ES2430065T3 - Análogos fosfolipiídicos para el tratamiento de cáncer de páncreas, de ovarios y de colon, melanomas, gliomas y carcinosarcomas - Google Patents
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Abstract
El uso de un análogo de éter fosfolipídico para la producción de una composición farmacéutica para el tratamientodel cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, melanoma, glioma, carcinosarcoma y cáncer de colon, en el que elanálogo fosfolipídico se selecciona de la fórmula I:**Fórmula** en la que X se selecciona del grupo que consiste en isótopos radiactivos de yodo; n es un número entero entre 16 y30 e Y se selecciona del grupo que comprende N+H3, HN+(R)2 y N+(R)3, en el que R es un sustituyente alquilo oarilalquilo, o la Fórmula II **Fórmula** en la que X es un isótopo radiactivo de yodo; n es un número entero entre 16 y 30; Y se selecciona del grupo queconsiste en H, OH, COOH, COOR y OR, y Z se selecciona del grupo que consiste en N+H3, HN+(R)2 y N+(R)3, , en elque R es un sustituyente alquilo o arilalquilo.
Description
Análogos fosfolipiídicos para el tratamiento de cáncer de páncreas, de ovarios y de colon, melanomas, gliomas y carcinosarcomas
La presente invención se refiere, en general, a la formación de imágenes de diagnóstico de tumores, y, específicamente, a la formación de imágenes de diagnóstico de tumores usando análogos fosfolipídicos. Sin embargo, la formación de imágenes de diagnóstico no es parte de la invención reivindicada.
La detección precoz del cáncer ha sido uno de los objetivos principales de la tecnología de formación de imágenesmoderna, puesto que la identificación de un presunto tumor en una etapa localizada mejora significativamente lasposibilidades de éxito del tratamiento y la eliminación del tejido canceroso. Por lo tanto, se han diseñado un grannúmero de estrategias de formación de imágenes usando diversas técnicas y modalidades para ayudar al médico aestablecer un diagnóstico exacto lo antes posible.
Desgraciadamente, las técnicas de formación de imágenes convencionales tales como tomografía computerizada(TC) y RM (formación de imágenes por resonancia magnética) están limitadas en cuanto a su capacidad paraproporcionar un diagnóstico concluyente de una presunta lesión, puesto que sólo son capaces de observar diferencias en la densidad o morfología de los tejidos. A menudo es necesario un procedimiento de biopsia más invasivo y costoso para proporcionar un diagnóstico definitivo. En contraposición, las técnicas de medicina nucleartales como tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía por emisión monofotónica (SPECT) puedenproporcionar información funcional o bioquímica sobre un órgano o zona particular de interés. Sin embargo, el éxitode esas técnicas de formación de imágenes nucleares depende en gran parte de la captación y detección selectivade agentes radiofarmacéuticos apropiados. La captación selectiva, a su vez, depende del desarrollo de agentesradiofarmacéuticos con un alto grado de especificidad por el tejido diana. Desgraciadamente, los agenteslocalizadores de tumores que se han desarrollado hasta ahora para aplicaciones oncológicas tienen sólo una aplicación limitada.
Por ejemplo, uno de estos compuestos de la técnica anterior, el citrato de galio 67Ga, se identificó inicialmente por sucapacidad para acumularse en tejido tumoral. Desgraciadamente, el citrato de calcio 67Ga se incorpora a una variedad de otras lesiones no cancerosas también, incluyendo lesiones inflamatorias, y pueden acumularse tambiéncantidades inaceptables de radiactividad en el tejido de hígado y bazo. El rápido aumento de un productoradiofarmacéutico en estos órganos puede interferir gravemente con la formación de imágenes de lesiones cercanasy tener también un impacto negativo sobre la dosificación que puede administrarse a un paciente con seguridad.
Un enfoque alternativo ha sido desarrollar anticuerpos monoclonales (Mab) marcados radiactivamente dirigidos aantígenos específicos de tumores. Sin embargo, estos anticuerpos monoclonales son sólo específicos del tejido tumoral particular para el que se han producido, y por lo tanto no se localizarán generalmente en tejido neoplásico.Además, el uso de Mab para formación de imágenes de diagnóstico ha conducido a problemas adicionales,incluyendo grados variables de expresión de antígeno, baja captación tumoral, unión no específica y reaccionesinmunogénicas adversas.
En un intento de abordar estos problemas, los presentes inventores han identificado y desarrollado recientemente una serie de compuestos novedosos que demuestran una especificidad tumoral útil. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. nº 4.925.649, 4.965.391, 5.087.721, 5.437.030 y 6.417.384. Se cree que estos análogos de éterfosfolipídico radioyodados aprovechan una característica bioquímica única de las células tumorales malignas,concretamente, la alta concentración de éteres lipídicos de origen natural en las membranas celulares tumoralesrespecto a los tejidos normales correspondientes. Aunque no se entiende completamente el mecanismo preciso deacción, la hipótesis predominante es que los análogos de éter fosfolipídico se atrapan en las membranas tumorales.En consecuencia, estos compuestos se localizan en tejido tumoral y permanecen en el sitio para aplicaciones dediagnóstico y/o terapéuticas.
La retención selectiva de los análogos de éter fosfolipídico marcados radiactivamente descrita en las patentesanteriores se ha demostrado en varios xenoinjertos de tumor de roedor y animales y no en modelos tumoralesespontáneos que se cree que imitan más estrechamente la enfermedad humana. Desgraciadamente, los datosobtenidos a partir de estos estudios han demostrado también un aclaramiento relativamente rápido del compuesto radiofarmacéutico de la sangre, y una acumulación indeseable en tejidos no diana. Como se observa anteriormente,la captación por tejido no diana puede reducir la eficacia de la formación de imágenes para radiodiagnóstico al crearuna alta actividad de fondo o causar una exposición excesiva de tejidos radiosensibles a la radiactividad inyectada.
En consecuencia, sigue habiendo una necesidad significativa en la técnica de agentes radiofarmacéuticos queexhiban un aclaramiento rápido de tejidos no diana así como una semivida extendida en el plasma, reteniendo suespecificidad y avidez por tejidos neoplásico. Dicho agente no sólo debería ayudar a la formación de imágenes noinvasivas de tumores primarios y metástasis, sino que debería servir también como portador de un agente citotóxicopara erradicación específica de sitio de tejidos tumoral maligno, especialmente en lo que se refiere a las formas decáncer que se diagnostican con mayor frecuencia. Adicionalmente, es deseable que los agentes radiofarmacéuticossean selectivos de tumores malignos y no de tejidos precancerosos, incluyendo adenomas e hiperplasia.
Todos los años se diagnostican aproximadamente 147.000 casos nuevos de cáncer colorrectal en Estados Unidos.Por tanto, el cáncer colorrectal es el cuarto cáncer más frecuente, dando cuenta de 60.000 muertes al año1. El tratamiento depende principalmente del estadio del cáncer, pero puede incluir cirugía, radiación, quimioterapia y/oradiofrecuencia o crioablación. En los seguimientos rutinarios de pacientes de cáncer colorrectal, sin embargo, ladeterminación del antígeno carcinoembriónico (CEA), un marcador de tumor colorrectal, y la realización colonoscopias repetidas5 no consiguen detectar la enfermedad recurrente en más del 50 % de los pacientes6. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar procedimientos adicionales para la detección de la enfermedad recurrente.Además, durante el tratamiento y diagnóstico usando exploración por TC y ablación por RF, la información funcionalde exploraciones por TC es difícil de obtener. Con la TC helicoidal potenciada con contraste puede valorarse lavascularidad del tumor en cierto grado, pero no hay modo de determinar exactamente si las células tumoralesviables permanecen en la lesión por RF. Además, las lesiones térmicas creadas por RF tienen normalmente unborde de inflamación circundante en exploraciones por CT después del procedimiento durante hasta 6 mesesdespués del procedimiento. Se ha usado exploración por TEP para seguir a los pacientes después de ablación, peroel borde de inflamación circundante de las lesiones térmicas por RF normalmente exhibe una captación aumentada,incluso en ausencia de tumor viable. Esto reduce la sensibilidad y especificidad para la detección precoz de tumorrecurrente. En consecuencia, son preferibles agentes como NM404 que son selectivos y se retienen indefinidamentepor células tumorales malignas, al contrario que FDG que no es selectiva de células tumorales y va a sitiosinfecciosos e hiperplasias (esófago de Barret). Además, los compuestos como NM404 que contienen 124I, que tieneuna semivida física de 4 días y puede enviarse a cualquier lugar del mundo, son preferibles en comparación conFDG, que tiene una semivida de 110 minutos y por lo tanto puede tener sólo una distribución limitada a 321 km delsitio de producción. Se prefieren además compuestos como NM404 que experimentan una retención prolongada (nometabolizados) puesto que es más probable que puedan tener un potencial terapéutico significativo cuando seemparejan con un radioisótopo apropiado como 131I. También los compuestos como NM404, que pueden marcarsecon diversos isótopos de yodo y tienen una versatilidad elevada (diagnóstico y terapia, así como herramienta paraestudios animales experimentales), son preferibles en comparación con FDG, que está limitada a 18F para exploración por TEP o potencialmente 19F (estable) para formación de imágenes por resonancia magnética aunque aniveles de sensibilidad muy bajos. Independientemente de su capacidad de orientación a tumor, la FDG, debido a su rápido metabolismo en células tumorales, no tiene potencial para terapia. Por lo tanto, son necesarios otros compuestos para investigar las recurrencias locales después de RF. Igualmente, si el tumor se vuelve metastásicopor progresión o recurrencia del tumor local, es altamente deseable una modalidad de formación de imágeneshíbrida (combinación de TEP y TC) que reemplaza a la exploración por TC y TEP separada después del procedimiento.
Además, incluso cuando la quimioterapia es el modo de tratamiento, es esencial una monitorización mejorada de larespuesta a la quimioterapia. Por lo tanto, es deseable el desarrollo de un marcador temprano para estudiar la respuesta a la quimioterapia para permitir a los médicos detener rápidamente el uso de regímenesquimioterapéuticos ineficaces sin exponer a los pacientes a la toxicidad de tratamientos prolongados. Cuando laterapia por radiación de haz externo es un tratamiento alternativo para pacientes con tumores de histología similar,los tumores pueden tener respuestas drásticamente diferentes ante la terapia por radiación externa de intencióncurativa (XRT). Algunos pacientes con cáncer colorrectal tratados con radiación preoperatoria tendrán una respuestacompleta, mientras que otros con histología similar (a nivel de microscopio óptico) tendrán una mala respuesta altratamiento y la enfermedad recidivará. La respuesta a la radiación es un factor predictivo del control tumoral último y supervivencia para muchos cánceres, incluyendo muchos cánceres gastrointestinales, cáncer de pulmón, cáncer decabeza y cuello y cánceres ginecológicos. La mayoría de procedimientos de caracterización de la respuesta, aunquemuy predictivos de respuesta, se efectúan después de la terminación del tratamiento. Aunque algunas evaluacionesclínicas durante el tratamiento son útiles para ajustar el tratamiento14, en la mayoría de los casos no hay unprocedimiento exacto de predecir la respuesta tumoral durante el tratamiento real. Dicho ensayo, especialmente unoaplicable a un amplio intervalo de sitios tumorales e histologías, obviamente sería muy útil y deseable. Otros procedimientos de tratamiento y diagnóstico incluyen ensayos moleculares que se han propuesto para predecir larespuesta a terapia, y los esfuerzos recientes incluyen el uso de micromatrices de ADN para identificar cambiosgenéticos que se correlacionan con la respuesta o falta de respuesta al tratamiento. Éstas están en investigación y ninguna en uso clínico rutinario.
Otros procedimientos de diagnóstico y tratamiento más incluyen el uso de modalidades de formación de imágenespara predecir la respuesta durante el tratamiento con XRT. Las exploraciones por TEP durante el tratamiento usandoFDG están bajo investigación activa, en la que se compara la captación de isótopo en el tumor primario a mitad de laterapia de radiación con la captación antes del tratamiento. Varios estudios retrospectivos sugieren que lospacientes con captación fuerte continuada durante el tratamiento tienen peores resultados de control del tumor quelos pacientes cuyos tumores son menos ávidos por FDG durante el tratamiento15. Sin embargo, son extremadamente deseables procedimientos de cribado, diagnóstico y tratamiento más eficaces para diversos cánceres.
Otros tumores bien observados incluyen los gliomas malignos, que son el tipo más frecuente de tumores cerebralesprimarios. A pesar de un tratamiento agresivo con cirugía, radiación y quimioterapia, la mayoría de los pacientes quealberga estos tumores tiene menos de dos años de supervivencia después del diagnóstico. Los avances recientesen neurorradiología y formación de imágenes por resonancia magnética (IRM) han tenido un impacto significativosobre el diagnóstico temprano y el tratamiento de estos tumores. Sin embargo, los gliomas más malignos tienen uncomponente infiltrativo que se diferencia mal del tejido cerebral edematoso mediante las técnicas de formación deimágenes actuales. A menudo es este componente del tumor el que es más difícil de tratar y el responsable de larecurrencia local. Indudablemente, una mejor visualización de las células de glioma invasivas es deseable para un tratamiento terapéutico significativo.
Igualmente, el cáncer de páncreas es una enfermedad muy letal con la peor probabilidad de supervivencia entretodas las malignidades importantes. Es la quinta causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos y, de todos los cánceres recién diagnosticados en los Estados Unidos, el 2 % al año son debidos a cáncer pancreático. Sinembargo, es una de las enfermedades más altamente letales, que da cuenta de un 5 % de todas las muertes porcáncer. Millar B.A. et al., Pub. NIH nº 96-4104, Bethesda, MD, 1996. Esto se demuestra por el hecho de que no hay supervivientes de 5 años en pacientes con la enfermedad no extirpable. Además, aunque la extirpación quirúrgicaofrece la única esperanza de cura, la supervivencia de 5 años después de la extirpación es sólo del 20 %. Geer R.J., Brennan M.F., Am. J. Surg. 1993; 165: 68-72; Yeo C.J., Cameron J.L., et al., Ann. Surg. 1997. Aunque la exploración por TEP con 18-FDG se ha mostrado prometedora en la formación de imágenes de otros diversos cánceresprimarios, parece tener sólo una capacidad limitada de mejorar la capacidad de formación de imágenes de exploración por TC para pacientes con cáncer pancreático, particularmente para valorar la enfermedad metastásica.Kasperk R.K., Riesener K.P. et al., World Surg. 2001; 25: 1134-1139; Sendler A., Avril N. et al., World J. Surg. 2000;
24: 1121-1129. Por tanto, continúa la necesidad de un procedimiento de formación de imágenes exactas en pacientes con cáncer de páncreas metastásico oculto.
El cáncer hepatocelular es la malignidad de órgano sólido más común en el mundo, debido a su etiología común delesión hepática crónica de hepatitis o alcoholismo. Los índices de incidencia varían notablemente, de 2,1 por
100.000 en América del Norte a 80 por 100.000 en regiones de alta incidencia de China. El riesgo de desarrollarHCC en pacientes con cirrosis es de 1-6 % al año. Aunque la extirpación es la única opción curativa, sólo un 10-30% de los pacientes son candidatos para cirugía en el momento de la presentación, debido a una mala reservahepática o a la presencia de enfermedad no extirpable o metastásica. Confirmando la naturaleza agresiva de estaenfermedad, la supervivencia a los 5 años es sólo del 15-35 % después de extirpación curativa. Treiber G. DigestiveDiseases (2001) 19: 311-323.
El cáncer de mama es un problema de salud importante para las mujeres de Estados Unidos hoy en día. Se preveíaque a casi 216.000 mujeres sólo en EE.UU. se les diagnosticaría cáncer de mama en 2004 y de éstas se esperaba que murieran 40.000. Una valoración exacta de la extensión metastásica local, regional y distante es crítica para untratamiento y gestión óptimos de la enfermedad. El desarrollo de una modalidad de formación de imágenes noinvasiva que permita la detección y/o caracterización de metástasis de cáncer de mama locales o distantes incluyendo la implicación de ganglios linfáticos representaría un avance significativo en la gestión de esta enfermedad. Aunque la mamografía es el procedimiento de cribado actual de elección para la detección inicial decáncer de mama, la confirmación histológica y la extensión regional a ganglios linfáticos vecinos se evalúan normalmente mediante biopsia. Se han examinado extensamente ahora procedimientos de formación de imágenes más sofisticados, incluyendo exploración con gammagrafía con 99mTc-Sestamibi y TEP con 18F-FDG, pero no han tenido significativamente impacto en la planificación del tratamiento debido principalmente a su impredecible especificidad. Wahl, R.L., Quart J. of Nucl. Med. (1998) 42: 1-7. El papel del la exploración por TEP tiene la eficaciaindicada, sin embargo, en la monitorización de la respuesta tumoral a la quimioterapia. Smith I.C., Welch A.E. et al.,
J. of Clin. Onco. (2000) 18: 1676-1688; Schnelling M., Avril N. et al., J. of Clin. Oncol. (2000) 18: 1689-1695. Laterapia con radiación tiene un papel bien establecido en el tratamiento del cáncer de mama debido principalmente ala sensibilidad de muchos tumores epiteliales sólidos, incluyendo carcinoma ductal infiltrante, a la radiación ionizante. DeVita V., Hellman S., Rosenbert S., “Cancer: Principles and Practice of Oncology” 6ª edición, Filadelfia(PA): Lippincott, Williams and Wilkins, 2002, pág. 1667-1680. La indicación más común para radiación en cáncer de mama es como tratamiento auxiliar después de lumpectomía o mastectomía. En este contexto, se ha mostrado quela terapia con radiación reduce drásticamente la incidencia de recurrencia local y regional esterilizando depósitos microscópicos en estos tejidos. La quimioterapia se ofrece cuando el paciente tiene enfermedad metastásica o seconsidera que tiene un riesgo aumentado de metástasis ocultas. En esta última indicación, la de administración dequimioterapia auxiliar, los estudios confirman una supervivencia mejorada en pacientes que reciben quimioterapiaauxiliar o terapia hormonal. La radiación se usa también en ajustes paliativos con un buen efecto para reducir eldolor y los efectos de volumen de metástasis en órganos sólidos y hueso. Muchos pacientes recaen después de laterapia definitiva por razones que son multifactoriales. La resistencia adquirida a la radiación y la quimioterapiacontribuyen indudablemente a la recurrencia después de la terapia primaria. Adicionalmente, el uso de radiación está asociado a toxicidades específicas que son generalmente de aparición tardía y limitantes de la dosis. Lafibrosis, lesión nerviosa y necrosis de tejido blando pueden ser graves si se usan dosis excesivas de radiación. Ellinfoedema de brazo es la toxicidad más común y temida para pacientes con cáncer de mama, y es el resultado conmayor frecuencia de la combinación de disección axilar (hecha con fines de diagnóstico) y radiación auxiliar en laaxila.
En contraposición con los nuevos medicamentos anticancerosos que se orientan en gran medida a receptores omoléculas específicos de cada tipo tumoral particular, los nuevos compuestos que se basan en un mecanismocomún aplicable a diversos tipos tumorales diferentes son extremadamente deseables.
Por tanto, sigue existiendo una perentoria necesidad clínica de técnicas de formación de imágenes de cáncer demama no invasivas que proporcionen tanto una alta sensibilidad como especificidad. Además, el potencial desuministrar una dosis terapéutica de yodo 131 simultáneamente tanto a tumores primarios como metastásicos es unbeneficio añadido significativo.
El cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) es la causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos hoy en día. La extirpación quirúrgica en pacientes apropiadamente seleccionados ofrece la mejor oportunidad desupervivencia a largo plazo y puede ser curativa. La valoración preoperatoria exacta de la extensión local, regional ymetastásica distante es por tanto crítica para una gestión óptima. La evaluación del estado del nódulo linfáticomediastínico es esencial porque la metástasis nodal, que aparece en casi la mitad de los pacientes con NSCLC, esprobablemente la barrera más frecuente para la cura. Una asignación precisa del estadio también puede ahorrar alos pacientes la morbilidad de procedimientos quirúrgicos innecesarios no curativos.
La formación de imágenes con exploración FDG-TEP se está convirtiendo rápidamente en el método de referenciapara la formación de imágenes de NSCLC debido a sus índices de sensibilidad mejorados, particularmente cuando se comparan con la formación de imágenes por TC. Sin embargo, es un ensayo de formación de imágenes costosoque no está disponible en la mayoría de prácticas en centros locales. Por tanto, continúa la necesidad de unatécnica de formación de imágenes que sea sensible, específica y use recursos que estén fácilmente disponibles parala mayoría de los pacientes.
La exploración por tomografía de emisión de positrones (TEP) con 18F-FDG ha generado un considerable interéscomo técnica de formación de imágenes. Un estudio reciente comparaba en perspectiva la capacidad de un enfoqueestándar de asignar la etapa de NSCLC (TC, ultrasonidos, exploración ósea, etc.) y exploración por TEP para detectar metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos y sitios distantes. Pieterman R.M., van Putten J.W.G., Meuzzelaar J.J., Mooyaart E.L., Valburg W., Koeter G.H., Fidler V., Prium J., Groen H.J.M. “Preoperative Staging of
Non-Smal Cell Lung Cancer with Positron-Emission Tomography”, New England J. Med. 343: 254-261, 2000. Se confirmó histopatológicamente la implicación mediastínica, y se confirmaron las metástasis distantes mediante otrosensayos de formación de imágenes. La sensibilidad y especificidad de la TEP para detectar metástasis mediastínicas eran de 91 % y 86 %, respectivamente, para detectar metástasis distantes de 82 % y 93 %, respectivamente. Esto se compara con la sensibilidad y especificidad de la exploración por TC de la implicación mediastínica de 75 % y 66 %, respectivamente. Otro estudio comparó la formación de imágenes con FDG-TEP, TC y resultados histológicos. La sensibilidad, especificidad y exactitud global de la TEP para asignación de etapa denódulos mediastínicos (n= 168 en 54 pacientes) era de 96 %, 93 % y 94 %, en comparación con 68 %, 65 % y 6 % con TC. Gupta, N.C., Graeber G.M., Bishop, H.A., “Comparative efficacy of positron emission tomography withfluorodeoxyglucose in evaluate of small (<1 cm), intermediate (1 to 3 cm), and large (>3 cm) lymph node lesions”, Chest 117(3): 773-778, 2000. Sin embargo, las limitaciones de la exploración por TEP incluyen el coste, disponibilidad limitada, incapacidad de detectar lesiones menores de 1 cm y falta de especificidad, particularmente en pacientes con enfermedad inflamatoria o granulomatosa. Stokkel M.P., Bakker P.F., Heine R., Schlosser N.J., Lammers J.W., Van Rijk P.P. “Staging of lymph nodes with FDG dual headed PET in patients with non-small cell lungcancer”, Nucl. Med. Communications 20(11): 1001-1007, 1999; Kapuco L.O., Meltzer C.C., Townsend D.W., Keenan R.J., Luketich J.D., “Fluorine-18-fluorodeoxyglucose uptake in pneumonia”, J. Nucl. Med. 39(7): 1267-1269, 1998.
Las técnicas de formación de imágenes anatómicas convencionales tales como exploración por TC tampoco sonbuenas para predecir la supervivencia después del tratamiento a pesar del encogimiento tumoral después de laterapia. En un reciente estudio que implicaba a 56 pacientes de NSCLC que recibieron tratamiento con quimioterapia basada en cisplatino simultánea con radioterapia o radioterapia sola para enfermedad avanzada, la respuesta por formación de imágenes por TC convencional no se correlacionaba con la supervivencia. MacManus M.P., Hicks R.J., Wada M., Hoff A., Matthews J., Wirth A., Rischin D., Ball D.L., “Early F-18 FDG-PET response to radicalchemoradiotherapy correlates strongly with survival in unresectable non-small cell lung cancer”, Proc. ASCO 19: 483a, 2000. La respuesta por exploraciones por TEP de FDG, sin embargo, se correlacionaba fuertemente con lasupervivencia (p= 0,0006). La supervivencia desde la fecha de exploración por TEP de seguimiento era del 84 % y 84 % a los 1 y 2 años, respectivamente, para 24 pacientes que habían conseguido una respuesta completa en TEP, pero sólo del 43 % y 31 % de los 32 pacientes que no lo hicieron (p= 0,010). Estos resultados corroborandescubrimientos similares reseñados recientemente por otros autores. Patz E.F. Jr., Connolly J., Herndon J. “Prognostic value of thoracic FDG PET imaging after treatment for non-small cell lung cancer”, Am. J. Roentgenology174(3): 769-774, 2000; Vansteenkiste J.F., Stroobants S.G., Dupont P.J., DeLeyn P.R. Verbeken E.K., Deneffe G.J., Mortelmans L.A., Demedts M.G. “Prognostic importance of the standardized uptake value on (18)F-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography scan in non-small cell lung cancer: An analyse of 125 cases”. J. Clin. Oncol.17(10): 3201-3206, 1999; Ahuja V., Coleman R.E., Herndon J., Patz E.F. Jr. “The prognostic significance of fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging for patients with non-small cell lung carcinoma”, Cancer83(5): 918-924, 1998.
Por lo tanto, un producto radiofarmacéutico disponible que pudiera identificar exactamente y tratar potencialmente laenfermedad metastásica temprana en los pacientes con NSCLC tendría un importante impacto sobre el cuidado delpaciente, en términos tanto de asignación de etapa como de respuesta a la terapia. Aunque los procedimientos deformación de imágenes por TEP están ganando eficacia en esta área, el coste e inaccesibilidad limitan seriamentesu aplicación práctica. Continúa la necesidad de una técnica de formación de imágenes funcional exacta basada en una función específica de tumor que pueda cribar no invasivamente el cuerpo entero usando dispositivos deformación de imágenes relativamente económicos y ampliamente disponibles.
Los análogos de éter fosfolipídico radioyodados tales como NM404 radioyodado se han sugerido para el tratamientode tumores de próstata en el documento US 2002/0065429. El uso potencial de NM404 para el tratamiento decáncer de mama primario y metastásico se ha reseñado por Weichert et al. (2nd Annual Meeting of the Society of Molecular Imaging”, San Francisco, EE.UU. 15-18 de agosto de 2003, presentación número 304). El uso potencialde 131I-NM404 se ha reseñado también por Zasadny et al., (Journal of Nuclear Medicine, vol. 40. nº 5 sup., mayo de 1999, página 39P).
La presente invención proporciona, en general, compuestos para el tratamiento del melanoma, el cáncer de colon, el cáncer de ovarios, el cáncer pancreático, el glioma, el carcinosarcoma en un sujeto que tiene o se sospecha quetiene cáncer.
Lo compuestos son análogos fosfolipídicos seleccionados de:
Fórmula I
en la que X se selecciona del grupo constituido por isótopos radiactivos de yodo; n es un número entero entre 16 y 30 e Y se selecciona del grupo que comprende N+H3, HN+(R)2 y N+(R)3, en el que R es un sustituyente alquilo o arilalquilo o
Fórmula II
5 en la que X es un isótopo radiactivo de yodo; n es un número entero entre 16 y 30; Y se selecciona del grupo constituido por H, OH, COOH, COOR y OR y Z se selecciona del grupo constituido por NH2, N(R)2 y N+(R)3, en el que R es un sustituyente alquilo o arilalquilo. X se selecciona del grupo de isótopos radiactivos de yodo constituido por 122I, 123I, 124I, 125I y 131I. Preferiblemente, el éter fosfolipídico es 18-(p-yodofenil)octadecilfosfocolina, 1-O-[18-(pyodofenil)octadecil]-1,3-propanodiol-3-fosfocolina o 1-O-[18-(p-yodofenil)octadecil]-2-O-metil-rac-glicero-3
10 fosfocolina, en los que el yodo está en forma de un isótopo radiactivo.
La presente invención también contempla el uso de un análogo de éter fosfolipídico para la producción de lacomposición farmacéutica para el tratamiento de los cánceres específicos como se menciona en la reivindicación 1. Estos análogos fosfolipídicos se seleccionan del grupo anteriormente mencionado.
En el presente documento, un procedimiento de diferenciación de inflamación, adenoma e hiperplasia de neoplasia15 en un sujeto comprende las etapas de:
- (a)
- administrar al sujeto un análogos de éter fosfolipídico; y
- (b)
- determinar si un órgano del que se sospecha que tiene inflamación, adenoma , hiperplasia o neoplasma delsujeto que conserva un nivel mayor del análogo que las regiones circundantes. Cuando el sujeto exhibeuna mayor región de reención indica detección y localización de la neoplasia y cuando el sujeto exhibe una
20 menor región de detección indica la presencia de un órgano que se sospecha que tiene adenoma, hiperplasia o inflamación.
En el presente documento, también se describe un procedimiento de detectar neoplasia en una muestra de tejidoque tiene una fosfolipasa D (PLD) que comprende la etapa de:
(a) cuantificar el nivel de actividad de la proteína PLD o el nivel de ARNm de PLD en la muestra de tejido; y
25 (b) determinar si la muestra de tejido tiene un nivel menor de proteína que las regiones de tejido circundantes, en el que una región de actividad menor indica detección y localización de la neoplasia, o
(c) determinar si la la muestra de tejido tiene un nivel menor de ARNm que las regiones de tejido circundantes,en el que una región de ARNm menor indica detección y localización de la neoplasia.
En este procedimiento la actividad de la proteína PLD o el nivel de ARNm se puede cuantificar poniendo en contacto30 la muestra de tejido con un análogo de PLD, como se ha descrito anteriormente.
Uan agente antitumoral se puede seleccionar mediante un procedimiento de detección selectiva de una muestra detejido que tiene una PLD, que comprende la etapa de: (a) cuantificar la actividad de la proteína PLD o el nivel deARNm de la PLD, en el que la actividad de la proteína PLD reducida o el nivel de ARNm reducido en comparacióncon las regiones de tejido circundantes es indicativa de neoplasia. La actividad de la proteína PLD el nivel de ARNm
35 se puede cuantificar poniendo en contacto la muestra de tejido con un análogo de PLE, como se ha descrito anteriormente. Los procedimientos mencionados no forman parte de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1. Hipótesis de formación de imágenes de células tumorales de PLE.
Fig. 2. Gammagrafía del pecho anterior del paciente 03 adquirida a los 1, 2 y 6 días después de la IV administración40 de 1 mCi de 131I-NM324. La captación se observa en el cáncer pulmonar lingular izquierdo (T) con relaciones crecientes con el tiempo de tumor a fondo.
Fig. 3. Estructuras de análogos de PLE.
Fig. 3A. Un análogo de NM404.
Fig. 4. Comparación de NM24 y NM404 en el modelo de tumor pulmonar A549 de ratón SCID después de la IV administración. Obsérvese que la mayoría de la actividad de NM324 se encuentra en el intestino y no en el tumor(implantado en el muslo), mientras que la NM404 identificaba un tumor en cada muslo.
Fig. 4A. Imágenes escintigráficas de NM404 de tumores de próstata metastásicos Dunning R3327 en una rata deCopenhague con sitio de tumor primario (pierna) extirpado quirúrgicamente. Se verificaron dos tumores de nódulolinfático post-mortem.
Fig. 6. Foto digital (A) de tumor CT-26 extirpado (T) y ganglios linfáticos izquierdo y derecho (LN). Imágenes deBioscan (B) y foto/Bioscan fusionadas (C) que muestran la correlación de la radiactividad en el tumor.
Fig. 7. Imágenes de microTC del ratón vivo de la Fig. 6 que muestran el tamaño y localización de tumor CT-26(flechas). Superficie tridimensional reproducida e imágenes de corte planas (A, B) así como cortes de corona (C) y axial (D) (40 μm de grosor).
Fig. 8. Sección histológica (H&E) de tumor CT-26 normal (izquierda) y extirpado con RF (derecha). La secciónextirpada ha perdido la integridad de membrana y parece picnótica.
Fig. 9. Imagen de Bioscan/foto digital fusionada in vivo de tumor pancreático c-myc de ratón 4 días después de la inyección de 125I-NM404 (A). Imagen ex vivo de tumores extirpados (B) para comparación con la foto digital (C). Intervalo de color igual que en la Fig. 10.
Fig. 10. Imágenes de Bioscan de tumor pancreático c-myc de ratón 4 días después de la administración de 125I-NM404. Imagen in vivo (A) comparada con la foto digital del ratón diseccionado (B) que muestra la presencia de ungran (2 cm) tumor pancreático (T). Se extirparon tres tumores y se exploró el cadáver restante (C). Se exploraron lostumores extirpados (D) para comparación con la foto digital (E). La escala de color está en el intervalo de 0 (negro) a40 (blanco) cpm.
Fig. 11. Exploraciones por microTC axial de ratones que portan tumor pancreático. Se observan fácilmente dostumores grandes (T) en la imagen axial del panel A. La imagen de un ratón diferente en B representa un tumor pancreático (flecha) localizado adyacente al bazo. En los ratones, el páncreas es un tejido ubicuo. Se muestra unafoto digital del bazo extirpado y el tumor ligado en 11C para comparación.
Fig. 12. Imagen de Bioscan (4 días después de la IV inyección de 125I-NM404) de cerebro de rata de control ficticio
- (A)
- y la misma imagen de Bioscan superpuesta sobre la correspondiente fotografía digital de cerebro de rataextirpado mostrando el bajo nivel de fondo de NM404 en tejido cerebral normal.
Fig. 13. Fotografía digital (A) y correspondiente imagen de Bioscan de cerebro de rata que porta glioma C6 extirpado
- (B)
- 4 días después de la IV inyección de 125I-NM404. La imagen de Bioscan y la fotografía fusionadas (C) deposición y tamaño coincidentes indican una intensa localización de NM404 en el tumor. La presencia del tumor seconfirmó histológicamente en una muestra teñida con H&E en D.
Fig. 14. Imagen de Bioscan de exploración microTC de corona (izquierda) y dorsal (derecha) de un ratón que portahematoma TGFa 10 días después de la inyección de 125I-NM404. El hígado se potencia en la imagen de microTC con ITG, un agente de contraste de TC selectivo de hepatocito (tumor= T).
Fig. 15. Fotografía (A) e imagen de Bioscan (B) de hígado de ratón que porta tumor CT-26 extirpado 7 días despuésde la inyección de NM404. La implicación hepática era extensa. El implante tumoral ocurrió 15 días antes de esta exploración. Imagen de Bioscan (C) y fotografía (D) de los tumores diseccionados extirpados (T) e hígado normal noimplicado (L).
Fig. 16. MicroTC del mismo ratón presentado en la Fig. 15 que muestra la presencia de múltiples tumores CT26. Sepotenció el hígado usando ITG, un agente de contrate selectivo de hepatocito. Estas imágenes se adquirieron 10 días después de la implantación de células tumorales y 5 días antes de las imágenes de Bioscan anteriores.(Tumores representados por flechas y vesícula biliar= GB).
Fig. 17. Imágenes de Bioscan de NM404 de ratón Min con tumor mamario axilar espontáneo (10 mm de diámetro) adiversos momentos después de la IV administración de 125I-NM404 (15 μCi). Se muestra una imagen de microTC decorona (no potenciada con contraste) para comparación anatómica (panel izquierdo, T= tumor).
Fig. 18. Fotografías teñidas con carmín (A, C) e imágenes de Bioscan (B, D) de las glándulas mamarias abdominales izquierda y derecha extirpadas. Obsérvese un tumor de 2 mm en el panel A (T) que se detecta fácilmente en la imagen de Bioscan (B) de la glándula izquierda. El nódulo linfático (flecha pequeña en A) nomuestra captación de NM404. No se detectaron visualmente tumores en la glándula derecha (C, D). La fotografía (E) y la imagen de Bioscan (F) del colon indican la no captación de NM404 en los pólipos adenomatosos (flechas).
Fig. 19. Exploraciones de microTC del ratón Min de la Fig. 18. El panel A es una reproducción de superficie de bajadensidad que muestra un tumor mamario axilar izquierdo. El panel B es una reproducción de superficie de altadensidad después de administrar el agente de contraste BP10 en TC del conjunto de la sangre para ayudar alocalizar vasos alimentadores de tumor. El panel C es una imagen compuesta de TC de corona y reproducción desuperficie de alta densidad que muestra la localización de los vasos alimentadores absolutos. La orientación esdesde detrás en el panel C, mientras que los paneles A y B se ven desde arriba.
Fig. 20. Imágenes de Bioscan NM404 de ratón Min con adenocarcinoma mamario axilar derecho espontáneo (10mm de diámetro) a diversos momentos después de la IV administración de 125I-NM404 (15 μCi). Se muestra laimagen de microTC de corona (no potenciado por contraste) para comparación anatómica (panel izquierdo, T= tumor).
Fig. 21. Imagen de Bioscan de glándulas mamarias extirpadas (A) y colon (E) de un ratón FVBxB6Min 8 díasdespués de la administración de NM404. Foto digital correspondiente de los mismos tejidos extirpados en B y D,respectivamente. La fotografía aumentada teñida con carmín (C) muestra la presencia de hiperplasias (flechas) pero no de la actividad focal correspondiente en la imagen de Bioscan (A). La captación tumoral en la imagen de Bioscan
(A) corresponde al adenocarcinoma grande en B. La fotografía (D) y la imagen de Bioscan (E) del colon extirpadoindican la no captación de NM404 en pólipos adenomatosos (flechas).
Fig. 22. Exploraciones de microTC del ratón Min mostrado en la Fig. 21. El panel A es una reproducción desuperficie de alta densidad que muestra un tumor mamario axial izquierdo grande. El panel B es una reproducciónde superficie de alta densidad después de administrar el agente de contraste BP10 de TC del conjunto de la sangrepara ayudar a localizar vasos alimentadores de tumor. El panel C es una imagen compuesta de TC de corona y reproducción de superficie de alta densidad que muestra la localización de los vasos alimentadores absolutos. Laorientación es desde detrás en el panel C, mientras que los paneles A y B se ven desde arriba.
Fig. 23. Comparación de la captación de 125I-NM404 (A y B) y NM324 (C y D) en pulmones de ratón SCID extirpadosque contienen micrometástasis CA de pulmón A549 (< 1 mm de diámetro).
Fig. 24. Metabolismo enzimático de PLE.
Fig. 25. Tiempo hasta el primer tumor en ratones Min/+ tratados con ENU. Tiempo hasta el primer tumor mamarioexpresado como días después de ENU. Se trataron ratones Min/+ hembra con ENU y se comprobó dos veces porsemana la presencia de tumores mamarios. Se representa el tiempo después del tratamiento con ENU hasta elprimer tumor en intervalos de 5 días para B6 Min/+ (n= 45) (.), BRB6 Min/+ (n= 18) (L), FVBB6 Min/+ (n= 18) (O).
