JP2017173339A - Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 - Google Patents
Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017173339A JP2017173339A JP2017108141A JP2017108141A JP2017173339A JP 2017173339 A JP2017173339 A JP 2017173339A JP 2017108141 A JP2017108141 A JP 2017108141A JP 2017108141 A JP2017108141 A JP 2017108141A JP 2017173339 A JP2017173339 A JP 2017173339A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- tumor
- group
- iodine
- iodophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 105
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 299
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 47
- -1 phospholipid ether analog Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims abstract description 40
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 15
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 18-(4-iodophenyl)octadecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical group C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 ZOAIEFWMQLYMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 158
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 100
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 46
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 claims description 43
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 claims description 43
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 38
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 36
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 28
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 23
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 claims description 21
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 18
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000019925 undifferentiated pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 58
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 52
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 52
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 44
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 43
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 38
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 33
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 26
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 25
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 17
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 101150071279 Apc gene Proteins 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 15
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 13
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 12
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 12
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FUSGACRLAFQQRL-UHFFFAOYSA-N N-Ethyl-N-nitrosourea Chemical compound CCN(N=O)C(N)=O FUSGACRLAFQQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 11
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 11
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 10
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 10
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 8
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 8
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 7
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 7
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 7
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 2-deoxy-2-((18)F)fluoro-alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H]([18F])[C@@H](O)[C@@H]1O ZCXUVYAZINUVJD-AHXZWLDOSA-N 0.000 description 4
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 4
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010051635 Gastrointestinal tract adenoma Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 4
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 238000010176 18-FDG-positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-gallabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Ga+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 3
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 3
- 102100029952 Double-strand-break repair protein rad21 homolog Human genes 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 101000584942 Homo sapiens Double-strand-break repair protein rad21 homolog Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010056342 Pulmonary mass Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000011613 copenhagen rat Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031226 Alkylglycerol monooxygenase Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 2
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 2
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 2
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 2
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 2
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 2
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N N-nitrosodiethylamine Chemical compound CCN(CC)N=O WBNQDOYYEUMPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100496572 Rattus norvegicus C6 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 201000000488 breast squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000015799 differentiated thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K gadodiamide hydrate Chemical compound O.[Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N iodane Chemical compound [124IH] XMBWDFGMSWQBCA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000013274 squamous cell breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000006217 urethral suppository Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CNQRHSZYVFYOIE-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(I)C=C1 CNQRHSZYVFYOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXYBYCLSPHNESC-XXFZXMJFSA-N 12-(3-iodanylphenyl)dodecyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC([125I])=C1 NXYBYCLSPHNESC-XXFZXMJFSA-N 0.000 description 1
