもウルソデオキシコール酸(UDCA)でもない。あるいは、このリガンドは、無細胞FXRアッセイまたは細胞ベースのFXRトランス活性化アッセイにおいて、5μM以下のEC50を有する。好ましい実施形態において、上記リガンドは、1μM以下のEC50を有する。
FXRに対して特異的な有効量のリガンド;および
その患者へのそのリガンドの投与についての適応症、投与量、およびスケジュールを教示する、指示資料(instructional material);
を備える。本願キットにおけるFXRリガンドは、ケノデオキシコール酸(CDCA)でもウルソデオキシコール酸(UDCA)でもない。あるいは、上記リガンドは、無細胞FXRアッセイまたは細胞ベースのFXRトランス活性化アッセイにおいて5μM以下のEC50を有する。好ましい実施形態において、上記リガンドは、1μM以下のEC50を有する。
「線維症」とは、組織または器官における過度の線維性結合組織(例えば、瘢痕組織)の発生を含む状態を指す。そのような瘢痕組織発生は、疾患、外傷、化学的毒性などに起因する、その器官の感染、炎症、または損傷に応答して生じ得る。線維症は、種々の組織および器官(肝臓、腎臓、腸、肺、心臓などが挙げられる)において発症し得る。
最初に、ファルネソイドXレセプター(FXR)に対して特異的なリガンド(特に、低濃度でFXRを活性化可能なリガンド)は、胆汁鬱滞状態に罹患していない患者において、組織または器官(例えば、肝臓、腎臓、および腸)における線維症を処置または予防する際に有効であることが示される。
本発明は、(1)線維症に罹患しているか、またはFXRが発現される組織もしくは器官において線維症をもたらすことが公知である特定の疾患/状態に罹患している患者;および(2)肝線維症を続発的に引き起こし得る胆汁鬱滞状態に罹患していない患者における、FXRリガンドの予防的使用および治療的使用に関し、そのような患者は、進行中の肝線維症を阻害するため、または肝線維症の発症を予防するために、FXRリガンドで処置される。下記の説明は、患者が本発明による処置のために適切な集団に当てはまるか否かの決定を可能にする。
最初に、器官または組織におけるFXR発現状態を、FXRリガンドがその器官において線維症を有効に阻害するために使用され得るか否かを決定する前に決定しなければならない。FXR発現の検出は、異なる2つのレベル(核酸レベルおよびポリペプチドレベル)にて達成され得る。
ヒトFXRをコードするポリヌクレオチド配列は、Formanら(Cell 81:687〜93,1995)によって同定されており、GenBank登録番号NM_005123として利用可能である。この情報に基づいて、FXR遺伝子発現は、ヒト患者サンプルにおいて核酸レベルで検出され得る。核酸ハイブリダイゼーション技術を使用して特定のDNAおよびRNAを測定する種々の方法が、一般的に使用される(例えば、SambrookおよびRussel,Molecular Cloning,A Laboraroty Manual(第3版)2001)。ある方法は、電気泳動分離を含む(DNAを検出するためのサザンブロット、およびRNAを検出するためのノーザンブロット)が、DNAまたはRNAの検出は、電気泳動を用いなくても(例えば、ドットブロットによって、または検出が標的組織内で行われるインサイチュハイブリダイゼーションによって)実行され得る。特定の器官の細胞におけるFXRコード核酸の存在はまた、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)またはPCRベースの方法(例えば、リアルタイムPCRおよび逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR))によって、配列特異的なプライマーを使用して検出され得る。
器官におけるFXR発現は、この器官に由来する組織サンプルにおけるFXRタンパク質を検出することによって、確認され得る。ヒトFXRのアミノ酸配列は、そのコード配列(例えば、GenBank登録番号NM_51023)に基づいて決定され得、これは、WO00/76523などの公開公報において示される。種々の免疫学的アッセイ(例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ウェスタンブロット、および免疫組織化学)が、FXR遺伝子産物レベルを測定するために、特に、そのFXRポリペプチドと特異的に反応するポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を使用して、当業者によって使用され得る(例えば、HarlowおよびLane,Antibodies,A Laboratory Manual,Chapter 14,Cold Spring Harbor,1988;KohlerおよびMilstein,Nature 256,495〜497,1975)。そのような技術には、FXRポリペプチドに対する高い特異性を有する抗体またはその抗原性部分を選択することによる抗体調製が必要である。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を惹起するための方法は、十分に確立されており、その説明は、文献(例えば、HarlowおよびLane(上記);KohlerおよびMilstein,Eur.J.Immunol.6:511〜519,1976を参照のこと)において見出され得る。
対象とする免疫原と特異的に反応するポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を生成するための方法は、当業者にとって公知である(例えば、Coligan,Current Protocols in Immunology,Wiley/Greene,NY,1991;HarlowおよびLane,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press,NY,1989;Stilesら編,Basic and Clinical Immunology(第4版)Lange Medical Publications,Los Altos,CAおよびその中に引用文献;Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice(第2版)Academic Press,New York,NY、1986;ならびにKohlerおよびMilstein,Nature 256:495〜497,1975を参照のこと)。そのような技術は、ファージまたは同様のベクターにおける組換え抗体ライブラリーから抗体を選択することによって、抗体を調製することを包含する(Huseら、Science 246:1275〜1281,1989;およびWardら、Nature 341:544〜546,1989を参照のこと)。