Fig. 26. Las imágenes de Bioscan de ratón FVBxB6 min propenso a los 1 (A) y 7 (b) días después de la administración de 125I-NM404 indican la presencia de tumor mamario axilar grande. La imagen de Bioscan de laglándula mamaria extirpada (C) 10 días después de la inyección muestra la incorporación de NM404 a un adenocarcinoma grande de 10 mm y un tumor adyacente menor de 2 mm que no era visible en la exploración in vivo.
Fig. 27. Imágenes de microTC del mismo ratón FVBxB6 min mostrado en la Fig. 26, que muestran un gran tumormamario axilar. Se muestran los cortes de corona y axial en A y B, mientras que la superficie tridimensional (dorada)y los cortes de corona se exponen simultáneamente en las vistas posterior (C) y anterior (D).
Fig. 28. Aparente regresión tumoral de SCC1 y 6 después de la inyección de 125I-NM404.
Fig. 29. Imágenes de cámara gamma del paciente 1 (panel izquierdo) a los 4 y 11 días después de la inyección de 131I-NM404 que muestran una retención intensa y prolongada del agente en ambos tumores de NSCLC (flechas).Las exploraciones por TC axial (panel derecho) muestran la localización y el tamaño de la lesión focal de 3 mm en elpulmón izquierdo (A) y una gran masa infiltrativa en el pulmón derecho (B) (flechas).
Fig. 30. Imágenes de medicina nuclear planas de cuerpo entero anterior y posterior del paciente 2 (panel izquierdo)después de la administración iv de 131I-NM404. Exploraciones por TC axial (A) y de corona (B) (panel derecho) quemuestran la localización de un NSCLC grande de 6 cm (flechas).
Debe observarse que, como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares“un”, “una” y “el/la” incluyen las referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por tanto,por ejemplo, la referencia a “una célula” incluye una pluralidad de dichas células y equivalentes de las mismasconocidos por los expertos en la técnica y demás. Asimismo, los términos “un” (o “una”), “uno/a o más” y “al menosuno/a” pueden usarse intercambiablemente en la presente memoria. Ha de observarse también que los términos“comprende”, “incluye” y “tiene” pueden usarse indistintamente.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los mismos significados que entiend habitualmente un experto en la técnica a la que pertenece estainvención. Aunque puede usarse cualquier procedimiento y material similar o equivalente a los descritos en lapresente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen ahora los procedimientos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente memoria son con fines de describir y dar a conocer los compuestos químicos, líneas celulares, vectores, animales, instrumentos, análisis estadísticos y metodologías que se reseñan en las publicaciones que podrían usarse junto con la invención.
Como se define en la presente memoria, el término “isómero” incluye, pero sin limitación, isómeros ópticos eisómeros conformacionales. En una realización, esta invención comprende el uso de diferentes isómeros ópticos de un compuesto antitumoral de fórmula 3A. Se apreciará por los expertos en la técnica que los compuestos antitumorales útiles en la presente invención pueden contener al menos un centro quiral. En consecuencia, loscompuestos usados en la presente invención pueden existir, y aislarse, en formas ópticamente activas o racémicas.Algunos compuestos pueden exhibir también polimorfismo.
Ha de entenderse que la presente invención puede comprender el uso de cualquier forma racémica, ópticamenteactiva, polimórfica o estereoisomérica o mezclas de las mismas, poseyendo dicha forma propiedades útiles en eltratamiento de las afecciones relacionadas con tumores descritas y reivindicadas en la presente memoria. En una realización, los compuestos antitumorales pueden incluir isómeros (R) puros. En otra realización, los compuestos antitumorales pueden incluir isómeros (S) puros. En otra realización, los compuestos pueden incluir una mezcla deisómeros (R) y (S). En otra realización, los compuestos pueden incluir una mezcla racémica que comprende ambosisómeros (R) y (S). Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, medianteresolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales departida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral).
La invención incluye el uso de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aminosustituidos de lainvención con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido cítrico y ácido clorhídrico. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de compuestos fenólicos mediante tratamiento con bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido de sodio. Como se usa en la presente memoria, el término “salfarmacéuticamente aceptable” designa un compuesto formulado a partir de un compuesto básico de la invención que consigue sustancialmente el mismo efecto farmacéutico que el compuesto básico de la invención.
Además, esta invención incluye adicionalmente el uso de hidratos de los compuestos antitumorales descritos en lapresente memoria. El término “hidrato” incluye, pero sin limitación, hemihidrato, monohidrato, dihidrato y trihidrato.
El término “poner en contacto” significa que el compuesto antitumoral usado en la presente invención se introduceen un paciente que recibe tratamiento, y el compuesto se deja entrar en contacto in vivo.
Como se usa en la presente memoria, el término “tratamiento” incluye tratamiento preventivo así como remitente deltrastorno. Como se usan en la presente memoria, los términos “reducir”, “suprimir” e “inhibir” tienen su significado entendido habitualmente de disminuir o reducir. Como se usa en la presente memoria, el término “progresión”significa aumentar el alcance o gravedad, avanzar, crecer o empeorar. Como se usa en la presente memoria, eltérmino “recurrencia” significa la recaída en una enfermedad después de una remisión.
Como se usa en la presente invención, el término “administrar” designa poner en contacto un paciente, tejido,órgano o células in vivo con un compuesto de éter fosfolipídico antitumoral descrito en la presente memoria. Como se usa en la presente memoria, la administración se realiza in vivo, concretamente, en células o tejidos deorganismos vivos, por ejemplo, seres humanos. Se da a conocer también la administración de los compuestosdados a conocer a un paciente o sujeto. Un “paciente” o “sujeto”, usados equivalentemente en la presente memoria,designa un mamífero, preferiblemente un ser humano, que (1) tiene un trastorno remediable o tratable mediante laadministración de la sustancia antitumoral usando un compuesto de éter fosfolipídico descrito en la presentememoria o (2) es sensible a un trastorno que es prevenible mediante la administración del compuesto antitumoralusando un compuesto de éter fosfolipídico descrito en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, “composición farmacéutica” significa cantidades terapéuticamente eficacesdel compuesto antitumoral descrito en la presente memoria junto con diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes y coadyuvantes adecuados, colectivamente “vehículos farmacéuticamente aceptables”. Como se usaen la presente memoria, los términos “cantidad eficaz” y “cantidad terapéuticamente eficaz” designan la cantidad deagente terapéutico activo descrita en la presente memoria suficiente para proporcionar una respuesta terapéuticadeseada sin efectos secundarios adversos indebidos tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica. La“cantidad eficaz” específica variará, obviamente, con factores tales como la afección particular que se esté tratando,la condición física del paciente, el tipo de animal que se esté tratando, la duración del tratamiento, la naturaleza de laterapia concurrente (si la hubiera) y las formulaciones específicas empleadas y la estructura de los compuestosdescritos en la presente memoria. En este caso, se considerará terapéuticamente eficaz una cantidad si da comoresultado uno o más de los siguientes: (a) la prevención de la enfermedad (por ejemplo, cáncer de mama) y (b) lainversión o estabilización de dicha enfermedad. Las cantidades eficaces óptimas pueden determinarse fácilmentepor un experto en la técnica usando experimentación rutinaria.
Las composiciones farmacéuticas son formulaciones líquidas o liofilizadas o secadas de otro modo e incluyendiluyentes de diverso contenido de tampón (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y fuerza iónica, aditivos talescomo albúmina o gelatina para evitar la absorción a superficies, detergentes (por ejemplo Tween (polisorbato) 20,Tween 80, Pluronic F68, sales de ácidos biliares), agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcoholbencílico, parabenos), sustancias voluminizantes o modificadores de la tonicidad (concretamente, lactosa, manitol),unión covalente de polímeros tales como polietilenglicol a la proteína, complejación con iones metálicos o incorporación del material en o sobre preparaciones particuladas de compuestos poliméricos tales como poli(ácidoláctico), poli(ácido glicólico), hidrogeles, etc. o sobre liposomas, microemulsiones, micelas, vesículas unilamelares omultilamelares, eritrocitos fantasma o esferoplastos. Dichas composiciones influirán en el estado físico, solubilidad, estabilidad, velocidad de liberación in vivo y velocidad de aclaramiento in vivo. Las composiciones de liberacióncontrolada o sostenida incluyen la formulación en depósitos lipófilos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites).
Se dan a conocer también composiciones particuladas recubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros opoloxaminas). Otras composiciones incorporan formas particuladas, recubrimientos protectores, inhibidores de proteasa o potenciadores de la permeación para diversas vías de administración, incluyendo tópica, parenteral,pulmonar, nasal y oral. La composición farmacéutica puede administrarse por vía parenteral, paracancerosa,transmucosa, transdérmica, intramuscular, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular,intracraneal e intratumoral.
Además, como se usa en la presente memoria, los “portadores farmacéuticamente aceptables” son bien conocidospor los expertos en la técnica e incluyen, pero sin limitación, tampón fosfato 0,01-0,1 M y preferiblemente 0,05 M osolución salina al 0,9 %. Adicionalmente, dichos portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Son ejemplos de disolventes no acuosos propilenglicol,polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo solución salina y medios tamponados.
Vehículos parenterales incluye solución de cloruro de sodio, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, lactatode Ringer y aceites no volátiles. Vehículos intravenosos incluye restauradores de fluido y nutrientes, restauradoresde electrolitos tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer y similares. Pueden estar presentes también conservantes y otros aditivos tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes intercalantes, gasesinertes y similares.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida administrables según la invención incluyen la formulación endepósitos lipófilos (por ejemplo, ácidos grasos, ceras, aceites). Están también comprendidas por la invención composiciones particuladas recubiertas con polímeros (por ejemplo, poloxámeros o poloxaminas).
Otras realizaciones de las composiciones administradas según la invención incorporan formas particuladas, recubrimientos protectores, inhibidores de proteasa o potenciadores de la permeación para diversas vías de administración, incluyendo parenteral, pulmonar, nasal y oral.
Los compuestos modificados por la unión covalente de polímeros solubles en agua tales como polietilenglicol,copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona o poliprolina son conocidos por exhibir semividas sustancialmente más largas en sangre después de inyección intravenosa que los compuestos no modificados correspondientes (Abuchowski et al., 1981: Newmark et al., 1982 y Katre et al., 1987). Dichas modificaciones pueden aumentar también la solubilidad del compuesto ensolución acuosa, eliminar la agregación, potenciar la estabilidad física y química del compuesto y reducir en granmedida la inmunogenicidad y reactividad del compuesto. Como resultado, puede conseguirse la actividad biológicain vivo deseada mediante la administración de dichos aductos de polímero-compuesto menos frecuentemente o endosis menores que con el compuesto no modificado. Estos aductos de polímero-compuesto no son sin embargo parte de la invención.
En aún otro procedimiento, puede suministrarse una composición farmacéutica en un sistema de liberación controlada. Por ejemplo, el agente puede administrarse usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, puede usarseuna bomba (véanse Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989). En otro procedimiento, pueden usarse materialespoliméricos. En aún otro procedimiento, puede disponerse un sistema de liberación controlada en la proximidad de ladiana terapéutica, por ejemplo el hígado, requiriendo por tanto sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, porejemplo, Goodson en “Medical Applications of Controlled Release”, supra., vol. 2, pág. 115-138 (1984). Se discuten otros sistemas de liberación controlada en la revisión de Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)).
La preparación farmacéutica puede comprender el compuesto antitumoral solo, o puede incluir adicionalmente unportador farmacéuticamente aceptable, y puede estar en forma sólida o líquida tal como comprimidos, polvos,cápsulas, aglomerados, soluciones, suspensiones, elixires, emulsiones, geles, cremas o supositorios, incluyendosupositorios rectales y uretrales. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen gomas, almidones, azúcares, materiales celulósicos y mezclas de los mismos. La preparación farmacéutica que contiene el compuestoantitumoral de la invención puede administrarse a un paciente, por ejemplo, mediante implantación subcutánea deun aglomerado. El aglomerado proporciona la liberación controlada del compuesto antitumoral durante un periodo detiempo. La preparación puede administrarse también por inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular de una preparación líquida, la administración oral de una preparación líquida o sólida o por administración tópica. Laadministración puede realizarse también mediante el uso de un supositorio rectal o un supositorio uretral.
Las preparaciones farmacéuticas administrables de la invención pueden prepararse mediante procedimientos dedisolución, mezclado, granulación o formación de comprimidos conocidos. Para administración oral, se mezclan loscompuestos antitumorales o sus sales farmacéuticamente aceptables con aditivos habituales con este fin tales comovehículos, estabilizadores o diluyentes inertes, y se convierten mediante procedimientos habituales en formas deadministración adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura o blanda,soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Son ejemplos de vehículos inertes adecuados bases de comprimidoconvencionales tales como lactosa, sacarosa o almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como gomaarábiga, almidón de maíz, gelatina, con agentes disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico o con un lubricante tal como ácido esteárico o estearato de magnesio.
Son ejemplos de vehículos o disolventes oleosos adecuados aceites vegetales o animales tales como aceite degirasol o aceite de hígado de pescado. Las preparaciones pueden efectuarse tanto en forma de gránulos secoscomo húmedos. Para administración parenteral (inyección subcutánea, intravenosa, intraarterial o intramuscular), loscompuestos antitumorales o sus sales farmacéuticamente aceptables se convierten en una solución, suspensión oemulsión, si se desea, con las sustancias habituales y adecuadas con este fin, por ejemplo, solubilizantes u otrosauxiliares. Son ejemplos líquidos estériles tales como agua y aceites, con o sin la adición de un tensioactivo y otroscoadyuvantes farmacéuticamente aceptables. Son aceites ilustrativos aquellos de origen del petróleo, animal,vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja o aceite mineral. En general, son portadoreslíquidos preferidos agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y glicoles tales comopropilenglicoles o polietilenglicoles, particularmente para soluciones inyectables.
La preparación de composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo es bien entendida en latécnica. Dichas composiciones pueden prepararse en forma de aerosoles suministrados a la nasofaringe o en formade inyectables, en forma de soluciones o suspensiones líquidas; sin embargo, pueden prepararse también formas sólidas adecuadas para solución, o suspensión, en líquido antes de la inyección. La preparación puede emulsionarse también. El ingrediente terapéutico activo se mezcla a menudo con excipientes que sonfarmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo. Son excipientes adecuados, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares o cualquier combinación de los mismos.
Además, la composición puede contener cantidades minoritarias de sustancias auxiliares tales como agenteshumectantes o emulsionantes y agentes tamponadores del pH que potencian la eficacia del ingrediente activo.
Puede formularse un componente activo en la composición en forma de sal farmacéuticamente aceptableneutralizada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácidos, que se forman conácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico o ácidos orgánicos tales como acético,oxálico, tartárico, mandélico y similares. Las sales formadas a partir de grupos carboxilo libres pueden derivar también de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y salesorgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina, procaína y similares.
Para administración tópica a superficies corporales usando, por ejemplo, cremas, geles, gotas y similares, se preparan los compuestos antitumorales o sus sales farmacéuticamente aceptables y se aplican en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones en un diluyente fisiológicamente aceptable con o sin un portador farmacéutico.
En otro procedimiento, el compuesto activo puede suministrarse en una vesícula, en particular un liposoma (véanseLanger, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al., en “Liposomes in the Therapy of Infectious Disease andCancer”, López-Berestein and Fidler (Ed.), Liss, NY, pág. 353-365 (1989); López-Berenstein ibid., pág. 317-327;véase en general ibid.)
Para uso en medicina, las sales del compuesto antitumoral pueden ser sales farmacéuticamente aceptables. Sinembargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos según la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyensales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto según lainvención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
Generalmente, la NM404 es un agente de formación de imágenes de diagnóstico selectivo de tumor nuevo y prometedor para monitorizar la respuesta al tratamiento de varias modalidades de tratamiento de tumor. La NM404radioyodado, un análogo de éter fosfolipídico de segunda generación, había exhibido una notable selectividad de tumor en 10/10 modelos tumorales de xenoinjerto y más recientemente en otros 14/14 modelos tumorales espontáneos en roedor. Debido a la falta de enzimas fosfolipasa metabólicas en las membranas de las célulastumorales, la hipótesis predominante de este enfoque es que los análogos de éter fosfolipídico se atrapanexclusivamente en membranas de células tumorales debido a su incapacidad de metabolizarse y eliminarse. Portanto, las velocidades de aclaramiento diferenciales de los éteres fosfolipídicos de las células normales frente a lascélulas tumorales viables conforman la base de este concepto. Los resultados obtenidos en diversos modelostumorales indican que la NM404 se secuestra y retiene selectivamente por células tumorales viables y se localiza enlesiones tanto primarias como metastásicas independientemente de la localización anatómica, incluyendo aquellasencontradas en ganglios linfáticos. Al contrario que la FDG, este agente no se localiza en sitios infecciosos. Otras ventajas de la NM404 frente a la FDG incluyen las siguientes: la NM404 es selectiva de y se retiene indefinidamentepor células tumorales malignas, mientras que la FDG no es selectiva de células tumorales y va a sitios infecciosos e hiperplasias (esófago de Barret). Además, puesto que el 124I tiene una semivida física de 4 días, puede enviarse acualquier lugar del mundo, mientras que la FDG con sus 110 min de semivida puede tener una distribución limitadade 321 km del sitio de producción. La NM404 experimenta una retención prolongada (no se metaboliza) y por lotanto proporciona un potencial terapéutico significativo cuando se acopla con un radioisótopo apropiado como 131I, mientras que la FDG no posee ningún potencial terapéutico. La NM404 puede marcarse con diversos isótopos deyodo aumentando su versatilidad (diagnóstico y terapia así como herramienta para estudios animales experimentales), mientras que la FDG está limitada a 18F para exploración por TEP o potencialmente 19F (estable) para formación de imágenes por resonancia magnética, aunque a niveles de selectividad muy bajos.Independientemente de su capacidad de orientación a tumor, debido a su rápido metabolismo en células tumorales,no tiene potencial para terapia. La NM404 proporciona el potencial no sólo para predecir exactamente la respuestatumoral local a diversas modalidades de tratamiento, sino que también permite la detección de lesiones metastásicas distantes en casos de tratamiento tumoral primario subterapéutico.
Se dan a conocer en la presente memoria composiciones farmacéuticas para el tratamiento de cánceres seleccionados de: cáncer de pulmón, cáncer intestinal y cáncer de mama en un sujeto que tiene o es sospechoso detener cáncer.
Dichas composiciones farmacéuticas comprenden el análogo fosfolipídico seleccionado de: Fórmula I
en la que X se selecciona del grupo constituido por isótopos radiactivos de yodo, n es un número entero entre 16 y 30 e Y se selecciona del grupo que comprende NH2, N(R)2 y N+(R)3, en el que R es un sustituyente alquilo o arilalquilo o
Fórmula II
en la que X es un isótopo radiactivo de yodo; n es un número entero entre 16 y 30; Y se selecciona del grupo constituido por H, OH, COOH, COOR y OR y Z se selecciona del grupo constituido por NH2, N(R)2 y N+(R)3, en el
10 que R es un sustituyente alquilo o arilalquilo. X se selecciona del grupo de isótopos radiactivos de yodo constituido por 122I, 123I, 124I, 125I y 131I.