- BPIAUJNGDUSASC-UHFFFAOYSA-N 12-(4-iodophenyl)dodecan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 BPIAUJNGDUSASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEHKSMZPCBVIJ-UHFFFAOYSA-N 18-(4-iodophenyl)octadecan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(I)C=C1 KNEHKSMZPCBVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYNUTHNTBLRMT-MXWOLSILSA-N 2-Deoxy-2(F-18)fluoro-2-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([18F])C=O AOYNUTHNTBLRMT-MXWOLSILSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011350 2-deoxy-2-(F-18)fluoro-D-glucose positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010053235 Adrenal mass Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100035683 Axin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101700047552 Axin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 1
- 101001040875 Homo sapiens Glucosidase 2 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000730665 Homo sapiens Phospholipase D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 101000964266 Loxosceles laeta Dermonecrotic toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 108090001093 Lymphoid enhancer-binding factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022699 Lymphoid enhancer-binding factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027076 Mediastinal mass Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027469 Metastases to the mediastinum Diseases 0.000 description 1
- 208000036631 Metastatic pain Diseases 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101000924587 Mus musculus Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- CAUBWLYZCDDYEF-UHFFFAOYSA-N N-Nitroso-N-methylurethane Chemical compound CCOC(=O)N(C)N=O CAUBWLYZCDDYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100032967 Phospholipase D1 Human genes 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101001094748 Rattus norvegicus POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010065769 Soft tissue necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011446 adjuvant hormonal therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 208000016709 aortopulmonary window Diseases 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 201000003163 breast adenoma Diseases 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000055691 human APC Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000022766 lymph node neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000011375 palliative radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000003094 perturbing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000007674 radiofrequency ablation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000006335 response to radiation Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0408—Phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2004年3月2日に出願された米国仮出願番号第60/521,166号からの優先権の利益を主張し、そしてその内容全体を本願明細書中に援用する。