一旦、FXRに対して特異的な抗体が利用可能になると、サンプル(例えば、組織の小切片)におけるFXRの存在および量が、当業者に対して定性的結果および定量的結果を提供する種々の免疫アッセイ方法(例えば、ELISAまたはウェスタンブロット)によって測定され得る。一般的な免疫学的手順および免疫アッセイ手順の概説については、例えば、Stites(上記);米国特許第4,366,241号;米国特許第4,376,110号;米国特許第4,517,288号;および米国特許第4,837,168号を参照のこと。
免疫アッセイは、上記抗体と標的タンパク質(例えば、ヒトFXR)とによって形成される結合複合体に対して特異的に結合してその結合複合体を標識する、標識化因子を使用する。その標識化因子は、それ自体が、上記抗体/標的タンパク質複合体を含む部分のうちの1つであり得るか、またはその抗体/標的タンパク質複合体に特異的に結合する第三の部分(例えば、別の抗体)であり得る。標識は、分光測定的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的手段、または化学的手段によって、検出可能であり得る。例としては、磁気ビーズ(例えば、DynabeadTM)、蛍光色素(例えば、フルオレセインイソチオシアナート、テキサスレッド、ローダミンなど)、放射性標識(例えば、3H、125I、35S、14C、または32P)、酵素(例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびELISAにおいて一般的に使用される他の酵素)、および比色分析用標識(例えば、コロイド状金、または有色ガラスビーズもしくは有色プラスチック(例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど)ビーズ)が挙げられるが、これらに限定されない。
サンプルから対象標的タンパク質(例えば、FXR)を検出するための免疫アッセイは、競合的であっても、非競合的であっても、いずれでもよい。非競合的免疫アッセイは、捕捉された標的タンパク質の量が直接測定されるアッセイである。好ましい「サンドイッチ」アッセイにおいて、例えば、その標的タンパク質に対して特異的な抗体は、その抗体が固定された固体基材に直接結合され得る。その後、その抗体は、試験サンプル中の上記標的タンパク質を捕捉する。そのようにして固定された抗体/標的タンパク質複合体は、標識化因子(例えば、上記のような標識を保有する第二の抗体または第三の抗体)によって結合される。
線維症は、ウイルス感染、細菌感染、炎症、自己免疫疾患、外傷、薬物毒性などに起因する、組織損傷に応答する病態生理学的プロセスである。このプロセスの間に、過度な量のコラーゲンが発現され、線維性物質が、罹患組織の細胞外空間において形成される。従って、線維症は、一般的には、線維症が疑われる器官の生検における線維性組織の特徴的形態に基づいて認識され得る。線維症の存在または線維症発症を検出するための他の手段としては、コンピューター断層撮影(CATまたはCT)スキャン、超音波、磁気共鳴画像化(MRI)、および線維症を示すことが公知である1種以上の血清マーカー(例えば、種々の型のコラーゲン)のレベルにモニタリングが、挙げられる。
所定の期間から生検を得るための標準的手順が、確立されている。例えば、肝臓標本は、予備手術の間に取得され得るが、より頻繁には、皮膚を通して肝臓中に生検針を挿入することによって取得され得る。この手順(経皮肝臓生検と呼ばれる)が実施される前に、局所麻酔を与える。超音波またはCTスキャンが、その検体が取得される異常領域を位置決めするために使用され得る。
肝線維症の存在および/または重篤度をそのレベルが示し得る、多数の公知の血清マーカーが存在する。従って、確立された方法に従ってマーカー(例えば、ヒアルロン酸、ラミニン、ウンデュリン(undulin)(IV型コラーゲン)、I型コラーゲンからのプロペプチド、II型コラーゲンからのプロペプチド、およびIV型コラーゲンからのプロペプチド、リシルオキシダーゼ、プロリルヒドロキシダーゼ、リシルヒドロキシラーゼ、PIIINP、PICP、コラーゲンVI、テナシン、コラーゲンXIV、ラミニンP1、TIMP−1、MMP−2、α2マクログロブリン、ハプトグロブリン、γグルタミルトランスペプチダーゼ、γグロブリン、総ビリルビン、アポリポタンパク質A1など)を測定する血液検査が、肝臓における線維症の診断および線維症進行にモニタリングのために、有用であり得る。
さらなるマーカー(例えば、核酸マーカー)が、線維症を検出および/またはモニターするために使用され得る。例えば、Wnt−4が、腎線維症において重要な役割を果たす遺伝子として、研究室の実験において最近示されており、そのmRNA発現は、腎臓における線維性組織において有意に増加される(例えば、Surendranら、J Pediatr.140:119〜24,2002を参照のこと)。この型のマーカーの遺伝子発現の定量的検出は、線維症の診断およびモニタリングにおいて有用であり得る。
本発明の方法はまた、線維症発症の予防のため、または発症後の線維症進行の遅延のために、有用であるので、線維症リスクが増加している患者は、本発明の方法を使用して処置するために適切な患者集団に当てはまる。そのような患者は、線維症をもたらすことが公知である特定の疾患および状態の予備診断に基づいて、同定される。以下の節は、これらの疾患および状態のうちのいくつかを診断するための手段を記載する。しかし、人生の後期に患者が線維症を発症するリスクを増加させることが公知であり、かつ医師によって容易に診断され得る、さらなる疾患/状態が存在する。線維症を予防、阻害、または逆転するためにFXRリガンドを用いて、これらの疾患/状態のうちのいずれかに罹患している患者を処置することは、本発明の企図に含まれ、本発明の範囲内にある。そのような処置は、人生の経過を通じて短いことが保証され得る。同様に、所定の疾患/状態を有する所定の患者について保証され、そのような患者を処置することの当業者によって決定される。
以下は、肝線維症を患者が発症するリスクを有意に増加させることが公知である疾患のいくつかの例である:(i)慢性肝臓感染(慢性B型肝炎ウイルス感染および慢性C型肝炎ウイルス感染;住血吸虫症および他の寄生生物肝臓疾患;移植後の細菌感染、移植後のウイルス感染、および移植後の真菌感染が挙げられる);(ii)アルコール性肝疾患;(iii)非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)または非アルコール性脂肪肝炎(NASH);(iv)薬物誘発性肝疾患および化学物質誘発性肝疾患(メトトレキサートにより誘発される肝疾患、イソニアジドにより誘発される肝疾患、オキシフェニスタチンにより誘発される肝疾患、メチルドパにより誘発される肝疾患、クロルプロマジンにより誘発される肝疾患、トルブタミドにより誘発される肝疾患、およびアミオダロンにより誘発される肝疾患が挙げられる);(v)自己免疫疾患(自己免疫肝炎;サルコイドーシス;およびルポイド肝炎が挙げられる);(vi)先天性代謝異常から生じる蓄積症(ウィルソン病;ヘモクロマトーシス;ゴーシェ病;III型糖原病、IV型糖原病、VI型糖原病、IX型糖原病、およびX型糖原病;α1アンチトリプシン欠損症;ツェルヴェーガー症候群;チロシン血症;果糖血症;およびガラクトース血症が挙げられる);(vii)脈管障害(バッド−キアーリ症候群、静脈閉塞病、および門脈血栓症が挙げられる);ならびに(viii)先天性肝線維症。