Preferiblemente, el éter fosfolipídico es 18-(p-yodofenil)octadecilfosfocolina, 1-O-[18-(p-yodofenil)octadecil]-1,3propanodiol-3-fosfocolina o 1-O-[18-(p-yodofenil)octadecil]-2-O-metil-rac-glicero-3-fosfocolina, en los que el yodoestá en forma de un isótopo radiactivo. Se describen diversos éteres fosfolipídicos y metodologías relacionadas para
15 la fabricación y uso de los compuestos de éter fosfolipídico en las patentes de EE.UU. nº 4.925.649, 4.965.391, 5.087.721, 5.347.030, 6.255.519 y 6.417.384. Se da a conocer también el uso de 18-(pyodofenil)octadecilfosfocolina, en el que el yodo es 125I, para la producción de una composición farmacéutica para eltratamiento de carcinoma de células escamosas subcutáneas.
Se administran al sujeto composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de una molécula que
20 comprende un análogo de éter fosfolipídico, como se describen anteriormente, para el tratamiento de los cánceres anteriormente mencionados.
Además, se da a conocer el uso de un análogo de éter fosfolipídico para la producción de una composiciónfarmacéutica para el tratamiento del cáncer. Estos análogos fosfolipídicos y los cánceres se seleccionan de losgrupos discutidos anteriormente.
25 Por ejemplo, la NM404, un éter fosfolipídico, ha demostrado una notable especificidad por tejido neoplásico pero no tejido preneoplásico en muchos modelos tumorales experimentales. La alta avidez de tumor respecto a fondo y selectividad tumoral de NM404 sugiere que puede ser potencialmente superior a la exploración por TEP de 18F-FDG para la formación de imágenes de tumor durante el tratamiento. El mecanismo preciso de especificidad tumoral deNM404 está bajo investigación, y actualmente no está tan bien descrito como el mecanismo de uso de glucosa para
30 la captación de 18F-FDG. No está bien establecido si la captación de NM404 en tejido neoplásico depende de la viabilidad de ese tejido o si este fenómeno de captación está relacionado con algún componente de membrana omatriz que es independiente de la viabilidad del tejido. Si esta captación y especificidad están ligados a la viabilidad tumoral, se deduciría que la captación de NM404 en tumores recientemente esterilizados por radiación sería inexistente o baja, mientras que los tumores resistentes a radiación mostrarían una captación continuada.
35 Recientemente, los inventores demostraron la captación de NM404 y la muerte en células cancerosas escamosas tanto sensibles a radiación como resistentes a radiación (SCC1 y 6) en ratones desnudos. Dicho ensayo seríainestimable para gestionar pacientes tratados con terapia de radiación, puesto que los pacientes que no manifiestanlocalización de NM404 después del tratamiento indicarían cura, mientras que a aquellos con tumores resistentes(captación continuada de NM404) podría ofrecerse otras opciones sin radiación (cirugía, quimioterapia, etc.).
Un enfoque al desarrollo de exámenes de formación de imágenes sensibles más disponibles es diseñar moléculasportadoras que sean capaces de suministrar selectivamente una sonda radiofarmacéutica al tejido diana deseado. Elenfoque de los inventores ha sido aprovechar las propiedades bioquímicas o farmacológicas únicas de moléculasque exhiben un alto grado de selectividad de tejido o tumor.
Snyder y colaboradores16,17 observaron que diversas células tumorales animales y humanas contenían concentraciones mucho mayores de éteres lipídicos de origen natural en las membranas celulares que el tejidonormal. Propuso que la acumulación de éteres lipídicos en tumores era el resultado de una menor capacidad de lascélulas tumorales de metabolizar estos lípidos debido a la falta de enzimas metabólicas clave. Los inventores hanaprovechado esta observación sintetizando una serie de análogos de éter fosfolipídico (PLE) radioyodados comoagentes formadores de imágenes selectivos de tumor potenciales. Sin embargo, la formación de imágenes dediagnóstico no es parte de la invención. Varios de estos análogos de PLE han exhibido una capacidad destacada y aparentemente universal de localizarse y retenerse selectivamente por una amplia variedad de modelos tumoralesde rata, murino y humano espontáneos y transplantados.
La hipótesis imperante de los inventores (Fig. 1) es que los éteres fosfolipídicos se atrapan en membranas decélulas tumorales viables debido a su incapacidad de metabolizarse y eliminarse. La extracción de tumores despuésde la administración de éteres fosfolipídicos radioyodados mostró la presencia de sólo el agente intacto, mientrasque el análisis de orina y heces reveló sólo metabolitos. Por tanto, son las velocidades de aclaramiento diferencialde los éteres fosfolipídicos de las células normales frente a las células tumorales lo que conforma la base de este concepto. Los resultados preliminares obtenidos en más de 24 modelos tumorales de xenoinjerto y espontáneos han mostrado universalmente que la NM404 experimenta una captación selectiva y una retención prolongada entumores. Debido a que el agente se metaboliza en cierta medida en el hígado, los inventores evitaron la evaluaciónde compuesto anterior en modelos de tumor hepático debido a los altos niveles de radiactividad de fondo hepática.Además, debido a que la NM404 proporciona menores niveles de fondo hepáticos que sus predecesores, losinventores extendieron la evaluación a tumores hepáticos a la vista del hecho de que la formación de imágenes depacientes con HCC ha sido problemática. Muchos pacientes tienen cirrosis subyacente y por lo tanto es difícildistinguir los nódulos regenerativos de HCC en una formación de imágenes de sección transversal. Además, losestudios preliminares que evalúan la exploración por TEP con FDG han mostrado sólo un 20-50 % de sensibilidaden la detección de la enfermedad. Verhoef C., Valkema R. et al., Liver (2002) 22: 51-56. Además, el TEP con FDG no es útil en el cribado de diagnóstico en el cerebro. De forma similar, la FDG no ha sido útil en la evaluación de laenfermedad en hígado debido a su alta captación natural por hepatocitos.
- III.
- Ejemplos
- A.
- Ejemplo I: síntesis, radiomarcaje y formulación de NM404:
El enfoque de síntesis de los inventores estaba basado en la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por cobre de reactivos de Grignard con tosilatos o haluros de alquilo para el alargamiento de la cadena alquilo (véase elesquema siguiente). Se inició la síntesis a partir de alcohol p-yodobencílico I, que se convirtió en bromuro de pyodobencilo 2 mediante reacción con bromuro de trimetilsililo. Se acopló adicionalmente el bromuro de pyodobencilo 2 con el reactivo de Grignard 3 en presencia de Li2CuCl4 como catalizador. Se convirtió el 12-(pyodofenil)dodecanol 5 obtenido después de la desprotección del primer producto de acoplamiento 4 en el tosilato 6.En la siguiente etapa, se acopló el tosilato 6 con el reactivo de Grignard 7 que contenía 6 átomos de carbono y estocompletó el procedimiento de alargamiento de cadena. La desprotección con THP de 8 dio 18-(pyodofenil)octadecanol 9, que se convirtió en 10 (NM404) mediante un procedimiento en dos etapas como se muestraen el esquema.
Además, se llevó a cabo un procedimiento de síntesis rápida de alto rendimiento para marcar NM404 con cualquierisótopo del yodo, incluyendo 124I, 125I y 131I mediante el siguiente procedimiento:
En primer lugar, se precalentó un aparato de bloque calentador de aluminio a 145 ºC y se preparó un condensadorusando un cilindro de jeringuilla desechable de 5 ml ajustado con una aguja desechable de calibre 18 de 3,81 cmcurvada y un septo de goma en la parte superior.
En segundo lugar, se inició un sistema HPLC y se llenó el depósito con disolvente desgasificado filtrado (hexano/isopropanol/agua (40:52:8)). Se equilibró el sistema seguido de una comprobación sistemática de lossistemas auxiliares tales como bomba, detectores, registradores de gráficos e integradores informáticos.
En tercer lugar, se preparó una trampa de carbón en jeringuilla desechable de 3 ml usando un tapón de lana devidrio en el fondo, llenando la jeringuilla con 2,5 ml de carbón granulado, añadiendo otro tapón de lana de vidrio einsertando un septo en la parte superior. Se dispuso una aguja con adaptador de tubo corto en la jeringuilla y seinsertó una aguja de calibre 18 a través del septo de la parte superior. Se conectó la trampa de carbón con la partesuperior del condensador y se ventiló a la atmósfera a través de una trampa de tiosulfato de sodio.
En cuarto lugar, se añadieron 5 mg de sulfato de amonio en 20 μl de agua desionizada en un vial de fondo cónico devidrio de borosilicato de 2 ml, seguido de 20 μg de NM404 no marcada en 20 μl de etanol absoluto al vial. Seremovió o sacudió suavemente el vial para asegurar el mezclado y se añadieron también al vial 6 perlas de vidrio deborosilicato (3 mm). Se selló entonces el vial con un septo de goma de butilo cubierta con teflón y un tapón de aluminio ondulado. Se pinchó el septo con una aguja de calibre 18 y se añadió la cantidad deseada de yoduro-131de sodio acuoso (en NaOH 0,1 N, normalmente 5 mCi en 15 μl) mediante una microjeringuilla Hamilton a través delsepto. Se removió o sacudió suavemente de nuevo el vial para asegurar el mezclado. Se ensayó el vial en uncalibrador de dosis.
En quinto lugar, se insertó la jeringuilla de trampa de carbón en el vial de reacción y se metió el vial de reacción en elbloque calentador (llenado a la mitad con arena). Se calentó el vial de reacción a 145 ºC durante 40 min, separándose la mayoría del disolvente por destilación y condensándose en el condensador. Se insertó lentamenteuna corriente de aire (4 x 25 ml) a través del vial de reacción con una jeringuilla de 25 ml. Se aumentó latemperatura del vial de reacción a 155 ºC y se continuó el calentamiento durante 30 minutos adicionales. Se retiró elvial de reacción del bloque calentador, se desconectó el conjunto de condensador/trampa y se desechó, y se dejóenfriar el vial a temperatura ambiente.
En sexto lugar, se añadieron 0,5 ml de etanol absoluto al vial de reacción. Se removió o sacudió suavemente el vialen el calibrador de dosis.
En séptimo lugar, se realizó un análisis de radioTLC de la mezcla de producto marcado bruto en gel de sílice(cloroformo/metanol/agua (65/35/4)).
En octavo lugar, se preparó una columna de resina Amberlite IRA 400-OH preempapando 1,0 g de resina con 5 mlde etanol absoluto durante 30 minutos. Se decantó el etanol y se aclaró la resina con dos porciones adicionales de 5 ml de etanol. Se añadió la resina húmeda a un cilindro de jeringuilla desechable de 3 ml con un tapón de lana devidrio en el fondo, se ajustó un filtro Acrodisc y una válvula de cierre de una vía. Se eluyó gradualmente la solución etanólica del producto radioyodado bruto a través de la columna de resina a un vial de 5 ml.
En noveno lugar, se insertó un septo y se aireó el disolvente con una corriente de nitrógeno. Se unió una jeringuillade carbón a la salida del vial antes de iniciar el flujo de nitrógeno. Una vez seco, se usaron 50 μl de etanol para diluir y transferir los contenidos a un vial de fondo cónico de 300 μl. Se aclaró el vial fuente con un segundo lavado de 50μl de etanol y se transfirió al vial de fondo cónico.
En décimo lugar, se estabilizó la bomba de HPLC y se estableció un flujo de disolvente de 1,0 ml/min. Se purificó lamezcla de reacción por HPLC en una columna de sílice con cartucho Perkin-Elmer (4,3 x 33 mm, sílice de 3 μm)eluida con hexano/isopropanol/agua (40:52:8) a 1,0 ml/min. Se efectuó la detección de picos con UV a 230 y 254 nmy mediante radiactividad. Una vez se recogió el pico apropiado en un vial estéril, se retiró una pequeña muestra paraanálisis radioTLC y se evaporó el disolvente restante con una corriente de nitrógeno, dando el compuesto deseadoen forma de un residuo seco. Se calculó la actividad específica según fuera necesario.
En undécimo lugar, se añadió polisorbato 20 a una relación de 0,1 μl/1,0 μg de NM404 al matraz a partir de unasolución madre de polisorbato 20 al 5 % en etanol absoluto. El polisorbato 20 es Tween 20 de pureza farmacéuticaque se usa ahora en estudios tanto humanos como animales con NM404. Se retiró el disolvente por rotavapordurante 10 min a <30 ºC. Se disolvió el residuo con mezclado en suficiente agua estéril para proporcionar unasolución de polisorbato 20 296. Se pasó el producto formulado a través de un filtro estéril Acrodisc de Pall-Gelmande 0,2 μm (13 mm) a un vial seco estéril multidosis (Hollister-Stier) aireado con otro filtro estéril de 0,2 μm. Se desviaron 100 μl de solución de producto a un vial para análisis de CC.
En duodécimo lugar, se midió la radiactividad en el calibrador de dosis y se efectuaron ensayos de control de calidad(esterilidad, apirogenicidad).
Se tomó toda la NM404 no marcada del lote madre original, que experimentó recientemente ensayos de toxicologíaaguda para minimizar las diferencias sintéticas potenciales entre estudios. Se consiguió rutinariamente la radioyodación de NM404 mediante una reacción de intercambio isotópico en una mezcla fundida de ácido piválicodesarrollada por los inventores19 o mediante el nuevo procedimiento descrito en la presente memoria y se preparópara inyección según procedimientos estándar descritos por los inventores22. Se usó eficazmente este procedimiento para preparar material estéril para los ensayos humanos iniciales con NM324, el predecesor de NM404, y se hausado más de 40 veces para preparar NM404 marcada con 125I y 131I. Generalmente, después de la purificación y cuantificación exacta de la masa por HPLC, se disolvió el producto radiofarmacéutico en etanol absoluto (50-500 μl) y polisorbato 20 (0,1 μl/μg de compuesto). Se retiró el etanol a vacío y se disolvió el residuo en agua estéril, dando una solución final que contenía no más de 2-3 % de polisorbato 20. Se consiguió la esterilización mediante filtracióna través de una unidad de filtro estéril de 0,2 μm. La pureza radioquímica final debe superar el 97 % antes de usarse en animales. La cuantificación y cálculo de la actividad específica final se consiguieron mediante análisis de HPLCusando patrones de masa conocidos y la cuantificación de la radiactividad (125I) se realizó mediante dilución y recuento en un contador gamma PE Wallac para evitar problemas de atenuación. Se hizo la cuantificación de los isótopos de mayor energía incluyendo 131I con un calibrador de dosis con ajustes incorporados para estos isótopos.Se consiguieron normalmente actividades específicas de 1 mCi por 100 μg de NM404 radioyodada. Los volúmenesde inyección eran normalmente de aproximadamente 100 μl por ratón. Los datos de distribución en tejido seexpresaron como porcentaje de la dosis inyectada (±EE) por gramo de tejido y también como porcentaje de dosis inyectada por órgano cuando se pesaban órganos enteros según procedimientos publicados establecidos por losinventores22. En cada momento concreto, se calcularon las relaciones de tumor a tejido basándose en el porcentajede dosis inyectada por gramo de tejido.
Análisis de distribución en tejido general (DD): Se efectuaron estudios de biodistribución en ratones hembra según elprocedimiento estándar desarrollado por los inventores27. Se administró NM404 radioyodada (5 μCi en 100 μl)mediante inyección en la vena de la cola. En momentos predeterminados, se sacrificaron los animales (3/momentoconcreto) mediante desangrado con anestesia de pentobarbital. Se extrajeron un total de 16 tejidos incluyendosangre, plasma, glándulas suprarrenales, vejiga, médula ósea, grasa, corazón, riñón, hígado, pulmón, músculo,bazo, ovarios, piel, tiroides y tumor, se aclararon y se limpiaron de tejido extraño. Se trituraron los órganos grandes y se pesarán muestras de tejido por duplicado y se dispondrán en tubos de plástico para recuento isotópico. Sedeterminaron también la radiactividad del sitio de inyección y del cadáver residual en un contador de pozo. Estosprocedimientos estándar se han usado durante muchos años en el laboratorio del inventor con un cuidado animalapropiado y aprobación de la seguridad radiológica. Se generaron las tablas de distribución en tejido mediante unprograma informático que produce los datos de concentración de radiactividad en tejido corregidos por ladescomposición basándose en el porcentaje de dosis inyectada/g, porcentaje por kg de dosis y porcentaje de dosisinyectada/órgano ± EE. En cada momento concreto, se calcularon las relaciones de tumor a tejido basándose en elporcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido. Se efectuó un estudio de DT de control (3 ratones/momentoconcreto, 15 ratones totales) en ratones portadores de tumor a los 4, 7, 14, 21 y 28 días después de la inyección deNM404 para establecer tablas de DT comparativas para todos los regímenes terapéuticos.
Protocolos de formación de imágenes generales descritos en la presente memoria como protocolos de referencia:Los animales recibieron 125I-NM404 (10 μCi) por inyección en la vena de la cola y se anestesiaron en momentos predeterminados después de ello (anestesia con pentobarbital de sodio, 0,06 mg/g de peso corporal) yexperimentaron exploración con radionucleidos usando un escáner radioTLC Bioscan AR2000 modificado para laformación de imágenes de ratón (colimador de alta resolución de 1 mm/1 min de tiempo de adquisición por carril/1mm de incremento de carril). Se cuantificaron los datos y se presentaron usando software Winscan 2D de Bioscan.Una vez extirpados, se exploraron también los tumores de control y tratados ex vivo en la unidad Bioscan parapermitir un análisis de ROI más exacto eliminando la atenuación de radionucleidos de cuerpo entero. Los animales (con anestesia con pentobarbital de sodio, 0,06 mg/g de peso corporal) experimentaron exploración por microTC(MicroCAT I de Imtek, adquisición de 390 etapas/43 Kvp/410 μA) usando parámetros de adquisición de resoluciónmedia. Se reconstruyeron tridimensionalmente los conjuntos de datos y se visualizan con software de visualizacióntridimensional AMIRA. El software permite el análisis de densidad de ROI y una medida en pantalla conveniente.
B. Ejemplo de referencia II: Estudios preclínicos con análogos de PLE de primera generación:
Los éteres fosfolipídicos pueden marcarse fácilmente con radioisótopos de yodo usando un procedimientode intercambio isotópico desarrollado por los inventores19. Los análogos de éter fosfolipídico yodofenílicos sediseñan específicamente de modo que el radioyodo fijado a cada molécula sea estable para facilitar la desyodaciónin vivo. Se sintetizaron más de 20 compuestos de PLE marcados radiactivamente y se ensayaron in vitro e in vivo20
22. Dos de estos, a saber NM294 y NM324 [12-(3-yodofenil)dodecilfosfocolina] mostraron inicialmente ser los más prometedores en estudios de localización de tumor animal. Estos compuestos prototípicos, marcados con yodo 125,se localizaban selectivamente en tumores con el tiempo en los siguientes modelos de tumor animal: 1) rata Sprague-Dawley que porta carcinosarcoma Walker 256, 2) rata Lewis que porta tumor mamario, 3) rata Copenhague que porta tumores de próstata Dunning R3327, 4) conejos que portan tumores Vx2 y 5) ratones atímicos que portantumores de mama humanos (HT39), pulmonar microcítico (NCI-69), colorrectal (LS174T), de ovario (HTB77IP3) y demelanoma. La localización tumoral óptima de estos agentes lleva de uno a varios días.