本発明は、腫瘍の画像診断に一般的に関し、かつ、リン脂質類似体を用いた画像診断に特に関する。
本発明は、様々な癌の検出及び治療のための方法及び技術を広く提供する。ある好ましい態様において、本発明は、癌である又はその疑いのある患者において、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌を検出し、かつ、部位を特定する方法を提供する。当該方法は、以下のステップ:
(a)リン脂質エーテル類似体を当該被験者に投与する;
(b)当該被験者の癌があると疑われる器官が、周囲領域よりも高いレベルの当該類似体を保持するかかどうか測定する、を含み、ここで、より高い保持領域は癌の検出及び位置を示す。
から選択される。
この方法において、当該癌は、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌、神経こう腫、乳癌、すい臓癌、癌肉腫、及びProstrate癌からなる群より選択される。
(a)リン脂質エーテル類似体を当該被験者に投与する;及び
(b)当該被験者の炎症、腺腫、過形成又は新生組織形成の疑いのある器官が、周囲領域より高いレベルの当該類似体を保持するかどうか測定する;
を含む。当該被験者がより高い保持領域を有するとき、それは新生組織形成の検出及び位置を示し、及び、当該被験者がより低い保持領域を有するとき、それは当該腺腫、過形成又は炎症を有する疑いのある器官の存在を示す。
(a)当該組織サンプル中のPLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化する;及び
(b)当該組織サンプルが周囲の組織領域より低い蛋白質活性レベルであるかどうか測定する、ここでより低い活性領域は新生組織形成の検出及び位置を示す、又は
(c)当該組織サンプルが周囲の組織領域より低いmRNAレベルであるかどうか測定する、ここでより低いmRNAレベル領域は新生組織形成の検出及び位置を示す、
を含む。
(a)PLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化するステップであって、ここで周囲の組織領域と比較して低減されたPLD蛋白質活性又は低減されたmRNAのレベルが、新生組織形成を示す、
を含む、PLDを有する組織サンプルをスクリーニングする方法により選択される抗腫瘍薬を提供する。当該PLD蛋白質活性又はmRNAレベルが、当該組織サンプルとPLE類似体との接触により定量化され、ここで当該PLE類似体は、上記の通りである。
本発明の概要
本方法を記載する前に、当該発明は、変化するものとして、特に方法論、プロトコール、細胞系、及び記載の試薬に限定するものではないことが理解される。本明細書において使用される専門用語は、特定の態様のみを記載するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろう本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解されたい。
本発明は、様々な癌の検出及び治療のための方法及び技術を広く提供する。ある好ましい態様において、本発明は、癌である又はその疑いのある患者において、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌を検出し、かつ、部位を特定する方法を提供する。当該方法は、以下のステップ:
(a)リン脂質エーテル類似体を当該被験者に投与する;
(b)当該被験者の癌があると疑われる器官が、周囲領域よりも高いレベルの当該類似体を保持するかかどうか測定する、を含み、ここで、より高い保持領域は癌の検出及び位置を示す。
から選択される。
この方法において、当該癌は、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌、神経こう腫、乳癌、すい臓癌、癌肉腫、及びProstrate癌からなる群より選択される。
(a)リン脂質エーテル類似体を当該被験者に投与する;及び
(b)炎症、腺腫、過形成又は新生組織形成の疑いのある当該被験者の器官が、周囲領域より高いレベルの当該類似体を保持するかどうか測定する;
を含む。当該被験者がより高い保持領域を有するとき、それは新生組織形成の検出及び位置を示し、及び、当該被験者がより低い保持領域を有するとき、それは当該腺腫、過形成又は炎症を有する疑いのある器官の存在を示す。
(a)当該組織サンプル中のPLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化する;及び
(b)当該組織サンプルが周囲の組織領域より低い蛋白質活性レベルであるかどうか測定する、ここでより低い活性領域は新生組織形成の検出及び位置を示す、又は
(c)当該組織サンプルが周囲の組織領域より低いmRNAレベルであるかどうか測定する、ここでより低いmRNAレベル領域は新生組織形成の検出及び位置を示す、
を含む。
(a)PLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化するステップであって、ここで周囲の組織領域と比較して低減されたPLD蛋白質活性又は低減されたmRNAのレベルが、新生組織形成を示す、
を含むPLDを有する組織サンプルをスクリーニングする方法により選択される抗腫瘍薬を提供する。当該PLD蛋白質活性又はmRNAレベルが、当該組織サンプルとPLE類似体との接触により定量化され、ここで当該PLE類似体は、上記の通りである。
A.実施例I:合成、放射性同位体標識法、及びNM404の製造
本発明の合成アプローチは、アルキル鎖伸長のためのトシル酸アルキル又はハロゲン化物と共にグリニャール試薬の銅触媒によるクロスカップリング反応(下記スキーム参照のこと。)に基づいた。当該合成をp−ヨードベンジル アルコール 1から出発し、トリメチルシリル ブロマイドとの反応により、p−ヨードベンジル ブロマイド 2に転換した。p−ヨードベンジル ブロマイド 2を、触媒としてLi2CuCl4存在下において、さらにグリニャール試薬 3とカップリングした。当該第1カップリング生成物 4の脱保護の後、得られた12−(p−ヨードフェニル)ドデカノール 5を、トシレート 6に転換した。次のステップにおいて、トシレート 6を、6個の炭素原子を含むグリニャール試薬 7とカップリングし、そして、当該鎖伸長過程を終了した。8のTHP脱保護により18−(p−ヨードフェニル)オクタデカノール 9を得た。そして当該スキームに示されるような2ステップ方法により10(NM−404)に転換した。