B型肝炎は、B型肝炎ウイルス(HBV)(ヘパドナウイルス科に属するDNAウイルス)による感染に起因する肝臓の炎症を引き起こす。急性HBV感染は、通常は、回復するが、まれには、急性肝不全にもなり得、時には、慢性感染にもなり得る。この慢性感染は、健常なキャリア状態をもたらし得るか、または線維症から肝硬変およびその合併症(肝臓癌を含む)へと進行し得る。
C型肝炎ウイルス(HCV)(フラビウイルス科のメンバーであるRNAウイルス)による感染は、肝臓を冒す最も顕著な健康上の問題のうちの1つである。400万人よりも多くのアメリカ人(米国の人口のうちの1.3%)および世界中で推定17億人(世界中の人口のうちの3%)が、HCVに感染する。このウイルスに最初に感染した個体のうちの約85%は、通常は数十年の間、慢性的に感染する。HCV感染個体のうちの他の15%は、単に急性感染を有するに過ぎない。
アルコール性肝疾患(ALD)は、アルコールの過剰消費によって引き起こされる慢性肝疾患である。ALDの症状は、通常は、非特異的であり、基礎となる肝臓損傷の重篤度を必ずしも示さない。一般的なALDの症状としては、疲労、悪心および嘔吐、下痢、または腹痛が挙げられる。多くの患者は(進行性肝線維症および毒性によって特徴付けられる進行型ALDを有する患者でさえ)、何の症状も有さないかもしれず、その状態は、肝臓血液検査によって診断されるに過ぎない。代謝障害型ALD(重篤なアルコール性肝炎または肝硬変)のより進行した段階においてのみ、より特異的な肝臓関連症状(例えば、黄疸、腹水、吐血、または脳障害)を有する罹患者が存在する。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、単純な脂肪肝(脂肪症)から、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)から肝硬変に及ぶ範囲の、広範な肝臓疾患を指す。NAFLDの病期はすべて、共通して、肝細胞における脂肪蓄積を有する。NASHにおいて、この脂肪蓄積は、種々の程度の肝臓の炎症(肝炎)および瘢痕(線維症)に関連する。NAFLDおよびNASHは、過剰な量のアルコールを生じない個体において生じる。しかし、多くの点において、NAFLD生検の組織学的写真は、アルコール乱用によって引き起こされる肝疾患において観察され得るものと類似する。NAFLDおよびNASHは、主要な脂肪肝疾患と見なされる。続発性脂肪肝疾患としては、他の型の肝疾患において生じる脂肪肝疾患が挙げられる。このように、アルコール性肝疾患(ALD)は、最も頻繁な続発性脂肪肝疾患である。続発性脂肪肝はまた、慢性C型肝炎ウイルス(HCV)、慢性B型肝炎ウイルス(HBV)、慢性自己免疫肝炎(AIH)、およびウィルソン病においても生じ得る。
種々の寄生生物疾患は、肝臓を損傷させて線維症に到るかまたは肝硬変にまでも到ることが、公知である。肝吸虫症は、例えば、肝吸虫Clonorchis sinensisによる感染である。この寄生生物に最初に感染した患者は、通常は、寄生虫負荷(load)が500を超えるまでは症状を有さない。一般的症状は、悪寒、下痢、発熱、下腹部痛、黄疸、および肝臓腫脹である。この疾患を診断するためには、病歴(食事に関する質問、旅行に関する質問、以前に滞在していた地域に関する質問を含む)が、問診されるべきである。身体検査は、肝臓の丁寧な触診を含むべきである。さらなる検査は、内視鏡検査、および卵についての糞便サンプルの検査を含む。
自己免疫肝炎(ルポイド肝炎としても公知である)は、肝臓の正常細胞を外来組織または病原体と間違える免疫細胞によって引き起こされる肝臓の炎症を含む。自己免疫肝炎を有するヒトは、血流中を循環する自己抗体を有し、この自己抗体は、免疫系に肝臓を攻撃させる。この疾患は、他の自己免疫疾患(甲状腺炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、溶血性貧血、および増殖性糸球体腎炎が挙げられる)に関連する。
肝臓を冒す別の自己免疫疾患が、サルコイドーシスである。サルコイドーシスは、広範囲の身体組織において発症する慢性炎症に起因して、小さい塊すなわち肉芽腫を引き起こす疾患である。サルコイドーシスは、ほぼすべての身体器官において生じ得るが、最も頻繁には、肺またはリンパ節において始まる。サルコイドーシスはまた、眼、肝臓、および皮膚を冒し、それ程頻繁ではないが、脾臓、骨、関節、骨格金、心臓、および中枢神経系(例えば、脳および脊髄)を冒す。大多数の症例において、肉芽種は、処置によって治癒するか、または処置なしで治癒する。肉芽種が治癒せず消失しない症例において、その組織は、炎症したままで線維性になる傾向がある。
新生児肝疾患は、新生児期間(すなわち、人生の最初の60日間)に新生児において生じる重篤な肝障害を指す。可能性があるこれらの障害の原因としては、ウイルス感染、遺伝性代謝病、新生物、および脈管の問題が挙げられ得る。罹患した幼児は、頻繁に、黄疸を有し、体重が増加せず正常に成長せず、そして膨張した肝臓および脾臓を有する。その幼児は、適切な成長のためのビタミンを吸収できない。
ウィルソン病は、身体に過剰な銅が蓄積する、遺伝性常染色体劣性障害である。銅の蓄積は出生児に始まるが、この障害の症状は、それよりも後の人生において6歳〜40歳に現れる。ウィルソン病の診断的特徴は、カイザー−フライシャー輪(角膜の縁の周知の深銅色の輪)と呼ばれるものである。これは、眼における銅沈着物を示す。
ヘモクロマトーシスは、鉄の過剰な身体蓄積の遺伝的障害である。これは、白色人種において一般的であり、ヨーロッパ人の先祖を有する400人中約1人の個体が罹患する。ヘモクロマトーシスの患者は、その食事から過剰量の鉄を吸収し、この鉄が、肝臓、骨髄、膵臓、皮膚、および精巣に経時的に蓄積されると考えられる。
グリコーゲン蓄積症(GSD)(糖原病としても公知である)は、グリコーゲン代謝を調節する酵素に関与する遺伝的に連鎖する代謝障害であり、組織における異常な型の一定量のグリコーゲンの蓄積によって特徴付けられる。GSDは、しばしば、患者の新生児期または小児において、初期にその症状を示す。しかし、いくつかの場合において、成人期まで、または老齢になるまで、検出されないままであり得る。型によって変動して、代表的には医師にGSDを疑わせる4種の主要な症状が存在する:低血糖、肝臓腫脹、成長遅延、および異常な血液生化学プロフィール。決定的な診断は、罹患器官の生検によって得られ、その生検サンプルは、そのグリコーゲン含量について検査され、そして酵素活性についてアッセイされる。より容易に入手可能なサンプル(例えば、血液または皮膚)からある種のGSDを診断するための、DNAベースの技術が存在する。これらのDNA技術はまた、出生前検査のために使用され得る。