Estudios mecanísticos con análogos de PLE: NM324 y NM404 son similares en estructura a la miltefosina(hexadecilfosfocolina), un éter lipídico antitumoral estudiado muy extensamente en Europa. Las propiedadesantitumorales de la miltefosina y varios otros análogos de éter fosfolipídico antitumorales se han demostrado en unamplio intervalo de líneas celulares tumorales, incluyendo carcinomas de próstata, vejiga y teratocarcinomas, leucemias de murino y humana, así como cánceres de pulmón, colon, ovario, cerebro y mama23. En contraposicióncon muchos medicamentos anticancerosos, estos análogos de éter fosfolipídico no se unen directamente al ADN y no son mutagénicos. Aunque no se ha determinado el mecanismo de acción antiproliferativa preciso, aparentementeactúan en varios sitios de células tumorales. Estos compuestos se han asociado con diversos efectos celularesincluyendo transporte, promoción de la formación de citocina, inducción de la apoptosis e interferencia con unavariedad de enzimas clave del metabolismo lipídico y la señalización celular, la mayoría de las cuales estánlocalizadas en la membrana celular. Aunque existe debate respecto al modo de captación en células, la mayoría delos informes apoyan ahora la idea de que estos éteres lipídicos se absorben directamente en las membranascelulares donde se acumulan. Es una creencia extendida que estos agentes actúan alterando el metabolismofosfolipídico de la membrana, sin embargo, los estudios de distribución celular con estos agentes han estadolimitados por la redistribución compartimental celular espontánea durante los procedimientos de homogeneización y fraccionamiento subcelular. En contraposición con las dosis de formación de imágenes indicadoras (varios μg) que los inventores han empleado, los efectos antitumorales se observan sólo a dosis generalmente superiores a 300
1.000 mg al día23.
Se ha realizado estudios formales del metabolismo en varios análogos de PLE incluyendo NM324, elpredecesor de NM404. En estos estudios, se examinó cada agente para determinar su capacidad de servir comosustrato para enzimas asociadas al metabolismo de PLE. Como se muestra en la Fig. 24, están implicadas tres rutasenzimáticas importantes en el metabolismo del PLE. La O-alquilglicerol monooxigenasa (AGMO) es la responsablede la escisión del engarce alquiléter en C-1 para formar el alcohol graso de cadena larga o posteriormente el correspondiente ácido graso. Las fosfolipasas C (PLC) y D (PLD), por otra parte, dan lugar a los productos glicerol oácido fosfatídico, respectivamente. Usando una preparación de enzima AGMO microsómica, la NM324 no era un sustrato para esta enzima cuando se comparaba con [3H]-liso-PAF (factor activante de plaquetas), que semetabolizaba extensamente. De modo similar, se analizó la NM324 como sustrato de PLC aislada de Bacillus cereus, y no se hidrolizaba respecto a 1-palmitoil-2-[3H]-palmitoil-L-3-fosfatidilcolina (DPPC), que experimentó una hidrólisis significativa.
Finalmente, se sometieron varios análogos de PLE a un ensayo de PLD. La PLD, que se aisló de repollo, es similar a la PLD de mamífero en que la forma de repollo proporciona productos de tipo fosfatidiletanol además de ácidofosfatídico cuando la reacción enzimática se efectúa en presencia de etanol. Varios de los análogos de PLE sometidos a estas condiciones de ensayo dieron lugar al aducto de fosfatidiletanol, indicando una posible interacción con PLD.
Se sometieron también varios precursores de NM404 a estudios de metabolismo in vitro en diversas líneas celulares, incluyendo células tumorales Walker, de músculo de rata (H9c2) y hepatocitos de rata. En estos estudios,se determinó la extensión del metabolismo basándose en los agentes marcados radiactivamente formados despuésde incubar durante diversos periodos de tiempo y se normalizaron los resultados al número celular o a la cantidad deproteína celular. La extracción lipídica posterior del medio de incubación y la suspensión celular demostraron pocageneración de metabolitos de PLE en las células tumorales Walker, mientras que se observó una producciónsignificativa de metabolitos tanto en las células musculares como en hepatocitos durante el periodo de 48 h estudiado. Estos resultados se correlacionan bien con los estudios de biodistribución in vivo completados en todoslos análogos. Aunque se han completado varios estudios, el papel del atrapamiento metabólico en la captación y retención de análogos de PLE marcados radiactivamente en células tumorales no está bien definido y actualmentesigue siendo un área activa de investigación.
Evaluación clínica de NM324: De los varios análogos de PLE de primera generación prometedores, la NM324 era elmás fácilmente sintetizado y por tanto se seleccionó como compuesto principal para los estudios clínicos iniciales.Aunque las imágenes obtenidas en 5 pacientes de cáncer de pulmón humanos detectaron tumores, las imágenesestaban complicadas por una alta radiactividad hepática (Fig. 2).
Análogos de PLE de segunda generación: Para reducir la captación hepática y prolongar la fase plasmática, sesintetizaron 9 análogos estructurales de NM324 y se radiomarcaron con 125I para análisis de formación de imágenes inicial en ratas Copenhague que portaban tumores de próstata Dunning R3327. Basándose en este cribado inicial,se seleccionaron NM347, NM404 [18-(4-yodofenil)octadecilfosfocolina] y NM412 (Fig. 3) para experimentar formación de imágenes y análisis de biodistribución adicionales en modelos tumorales animales.
Los estudios de formación de imágenes más recientes con NM404 y NM412 en modelos animales han mostrado queambos eran superiores a NM324 en la visualización de diversos tumores. De forma significativa, las metástasis de
nódulo linfático estaban claramente delineadas en un modelo de tumor de próstata metastásico después de laadministración intravenosa de NM404 o NM412. Lo más importante, el indicador no se retenía por ganglios linfáticosno implicados24. (Fig. 4A). Aunque realizado en un modelo de próstata, este descubrimiento es particularmenterelevante para cáncer de mama, en el que la implicación de ganglios linfáticos es un indicador de pronóstico tan5 importante. Un estudio piloto preliminar realizado en ratones SCID portadores de tumores NSCLC A549 humanos fue esperanzador y demostró que la NM404 supera el problema de un alto aclaramiento de primer paso de NM324 por el hígado. La NM404 muestra una excelente visualización tumoral, especialmente notable en las imágenesretardadas, con captación de hígado y riñón mínima en comparación con NM324 (Fig. 4). Los estudios debiodistribución en tejido confirmaron adicionalmente los altos niveles de radiactividad residente en los tumores.
10 Aunque los resultados de formación de imágenes fueron similares con NM404 y NM412, los datos de dosimetría obtenidos en ratas revelaron que se encontraron menores dosis de riñón con NM404 con respecto a NM412, y portanto se seleccionó NM404 para estudios adicionales. Los datos de biodistribución comparativos para NM324 y NM404 en ratones SCID con modelos tumorales de cáncer de próstata y de pulmón A549 han revelado altasrelaciones de tumor a tejido normal y una captación tumoral superior al 25 % de la dosis inyectada con NM404.
15 Los estudios de formación de imágenes animales efectuados en modelos de ratón dirigidos a determinar las características de captación en una amplia variedad de modelos tumorales se resumen en la Tabla 1. Los resultadospreliminares en ratones B6 ApcMin/+ indican que la NM404 no se incorpora por pólipos adenomatosos sino que seincorpora y retiene por adenocarcinomas mamarios en este modelo, indicando por tanto una posible especificidad por células tumorales malignas. Estos estudios están dirigidos a determinar el potencial de NM404 de caracterizar
20 tumores de forma no invasiva. La NM404 ha exhibido una captación y retención tumorales significativas en cada modelo de adenocarcinoma estudiado.
- Modelo tumoral
- Especie Categoría Captación
- Xenoinjertos de tumor humano
- PC-3 de próstata
- Ratón SCID Adenocarcinoma Sí
- A-549 de pulmón (NSCLC) NCIH-69 de pulmón (grano de avena) H-295 suprarrenal
- Ratón SCID Ratón desnudo Ratón SCID Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Sí Sí Sí
- RL-251 suprarrenal
- Ratón SCID Adenocarcinoma Sí
- A-375 de melanoma
- Ratón desnudo Adenocarcinoma Sí
- LS-180 de colon HTB-77 de ovario
- Ratón desnudo Ratón desnudo Adenocarcinoma Adenocarcinoma Sí Sí
- Xenoinjertos tumorales animales
- MCF-7 mamario
- Rata Adenocarcinoma Sí
- MatLyLu de próstata
- Rata Adenocarcinoma Sí
- Walker-256
- Rata Carcinosarcoma Sí
- Modelos de roedores recientes
- TRAMP de próstata
- Ratón espontáneo Adenocarcinoma Sí
- CT-26 de hígado
- Xenoinjerto de ratón Adenocarcinoma colorrectal Sí
- CT-26 subcutáneo
- Xenoinjerto de ratón Adenocarcinoma colorrectal Sí
- Intestinal de ratón Min Melanoma SCC1 y 6
- Ratón endógeno Xenoinjerto de ratón Ratón desnudo Adenocarcinoma Adenocarcinoma Carcinoma de células escamosas Sí Sí Sí
- SCC y AC mamario
- Ratón ApcMin/+ SCC y adenocarcinoma Sí
- Carcinoma hepatocelular
- Ratón espontáneo Adenocarcinoma Sí
- Retinoblastoma Adenocarcinoma cervical c-myc y kras pancreáticos
- Ratón espontáneo Ratón espontáneo Ratón espontáneo Blastoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Sí Sí Sí
- L9 de glioma
- Xenoinjerto de rata Glioma Sí
- Pólipo intestinal
- Ratón ApcnMin/+ Adenoma No1
- Hiperplasia mamaria
- Ratón ApcMin/+ Hiperplasia alveolar No1
- 2La captación tumoral fue <<1 % de la dosis inyectada/g
Relevancia del modelo tumoral de murino de CT26: Los inventores exploraron a NM404 como pronóstico dela respuesta tumoral en un modelo de murino (ratones BALB/c) con inoculación subcutánea de células CT26 en losflancos del ratón. La línea celular CT26 es un adenocarcinoma de murino poco diferenciado que se indujo mediantela inyección rectal de N-nitroso-N-metiluretano en los vasos (inyección en la vena de la cola, modelo metastásico) o en la piel (Fig. 5) o el hígado25, 26. Debido a que la línea celular deriva de un cáncer colorrectal, este modelo demurino es muy relevante clínicamente para estos estudios.
Resultados de formación de imágenes preliminares con NM404 en tumores CT26: En un experimentopreliminar para mostrar que la NM404 se localiza en xenoinjertos de CT26 subcutáneos, se inyectaron a dosanimales (IV en la vena de la cola) 125I-NM404 (10 μCi) y se formaron imágenes posteriormente en un escáner de radioTLC modificado AR2000 de Bioscan (equipado con un colimador de alta resolución de 1 mm y adquisiciónbidimensional y software de análisis) a los 1, 4 y 7 días después de la inyección. El día 7, se sacrificó el animal y seretiró el tumor, se fotografió y se exploró ex vivo en el Bioscan (Fig. 6). La exploración ex vivo es un protocoloestándar en el laboratorio del inventor debido a los graves efectos de atenuación en tejido asociados al yodo 125. Cada animal experimentó también exploración por microTC (Fig. 7) el día 7 antes del sacrificio y la disección del tumor. Los puntos focales intensos se correlacionaban visualmente con todos los tumores de las imágenes deBioscan ex vivo (Fig. 6). Aunque los ganglios linfáticos son visibles, no se asoció radiactividad con ellos, indicandouna falta de infiltración de células tumorales. El tumor principal en las Fig. 6 y 7 se clasificó histológicamente comoadenocarcinoma. Los inventores han explorado una amplia variedad de tumores subcutáneos mediante microTC y todos son muy fácilmente detectables hasta menos de 300 μm de diámetro.
La ablación por RF inicial del tumor CT26 subcutáneo de ratón fue exitosa y dio como resultado lesión celular grave(Fig. 8) como se indica por la pérdida de membranas celulares en la sección teñida con H&E tratada.
C. Ejemplo de referencia III: Cáncer de pulmón no microcítico
Se efectuaron estudios de formación de imágenes y biodistribución en ratones SCID (mutación deinmunodeficiencia combinada grave) portadores de la línea celular A549 de adenocarcinoma de NSCLC humano (adenocarcinoma que se ha convertido en el tipo histológico de cáncer de pulmón humano más frecuente). Losresultados piloto preliminares en 5 animales fueron alentadores y demostraron que el nuevo agente NM404 superala limitación del compuesto NM324. Aunque hay una captación en tumor razonablemente buena con NM324, laformación de imágenes está comprometida por un alto aclaramiento de primer paso por el hígado. Sin embargo, laNM404 muestra una excelente visualización, especialmente notable en las imágenes retardadas, con una captación mínima en hígado y riñón. Además, los estudios de biodistribución en tenido confirmaron adicionalmente los altosniveles de radiactividad residente en los tumores. Se muestra una comparación de imágenes de NM324 y NM404 enun modelo de NSCLC humano en ratón SCID en la Fig. 4. Obsérvese la falta relativa de actividad en hígado, riñón eintestino con NM404, acoplada con una excelente visualización de tumor. Aunque los resultados de formación de imágenes eran similares con NM404 y NM412, los datos recientes de dosimetría obtenidos en ratas han revelado que se encontraron dosis menores en riñón con NM404 con respecto a NM412, y por tanto se ha seleccionadoNM404 para estudios adicionales.
Se han reunido anteriormente extensos datos de biodistribución para el agente prototípico 125I-NM324 en varios modelos tumorales. Counsell R.E., Schwendner S.W., Meyer K.L., Haradahira T., Gross M.D., “Tumor visualization with a radioiodinated phospholipid ether”, J. Nucl. Med. 31(3): 332-336, 1990; Plotzke K.P., Fisher S.J., Wahl R.L., Olken N.M., Skinner S., Gross M.D., Counsell R.E. “Selective localization of a radioiodinated phospholipid etheranalog in human tumor xenografts”, J. Nucl. Med. 34(5): 787-792, 1993; Rampy M.A., Brown R.S., Pinchuk A.N.,Weichert J.P., Skinner R.W., Fisher S.J., Wahl R.L., Gross M.D., Etheir S.P., Counsell R.E. “Biological dispositionand imaging of a radioiodinated alkylphosphocoline in two rodent models of breast cancer”, J. Nucl. Med. 37(9):1540-1545, 1996. Se observaron relaciones de tumor a sangre superiores a 8:1 a tiempos retardados después de la inyección. Por ejemplo, en un modelo de tumor mamario de rata, las relaciones de tumor a tejido normal alcanzaronun máximo a las 96 horas con una relación de tumor a sangre de 8,6 y una relación de tumor a músculo de 20:1.Rampy M.A., Brown R.S., Pinchuk A.N., Weichert J.P., Skinner R.W., Fisher S.J., Wahl R.L, Gross M.D., Etheir S.P.,
Counsell R.E. “Biological disposition and imaging of a radioiodinated alkylphosphocoline in two rodent models ofbreast cancer”, J. Nucl. Med. 37(9): 1540-1545, 1996. Además, la biodistribución de la radiactividad asociada a PLEes heterogénea en el tumor, como se demuestra por estudios de microautorradiografía que muestran que laradiactividad de PLE reside exclusivamente en células tumorales viables localizadas hacia las regiones exteriores enlugar de las regiones necróticas centrales. Rampy M.A., Brown R.S., Pinchuk A.N., Weichert J.P., Skinner R.W., Fisher S.J., Wahl R.L., Gross M.D., Etheir S.P., Counsell R.E., “Biological disposition and imaging of a radioiodinatedalkylphosphocoline in two rodent models of breast cancer”, J. Nucl. Med. 37(9): 1540-1545, 1996. Los datos debiodistribución comparativos para NM324 y NM404 en ratones SCID se han efectuado hasta ahora sólo en modelostumorales de cáncer de próstata y de pulmón A549. Estos estudios han revelado altas relaciones de tumor a tejidonormal y una captación tumoral superior al 25 % de la dosis inyectada con NM404, apoyando por tanto el deseo deestudiar la biodistribución de análogos de PLE en modelos tumorales y humanos más espontáneos.
Se efectuó un estudio adicional dirigido a la sensibilidad relativa de NM404 respecto a NM324 en un modelo decáncer de pulmón A549 de ratón SCID. Se extirparon los pulmones de cada animal 10 días después de la administración de dosis iguales de cada agente y se formaron imágenes in vivo durante 1 hora para potenciar la resolución.
Las imágenes de baja resolución y altamente amplificadas mostradas en la Fig. 23 revelaron la presencia deradiactividad focal en los pulmones de ambos animales con imágenes formadas con NM404 y poca o ningunacaptación en el par de NM324. Los análisis patológicos posteriores confirmaron la presencia de micrometástasisA549 pequeñas (menos de 1 mm de diámetro) en los 4 animales. El índice de recuento en los ratones NM404 eramás de 2,5 veces el de los ratones NM324 correspondientes, indicando de nuevo la superioridad de NM404 frente aNM324.
Es probable, que debido a que la estrategia orientada a tumor parece implicar una retención selectiva en tumorfrente al tiempo, los nucleidos de vida relativamente corta, tales como 18F o incluso 99mTc, no sean prácticos paramarcar actualmente. Sin embargo, como con el uso temprano de anticuerpos monoclonales que se marcaronexclusivamente con radioisótopos de yodo, puede ser posible en el futuro marcar análogos de PLE con marcadoresalternativos, tales como yodo 124, en el que la semivida física coincide bien con la cinética de captación y retenciónde PLE en tumor. De hecho, la utilidad de la NM404 marcada con 124I como agente de TEP selectivo de tumor es elobjeto de un proyecto piloto de adquisición de microTEP. El objetivo de este proyecto es evaluar la factibilidad demarcar NM404 con yodo 124, un isótopo positrónico relativamente nuevo con una semivida física de 4 días, yevaluar su prometedora formación de imágenes por TEP en modelos de animales pequeños. Además de aprovecharla potenciación de la resolución y las capacidades tridimensionales que proporciona la formación de imágenes por TEP respecto a la formación de imágenes por cámara gamma tradicional, este enfoque complementaría el uso deFDG con flúor 18, en el que su captación en células tumorales ocurre mediante un mecanismo bioquímico diferentedel uso de glucosa.
Como se ha discutido anteriormente, la utilidad de los indicadores actualmente disponibles (por ejemplo, 67Ga y 18F-FDG) está limitada por la falta de especificidad para distinguir neoplasias de inflamación. Sin embargo, los estudios preliminares con agentes de PLE han parecido prometedores para superar esta limitación clínicamente significativa,en los que no pudieron visualizarse granulomas inducidos por carragenina en ratas por encima de la actividad defondo y no mostraron retención en tejido. Counsell R.E., Schwendner S.W., Meyer K.L., Haradahira T., Gross M.D. “Tumor visualization with a radioiodinated phospholipid ether”, J. Nucl. Med. 31(3): 332-336, 1990. Sin embargo, elcitrato de galio usado como control en ese estudio se concentraba significativamente en el granuloma. Dichosdescubrimientos justifican adicionalmente extender los estudios de los inventores a agentes análogos de PLE comoagentes formadores de imágenes selectivos de tumor potencialmente útiles.