組織分布データを、組織グラムあたり注入される用量(+SEM)パーセントとして示し、そして、発明者ら22により確立され刊行された方法により全組織が計量されるときの組織あたりの注入される用量パーセントとしても示した。各時点において、腫瘍対組織の比を、組織基準のグラムあたりの注入用量のパーセントに基づいて計算した。
生体内分布試験を、発明者等27により開発された標準方法における雌のマウスにおいて実施した。放射性ヨウ素化されたNM404(100μl中5μCi)を、尾静脈注射経由で投与した。所定の時点において、動物(3/時点)を、ペントバルビタール麻酔中に、放血により安楽死させた。血液、血漿、副腎、膀胱、骨髄、脂肪、心臓、腎臓、肝臓、肺、筋肉、脾臓、卵巣、皮膚、甲状腺、及び腫瘍を含む総16組織を、摘出し、洗浄し、そして異質な組織が無いように解剖した。大きな組織を細分化し、そしてそっくり同じ組織サンプルは、重さを量られ、同位体計測用プラスチックチューブ内に置かれるだろう。注入部位及び残骸の放射活性をも、同様に計測した。これらの標準方法は、適切な動物の世話及び放射線安全認可の下、本発明者等の研究所において多数年にわたり利用される。組織分布図を、注入された用量/gのパーセント、%kg用量、及び注入された用量/器官+SEM基準のパーセントに基づいて減衰補正される組織放射活性濃度を作成するコピュータープログラムにより作成した。各時点において、腫瘍対組織の比を、組織基準のグラムあたりの注入された用量パーセントに基づいて計算した。全ての治療上の処方計画のための比較TD図を確立するために、対照TD試験(3マウス/時点、15総マウス)を、4、7、14、21、及び28日で最も多くのNM404注入される腫瘍を有するマウスに関して実施した。
尾静脈注入経由で125I−NM404(10μCi)を受け、そしてその後の所定の時点での動物を、麻酔(ペントバルビタールナトリウム麻酔、0.06mg/g bw)し、そして、マウス画像化のために改良されたBioscan AR2000放射性TLCスキャナー(1mmの高解像度コリメータ/レーンあたり1分の補足時間/1mmのレーン増大)を使用して、核医学検査を受けさせた。データを、BioscanのWinscan 2Dソフトウェアを使用して、定量し与えられた。いったん摘出されると、対照及び治療された腫瘍も、全身性の放射性各種減衰を除去することにより、より厳密なROI分析を受けるために、当該Bioscanユニットにおいて生体外でスキャンした。動物(ペントバルビタールナトリウム麻酔、0.06mg/g bw)は、中分解能取得パラメータを使用するマイクロCTスキャン(Imtek マイクロCAT I、390ステップ取得/43Kvp/410マイクロA)を受けた。データセットを、AMIRA 3D視覚化ソフトウェアで3次元的に再構築し、そして視覚化した。当該ソフトウェアは、ROI密度分析、及び便利な画面上測定を可能とする。
リン脂質エーテルは、発明者等19により開発された同位体交換法を使用して、ヨード放射性同位体元素で容易に標識され得る。各分子に加える放射性ヨウ素は安易な生体内脱ヨード化に対して安定となるために、当該ヨードフェニルリン脂質エーテル類似体は特異的にデザインされる。20超の放射性標識化PLE化合物を合成し、そして生体外及び生体内で試験した20〜22。これらの2つ、すなわちNM294及びNM324[12−(3−ヨードフェニル)−ドデシル−ホスホコリン]は、動物の腫瘍局在性試験において最も見込みのあることを当初示した。ヨウ素−125で標識される、これらの原型化合物は、以下の動物腫瘍モデルにおいて、時間とともに腫瘍内に選択的に局在した;当該動物腫瘍モデルは、1)Walker256癌肉腫を有するSprague−Dawleyラット;2)乳腺腫瘍を有するLewisラット;3)Dunning R3327前立腺腫瘍を有するコペンハーゲンラット;4)Vx2腫瘍を有するラビット;及び5)ヒト乳房腫瘍(HT39)、小細胞肺腫瘍(NCl−69)、大腸腫瘍(LS174T)、卵巣腫瘍(HTB77IP3)、及び黒色腫腫瘍を有する胸腺欠損マウスである。これらの薬剤の最適な腫瘍局在は、1〜数日間である。
NM324及びNM404は、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)に似た構造であり、欧州において最も広範囲に研究される抗腫瘍エーテル脂質である。ミルテホシン及びいくつかの他の抗腫瘍リン脂質エーテル類似体の抗腫瘍特性は、前立腺、膀胱、及び奇形の癌、マウス及びヒトの白血病、並びに結腸、卵巣、脳、及び乳癌を含む広範な腫瘍細胞系において実証される23。多くの抗癌剤と対照的に、これらのリン脂質エーテル類似体は、DNAに直接的に結合せず、そして変異原性ではない。作用の正確な抗増殖性機構は立証されていないけれども、それらは、明らかにいくつかの腫瘍細胞部位で作用する。これらの化合物は、輸送、サイトカイン生成の促進、アポトーシス誘導、そして様々な重要な脂質代謝及び大部分が細胞膜に局在する細胞シグナル酵素の障害を含む様々な細胞効果に関連する。細胞内への取り込み方法に関して議論はあるけれども、報告書の大半は、これらのエーテル脂質が直接的に、それらが蓄積する細胞膜内に吸収されるという考えを支持する。広く受け入れられる信念は、これらの薬剤が、膜のリン脂質代謝を摂動することにより作用するということである;しかしながら、これらの薬剤での細胞分布研究は、均質化及び細胞下分画手順の間、自然発生的な細胞区画の再分配により制限される。本発明者等が使用したトレイサー画像化剤(数μg)と対照的に、抗腫瘍効果は、一般的に過度な1日あたり300〜1000mgを超える投与量でしか見られない。
いくつかの有望な第1世代PLE類似体の内、NM324はより容易に合成され、それ故、初期臨床試験のための主要化合物として選択した。5人の肺癌患者から得られた画像は腫瘍を検出したけれども、高い肝臓の放射活性が画像を複雑にした(図2)。
肝臓の取り込みを低減し、そしてプラズマ相を長引かせるために、NM324の9つの構造類似体を合成し、そして、Dunning R3327前立腺腫瘍を有するコペンハーゲンラットにおける初期の画像分析のために125Iで放射性標識した。この初期スクリーンに基づいて、NM347、NM404[18−(4−ヨードフェニル)−オクタデシルホスホコリン]、及びNM412(図3)を、動物腫瘍細胞において、さらに画像化及び細胞内分布分析に供するために選択した。