α1−アンチトリプシン欠損症は、正常レベルよりも低いレベルのα1−アンチトリプシンが肺において存在する、遺伝性疾患である。α1−アンチトリプシンは、肝臓において生成された後に血流中に放出されるタンパク質である。正常な肺において、α1−アンチトリプシンは、好中球エラスターゼの有害な影響から肺を保護する。α1−アンチトリプシン欠損症に罹患している患者において、好中球エラスターゼによる肺組織に対する損傷は、気腫および呼吸困難をもたらし得る。この障害の最も顕著な症状は、日常活動の間に呼吸が短いことである。この疾患に関連する肝疾患としては、初期発症する肝疾患(例えば、肝炎または新生児黄疸)または後期発症する肝疾患(例えば、肝硬変および原発性肝臓癌(肝細胞癌))が挙げられる。
ゴーシェ病は、酵素グルコセレブロシダーゼにおける遺伝的欠損によって引き起こされる。この酵素は、化学物質グルコセレブロシドを身体が分解するのを補助する。ゴーシェ病患者におけるこの欠損酵素は、脾臓、肝臓、およびリンパ節におけるグルコセレブロシドの蓄積をもたらす。ゴーシェ病は、アシュケナージユダヤ人(ヨーロッパ出身のユダヤ人)において最も一般的であるが、変化形が、すべての民族グループにおいて記載されている。この疾患の明確な型に依存して、罹患した患者は、種々の程度の症状を有し得る。ゴーシェ病の最も頻繁な初期徴候は、脾臓の腫脹である。関連する疲労、貧血、および血小板数の少なさが、存在し得る。重篤な骨の病変(bone involvement)は、腰、肩、および脊椎の骨の痛みおよび崩壊(無菌壊死)をもたらし得る。貧弱な肺および脳の機能が、そして発作さえもが、生じ得る。
ツェルヴェーガー症候群は、肝臓、腎臓、および脳の細胞におけるペルオキシソームの減少またはペルオキシソームが存在しないことによって特徴付けられる、遺伝的障害(脳肝腎症候群とも呼ばれる)である。ツェルヴェーガー症候群は、白質萎縮症と呼ばれる一群の障害のうちの1つである。それらの一群の障害は、すべて、ミエリン鞘(脳の中の神経線維に対する絶縁体として作用する脂肪の覆い)を冒す。ツェルヴェーガー症候群の最も一般的な特徴としては、腫脹した肝臓、高レベルの血中鉄および血中銅、ならびに視力障害が挙げられる。罹患した乳児には、出生前成長不全を示すものもあり得る。出生児の症状としては、筋肉の緊張の欠如、および運動不能が挙げられ得る。他の症状としては、異常な顔の特徴、精神遅滞、発作、および吸い込みおよび/嚥下ができないことが、挙げられ得る。黄疸および胃腸出血もまた、生じ得る。
遺伝性チロシン血症は、新生児期における重篤な肝疾患に関連する代謝の先天性遺伝子異常である。この疾患は、常染色体劣性様式で遺伝される。その疾患の臨床的特徴は、2つの分類に分かれる傾向がある:この疾患の急性形態において、異常は、人生の最初の月に現れる。乳児は、貧弱な体重増加、肝臓腫脹および脾臓腫脹、膨張した腹部、脚の腫脹、および出血傾向(特に、鼻血)の増加を示し得る。黄疸が顕著であるかもしれないし、顕著ではないかもしれない。より慢性的な形態のチロシン血症において、肝臓の拡大および脾臓の拡大が、顕著であり、腹部が、液体で膨張し、体重増加は乏しいものであり得、嘔吐および下痢が頻繁に生じる。罹患した患者は、通常は、肝硬変およびその合併症を発症する。老齢の患者において、増加した肝臓癌リスクが存在する。
果糖血症(フルクトース不耐症またはフルクトースアルドラーゼB欠損症としても公知である)は、酵素1−ホスホフルクトアルドラーゼ(すなわち、フルクトースアルドラーゼB)が存在しないことによって引き起こされる代謝病である。遺伝性フルクトース不耐症は、常染色体劣性疾患として遺伝される。これは、いくつかのヨーロッパの国々においては、20,000人中1人程度の一般性であり得る。フルクトース不耐症において、フルクトース(果糖)およびスクロース(甘藷糖または甜菜糖、グラニュー糖)の摂取は、複雑な化学変化を生じ、この変化は、酵素1−ホスホフルクトアルドラーゼが存在しないことが原因で修正され得ない。フルクトースの摂取は、顕著な低血糖症および進行性肝損傷を引き起こす。この状態の診断は、フルクトース不耐症の症状、フルクトースアルドラーゼBレベルを測定する検査結果、および上記遺伝子における変異を同定するための遺伝子分析に基づく。
ガラクトース血症は、乳児における肝硬変のみならず、より重篤には、迅速に診断されない場合には早くにひどくなる病気ももたらす稀な遺伝性の疾患である。この疾患は、上昇した血中ガラクトースレベル(これは、肝臓の酵素であるGALT(ガラクトース−1−ホスフェートウリジルトランスフェラーゼ)の欠損から生じ、その代謝に必要とされる)によって引き起こされる。ガラクトース血症は、常染色体劣性形質として遺伝する。この疾患には2つの型があり、それは、GALT欠損(古典的ガラクトース血症)およびガラクトースキナーゼ欠損である。2つのうち、GALT欠損は、最も重篤である。このGALT遺伝子は、染色体9pl3に存在する。
慢性炎症性の肝臓状態は、進行性の肝臓疾患であり、完全な肝不全が生じる場合に線維症または死をもたらし得る。この状態の原因は、細菌感染またはウイルス感染、毒性因子への曝露、またはある場合には、未知であり得る。
血管障害(vascular disorder)はまた、肝臓線維症の危険性の高まりに寄与し得る。肝臓に影響を及ぼすその最も頻繁な循環異常は、欝血性心不全であり、肝臓からの血液の流出量の減少をもたらす。他の肝臓鬱血の原因としては、梗塞性心外膜炎、下大静脈および肝静脈の閉塞(バッド−キアーリ症候群)、小さな肝静脈の閉塞(静脈閉塞)、および門脈血栓症が挙げられる。肝静脈流出量に対する抵抗性の増大は、欝血性肝腫、肝静脈および洞様毛細血管の拡張、ならびに低酸素症を生じる。次に、低酸素症は、肝細胞損傷と、考えられる線維症および肝硬変をもたらす。
毒素(例えば、アルコール、薬物または毒)は、直接的に(肝臓組織に損傷を引き起こすことによって)または間接的に(防御が低下するかまたは自己免疫応答を刺激することによって)肝炎を引き起こし得る;両方が、肝臓線維症を引き起こし得る。
先天性肝臓線維症(CHF)は、不規則な形状の増殖総胆管、肝臓内門脈圧亢進および食道静脈瘤を伴う、門脈周囲の線維症によって特徴づけられる稀な遺伝性障害である。CHFは、腎機能の損傷と関連し、通常、常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患(ARPKD)によって引き起こされる。この疾患は、常染色体劣性の様式で遺伝するが、散発性の場合もある。代表的な肝臓異常としては、肝腫、門脈圧亢進、および肝臓線維症が挙げられる。CHFに罹患している多くの患者はまた、胃腸管からの(例えば,胃および腸からの)出血を示す。CHFの診断は、これらの症状、特に、ARPKDとの関連性に基づいて行われる。遺伝子試験はまた、この状態を診断するために考えられる手段である。