Estudios humanos: Basándose en la muy prometedora farmacocinética y datos de formación de imágenes enanimales, los inventores se decidieron a realizar estudios de éteres fosfolipídicos marcados radiactivamente en elcampo clínico. Se valoraron inicialmente en la NM404 no marcada sus efectos tóxicos agudos en ratas y conejos enestudios realizados en el Toxicology Research Center, State University of New (SUNY) en Buffalo. No se observaronefectos tóxicos al nivel de dosis de 3,2 mg/kg (>150 veces la dosis humana mayor prevista) en estos estudiostoxicológicos de dosis aguda. Además, no se demostraron propiedades activadoras de plaquetas a este alto nivel dedosis.
Se administró NM324 no marcado a 5 seres humanos normales no enfermos para obtener la aprobación del agenteradiomarcado para administración humana por el Radioactive Drug Research Committee (RDRC). Estos sujetos notuvieron evidencias de toxicidad, como se manifiesta por síntomas, exámenes clínicos, señales vitales y químicassanguíneas secuenciales.
Como proyecto piloto de viabilidad, se estudiaron 4 pacientes de cáncer de pulmón con la aprobación del RDRC conNM324 marcads con 131I en el hospital de Ann Arbor, Michigan, VA. Los tumores pulmonares se visualizaronclaramente en los tres pacientes con cáncer de pulmón (dos con NSCLC y uno con cáncer de pulmón microcítico),descrito con detalle a continuación. El grado de captación tumoral, en diversos momentos, varió de 1+ (apenasperceptible por encima del fondo) a 3+ (captación intensa, mucho mayor que las estructuras normales). Obsérvese que los pacientes seleccionados para estos estudios iniciales eran aquellos con cánceres conocidos relativamentegrandes. No se pretendía en esta etapa estudiar pacientes en los que existieran problemas de asignación delestadio del tumor.
Historiales médicos:
El paciente 01 era una mujer de 55 años con una masa en el lóbulo pulmonar derecho medio que afectaba a lascostillas derechas, histológicamente un adenocarcinoma productor de mucina de probable origen pulmonar. Lasimágenes escintigráficas por 131I-NM324 iniciales a las 6 horas mostraron un foco de captación en el pulmón medio lateral derecho. Por razones no relacionadas con el estudio escintigráfico, la paciente fue incapaz de volver al hospital 6 horas después para una sesión de formación de imágenes adicional.
El paciente 02 era un varón de 62 años de edad con una masa mediastínica lobulada grande (9 x 7 x 7,5 cm) que seextendía desde la ventana aortopulmonar al hilio izquierdo. El tipo de tejido era un cáncer de pulmón microcítico nodiferenciado (célula de grano de avena). Las imágenes escintigráficas por 131I-NM324 revelaron un foco de captaciónen el pulmón superior izquierdo, que aumentó en intensidad con el tiempo respecto a la actividad de fondo normal.
El paciente 03, un varón de 74 años de edad, con un lóbulo superior derecho de NSCLC (adenocarcinoma), se trató5 meses antes con terapia de radiación. La enfermedad recidivó en la língula izquierda (masa de 2,5 x 2 x 3 cm), columna torácica inferior (aprox. T8) y lóbulo derecho del hígado. La gammagrafía con 131I-NM324 mostró una captación bien definida en la masa pulmonar y la lesión de la columna torácica, que demostró proporcionescrecientes entre la diana y el fondo con el tiempo (Fig. 2). La captación en la metástasis hepática no pudo resolversepor encima del fondo hepático normal.
Estos estudios proporcionaron un vistazo temprano a la promesa clínica de análogos de PLE marcados radiactivamente. Aunque el 131I es un agente subóptimo con fines de formación de imágenes, se representóclaramente la captación en los tres tumores pulmonares. Como se esperaba, basándose en experimentos debiodistribución animal anteriores, la actividad en los tumores aumentó con el tiempo, como se demuestra claramenteen los pacientes 02 y 03. En el paciente 03, las relaciones de tejido tumoral a normal aumentaron de 2,74 a los 2días a 4,23 a los 7 días. El paciente 01 no volvió para sesiones de formación de imágenes posteriores a las 6 horas.Las relaciones de diana a fondo crecientes constituyen una fuerte evidencia de que el mecanismo de visualizacióntumoral no está basado simplemente en un flujo sanguíneo anormal o hipervascularidad tumoral. Es más, losestudios animales que usaban seroalbúmina humana con 99mTc confirmaron esto1.
Ejemplo de referencia: Ensayo clínico que evalúa pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) usando NM404
Aunque la NM404 ha exhibido una retención tumoral selectiva y prolongada en 25/25 modelos de xenoinjerto y espontáneos de roedores, un análisis de IND patrocinado por un médico inició recientemente la evaluación clínicadel agente en pacientes de cáncer de pulmón no microcítico de etapa 4 para determinar si exhibiría unaspropiedades de captación y retención tumorales similares o no en seres humanos. Hasta la fecha, se han formadoimágenes de dos pacientes con NSCLC avanzado después de una inyección de < 1 mCi de 131I-NM404. Se recogieron muestras de sangre y orina en momentos predeterminados, y se efectuó la formación de imágenesgamma en diversos momentos después de la administración. En ambos pacientes, se demostró una captación y retención tumorales significativas de NM404 en el tumor pulmonar primario, como se observa en las figuras 29 y 30.Respecto a los altos valores de captación hepática observados anteriormente con su predecesor de primerageneración NM324, las actividades hepática y abdominal son mucho menores con NM404, sugiriendo la factibilidad de evaluar este agente en otros cánceres abdominales incluyendo pancreático, de colon y de próstata.
Materiales y procedimientos: después de la inyección intravenosa de NM404 marcada con yodo 131 (1 mCi/20 μg),se exploraron pacientes con NSCLS avanzado a las 3, 6, 24, 48 y 96 h y a los 7 y 11 días en un escáner SPECT GEMaxxus dual Head. Se recogieron muestras de sangre y orina para análisis farmacocinético así como bioanálisisclínico hematológico, renal y hepático.
Resultados: los resultados de formación de imágenes cualitativas indican que la NM404 marcada con yodo 131 selocaliza claramente en masas pulmonares bilaterales tan pronto como 24 horas después de la inyección y se retiene selectivamente en estos tumores más de 11 días. Además, la radiactividad de fondo en el hígado y la regiónabdominal inferior, incluyendo vejiga urinaria, riñones e intestinos, era significativamente menor que la observada anteriormente con su predecesor NM324. No se observaron reacciones adversas en ninguno de los pacientes.
Conclusiones: estos descubrimientos preliminares sugieren que la NM404 exhibe unas propiedades de captación y retención tumoral similares en NSCLC humano que las observadas anteriormente en modelos de roedores.
Aunque basándose en sólo dos pacientes en este momento, parece que la NM404 se localiza y experimentaretención tumoral selectiva y prolongada en cáncer pulmonar no microcítico.
Paciente 1: varón de 55 años con NSCLC bilateral en lóbulo izquierdo de 3 cm e infiltrativo en lóbulo derecho,metástasis cerebral y una pequeña masa suprarrenal derecha. Ha participado en numerosos regímenes de tratamiento estándares y experimentales. Las imágenes se incluyen en la Fig. 29.
Paciente 2: varón de 70 años con un diagnóstico reciente de una masa no microcítica en el lóbulo superior de 6 cm,un masa hepática de 5 mm, una micrometástasis de hueso ilíaco y una metástasis cerebral muy pequeña. Habíacompletado recientemente una quimioterapia de carboplatino/taxol de dosis baja y radioterapia paliativa de lasmetástasis ilíaca y cerebral la semana antes de iniciar el ensayo de NM404. Las imágenes se muestran en la Fig.
30.
D. Ejemplo de referencia IV: Modelos de adenocarcinoma pancreático en ratón
Los inventores estudiaron también la avidez de NM404, un análogo de PLE de segunda generación, en el modelo deadenocarcinoma pancreático de ratón c-myc, que es conocido por producir tumores invasivos con fenotipo acinar/ductal mixto.
Materiales y procedimientos: se han desarrollado dos cepas de murino que son endógenas de c-myc o k-ras,oncogenes bien conocidos, en la Universidad de Wisconsin. Sandgren E.P., Quaife C.J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 93-97; Grippo P.J., Nowlin P.S. et al. Cancer Research 63(9): 2016-2019, 2003.
La expresión de c-myc está dirigida a células acinares pancreáticas porque está ligado a un promotor de elastasa, que se expresa sólo en el páncreas. Estos ratones endógenos de ela-1-myc desarrollan neoplasias acinar y ductal,que dan como resultado la muerte a entre 2 y 7 meses de edad. A un mes de edad, el páncreas parece engrosado y firme. Por tanto, los ratones entre las edades de 1 y 3 meses sirven como excelentes modelos para el estudio decáncer pancreático. La mayoría de los neoplasmas pancreáticos humanos tienen una morfología ductal y las estrategias de orientación por transgén del Dr. Sandgren están dirigidas a desarrollar tumores que sean específicosdel epitelio ductal pancreático.
El modelo c-myc produce tumores que son adenocarcinomas invasivos, con fenotipo acinar/ductal mixto. La biología del modelo k-ras es notablemente diferente. Los tumores k-ras se han clasificado con “carcinoma in situ”, lo que significa que tienen rasgos de neoplasia pero no invaden y generalmente permanecen pequeños (<2 mm). Suapariencia celular es muy parecida a los tumores humanos tempranos, así que desde una perspectiva histológicason un modelo más relevante de enfermedad humana. Además, se parecen a las etapas muy tempranas de laenfermedad humana. La capacidad de detectar el desarrollo “temprano” de tumores k-ras frente a los tumoresgrandes y más avanzados en ratones c-myc sería una etapa excepcionalmente importante hacia la identificación de lesiones tempranas (quizás curables) en seres humanos. El hecho de que las mutaciones k-ras sean la causa demás del 90 % de los adenocarcinomas pancreáticos humanos presta un apoyo adicional a la validez de este modelopar la evaluación de nuevos agentes de formación de imágenes tumorales.
Estudios de formación de imágenes: para determinar si la NM404 se localiza en tumores pancreáticos de ratón, seexploraron seis ratones endógenos de c-myc en un escáner de radioTLC AR-2000 de Bioscan (modificado en ellaboratorio de los inventores para la formación de imágenes de ratón) de 2-21 días después de la inyección en lavena de la cola de 125I-NM404 (15 μCi/20 g de peso corporal). El último día, los ratones experimentaron tambiénexploración por microTC (42 kvp, 410 μA, 390 etapas, MicroCAT-I, Imtek, Inc., Knoxville, TN). Después de laformación de imágenes in vivo de ratones anestesiados, se extirparon los tumores pancreáticos y se exploraron ex vivo en el mismo escáner (equipado con colimador de alta resolución de 1 mm, adquisición bidimensional y softwarede análisis) para evitar la atenuación en tejido asociada a la baja energía del yodo 125 (Fig. 9-10). En el sacrificio, seextirparon los tejidos, se pesaron y se cuantificó la radiactividad en un contador gamma.
Resultados y discusión: los resultados de formación de imágenes iniciales con NM404 en el modelo de c-myc indicaron una notable captación y prolongada retención (> 21 días) en todos los adenocarcinomas en el intervalo de5-12 mm de diámetro. Como se ha observado en el cultivo celular previo en estudios de modelo animal in vivo, la NM404 aparentemente se metaboliza y elimina de células normales, pero se atrapa metabólicamente en membranas de células tumorales. Los experimentos anteriores de autorradiografía en otros modelos tumorales han sugerido quesólo las células tumorales viables, y no tejido normal ni tejidos necróticos, son capaces de acumular NM404. Losinventores fueron también capaces de detectar tumores pancreáticos en ratones vivos con microTC a pesar de lanaturaleza ubicua del páncreas en los ratones (Fig. 11). Aunque el número de animales portadores de tumorpancreático es pequeño (n= 6), los datos de tumor a fondo preliminares de NM404 parecen prometedores.
Conclusiones: la NM404 exhibía una retención selectiva y prolongada en los adenocarcinomas pancreáticosespontáneos examinados en este estudio, extendiéndose por tanto la selectividad tumoral de este agente.
E. Ejemplo de referencia V: Modelo de glioma de rata
Materiales y procedimientos: se albergaron y trataron todos los animales según las directrices del Research AnimalResources Center de la Universidad de Wisconsin. Se propagaron células de glioma C6 de rata en medio DMEM (Life Technologies, Gaithersburg, MD) suplementado con FBS termoinactivado al 10 % (BioWhittaker, Walkersville, MD), 100 U/ml de penicilina G, estreptomicina 100 mg/ml y HEPES 0,01 M (Life Technologies, Gaithersburg, MD).Se efectuó un implante tumoral intracraneal como se describe anteriormente (ref). Brevemente, se resuspendieron 1x 106 células C6 en 5 ml de metilcelulosa al 1,2 % y se inyectaron en los lóbulos frontales de ratas Wistar hembraanestesiadas (Harlan Indianápolis, IN). Los animales operados ficticiamente recibieron inyecciones intracraneales deun volumen igual de metilcelulosa sin células tumorales.
Estudios de formación de imágenes: diez días después del implante, se confirmó la presencia de tumores intracraneales con IRM. Brevemente, las ratas anestesiadas (6) recibieron 2 ml de gadodiamida (Gd, Omniscan 287 mg/ml, Nycomed, Princeton, NJ) por vía intraperitoneal y se formaron imágenes 10 min después usando un sistemaMR clínico de 1,5 tesla (GE Signa LX) y una antena de superficie de extremo GE. Se inspeccionaron las secuenciasde cortes múltiples de T1 ponderados (TR= 500 ms, TE= 16,5 ms) que cubren todo el cerebro de cada rata paraseleccionar las ratas portadoras de tumor con tamaños tumorales variables, y las ratas operadas ficticiamente parainyecciones de NM404.
Se radioyodó la NM404 [18-(4-yodofenil)octadecilfosfocolina] (Fig. 3A, 100 mg) con 125I mediante intercambio isotópico con Na125I en una mezcla fundida de ácido piválico. Weichert et al., Int. Appl. Rad. Isotopes 1986; 37: 907
913. Después de purificación por HPLC, se disolvió la NM404 en una solución acuosa de polisorbato 20 al 2 % antesde inyección en la vena de la cola (5-20 μCi/200 g de rata) en cuatro ratas portadoras de tumor y tres operadasficticiamente. A los 1 (n= 1), 2 (n=1) y 4 (n= 2) días después de la inyección con NM404, se sacrificaron los animales (CO2), se extirparon los cerebros y se formaron imágenes en un escáner radioTLC AR2000 de Bioscan (incrementosde 1 mm a 2 min de adquisición/carril y colimador de alta resolución de 1 mm). Además, se pesaron tejidos decerebro, sangre, riñón, hígado, bazo y tiroides normales y tumoral y se contó la radiactividad en un contador gamma.Se correlacionó entonces la distribución en tejido de la radiactividad con la histología cerebral.
Resultados y discusión: los resultados de formación de imágenes iniciales con NM404 indicaron una notable captación y prolongada retención en todos los gliomas en el intervalo de 3-5 mm de diámetro. La radiactividad en eltejido cerebral normal era mínima en animales de control operados ficticiamente (Fig. 12), mientras que la NM404 se concentraba intensamente en los gliomas (Fig. 13). Las relaciones de tumor a cerebro (% de dosis inyectada/g) enratas portadoras de C6 eran de 10,5, 12,2 y 6,7 a 24, 48 y 96 h, respectivamente. Como se ha observado enestudios de cultivo celular y de modelo animal in vivo, la NM404 se metaboliza y elimina aparentemente de células normales pero se atrapa metabólicamente en membranas celulares tumorales. Los experimentos de autorradiografíaanteriores en otros modelos tumorales han sugerido que sólo las células tumorales viables, y no tejido normal nitejidos necróticos, son capaces de acumular NM404. De forma interesante, incluso los tumores pequeños que miden unos pocos mm de diámetro fueron detectados también después de la administración de NM404. Estos descubrimientos preliminares sugieren que la NM404 puede ser también útil para la visualización de focos tumoralesinvasivos pequeños.
Conclusión: como ha sido el caso en todos los modelos tumorales examinados anteriormente, la NM404 exhibía una retención selectiva y prolongada por los gliomas C6 de rata evaluados en este estudio.
F. Ejemplo de referencia VI: Tumor hepático murino
Los resultados preliminares obtenidos en más de 14 modelos de xenoinjertos y tumor espontáneo han mostradouniversalmente que la NM404 experimenta una captación selectiva y una retención prolongada en tumores. Además,debido a que la NM404 proporciona menores niveles de fondo hepáticos que sus predecesores, los inventoresextendieron la evaluación a tumores hepáticos a la vista del hecho de que la formación de imágenes de pacientescon HCC ha sido problemática. Muchos pacientes tienen cirrosis subyacente, y por lo tanto es difícil distinguir losnódulos regenerativos de HCC en la formación de imágenes de sección transversal. Además, los estudios preliminares que evalúan la exploración por TEP con FDG han mostrado sólo un 20-50 % de sensibilidad en ladetección de la enfermedad. Verhoef C., Valkema R. et al., Liver (2002) 22: 51-56.
Materiales y procedimientos: modelo de HCC en ratón endógeno. Se ha evaluado extensamente el desarrollo decáncer hepatocelular espontáneo en ratones endógenos que sobreexpresan el gen TGF
a l es un modelo animal extremadamente prometedor para el estudio de esta enfermedad. Lee G.H., Merlino G., Fausto N., Cancer Research(1992) 52: 5162-5170. El TGFa es un mitógeno para células epiteliales y se une al receptor de EGF; la expresión no regulada de TGFa da como resultado la formación de tumor. En ratones CD1 macho que expresan el transgén TGFabajo el control del promotor de metalotioneína inducible por cinc 1 (MT1), un 75-80 % desarrollan HCC después delos 12 meses de edad. Sin embargo, cuando se usa el agente alquilante dietilnitrosamina (DEN), un carcinógenoquímico, para inducir el crecimiento tumoral a los 15 días de vida, el 90 % de los ratones desarrollan HCC a los 6meses de edad. En el examen histológico, estos tumores consisten en carcinomas hepatocelulares bien diferenciados de un patrón sólido. Debido a que los tumores surgen espontáneamente, los inventores usan estosanimales como modelo adecuado para estudios preclínicos.
Modelo de xenoinjerto de adenocarcinoma de colon CT26: además del modelo de HCC espontánea, se evaluótambién la NM404 en un modelo tumoral de adenocarcinoma de colon como xenoinjerto mediante el que seinyectaron anteriormente células CT26 (5 x 105 células/50 μl) directamente en el parénquima hepático de ratonesBALB/c hembra para la creación de tumores hepáticos focales.
Estudios de formación de imágenes: se radioyodó NM404 (Fig. 3A, 100 μg) con 125I mediante intercambio isotópico en una mezcla fundida de ácido piválico. Weichert J.P. et al., Int. J. Applied Radiat. Isot. (1986) 37(8): 907-913.Después de la purificación por HPLC, se disolvió en una solución acuosa de polisorbato 20 al 2 % antes de lainyección en la vena de la cola (15 μCi/20 g de ratón) en 3 ratones endógenos de TGF
a o como alternativa en 3 ratones portadores del tumor CT26. Se anestesiaron los ratones y se exploraron durante hasta 21 días después dela inyección en un escáner radioTLC AR2000 de Bioscan (incrementos de 1 mm a 2 min de adquisición/carril y colimador de alta resolución de 1 mm) y también en un escáner microTC de Imtel (390 etapas) para correlaciónanatómica. Se exhibieron las imágenes por microTC usando software Amira. En el sacrificio, se extirparon inicialmente los hígados portadores de tumor y se exploraron ex vivo. Se extirparon entonces los tumores, se pesaron, se exploraron ex vivo y se cuantificó la radiactividad. Se remitieron las muestras de lesión a clasificación histológica.