発明者等は、マウスの側面に皮下CT26細胞の接種を有するマウス(BALB/cマウス)モデルにおける腫瘍応答の前兆として、NM404を検討した。当該CT26細胞系は、僅かな分化型マウス腺腫であり、BALB/cマウスのN−ニトロソ−N−メチルウレタンの直腸注入により誘導されるものである。当該細胞系は、生体外で育てやすく、脈管構造(尾静脈注入、転移モデル)又は皮膚(図5)又は肝臓25、26に注入したとき、予想可能な成長パターンを得る。当該細胞系は結腸直腸癌に由来するので、このマウスモデルはこれらの研究として高く臨床的に関連する。
NM404が皮下CT26移植片に局在することを示すための予備試験において、2匹の動物を125I−NM404(10μCi)で注入(尾静脈)し、その後、注入後1、4、及び7日後に、改良バイオスキャンAR2000放射性TLCスキャナー(高解像度1mmコリメータ、並びに2−D取得及び分析ソフトウェアを装備)で画像化した。7日目において、当該動物を安楽死させ、当該腫瘍を除去し、写真を撮り、そして生体外でバイオスキャンによりスキャンした(図6)。生体外スキャンは、ヨウ素−125に関連する深刻な組織減弱作用に起因して本発明者等の研究所において標準的なプロトコールである。各動物は、安楽死及び当該腫瘍の解剖の前に、7日目において、マイクロCTスキャンをも受けた(図7)。病巣のホットスポットは、生体外バイオスキャン画像における全腫瘍と視覚的に相関する(図6)。リンパ節が視覚化されるけれども、腫瘍細胞の浸潤を示すそれらと放射活性を関連付けるものはなかった。図6及び7における主な腫瘍を腺癌として組織学的に分類した。本発明者等は、マイクロCTにより広範な皮下腫瘍をスキャンし、そして全ては、直径300ミクロン未満まで、非常に容易に検出可能である。
画像化及び生体内分布の試験を、ヒトNSCLC腺癌A549細胞系(腺腫は、最も頻繁に起こるヒト肺癌組織型である。)を有するSCID(重症免疫不全変異株)マウスにおいて、実施した。予備試験は、5匹の動物を発育させ、当該新たな薬剤NM404がNM324化合物の限界を克服することを示した結果をもたらした。NM324をよく取り込む腫瘍もあるが、肝臓による高い初回通過の一掃により障害となる。しかしながら、NM404は、最小限の肝臓及び腎臓の取り込みに関して、特に遅延像において著しく優れた、腫瘍の視覚化を示す。さらに組織生体内分布研究は、当該腫瘍に残留する高レベルの放射活性をさらに確認した。SCIDマウス−ヒトNSCLCモデルにおけるNM324とNM404画像の比較を図4に示す。NM404の肝臓、腎臓、及び腸の活性の比較的少ないことは、優れた腫瘍視覚化と一体となったことに留意する。画像化の結果は、NM404及びNM412で似ていたけれども、ラットにおいて得られた最近の線量測定データから、NM412と比較してNM404の方がより低い腎臓の用量であることが明らかとなり、それ故、NM404を更なる研究のために選択した。
動物における非常に有望な薬物動態及び画像データに基づいて、本発明者等は、臨床の場に放射性標識されたリン脂質エーテルの試験を提案することを奨励された。非標識NM404を、バッファローにあるニューヨーク州立大学(SUNY)の毒物学的研究センターで実施された研究におけるラット及びラビットにおける急性毒性効果として最初に評価した。これらの急性毒性効果研究において、3.2mg/kg(>最も多い予想されるヒトの用量の150倍)の用量レベルで、毒性効果は見られなかった。さらに、血小板活性特性は、この高い用量レベルで立証されなかった。
患者01は、55歳高齢女性であり、右の肋骨内に侵食している右中葉肺腫瘤、組織学的には、肺癌起源の可能性となるムチン産生腺癌を有した。6時間での初期131I−NM324シンチグラフ画像は、右側面の中肺において取り込みの病巣を示した。シンチグラフ試験とは関係ない理由から、当該患者は、さらなる画像化立会いのための6時間を過ぎても病院に戻ってこなかった。
NM404は、移植片及び自然発生のげっ歯類モデルの25/25において、選択的及び持続的腫瘍貯留性を示すけれども、医師は、人間において似たような腫瘍の取り込み及び貯留特性を示すかどうか測定するためにステージ4のヒト小細胞肺癌の患者における薬剤の臨床評価を最近開始したINDを後援した。今まで、進行したNSCLCを有する2人の患者を、<131I−NM404の1mCiの注入後に画像化した。血液及び尿サンプルを、所定時間に回収し、そして投与後いくつかの時点でガンマ画像化を実施した。両患者において、NM404の有効な腫瘍取り込み及び保持が、図29及び30に見られるように、原発肺腫瘍において実証された。第1世代前身であるNM324における前記に見られる高い肝臓取り込み値と比較して、NM404による場合、肝臓及び腹部の活性は非常に低く、このことは、すい臓癌、直腸癌、及び前立腺癌を含む他の腹部癌においてこの剤を評価する実現可能性を提示する。
ヨウ素−131で標識されたNM404(1mCi/20μg)の静脈注入後、進行したNSCLCを有する患者を、GE Maxxus dual Head SPECTスキャナーに関して、3、6、24、48、96時間、並びに7及び11日でスキャンした。血液及び尿サンプルを、臨床的血液、腎臓、及び肝臓の生物分析のために回収した。
初期の定性的画像化結果は、ヨウ素−131で標識されるNM404は、注入後24時間で両側肺腫瘤内に明らかに局在し、11日間を過ぎてもこれらの腫瘍内に選択的に保持されることを示す。さらに、肝臓、並びに膀胱、腎臓、及び腸を含むより低い異常領域におけるバックグラウンド放射活性は、その前身であるNM324で先に観察されたよりも非常に低い。当該患者において副作用は観察されなかった。
これらの予備的所見が提示するには、げっ歯類モデルにおいて以前見られたように、NM404は、ヒトNSCLCにおける似たような腫瘍取り込み及び保持特性を示す。
55歳高齢男性であり、両側3cmの左葉及び浸潤性右葉のNSCLC、及び脳転移、及び小さな右副腎腫瘤を有していた。彼は、多くの標準的及び実験的治療計画に参加していた。画像を図29に示す。
70歳高齢男性であり、6cmの上葉非小細胞腫瘤、5mmの肝臓腫瘤、腸骨転移及び非常に小さい脳転移を有していると最近診断された。彼は、当該NM404試験を開始する前の週に、当該腸骨及び脳転移に対して低用量のカルボプラチン/タクソール化学療法及び緩和的放射線治療を最近完了していた。画像を図30に示す。
発明者等は、混合された腺房/腺管表現型を有する浸潤性腫瘍を産生することで知られるc−mycマウスすい臓腺癌モデルにおいて、第2世代のPLE類似体であるNM404の腫瘍親和性をも試験した。