いくつかの疾患が、腸線維症を発生させる患者の危険性を増大することが公知である。その疾患としては以下が挙げられる:クローン病、潰瘍性大腸炎、放射線発生性大腸炎、および顕微鏡的大腸炎。
クローン病は、腸の慢性炎症疾患である。これは、主に、小腸および大腸の潰瘍形成(管壁(lining)における中断)を引き起こすが、口から肛門までの消化器系全てに影響を及ぼし得る。これはまた、肉芽腫性腸炎もしくは大腸炎、限局性腸炎、回腸炎、または限局性腸炎(terminal ileitis)とよばれる。クローン病の原因は、未だ分かっていない。クローン病は、自己免疫疾患として伝統的に分類されており、ある科学者は、今では、特定の細菌(例えば、mycobacteriumの株)による乾癬が、この疾患の原因であり得ると推測している。
(1)クローン大腸炎(Crohn’s colitis)は、結腸に制限された炎症である。腹痛および出血性下痢(bloody diarrhea)が、一般的な症状である。肛門フィステルおよび直腸周囲膿瘍も、起こり得る。
(2)クローン腸炎(Crohn’s enteritis)は、小腸(空腸といわれる第1の部分または回腸といわれる第2の部分)に制限された炎症をいう。回腸のみが関わっているときは、クローン回腸炎(Crohn’s ileitis)といわれる。腹痛および下痢が、一般的な症状である。小腸の閉塞もまた起こり得る。
(3)クローン限局性腸炎(Crohn’s terminal ileitis)は、小腸のごく末端(結腸に最も近い小腸部分)にのみ影響を及ぼす炎症(小腸下部の閉塞)である。腹痛および下痢が、一般的な症状である。小腸閉塞もまた、起こり得る。
(4)クローン腸炎および大腸炎(Crohn’s entero−colitis and ileo−colitis)は、小腸および結腸の両方に関連する炎症を記載するための用語である。出血性下痢および腹痛が、一般的な症状である。小腸閉塞もまた、起こり得る。
(1)肛門括約筋(排便を制御する結腸の末端にある筋肉)組織の膨脹。
(2)肛門括約筋内に潰瘍および裂溝(長い潰瘍)が発生すること。これらの潰瘍および裂溝は、排便と同時に出血および疼痛を引き起こし得る。
(3)肛門または直腸と、肛門周囲の皮膚との間に肛門フィステル(異常なトンネル)が発生すること。粘液および膿が、皮膚上のフィステルの開口部から排出され得る。
(4)直腸周囲膿瘍(肛門および直腸領域に膿が集まること)の発生。直腸周囲膿瘍は、肛門周囲の熱、疼痛および圧痛を引き起こし得る。
潰瘍性大腸炎は、クローン病に密接に関連しているが、通常は、直腸、または直腸とS状結腸(直腸の遠位端にある)にのみ関連する、別の慢性炎症状態である。これらは、それぞれ、潰瘍性直腸炎および直腸S状結腸炎といわれる。クローン病および潰瘍性大腸炎は、炎症性腸疾患(IBD)とまとめていわれることが多い。
(1)潰瘍性直腸炎とは、直腸に制限された炎症をいう。潰瘍性直腸炎に罹患した多くの患者において、軽度の周期性の直腸出血が、唯一の症状であり得る。より重篤な結腸の炎症を有する他の患者は、さらに、直腸の疼痛、促迫(urgency)(突然の排便しなければという感覚および汚す心配のためにトイレに駆け込む必要性)、およびテネスムス(腸を動かすのに効果のない、疼痛を伴う力み(urge))を経験し得る。
(2)直腸S状結腸炎は、直腸およびS状結腸(直腸に続いている、結腸の短いセグメント)の炎症を伴う。直腸S状結腸炎の症状としては、直腸炎と同様に、直腸の出血、促迫、およびテネスムスが挙げられる。直腸S状結腸炎に罹患したいくらかの患者はまた、出血性の下痢および痙攣を発生させる。
(3)左側の大腸炎は、直腸で始まって、左側結腸(S状結腸および下行結腸)まで拡がる炎症を伴う。左側の大腸炎の症状としては、出血性の下痢、腹部痙攣、体重減少、および左側の腹痛が挙げられる。
(4)全大腸炎(pancolitis)または全体的な大腸炎(universal colitis)とは、結腸全体(右結腸、左結腸、横行結腸および直腸)に影響を及ぼす炎症をいう。全体大腸炎の症状としては、出血性の下痢、腹痛および痙攣、体重減少、疲労、熱、ならびに寝汗が挙げられる。全体大腸炎に罹患したいくらかの患者は、医薬品に容易に応答する、低い段階の炎症および軽度の症状を有する。しかし、一般には、大腸炎を有する患者は、より重度の疾患に罹患しており、潰瘍性大腸炎のより制限された形態を有する患者よりも処置が難しい。
(5)劇症大腸炎は、稀であるが、重篤な大腸炎の形態である。劇症大腸炎に罹患した患者は、脱水症状、重篤な腹痛、出血を伴う長引く下痢、およびさらにはショックを伴い、極めて不健康である。彼らは、中毒性巨大結腸(重篤な炎症に起因する、結腸の顕著な拡張)および結腸破裂(colon rupture)(穿孔)を発症させる危険性がある。劇症大腸炎および中毒性巨大結腸に罹患した患者は、強力な静脈内投薬により、病院で処置される。彼らが処置に迅速に応答しなければ、結腸破裂を防ぐために、病的な結腸を外科的に除去する必要がある。
放射線発生性大腸炎は、重大な量の照射に以前に曝された患者(例えば、癌を処置するために放射線療法を受けた患者)において発生する持続性の結腸過敏(colon irritation)の型である。全身の症状は、照射に関連しない過敏な結腸状態の症状(例えば、疼痛および慢性的な下痢)に類似であるが、放射線発生性大腸炎に罹患している患者は、彼らの病歴に基づいて容易に同定される。
顕微鏡的大腸炎(MC)は、コラーゲン蓄積大腸炎(CC)およびリンパ球性大腸炎(LC)の2つの形態的に異なる実体を包含する。MCに罹患した患者は、一般に、慢性の下痢を示し、この慢性の下痢は、痙攣および鼓脹と関連し得る。内視鏡検査および放射線検査は、通常は、正常である。組織学的評価により、主にリンパ球性炎症からなる炎症が明らかになり、厚くなった上皮下コラーゲン帯が、CCの診断になる。LCおよびCCはともに、セリアック病、糖尿病、関節炎、および甲状腺炎のような自己免疫疾患と関連し得るが、この病理状態に関与する正確な機構は未だ未知のままである。
種々の腎臓疾患および状態は、患者が腎線維症を発症する可能性を増大させ、最終的には、末期の腎疾患をもたらし、透析および移植が必要になることが公知である。これらの疾患および状態としては、糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、多発性嚢胞腎疾患、および腎臓に影響を及ぼす他のあまり一般的でない疾患が挙げられる。