Resultados y discusiones: los resultados de formación de imágenes iniciales con NM404 (Fig. 14, 15) han mostradouna notable captación (>20 % de dosis/g) y una prolongada retención tanto en carcinomas espontáneos comoimplantados en el hígado. La retención tumoral de NM404 persistía en estos animales durante 21 días, el punto finaldel estudio predeterminado. Las imágenes de microTC de contraste potenciado confirmaron la presencia ylocalización precisa de todos los tumores hepáticos (Fig. 14, 16). La extracción lipídica y posterior análisis por HPLCdel tejido tumoral indicaron que la radiactividad seguía asociada al compuesto original. Como se ha observado enestudios de cultivo celular y de modelo animal in vivo anteriores, la NM404 se metaboliza y elimina aparentementede células normales, pero se atrapa metabólicamente en membranas de células tumorales.
Conclusiones: como ha sido el caso en todos los modelos tumorales anteriores examinados, la NM404 exhibía una retención selectiva y prolongada tanto por los modelos tumorales hepáticos de murino espontáneo como de xenoinjerto evaluados en este estudio.
G. Ejemplo de referencia VII: Modelo de carcinoma mamario espontáneo ApcMin/+
Materiales y procedimientos: Modelo de ratón ApcMin/+: este modelo comprende ratones portadores del alelo Min de Apc (ratones ApcMin/+). Este modelo ofrece ventajas específicas frente a modelos de xenoinjerto en que los ratones ApcMin/+ están predispuestos a desarrollar hiperplasias y carcinomas mamarios y adenomas intestinales. En el fondo genético de C57BL/6J, aproximadamente un 5 % de las hembras no tratadas desarrollarán un tumor mamario a los 100 días de edad. Moser A.R., Dove et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90: 8977-81. La incidencia y multiplicidad de las lesiones mamarias pueden aumentarse mediante una sola dosis de etinilnitrosourea (ENU), unagente alquilante de acción directa. El tratamiento con ENU da como resultado que un 90 % de hembras B6 ApcMin/+ desarrollan una media de 3 carcinomas de células escamosas (SCC) mamarios pero pocas lesiones hiperplásicas alos 60 días después del tratamiento.
Los ratones ApcMin/+ portan un solo cambio de pares de bases en el gen Apc (poliposis adenomatosa de colon). El gen APC/Apc codifica una proteína grande con varios dominios funcionales potenciales. Groden J., Thliveris A., Samowitz W., Carlson M., Gelbert L., Albertsen H., Joslyn G., Stevens J., Spirio L., Robertson M, et al. “Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene”, Cell (1991) 66, 589-600; Kinzler K.W., Nilbert M.C., Vogelstein B., Bryan T.M., Levy D.B., Smith K.J., Preisinger A.C., Hamilton S.R., Hedge P., Markham A. et al. “Identification of a gene located at chromosome 5q21 that is mutated in colorrectal cancers”, Science (1991) 251, 1366-1370. Las proteínas APC de ratón y humana son un 90 % idénticas y todos los dominios funcionales potenciales están conservados. La APC regula los niveles de $ -catenina. La $-catenina tiene múltiples papeles en lacélula, incluyendo la estabilización de E-cadherina y la regulación de la transcripción mediante la familia LEF y TCF de factores de transcripción. Aberle H., Schwartz H. y Kemler R., “Cadherin-Catenin Complex- Protein Interactionsand Their Implications For Cadherin Function”, Journal of Cellular Biochemistry (1996), 61, 514-523; Huber O., Korn R., McLaughlin J., Ohsugi M., Herrmann B.G. y Kemler R. “Nuclear localization of beta-catenin by interaction withtranscription factor LEF-1”, Mechanisms of Development (1996) 59, 3-10; Beherens J., Vonkries J.P., Kuhl M.; BruhnL., Wedlich D., Grosschedl R. y Birchmeier W. “Functional Interaction of Beta-Catenin with the Transcription FactorLef-1”, Nature (1996) 382, 638-642. La regulación de los niveles de $-catenina implica la interacción de APC, axina oconductina y glucógeno sintasa cinasa 3$ (GSK3$) con $ -catenina. Behrens J., Jerchow B.A., Wurtele M., Grimm J., Asbrand C., Wirtz R., Kuhl M., Wedlich D. y Birchmeier W. “Functional interaction of an axin homolog, conductin, withbeta-catenin, APC and GSK3beta”, Science (1998) 280, 596-599; Ikeda S., Kishida S., Yamamoto H., Murai H., Koyama S. y Kikuchi A. “Axin, a negative regulador of the Wnt signaling pathway, forms a complex with GSK-3betaand beta-catenin and promotes GSK-3-beta-dependent phosphorylation of beta-catenin”, EMBO Journal (1998) 17,1371-1384; Kishida S., Yamamoto H., Ikeda S., Kishida M., Sakamoto I., Koyama, S. y Kikuchi A. “Axin, a negative regulador of the wnt signaling pathway, directly interacts with adenomatous polyposis coli and regulates the stabilization of beta-catenin”, Journal of Biological Chemistry (1998) 273, 10823-10826; Sakanaka C., Weiss, J.B. y Williams L.T. “Bridging of beta-catenin and glycogen synthase kinase3-beta by axin and inhibition of beta-cateninmediated transcription”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (1998) 95,3020-3023; Rubinfeld B., Albert I., Porfiri E., Fiol C., Munemitsu S. y Polakis P. “Binding of GSK3beta to the APCbeta-catenin complex and regulation of complex assembly”, Science (1996) 272, 1023-1026; Rubinfeld B., Souza B., Albert I., Muller O., Chamberlain S.H., Masiarz F.R., Munemitsu S. y Polakis P. “Association of the APC gene productwith beta-catenin”, Science (1993) 262, 1731-1734; Polakis P., “The adenomatous polyposis coli (APC) tumor suppressor”, Biochimica et Biophysica Acta (1997), 1332, F127-147. Esta interacción da lugar a la fosforilación de la$-catenina, lo que la orienta a la degradación por la ruta de ubiquitina-proteosoma. Rubinfeld B., Souza B., Albert I., Muller O., Chamberlain S.H., Masiarz F.R., Munemitsu S. y Polakis P., “Association of the APC gene product withbeta-catenin”, Science (1993), 262, 1731-1734; Su L.K., Vogelstein B. y Kinzler K.W. “Association of the APC tumorsuppressor protein with catenins”, Science (1993) 262, 1734-1737; Polakis P. “Mutations in the APC gene and theirimplications for protein estructure and function”, Current Opinion in Genetics & Development (1995) 5, 66-71; AberleH., Bauer A., Stappert J, Kispert A. y Kemler R. “Beta-catenin is a target for the ubiquitin-proteasome pathway”,EMBO Journal (1997) 16, 3797-3804. La mayoría de la mutaciones de línea germinal y somáticas en APC dan comoresultado proteínas a las que les falta algunos o todos los sitios de unión a$ -catenina26,28,29. Polakis P. “Mutations in the APC gene and their implications for protein estructure and function”, Current Opinion in Genetics & Development(1995) 5, 66-71; Nagase H. y Nakamura Y. “Mutations of the APC (adenomatous polyposis coli) gene” Human Mutation (1993) 2, 425-434; Beroud C. y Soussi T. “APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines”, Nucleic Acids Research (1996) 24, 121-124. Son necesarias dos regiones de APCpara esta interacción; la proteína truncada codificada por el alelo Min carece de ambas de estas regiones; Polakis P. “Mutations in the APC gene and their implications for protein structure and function”, Current Opinion in Genetics & Development (1995) 5, 66-71; Su L.K., Kinzler K.W., Vogelstein B., Preisinger A.C., Moser A.R., Luongo C., Gould
K.A. y Dove W.F. “Multiple intestinal neoplasia caused by a mutation in the murine homolog of the APC gene”,Science (1992) 256, 668-670. La APC tiene también un papel en el transporte de$ -catenina fuera del núcleo. Por tanto, en ausencia de función APC, la $-catenina se acumularía en el citoplasma y núcleo, posiblemente afectandotanto la transcripción de genes diana como a la interacción célula-célula mediante E-cadherina. Las mutaciones deAPC son frecuentes en varios tipos de tumor en seres humanos, incluyendo tumores intestinales y otros tumoresepiteliales. Se ha encontrado pérdida de heterocigosidad en el locus APC o niveles aumentados de $-catenina en más de un 25 % de los cánceres de mama. Furuuchi K., Tada M., Yamada H., Kataoka A., Furuuchi N., Hamada J., Takahashi M., Todo S. y Moriuchi T. “Somatic mutations of the APC gene in primary breast cancers”, AmericanJournal of Pathology (2000) 156: 1997-2005; Jonsson M., Borg A., Nilbert M. y Andersson T., “Involvement ofadenomatous polyposis coli (APC)/beta-catenin signaling in human breast cancer”, European Journal of Cancer(2000) 36: 242-248. Por tanto, los tipos de lesiones que aparecen en estos ratones serán molecular e histológicamente similares a los cánceres de mama en seres humanos.
El fondo genético puede afectar a la incidencia, la latencia y el tipo de lesiones mamarias que se desarrollan. Porejemplo, los ratones FVBxB6 ApcMin/+ hembra desarrollan una media de 0,2 tumores mamarios por ratón, pero 4hiperplasias por ratón al cabo de 120 días de tratamiento. Los BALB/xB6 ApcMin/+ desarrollan una media de 1,8 tumores mamarios y 0,6 hiperplasias por ratón. Moser A.R., Hegge L.F., Cardiff R.D. Cancer Research (2001) 61: 3480-3485. Los ratones FVBxB6 y BALBxB6 ApcMin/+ desarrollan tanto SCC mamarios como adenocarcinomas (AC).
Las lesiones hiperplásicas en los ratones FVBxB6 ApcMin/+ pueden clasificarse como hiperplasias alveolares onódulos escamosos. Moser A.R., Hegge L.F. y Cardiff R.D. “Genetic background affects susceptibility to mammarytumors and hyperplasias in ApcMin+ mice”, Cancer Research (2001) 61: 3480-3485. Las hiperplasias alveolares son precursoras de los adenocarcinomas y los nódulos escamosos son lesiones precursoras de SCC. Por tanto, mediante la manipulación del fondo genético, pueden generarse ratones que desarrollan múltiples tipos dehiperplasias y carcinomas, a menudo en el mismo animal. Las hiperplasias alveolares se parecen a lóbulos atípicos(de tipo A) encontrados habitualmente en muestras de mamas humanas. Cardiff R.D. y Wellings S.R. “Thecomparative pathology of human and mouse mammary glands” Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia(1999) 4: 105-122. Estos lóbulos atípicos son más comunes en mamas cancerosas o en la mama opuesta enmujeres con cáncer de mama. Aunque el SCC no es un tipo frecuente de tumor de mama, el AC se parece al tipocomún de tumor de mama humano. Además, los tumores con alteraciones en la ruta de APC son comunes en cánceres de mama humanos. Se ha encontrado pérdida de heterocigosidad en el locus APC o niveles aumentados de $-catenina en más de un 25 % de los cánceres de mama. Furuuchi K., Tada M., Yamada H., Kataoka A.,
Furuuchi N., Hamada J., Takahashi M., Todo S. y Moriuchi T. “Somatic mutations of the APC gene in primary breastcancers”, American Journal of Pathology (2000) 156: 1997-2005, 35; Jonsson M., Borg A., Nilbert M. y Andersson T., “Involvement of adenomatous polyposis coli (APC)/beta-catenin signaling in human breast cancer”, Eur. Journal of Cancer (2000) 36: 242-248. Por tanto, los tipos de lesiones que aparecen en estos ratones serán molecular e histológicamente similares a los cánceres de mama en seres humanos. Uno de los aspectos y potencias únicos deeste modelo es la capacidad de generar ratones que desarrollan múltiples tipos de hiperplasias y carcinomasmamarios, a menudo en el mismo animal. De este modo, puede ensayarse la captación y retención de NM404 en múltiples tipos de hiperplasias y tumores en el mismo animal.
La infección con el virus del polioma de ratones conduce al desarrollo de numerosos tipos tumorales, incluyendotumores mamarios. Los ratones endógenos que expresan el antígeno T medio de polioma (PyVT) bajo el control delLTR del virus del tumor mamario de ratón (MMTV) desarrollan displasias y tumores mamarios multifocales rápidamente. Amy Moser, Guy C.T., Cardiff R.D. y Muller W.J. “Induction of mammary tumors by expression ofpolyomavirus middle T oncogene: a endogenous mouse model for metastatic disease” Molecular & Cellular Biology(1992) 12: 954-961. Puede observarse la evidencia de carcinoma in situ tan temprano como a las tres semanas deedad, con un 100 % de incidencia de tumores mamarios tan temprano como a las 5 semanas de edad. Los tumoresse clasifican principalmente como AC y/o adenoacantomas. Los ratones desarrollan múltiples lesiones metastásicasen el pulmón al cabo de 50 días de la aparición del tumor primario. Lifsted T., Le Voyer T., Williams M., Muller W., Klein-Szanto A.A., Buetow K.H. y Hunter K.W. “Identification of inbred mouse strains harboring genetic modifiers of mammary tumor age of onset and metastatic progression” Int. J. of Cancer (1998) 77: 640-644. Por tanto, estos ratones proporcionan un modelo rápido de cáncer mamario metastásico. Como con los ratones ApcMin/+, el fondo genético afecta al curso temporal de desarrollo del tumor y la dispersión metastásica. Lifsted T., Le Voyer T., Williams M., Muller W., Klein-Szanto A.A., Buetow K.H. y Hunter K.W. “Identification of inbred mouse strains harboring genetic modifiers of mammary tumor age of onset and metastatic progression” Int. J. of Cancer (1998) 77: 640-644. Por tanto, los inventores usan cruces para generar ratones con un curso de desarrollo tumoral más lento.El PyVT puede asociarse con miembros de la familia de SRC cinasa, fosfatidilinositol-3’’-cinasa, la proteína adaptadora SHC y proteína fosfatasa 2A. Dankort D.L. y Muller W.J., “Transgenic models of breast cancer metastasis” Cancer Treatment & Research (1996) 83: 71-88. Se observa frecuentemente la activación de cinasas dela familia de SRC en tumores de mama humanos. Amy Moser, Muthuswarmy S.K. y Muller W.J. “Activation of the Srcfamily of tyrosine kinases in mammary tumorigenesis”, Advances in Cancer Research (1994) 64: 111-123.
Estudios de formación de imágenes: se radioyodó NM404 (Fig. 3A, 100 μg) con 125I mediante intercambio isotópicoen una mezcla fundida de ácido piválico. Después de la purificación por HPLC, se disolvió en una solución acuosade Tween 20 al 2 % antes de la inyección en la vena de la cola (15 μCi/20 g de ratón) en 6 ratones ApcMin/+ hembra. Se anestesiaron los ratones y se exploraron durante hasta 50 días después de la inyección en un escáner radio TLCAR2000 de Bioscan modificado (incrementos de 1 mm a 2 min de adquisición/carril y colimador de alta resolución de 1 mm) y también en un escáner microTC de Imtek (390 etapas) para comparación anatómica. Se exhibieron lasimágenes de microTC usando software Amira. En el sacrificio, se formaron imágenes ex vivo de las glándulas mamarias o tumores extirpados, se extirparon las lesiones, se pesaron y se cuantificó la radiactividad. Se remitieron las muestras de lesión a clasificación histológica. En caso necesario, se inyectó por vía intravenosa antes de laexploración por TC un agente de contraste de TC del conjunto de la sangre de larga acción (BP10), desarrollado enel laboratorio de los inventores y adecuado para largos tiempos de adquisición de microTC, para ayudar a lavisualización de los vasos sanguíneos (Fig. 19). Weichert J.P. et al., Radiology (2000) 216: 865-871.
Resultados y discusión: este modelo es único en que se desarrollan lesiones mamarias hiperplásicas, carcinomasmamarios y adenomas intestinales en el mismo ratón. Los resultados de formación de imágenes iniciales con NM404 (Fig. 17, 18) han mostrado una notable captación (>20 % dosis/g) y una prolongada retención en todos loscarcinomas mamarios espontáneos en el intervalo de 2-15 mm de diámetro. Aunque la localización tumoral aparecerápidamente, la radiactividad de fondo persiste durante varios días en el hígado e intestino durante la fase deaclaramiento del cuerpo. El análisis por HPLC de la orina y heces radiactivas indicó la presencia de metabolitos y noNM404 original. La retención tumoral de NM404 persistió durante 50 días, el punto final predeterminado del estudio.Sin embargo, la NM404 no se localizó en pólipos adenomatosos intestinales encontrados frecuentemente en estosratones (Fig. 18). Las imágenes de microTC confirmaron la presencia y localización precisa de todos los tumoresmamarios (Fig. 19). La extracción lipídica y posterior análisis por HPLC del tejido tumoral indicaron que laradiactividad seguía asociada al compuesto original. Como se ha observado en estudios de cultivo celular previos, laNM404 aparentemente se metaboliza y elimina de células normales, pero se atrapa metabólicamente en membranas de células tumorales.
Conclusiones: la NM404 ha exhibido una notable avidez tumoral en los modelos de tumor por xenoinjerto animal yhumano examinados hasta la fecha. Además, aunque exhibía una retención selectiva y prolongada por tumoresmamarios en este modelo tumoral espontáneo, no se localizaba en los pólipos adenomatosos intestinales asociados.
H. Ejemplo de referencia VIII: Especificidad por hiperplasia frente a neoplasia en el modelo de adenocarcinoma mamario endógeno ApcMin/+
Materiales y procedimientos: Mmodelo de ratón ApcMin/+: Este modelo comprende ratones portadores del alelo Min de Apc (ratones Apcmin/+). Este modelo ofrece ventajas específicas frente a modelos de xenoinjerto en que los ratones ApcMin/+ hembra están predispuestos a desarrollar hiperplasias y carcinomas mamarios y adenomasintestinales. En fondo genético de C57BL/6J, aproximadamente un 5 % de las hembras no tratadas desarrollarán untumor mamario al cabo de 100 días de edad. Moser A.R., Dove et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90: 89778981. La incidencia y multiplicidad de las lesiones mamarias puede aumentarse mediante una sola dosis de etilnitrosourea (ENU), un agente alquilante de acción directa. El tratamiento con ENU da como resultado que un 90% de las hembras B6 ApcMin/+ desarrollan una media de 3 carcinomas de células escamosas mamarios (SCC), peropocas lesiones hiperplásicas al cabo de 60 días de tratamiento.
El fondo genético puede afectar a la incidencia, latencia y tipo de lesiones mamarias que se desarrollan. Por ejemplo, los ratones FVBxB6 ApcMin/+ hembra desarrollan una media de 0,2 tumores mamarios por ratón, pero 4hiperplasias por ratón al cabo de 120 días de tratamiento. Los BALB/xB6 ApcMin/+ desarrollan una media de 1,8 tumores mamarios y 0,6 hiperplasias por ratón. Moser A.R, Hegge L.F., Cardiff R.D. Cancer Research (2001) 61: 3480-3485. Los ratones FVBxB6 y BALBxB6 ApcMin/+ desarrollan tanto SCC mamarios como adenocarcinomas (AC).