癌遺伝子としてよく知られるc−myc又はk−rasのいずれかを内因する2つのマウス系統が、ウィスコンシン大学で開発された。Sandgren EP,Quaife CJ,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.1991;88:93−97;Grippo PJ.Nowlin PS.et al.,Cancer Research.63(9):2016−9,2003。
NM404がマウス・すい臓腫瘍において局在するかどうか測定するために、6匹のc−myc内因性マウスが、Bioscan AR−2000放射性TLCスキャナー(マウス画像化のために本発明者等の研究所において改良されたもの)で、125I−NM404の尾静脈注入後(15μCi/20gbw)、2〜21日間、スキャンされた。当該最終日において、マウスは、マイクロCTスキャン(42kvp、410μA、390ステップ、マイクロCAT−I、ImTek、Inc.,Knoxville,TN)も受けた。ヨウ素−125の低エネルギーに関連する組織的減衰を避けるために、麻酔されたマウスの生体内画像化の後、当該すい臓腫瘍を摘出し、そして同じスキャナー(高解像度1mmコリメータ、及び2−D取得及び分析ソフトウェアを装備した)で生体外スキャンした。犠牲になった際、組織を摘出し、重量を測定し、そしてガンマ計数器で放射活性を定量した。
初期画像化は、c−mycモデルにおけるNM404が直径5〜12mmの範囲にある全腺癌において著しい取り込み及び持続的保持(>21日)を示すことをもたらす。先の細胞培養及び生体内動物モデル試験において観察されたように、NM404は明らかに代謝され、そして正常細胞から除去されるが、しかし、腫瘍細胞膜において代謝的に捕捉される。他の腫瘍モデルにおける先のオートラジオグラフィー実験は、正常な組織又は壊死組織ではなく、生存腫瘍細胞のみが、NM404を蓄積することができることを提示した。本発明者等は、マウスにおけるどこにでもある種類のすい臓にもかかわらず、マイクロCTで生きているマウスにおけるすい臓の腫瘍をも検出できた(図11)。すい臓の腫瘍を有する動物の数は少ないけれども(n=6)、予備的な、バックグラウンドに対するNM404腫瘍のデータは有望に思える。
NM404は、この研究において実験された、自然発生的すい臓腺癌中に選択的及び持続的な貯留を示した、それ故、さらにこの剤の腫瘍選択性を拡張した。
材料及び方法
ウィスコンシン大学のResearch Animal Resources Centerガイドラインに従って、全動物を飼育し処理した。ラットC6神経こう腫細胞を、10%加熱不活性化FBS(BioWhittaker,Walkersville,MD)、100U/mlのペニシリンG、100mg/mlのストレプトマイシン、及び0.01MのHEPES(Life Technologies,Gaithersburg,MD)で補充したDMEM培地(Life Technologies,Gauthersburg,MD)中で増殖させた。先に記載(参照)のように頭蓋骨内腫瘍の移植を実施した。簡潔にいうと、1×106個のC6細胞を、5mlの1.2%メチルセルロース中に再懸濁し、そして、麻酔された雌のWistarラット(Harlan,Indianapolis,IN)の前頭葉中に注入した。偽手術された動物は、腫瘍細胞なしのメチルセルロースの等量の頭蓋骨内注入を受けた。
移植後10日目、頭蓋骨内腫瘍の存在を、MRIで確かめた。簡潔にいうと、麻酔されたラット(6)は、腹腔内に2mlのガドジアミド(Gd,オムニスキャン 287mg/ml,Nycomed,Princeton,NJ)を受け、10分後、GEフェイズド・アレイ先端コイルを使用して画像化した。各ラットの全脳を覆うT1−weighted(TR=500ms,TE=16.5ms)マルチスライス・シークエンスを、NM404注入に対して、様々な大きさの腫瘍を有する腫瘍保有ラットと偽手術ラットを選択するために検査した。
NM404による初期画像化結果は、直径3〜5mmの範囲に渡る全神経こう腫内に著しい取り込み及び持続的保持を示した。正常な脳組織内の放射活性は、偽手術の対照動物において最小量となり(図12)、一方、NM404は、神経こう腫内で著しく濃縮された(図13)。C6保有ラットにおける腫瘍対脳の比率(注入された用量/gの%)は、24、48、及び96時間で、それぞれ10.5、12.2、及び6.7だった。先の細胞培養及び生体内動物モデル試験において観察された通り、NM404は、明らかに代謝され、そして正常な細胞から除去されるが、しかし、腫瘍細胞膜において、代謝的に捕捉される。他の腫瘍モデルにおける先のオートラジオグラフィー実験は、正常な組織又は壊死組織ではなく、生存腫瘍細胞のみが、NM404を蓄積することができることを提示した。興味深いことには、直径数mmと測定される小さな腫瘍でさえ、NM404投与後に検出された。これらの予備所見は、NM404は小さな浸潤性腫瘍病巣の視覚化にも有用かもしれないことを提示する。
先に実験された全腫瘍モデルにおける場合の通り、NM404は、この試験において評価されたラットC6神経こう腫により選択的及び持続的保持を示した。
14超の移植片及び自然発生の腫瘍モデルにおいて得られた予備的結果は、例外なくNM404が腫瘍内における選択的取り込み及び持続的保持を受けることを示した。さらに、NM404が、その前身よりも低い肝臓バックグラウンド値を得ることを理由として、本発明者等は、HCCで患者を画像化することは問題であるという事実を踏まえて、肝臓内の評価を拡張した。多くの患者は肝硬変を内在しており、それ故、断面画像においてHCCから再生結節を識別することは困難である。さらに、FDGでのPETスキャンを評価する予備実験は、当該疾患を検出することにおいて、たった20〜50%の検出感度しか示さなかった。Verhoef C,Valkema R.et al.,Liver(2002)22:51−56。
内因性マウスHCCモデル。TGFα遺伝子を過剰発現する内因性マウスにおける自然発生の肝細胞癌の進行は、広範囲にわたり評価され、この疾患の研究のための非常に有望な動物モデルである。Lee GH,Merlono G,Fausto N.Cancer Research(1992)52:5162−5170。TGFαは、上皮細胞のマイトジェンであり、EGF受容体と結合する;TGFαの非制御発現は、腫瘍形成をもたらす。ジンク誘導型メタロチオニン1(MT1)プロモーターの制御下、導入遺伝子TGFαを発現している雄のCD1マウスにおいて、75〜80%が、生後12ヶ月後、HCCを進行する。しかしながら、化学的発癌物質である、アルキル化剤ジエチルニトロソアミン(DEN)を使用して、生後15日で腫瘍成長を誘導するとき、生後6ヶ月までに90%のマウスがHCCを進行する。組織学的実験において、これらの腫瘍は、確かなパターンのよく分化された肝細胞癌からなる。当該腫瘍は自然発生的に生ずるので、本発明者等は、前臨床試験のための好適なモデルとしてこれらの動物を利用する。