糖尿病性腎症は、長期間持続する糖尿病と関連した腎疾患である。キンメルスティール−ウィルソン病(またはキンメルスティール−ウィルソン症候群)としても公知であり、糖尿病性腎症は、糸球体(腎臓における重要な構造体であり、毛細血管から構成され、血液濾過に極めて必須である)における微小血管のネットワーク(毛細血管系)に影響を及ぼす。
高血圧性腎硬化症は、高血圧症と関連した腎臓の硬化(hardening)(硬化症(sclerosis))である。腎臓は、血圧調節において重要な役割を果たす。腎疾患は、腎機能に影響を及ぼし得、このような調節を妨害し得、血圧上昇を生じる。他方で、腎損傷は、長期間の高血圧症から生じ得、高血圧が、血管を狭くし、厚くすることによって、心臓血管系に影響を及ぼし得る。
糸球体腎炎は、主に糸球体(腎臓におけるネフロンの濾過する起始部(filtering head))に影響を及ぼす炎症状態である。慢性糸球体腎炎は、通常、末期腎臓疾患をもたらす。
慢性移植糸球体症は、腎移植を受けかつ腎構造の特徴的な変化(メサンギウム基質膨脹、メサンギウム増殖、二重輪郭(double contour)を有する基底膜肥厚化、および辺縁メサンギウム介入が挙げられる)を有し、ときおり、巣状分節状硬化症が付随する患者に生じる種々の状態をいう。これらの変化は、通常、顕著なタンパク尿と、しばしば、ネフローゼの範囲において関連する。これらの状態の診断は、病歴(患者が移植レシピエントか否か)、尿検査および腎生検を検討することに基づいて行われる。
間質性腎炎は、腎臓内の結合組織の障害、重篤なアレルギー反応、毒性物質への曝露、移植拒絶、尿の妨害物(urinary blockage)または他の要因に起因する腎炎の型であり、尿細管の間の空間に炎症を生じ、尿細管の炎症を含み得る。間質性腎炎の症状としては、熱、腎臓領域の疼痛、尿生成量の増大または減少、熱、精神状態の変化(嗜眠状態から昏睡にいたる錯乱までに及ぶ)、悪心または嘔吐、発疹、身体の腫脹、液体の欝滞に起因する体重増加、および尿中の血液または尿中のタンパク質が挙げられ得る。
多発性嚢胞腎疾患(PKD)は、腎臓中の多くの嚢胞の成長によって特徴づけられる障害である。この嚢胞は、液体で満たされている。PKDの嚢胞は、腎臓の大きさの大部分に取って代わり得る。このことによって、腎機能が低下し、腎不全がもたらされる。PKDが腎臓の不全を引き起こす場合(これは通常何年も後になってのみ起こる)、患者は、透析または腎移植が必要になる。PKDの一次形態を有する人々の約2分の1が、腎不全または末期腎疾患(ESRD)に進行する。
(A.胆汁欝滞状態)
種々の胆汁欝滞状態が、肝臓線維症をもたらすようであるが、本発明は、胆汁欝滞状態(例えば、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘導性胆管炎、遺伝性胆汁欝滞および妊娠性肝内胆汁欝滞、完全非経口栄養法に伴う胆汁欝滞、敗血症、ならびに嚢胞性線維症)に既に罹患している患者における肝臓線維症の処置/予防を包含しない。以下は、本発明を実施する場合に、これらの胆汁欝滞状態に罹患した患者をどのように除外するかを記載する。
胆汁欝滞状態の代表的な症状としては、掻痒(痒み)、疲労、黄疸を呈した(jaundiced)皮膚もしくは眼、特定の食物が消化できないこと、悪心、嘔吐、白色便、濃色の尿、および右上4分の1の腹痛が挙げられる。器官不全が、敗血症の場合に起こり得(しかし、胆汁欝滞自体からは起こらない)、発疹または熱は、薬物誘導性胆汁欝滞のいくらかの場合において生じ得る。
A.FXRリガンドを同定するためのアッセイ
いくつかのアッセイ系は、FXRリガンド、特に、FXR活性化させる高い能力を有するFXRリガンドを同定するために確立された。例えば、候補化合物は、その化合物が、FXR活性化リガンドであるか否かおよびその効力があるか否かを決定するために、無細胞同時制御因子増加(co−regulator recruitment)アッセイにおいて試験され得る。簡潔には、この系は、FXRと同時制御因子のタンパク質またはペプチドとの間の結合を利用する。同時制御因子は、FXRがそのリガンド(例えば、SRC1)に結合する際に、FXRに対して補充されることが公知の核タンパク質である。同時調節因子タンパク質またはペプチドの、FXRへのリガンド依存性の補充は、種々の方法(例えば、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)、蛍光偏光または発光近接アッセイ)によって測定される。ヒトFXRまたはラットFXRのいずれかが、この目的で使用され得る。このアッセイ系の詳細な説明については、例えば、Maloneyら,J.Med.Chem.,43:2971−2974,2000;Pellicciariら,J.Med.Chem.,45:3569−3572,2002;Cuiら,J.Bio.Chem.,277:25963−25969,2002;およびJonesら,Methods Enzymol,364:53−71,2003を参照のこと。
既知のFXR特異的リガンドの増大しつつあるリストは、ケノデオキシコール酸(CDCA)、6ECDCA、GW4064、6α−MeCDCA、6α−PrCDCA、フェキサラミン、リトコール酸(LCA)、コール酸(cholate)(CA)、得るソデオキシコール酸(UDCA)、およびデオキシコール酸(DCA)を含む(例えば、Pellicciariら,J.Med.Chem.,45:3569−3572,2002を参照のこと)。FXRリガンドの中でも、より低いEC50(例えば、5μM以下、好ましくは、2μM以下、より好ましくは、1.5μM以下、および最も好ましくは、1μM以下を有するものが、ヒトFXRまたはラットFXRを用いる無細胞アッセイまたは細胞ベースのトランス活性化アッセイにおいて試験される場合、本発明の実施に有効である。0.2μM以下、または0.1μM以下のEC50を示すFXRリガンド(例えば、6ECDCA)は、本発明の処置方法に特に有効である(例えば、Fiorucciら,Gastroenterology 127:1497−1512,2004を参照のこと)。これらのFXRリガンドは、周知の方法に従って化学合成され得るか、または業者(例えば、Sigma−Aldrich(USA)、Erregierre(Italy)、およびHengchanlong Pharmaceuticals(China))から購入され得る。
本発明はまた、予防適用および治療適用の両方において線維症を処置するための有効量のFXRリガンドを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物は、種々の薬物送達系における使用に適している。本発明における使用に適した処方は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,第17版(1985)において見出される。薬物送達の方法の簡潔な総説に関しては、Langer,Science 249:1527−1533(1990)を参照のこと。