5 Estudios de formación de imágenes: Se radioyodó NM404 (Fig. 3A, 100 μg) con 125I mediante intercambio isotópico en una mezcla fundida de ácido piválico. Después de la purificación por HPLC, se disolvió en una solución acuosade Tween 20 al 2 % antes de la inyección en la vena de la cola (15 μCi/20 g de ratón) en 6 ratones ApcMin/+ hembra. Se anestesiaron los ratones y se exploraron durante hasta 30 días después de la inyección en un escáner radioTLCAR2000 de Bioscan (incrementos de 1 mm a 2 min de adquisición/carril y colimador de alta resolución de 1 mm) y
10 también en un escáner microTC de Imtek (390 etapas) para comparación anatómica. Se exhibieron las imágenes de microTC usando software Amira. En el sacrificio, se formaron imágenes ex vivo de las glándulas mamarias o tumores extirpados, se extirparon las lesiones, se pesaron y se cuantificó la radiactividad. Se remitieron las muestrasde lesión a clasificación histológica. En caso necesario, se inyectó por vía intravenosa antes de la exploración porTC un agente de contraste de TC del conjunto de la sangre de larga acción (BP20), desarrollado en el laboratorio de
15 los inventores y adecuado para largos tiempos de adquisición de microTC, para ayudar a la visualización de los vasos sanguíneos (Fig. 19). Weichert J.P. et al., Radiology (2000) 216: 865-871.
Resultados y discusión: este modelo es único en que lesiones mamarias hiperplásicas, carcinomas mamarios y adenomas intestinales se desarrollan en el mismo ratón. Los resultados de formación de imágenes iniciales con NM404 (Fig. 20, 21) han mostrado una notable captación (>20 % dosis/g) y una prolongada retención en todos los20 carcinomas mamarios espontáneos en el intervalo de 2-15 mm de diámetro. Aunque la localización tumoral aparece rápidamente, la radiactividad de fondo persiste durante varios días en el hígado e intestino durante la fase deaclaramiento del cuerpo. El análisis por HPLC de la orina y heces radiactivas indicó la presencia de metabolitos y node NM404 original. La retención tumoral de NM404 persistió durante >21 días, el punto final predeterminado del estudio. Sin embargo, la NM404 no se localizó en hiperplasias alveolares locales ni en pólipos adenomatosos
25 intestinales encontrados frecuentemente en estos ratones (Fig. 21). Las imágenes de microTC confirmaron la presencia y localización precisa de todos los tumores mamarios (Fig. 22). La NM404 aparentemente se metaboliza y elimina de células normales, pero se atrapa metabólicamente en membranas de células tumorales.
Conclusiones: la NM404 ha exhibido una notable avidez tumoral en 20/20 modelos de tumor por xenoinjerto animal y humano examinados hasta la fecha. Además, aunque exhibía una retención selectiva y prolongada por
30 adenocarcinomas y carcinomas de células escamosas mamarios en este modelo tumoral espontáneo, no se localizaba en las hiperplasias alveolares focales ni pólipos adenomatosos intestinales asociados y por tanto pareceser selectiva de células tumorales malignas.
I. Ejemplo de referencia IX: Mecanismo de retención selectiva de NM404
Introducción: ciertos análogos de éter fosfolipídico tales como NM404 se retienen selectivamente en muchos tipos
35 de células tumorales durante un tiempo prolongado. Los inventores buscaron evaluar el mecanismo de retención selectiva de NM404 en células tumorales usando tanto un ensayo enzimático para evaluar la actividad de la proteínafosfolipasa D (PLD) como PCR cuantitativa. Los inventores teorizaron que los niveles reducidos de PLD en célulastumorales dan como resultado una reducción de la capacidad de metabolizar y excretar NM404.
Procedimientos: se analizaron suspensiones monocelulares o líneas celulares tumorales de murino incluyendo hepa
40 1 (hematoma), CT26 (adenocarcinoma colorrectal) y TS/A (adenocarcinoma de mama) con dos ensayos: (1) ensayo Amplex® Red, que usa un kit comercialmente disponible (Molecular Probes) que evalúa la actividad de la proteínaPLD usando un lector de microplaca de fluorescencia, y (2) PCR cuantitativa para determinar el nivel de ARNm dePLD. Se compararon las líneas celulares tumorales con tejido hepático normal, que exhibe mayores niveles decaptación y eliminación de NM404 y por tanto probablemente tiene niveles menores de PLD que otros tejidos
45 normales. Para el ensayo Amplex® Red, se extrajo la proteína total usando una solución detergente (Triton X-100) y se comparó la cantidad de PLD con un control positivo estándar. Para PCR, se purificó el ARNm y se convirtió enADNc usando transcriptasa inversa (Promega). Las condiciones para la amplificación de ADN para PCR instantáneaincluían: 94 ºC, 30 s; 50 ºC, 30 s y 72 ºC, 30 s) durante 50 ciclos (iCycler, IQmix, Bio-Rad). Se usó el cebador dePLD1 (de codificación) 5’-TCTGGTTTCACCCCGTCAGAA-3’ (no de codificación) 5’-TTGCTCATATCTGCGGCGAT
50 3’. Se comparó el producto con un ADNc patrón (GAP-DH, Biosource) diluido de 1 μg a 10-7 μg. Todos los ensayos se realizaron por duplicado.
Resultados: se cuantificó la PLD como se muestra en la Tabla 3. Tanto la actividad de proteína PLD como losniveles de ARNm eran significativamente menores que en tejido hepático normal (p<0,05, ensayo de t) en todas laslíneas celulares.
55 Conclusión: se observaron tanto actividad de proteína PLD reducida como reducción de ARNm de PLD en líneas celulares tumorales de murino. Por tanto, el mecanismo de retención selectiva de NM404 debe ser debido a una reducción de la degradación de NM404 por PLD. La actividad de PLD reducida en el tumor puede servir como dianamolecular potencial para agentes antitumorales.
Tabla 3
Célula/tejido Actividad de proteína PLD (mU/fluorescencia/μg ARNm (μg x 10-5/ 0,01 μg de de proteína/ml) ADNc total)
Hepa-1 3,3 6,2
CT26 7,8 2,4
TS/A 2,8 4,0
Hígado normal 14,1 12,2
J. Ejemplo X: Características terapéuticas en el modelo de tumor mamario de murino endógeno
Modelos para el estudio de terapia de NM404: Aunque la supervivencia a largo plazo no es esencial para losestudios de imagen, es ventajoso para los estudios de terapia propuestos. Los modelos usados para estudios de5 imagen padecen tumores intestinales concomitantes que habitualmente conducen a la muerte del animal. Para aumentar el número de tumores que se desarrollan por ratón y reducir el número de tumores intestinales con la esperanza de aumentar el periodo de vida de los ratones portadores de tumor, el Dr. Moser ha cruzado recientemente ratones B6 Min/+ macho con ratones C57BR/cdJ (BR) hembra. Los ratones BRB6 F1 Min/+ hembra resultantes desarrollaron significativamente más tumores mamarios que los ratones B6 Min/+ hembra (p= 0,016),
10 una media de casi 5. El número de ratones con tumores y el tiempo hasta el primer tumor no fueron diferentes entre estas dos cepas (P= 1 y P= 0,06, respectivamente) (Fig. 25). El número aumentado de tumores mamarios de losratones BRB6 F1 puede deberse, en parte, a los tiempos de supervivencia significativamente más largos de losratones BRB6 F1 Min/+ híbridos respecto a los ratones B6 Min/+ (P= 2 x 10-7).
Los ratones B6 y BRB6 F1 Min/+ eran muy similares con respecto al fenotipo de glándula mamaria, pero bastante
15 diferentes en susceptibilidad a tumores intestinales. Las cepas B6 y BR pueden considerarse fondos sensibles para tumorigénesis mamaria inducida por Min, ya que los ratones desarrollaron un gran número de tumores en un corto tiempo después del tratamiento con ENU. Sin embargo, la cepa BR porta alelos de resistencia dominantes en locimodificadores que afectan al desarrollo de tumor intestinal, lo que puede probarse relevante para el estudio deterapia propuesto. Se presenta una comparación de estas cepas en la Tabla 2.
20 Tabla 2. El fondo genético afecta al desarrollo de tumores mamarios e intestinales en ratones MinI+
Cepa Nº de % con Nº medio de Nº con Nº medio de Nº medio de Supervivencia ratones tumor tumores lesiones lesiones tumores media en días mamario mamarios/ mamarias mamarias/ intestinales/después de ENU0 ratón (%) ratón ratón (intervalo)
- B6
- 45 93 3,3 ± 2,0 17 (38) 0,6 ± 0,9 34 ± 10 64 (43-78)
- BRxB6
- 18 94 4,9 ± 2,6 7 (39) 0,5 ± 0,7 14 ± 4 91 (58-118)
- FVBxB6
- 18 17 0,2 ± 0,5 18 (100) 4,1 ± 2,4 12 ± 6e 127
- (93-178)
a Información de 16 ratones, ya que los intestinos de 2 ratones se perdieron en el procesamiento.
Los ratones se generaron cruzando hembras de cada cepa con machos B6 Min/+. Se trataron los ratones hembracon ENU a los 30-45 días de vida y se sacrificaron cuando estaban moribundos. Sólo se muestran los resultados delos ratones Min/+. Los tumores mamarios se definen como aquellos tumores identificados en la necropsia, mientrasque las lesiones mamarias son las lesiones focales pequeñas observadas en las cantidades totales de la 1ª, 4ª y 5ªglándula mamaria. Los tumores intestinales se contaron en tres secciones de 4 cm del intestino delgado (duodeno,yeyuno e íleon) y el colon entero. Todos los ratones Min/+ desarrollaron tumores intestinales. Los valores son medias ± SD
Resultados de formación de imágenes preliminares con NM404 en ratones Min: En un experimento preliminar paramostrar que la NM404 se localiza en tumores de mama de ratón FVBxB6 ApcMin/+ endógeno, se inyectaron a dos animales (IV en vena de la cola) 125I-NM404 (15 μCi) y se formaron imágenes en un escáner radioTLC AR2000 de25 Bioscan modificado (equipado con un colimador de alta resolución de 1 mm, adquisición bidimensional y software de análisis) a los 1, 4 y 7 días después de la inyección (Fig. 27A, B). Cada animal experimentó exploración microTC (Fig. 27) el día 10 antes del sacrificio y disección para extraer las glándulas mamarias y tumores asociados. Lospuntos focales intensos se correlacionaban visualmente con todos los tumores en imágenes de Bioscan ex vivo (Fig.27C). Aunque los ganglios linfáticos son visibles, no se asoció radiactividad con ellos, indicando una falta de
30 infiltración de células tumorales. El tumor principal en la Fig. 27C se clasificó histológicamente como adenocarcinoma. Había cuatro tumores mamarios en ambos ratones y todos eran fácilmente detectables en imágenes de Bioscan ex vivo de las glándulas mamarias extirpadas.
Potencial radioterapéutico de NM404: Durante el transcurso de los estudios recientes de captación y retención entumor de ratón con dosis “formadoras de imágenes” (15-20 μCi/20 g de ratón) de NM404 marcada con 125I, se han 35 observado varias respuestas terapéuticas aparentes (resultados no publicados). En un modelo de tumor mamario de ratón ApcMin/+, se ha observado generalmente que el crecimiento tumoral permanece estático después de una solainyección intravenosa de NM404. Algunos de estos animales perdieron también todo su pelo sobre los tumores
mamarios mayores aproximadamente 8 días después de la inyección. Además, estos ratones tienen también tumores intestinales y padecen hemorragias intestinales que dan como resultado una grave anemia, que vuelve suspies blancos. El Dr. Moser observó que los pies de estos ratones habían vuelto a un color rosa aproximadamente 5días después de una sola inyección de NM404. Tras la eventual disección de estos animales, se observó que sólounos pocos, o ninguno, de los 20 o así tumores intestinales encontrados habitualmente a esta edad permanecíanrealmente. El fenómeno de “pie blanco a rosa” se observó también en un modelo de adenocarcinoma intestinal deratón separado, pero más agresivo, en el que la disección a los 12 días después de administración de NM404 revelóde nuevo que la mayoría, si no todos, los tumores intestinales esperados habían desaparecido. En ambos modelos intestinales, los animales que recibieron NM404 superaron fácilmente el tiempo de vida de sus compañeros decamada no tratados. Estos descubrimientos coincidentes se reconfirmaron en dos grupos de edad similar separadoscada uno de más de 6 ratones. Estas observaciones con 125I-NM404 indican el potencial de aplicacionesradioterapéuticas, particularmente si se marca con yodo 131. Los estudios de captación y retención tumoralescuantitativos expuestos en este modelo de tumor mamario propuesto proporcionarán también suficientes datos para iniciar un análisis integral de dosimetría para este agente para estimar su verdadero potencial radioterapéutico.
Elección del isótopo: Debido a su semivida física de 60 días, y su baja energía de emisión de fotón de 28 keV, el yodo 125 es adecuado para experimentos de formación de imágenes en ratones y ratas. El yodo 125 ofrece también características terapéuticas y se usa actualmente en implantes de braquiterapia de próstata permanentes. En unexperimento de formación de imágenes, se inocularon a 2 ratones desnudos implantes de células tumorales escamosas subcutáneas 1 y 6 cada uno en flancos opuestos. Se usaron células SCC1 y 6 debido a que una esradiosensible respecto a la otra. Después de 14 días, cuando el tamaño tumoral medio (4 en total) se aproximaba a 0,5 cm de diámetro, uno de los ratones recibió 20 μCi de NM404 marcada con 125I y el otro recibió NM404 nomarcada en una dosis por masa igual. El ratón que había recibido sólo el compuesto no marcado tuvo quesacrificarse 20 días después de la inyección debido a que ambos tumores alcanzaron el límite de tamaño determinación definido en el protocolo de uso animal. Ambos tumores en el ratón con 125I-NM404 tuvieron una regresión drástica e inesperada a lo largo de varias semanas (Fig. 28). De hecho, los tumores de este ratón nuncaalcanzaron el tamaño terminal y el ratón se sacrificó realmente después de 90 días para recoger seccioneshistológicas. En ese momento, el centro del tumor se había vuelto necrótico mientras que el borde periférico parecíaalgo viable. El examen histológico confirmó un centro necrótico y un borde viable. Aunque los factores de suministrode sangre pueden contribuir a dichas observaciones, también es posible que la emisión de fotones de 125I diera como resultado un mal equilibrio de protones en la periferia del tumor, dando como resultado una subdosificación dela “corteza” del tumor. Este tema del equilibrio electrónico es crítico en la oncología por radiación. Los fotones viajanuna distancia finita, determinada por su energía, antes de interaccionar con tejido y ejercer su efecto biológico. Unfotón con una energía demasiado alta puede dar como resultado la subdosificación de la periferia del nódulotumoral, ya que los protones salen del nódulo (fuera del tumor) antes de depositar su dosis. Esto podría ser unproblema con los fotones de 125I, sin embargo, la baja energía asegura una deposición muy local. Cálculos de MonteCarlo complejos podrían refinar dichas estimaciones, pero el mejor procedimiento para determinar la selecciónóptima de isótopo es la experimentación, ya que hay muchos factores en juego que no pueden modelarse exactamente (detalles de la distribución en tejido, paso múltiple, etc.). La única ventaja de 125I es que todos losfotones son de baja energía, asegurando una exposición muy limitada de los tejidos normales que rodean el tumor.
El yodo 131 se ha usado con gran eficacia en el tratamiento de cáncer de tiroides. Dosis muy seguras de 131I pueden controlar las deposiciones subclínicas de cáncer de tiroides bien diferenciado, lo que concentra el yodo muy ávidamente como el tiroides normal. Este procedimiento de captación activa limita la dosis a tejidos normales. Elyodo 131 tiene emisiones tanto beta como algunas gamma, pero la dosis de tejido predominante surge de lasemisiones beta. Los inventores han seleccionado a NM404 marcada con 131I basándose en el éxito clínico con el cáncer de tiroides acoplado a los resultados obtenidos con Bexxar (un agente basado en anticuerpo marcado con yodo 131) en pacientes con linfoma de grado bajo. Las emisiones beta predominantes y la mayoría de las emisionesgamma de baja energía optimizan la homogeneidad de la dosis en el nódulo tumoral mismo. Además, la cortasemivida (8 días) proporciona una intensidad de dosis más clínicamente relevante en comparación con la semividade 60 días de 125I. Estos factores permitirán a los inventores hacer la mejor valoración de la eficacia antitumoral deeste agente. Es una desventaja potencial de 131I que hay también una emisión gamma de alta energía que podríaexponer realmente a tejidos circundantes adyacentes a más radiación de la que aparecería con 125I. Los tumores en el modelo endógeno propuesto en la presente memoria están localizados periféricamente en las glándulas mamariasy por tanto no deberían representar una amenaza inmediata para el bienestar global del animal. Puesto que latoxicidad de órganos es también uno de los puntos finales del estudio, se valora la reacción del tejido circundante y los sistemas de órganos clave (médula, hígado, riñones, intestino, cerebro, etc.). Los datos de distribución en tejido ydosimetría real de la NM404 radiomarcada determinarán su potencial terapéutico óptimo. Es posible que diferentesisótopos se complementen entre sí en el ajuste terapéutico.
IV. REFERENCIAS
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- Cancer Facts and Figures. American Cancer Society 2001.
- (2)
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10 “DIAPEUTIC” es una marca comercial de Cellectar, LLC.
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. El uso de un análogo de éter fosfolipídico para la producción de una composición farmacéutica para el tratamientodel cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, melanoma, glioma, carcinosarcoma y cáncer de colon, en el que elanálogo fosfolipídico se selecciona de la fórmula I:en la que X se selecciona del grupo que consiste en isótopos radiactivos de yodo; n es un número entero entre 16 y 30 e Y se selecciona del grupo que comprende N+H3, HN+(R)2 y N+(R)3, en el que R es un sustituyente alquilo o arilalquilo, o la Fórmula II10 en la que X es un isótopo radiactivo de yodo; n es un número entero entre 16 y 30; Y se selecciona del grupo que consiste en H, OH, COOH, COOR y OR, y Z se selecciona del grupo que consiste en N+H3, HN+(R)2 y N+(R)3, , en el que R es un sustituyente alquilo o arilalquilo.
- 2. El uso de la reivindicación 1, en el que X se selecciona del grupo de isótopos radiactivos del yodo que consiste en122I, 123I, 124I, 125I y 131I.15 3. El uso de la reivindicación 2, en el que X es 125I o 131I.
- 4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el éter fosfolipídico es 18-(p-yodofenil)octadecilfosfocolina, 1-O-[18-(p-yodofenil)octadecil]-1,3-propanodiol-3-fosfocolina o 1-O-[18-(p-yodofenil)octadecil]-2-O-metil-rac-glicero-3-fosfocolina,20 en los que el yodo está en forma de un isótopo radiactivo
-
- 5.
- El uso de la reivindicación 4, en el que el éter fosfolipídico es 18-(p-yodofenil)octadecilfosfocolina y X es 131I.
-
- 6.
- Un análogo del éster fosfolipídico para usar en el tratamiento del cáncer pancreático, cáncer de ovarios,
melanoma, glioma, carcinosarcoma y cáncer de colon, en el que el análogo fosfolipídico se selecciona de la Fórmula25 I o la Fórmula II, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 .
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