本発明はまた、本発明の方法に従って、線維症を予防するか、処置するかまたは改善するためのキットを提供する。このキットは、代表的には、FXRに対して特異的でありかつFXRの転写活性を刺激し得るリガンドの有効量を含む薬学的組成物、およびこの薬学的組成物をどのように与えるかという指示を含む(処置され得る患者のタイプ(例えば、FXRが発現されているが胆汁欝滞状態には罹患していない器官において肝線維症を発症する危険性のある個体)の説明、投与スケジュール(例えば、用量および頻度)および投与経路などを含む)情報資料を含む。
最終的に肝硬変をもたらす肝臓線維症は、線維形成の増加および創傷収縮の両方の要素を含む、肝臓の瘢痕化プロセスである。肝星細胞(HSC)は、肝臓の線維形成を担う主な細胞型として認識されている。慢性肝臓疾患において、HSCは、「活性化」表現型を獲得し、この表現型としては、増大した増殖、収縮性、線維形成、マトリクス分解、走化性、およびサイトカイン放出が挙げられる(Friedman,J.Biol.Chem.275:2247−2250,2000)。現時点のパラダイムは、HSCの活性化状態が、その変更された微小環境を介して達成されると仮定する。この微小環境は、増殖因子である、血小板由来増殖因子(PDGF)およびトランスホーミング増殖因子(TGF)−β、反応性酸素中間体によって一部支援される。この反応性酸素中間体は、肝星細胞によって、および先に活性化されたHSCによって生成される原線維マトリクスによって、ならびにトロンビンとそのI型レセプター(プロテイナーゼ活性化レセプター1、またはPAR−1)(Fiorucciら,Hepatology,39:365−75,2004)での刺激に応答して放出される。コラーゲンIのα−1型(αI)は、正常肝臓および硬変肝臓において見出される主要なコラーゲン亜型の代表である(Friedman,J.Biol.Chem.,275:2247−2250,2000)。コラーゲンα1は、活性化HSCによって、線維性で硬変性の肝臓において生成される。
(リアルタイムPCR)
その発現遺伝子の定量を、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(Q−RTPCR)によって行った。総RNAを、24時間飢餓状態にして、FXRリガンドである6ECDCA 1μMで18時間刺激した、ラット肝星細胞(HSC)またはT6細胞株から単離した(TRIzol試薬−Invitrogen)。1μg RNAを、室温で15分間のDNaseI処理(Invitrogen)によって、ゲノムDNAから精製した。このDNaseIを、2.5μM EDTAの存在下で、95℃で5分間、不活性化する。そのRNAを、20μlの反応容積中、Superscript II(Invitrogen)で無作為に逆転写した。100ngのテンプレートを、リアルタイムPCRの25μlの最終容積の反応系において使用した。この反応系は、以下の試薬を含んでいた:0.3μMの各プライマーおよび12.5μlの2×SYBR Green PCR Master MIX(Bio−Rad)。全ての反応を、三連で行い、サーマルサイクリング条件は以下のとおりであった:iCycler iQ機器(Biorad,Hercules,CA)において、95℃で2分間、続いて、95℃を10秒間と60℃を30秒間とが50サイクル。各サンプルに対する複製物の平均値を計算し、サイクル閾値として表した(CT:各PCR反応が所定の蛍光閾値(全ての反応の線形範囲内で設定される)に達するサイクル数)。次いで、この遺伝子発現量を、標的遺伝子に関するサンプルのCT値と、内因性コントロール(アクチン)に関するサンプルの平均CT値との間の差異(ΔCT)として計算した。相対的発現を、各標的遺伝子に関して、試験サンプルのΔCT値とコントロールサンプルのΔCT値(WT)との間の差異(ΔΔCT)として計算した。相対的定量値を表し、2−ΔΔCTとして示した。全てのPCRプライマーを、NCBIデータベースから公にされた配列データを用いて、ソフトウェアPRIMER3−OUTPUTを用いて設計した。
コラーゲンI αIのレベルを、初代肝星細胞(HSC)、T6細胞株およびHepG2細胞株から調製された総RNAサンプルのノーザンブロット分析によって決定した。この目的で、10μgの総RNAを、ゲル電気泳動で分離した(0.98M ホルムアルデヒドを含む1% アガロース)。電気泳動の直後に、そのRNAを正に荷電したナイロン膜(Amersham Life Sciences crop.)に転写した。この転写したRNAを、UV光によってこの膜に架橋させた。この膜を、6×SSCおよび2% SDS中で4時間プレハイブリダイズして、その後、コラーゲンI αIまたはGAPDH(内部コントロールとして)に関する32P−標識プローブと65℃で20時間ハイブリダイズした。ハイブリダイズさせた膜を、最終的なストリンジェンシー1×SSC、1.0% SDSで、65℃で洗浄し、Kodak AR−2フィルムに、−80℃で露出した。このデータを、内部GAPDHに対して相対的に表す。
HSCまたはT6細胞株のコンフルエントな培養物を、48時間の間、血清を欠乏させて、その後、トロンビン(10単位/ml)、6ECDCA(1μM)のいずれかありまたはなしのDMEM中で、37℃で18時間インキュベートした。全溶解物を、細胞をSDS Laemmlyサンプル緩衝液(62.5mM Tris−HCl(pH6.8)、10% グリセロール、2% SDS、0.015% プロモフェノールブルー)中に溶解することによって調製し、3〜4×105個の細胞を、10% ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動に供した。次いで、分離したタンパク質を、ニトロセルロース膜(BioRad)に転写し、その膜を、c−Jun、JunD、SHP、FXR、αSMAに対する一次抗体(Santa Cruz Biotechnology)でプローブした。この抗免疫グロブリンG西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体(Bio−Rad)を、二次抗体として添加し、特異的タンパク質バンドを、製造業者が示唆したプロトコルに従って、増強ケミルミネッセンス(ECL;Amersham corp.)を用いて可視化した。
免疫沈降のための抽出物を調製するために、初代HSC細胞、またはT6細胞およびT6過剰発現SHP細胞を、まず、氷冷PBSで3回洗浄し、その後、これらの細胞を、E1A緩衝液(50mM Hepes(pH7)、250mM NaCl、0.1% NP−40、5mM EDTA、1mM DTT、1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、1mg/ml ロイペプチン、1mg/ml アプロチニンおよび1mg/ml ペプスタチンA)中で超音波処理することによって溶解した。この溶解物を、13,000gで10分間遠心分離することによって膜残渣を除去して清澄にし、その上清抽出物中のタンパク質濃度を、1mg/mlに合わせた。1〜4mgの総タンパク質または107個の細胞溶解物を、10μl プロテインAセファロース(Amersham Pharmacia Biotechnology,Piscataway,New Jersey)の存在下で、抗SHP、抗JunDまたは抗c−Jun(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,California)または無関係の抗体としての抗CD28(コントロール)で、一晩+4℃で免疫沈降した。得られた免疫沈降物を、EIAで5回洗浄した後、SDS−PAGEに供し、免疫沈降において使用した抗体(逆抗体(reverse))と一緒にイムノブロットした。
このSHPコード配列を、ラット初代肝細胞からクローニングした。簡潔には、1μgの総RNAを、0.3μM ランダムヘキサマーを用いて、20μlの反応系において、SuperScript III逆転写酵素(Invitrogen)により逆転写した。200個のcDNAテンプレートを用いて、50μl PCR反応系において、特異的プライマー:
BDLは、慢性胆汁欝滞のモデルである。しかし、このモデルにおいて、進行性肝臓線維症は、結紮してから3〜4週間後に、肝硬変の発症をもたらすので、肝臓線維症のモデルとしても使用される(Kountourasら,Br.J.Exp.Pathol,65:305−311,1984)。このモデルによって、本発明者らが抗線維症療法の効果を試験することが可能であるので、本発明者らは、BDLして3日後に、2週間にわたって、経口で、1日あたり1mg/kgおよび3mg/kgの用量の6ECDCAをラットに投与した。このプロトコルの研究は、Animal Study Committee of the University of Perugiaによって認可された。肝臓線維症を、BDLによって8〜9週齢のオスWistarラット(Charles River,Monza,Italy)において誘導した。BDLを、Kountourasら(Br.J.Exp.Pathol.65:305−311;1984)によって最初に記載されたように行った。BDLの1週間後に、ラットを無作為化して、以下の処置の内の1つを与えた:プラセボ(100μL PBSの皮下注射)または1mg/kg/日および3mg/kg/日の用量の6ECDCA(経口で)。次いで、動物を、3週間にわたって追跡した。
本発明は、以下の実施例に従って実施され得る。58歳の老年の女性患者(体重約60kg)は、慢性C型肝炎(HCV)感染に罹患しており、肝臓線維症の発症および進行を阻害するための処置を捜し求めている。この患者のアルカリホスファターゼ、GGTおよび5’ヌクレオチダーゼの血清レベルは、胆汁欝滞状態を示さない範囲内に入っていると考えられる。肝臓線維症状態を評価し、ならびに肝臓生検および/もしくは非侵襲性血清マーカーの測定を行うことによってステージを決定した後に、6ECDCAを含む錠剤を、1日2回のスケジュールの経口投与でその患者に処方する。合計300mgの6ECDCAを、各々の日に服用させる。その患者は、彼女の残りの寿命の間、このスケジュールに従う。肝臓線維症の発症および進行は、血清マーカーを測定するかまたは肝臓生検を分析することに基づいてモニターされ得る。
Claims (9)
- 6-エチル-ケノデオキシコール酸を含む、胆汁鬱滞性状態に罹患していない被験体において肝線維症を阻害するための薬学的組成物。
- 前記胆汁鬱滞性状態が、異常に増加した血清中アルカリホスファターゼレベル、異常に増加した血清中γ−グルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)レベル、および異常に増加した血清中5’ヌクレオチダーゼレベルを有するものとして規定される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記胆汁鬱滞性状態が、少なくとも1つの臨床症状を呈するものとしてさらに規定される、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記症状が、掻痒(痒み)である、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記鬱滞性状態が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性胆汁鬱滞、遺伝性胆汁鬱滞、および妊娠性肝内胆汁鬱滞からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体が、原発性肝臓癌および原発性胆道癌、転移性癌、敗血症、慢性的完全非経口栄養法、嚢胞性線維症、および肉芽腫性肝疾患からなる群より選択される疾患または状態に関連する胆汁鬱滞には罹患していない、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体が、B型肝炎;C型肝炎;寄生虫性肝疾患;移植後の細菌感染、移植後のウイルス感染、および移植後の真菌感染;アルコール性肝疾患(ALD);非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD);非アルコール性脂肪肝炎(NASH);メトトレキサートにより誘発される肝疾患、イソニアジドにより誘発される肝疾患、オキシフェニスタチンにより誘発される肝疾患、メチルドパにより誘発される肝疾患、クロルプロマジンにより誘発される肝疾患、トルブタミドにより誘発される肝疾患、またはアミオダロンにより誘発される肝疾患;自己免疫肝炎;サルコイドーシス;ウィルソン病;ヘモクロマトーシス;ゴーシェ病;III型糖原病、IV型糖原病、VI型糖原病、IX型糖原病、およびX型糖原病;α1アンチトリプシン欠損症;ツェルヴェーガー症候群;チロシン血症;果糖血症;ガラクトース血症;バッド−キアーリ症候群に関連する脈管障害、静脈閉塞病に関連する脈管障害、または門脈血栓症に関連する脈管障害;ならびに先天性肝線維症;からなる群より選択される疾患に関連する肝線維症を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 胆汁鬱滞性状態に罹患していない被験体において肝線維症を阻害するためのキットであって、該キットは、
有効量の6-エチル-ケノデオキシコール酸;および
該被験体への6-エチル-ケノデオキシコール酸の投与についての適応症、投与量、およびスケジュールを教示する、指示資料;
を備える、キット。 - 請求項8に記載のキットであって、6-エチル-ケノデオキシコール酸は、経口投与または静脈内投与のために適切な薬学的組成物中にて提示される、キット。
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