自然発生のHCCモデルに加えて、NM404をも、移植片結腸腺癌腫瘍モデルにおいて評価し、一方、CT26細胞(5×105細胞数/50μl)を、病巣である肝臓腫瘍の形成のために雌のBALB/cマウスの肝実質の中に直接、前もって注入した。
NM404(図3A、100μg)を、ピバル酸の溶解中の同位体交換を経由して125Iで放射性ヨウ化した。Weichert JP,et al.,Int J Applied Radiat Isot(1986)37(8):907−913。HPLC精製後、水性2%ポリソルベート20溶液中に溶解し、その後、3匹のTGFα内因性マウス、あるいは3匹のCT26腫瘍保有マウスの中へ、尾静脈注入(15μCi/20gマウス)した。マウスを麻酔し、注入後21日目まで、改良Bioscan AR2000放射性TLCスキャナー(2分間取得で1mm増大/レーン、及び1mm高解像度コリメータ)でスキャンし、そして解剖学的相関のためのImTek マイクロCTスキャナー(390ステップ)でもスキャンした。マイクロCT画像を、Amiraソフトウェアを使用して表示した。犠牲になったとき、腫瘍保有肝臓を、はじめに摘出し、生体外でスキャンした。次いで、腫瘍を摘出し、重さを量り、生体外でスキャンし、そして放射活性を定量した。病変サンプルを、組織学的分類のために提出した。
NM404での最初の画像化結果(図14、15)は、肝臓内の自然発生的及び移植された癌腫の双方において、著しい取り込み(>20% 用量/g)及び持続的保持を示した。NM404の腫瘍保持は、これらの動物において、当該所定の実験の終点である21日間持続した。コントラスト強化マイクロCT画像は、全肝臓腫瘍の存在及び正確な位置を確かにした(図14、16)。脂質抽出及び続いて腫瘍組織のHPLC分析は、放射活性は親化合物とさらに関連することを示した。予備的細胞培養及び生体内動物モデル試験において観察されたとおり、NM404は、明らかに、正常細胞から代謝され除去されるが、しかし腫瘍細胞の膜中に代謝的に捕捉される。
事前に試験された全腫瘍モデルにおける場合のように、NM404は、この試験において評価された自然発生及び移植片マウスの肝臓腫瘍モデルの双方により、選択的及び持続的保持を示した。
材料及び方法
ApcMin/+マウスモデル:このモデルは、ApcのMin対立遺伝子を有するマウス(ApcMin/+マウス)からなる。このモデルは、雌のApcMin/+マウスは乳腺過形成、及び乳癌、及び腸腺腫を進行する性質があるという、移植片モデルを超える特別の利点を提供する。C57BL/6J遺伝的背景に関して、非処置の雌の約5%は、生後100日まで乳腺腫瘍を進行するだろう。Moser AR Dove,et al.Proc Natl Acad Sci USA(1993)90:8977−81。乳腺病変の発生及び多様性は、直接作用アルキル化剤である、エチルニトロソウレア(ENU)の単回投与により増大させられる。ENUでの処理は、B6ApcMin/+雌の90%において3つの乳腺扁平上皮癌(SCC)の平均を進行させることをもたらすが、しかし処理後60日以内の過形成病変はほとんどない。
NM404(図3A、100μg)を、ピバル酸中、同位体交換を経由して、125Iで放射線ヨウ化した。HPLC精製後、水性2%tween−20溶液中に溶解させ、その後、6匹の雌APCMIN/+マウスに、尾静脈注入(15μCi/20gマウス)した。マウスを麻酔し、そして注入後50日に渡り、改良Bioscan AR2000放射性TLCスキャナー(2分間取得で1mm増大/レーン、及び1mm高解像度コリメータ)でスキャンし、そして解剖学的比較のためにImTekマイクロCTスキャナー(390ステップ)でもスキャンした。マイクロCT画像を、Amiraソフトウェアを使用して表示した。犠牲としたとき、乳腺又は摘出した腫瘍を生体外で画像化し、病変を摘出し重さを量り、そして放射活性を定量した。病変サンプルを、組織学的分類に供した。もし必要ならば、長期作用CT血液プール造影剤(BP10)であって、本発明者等の研究所内で開発され長期マイクロCT取得時間に好適な当該造影剤を、静脈内注入し、その後血管視覚化を補助するためCTスキャンした(図19)。Weichert JP,et al.,Radiology(2000)216:865−871。
このモデルは、同じマウス中に、過形成乳腺病変、乳癌、及び腸腺腫が発現する点で独特である。初期画像は、NM404(図17、18)が著しい取り込み(>20%用量/g)をみせ、そして直径2〜15mmの範囲の全自然発生乳癌中の長期保持という結果をもたらす。腫瘍の局在は素早く見えるけれども、バックグラウンドの放射活性は、体内一掃期間、肝臓及び腸内に数日持続する。放射活性糞尿のHPLC分析は、代謝体の存在及び親のNM404の非存在を示した。NM404の腫瘍貯留性は、所定の試験の終点となる50日間持続した。しかしながら、NM404は、これらのマウス内に頻繁に見つかる腸腺腫性ポリープ内に局在しなかった(図18)。マイクロCT画像は、全乳腺腫瘍の存在及び正確な位置を確証した(図19)。脂質抽出及び続く腫瘍組織のHPLC分析は、放射活性が親化合物にさらに関連することを示した。以前の細胞培養試験において観察されたように、NM404は、正常な細胞から代謝され、そして除去されるが、腫瘍細胞膜中に代謝的に捕捉されるようである。
NM404は、今まで試験されたヒト及び動物の移植片腫瘍モデルにおいて、著しい腫瘍親和力を表示する。さらに、この自然発生腫瘍モデル中の乳腺腫瘍による選択的及び長期保持を表示する一方、関連する腸腺腫性ポリープ中には局在しなかった。
材料及び方法
ApcMin/マウスモデル:このモデルは、ApcのMin対立遺伝子を保有するマウス(ApcMin/マウス)からなる。このモデルは、雌ApcMin/マウスが乳腺過形成及び乳腺腺癌及び腸腺腫を発現する性質を有する点において、移植片モデルを超える特異的な利点を提供する。C57BL/6J遺伝的背景に関して、未処置の雌の約5%は、生後100日までに乳腺腫瘍を発現するだろう。Moser AR,Dove,et al.Proc Natl Acad Sci USA(1993)90:8977−81。当該発生率及び当該乳腺病変の多様性は、直接作用するアルカリ化剤であるエチルニトロソウレア(ENU)の単回投与により増大され得る。ENUでの処理は、B6ApcMin/+雌の90%に平均3の乳腺扁平上皮癌(SCC)発現をもたらすが、処置後60日以内に過形成の病変をほぼ発現しない。
NM404(図3A、100μg)を、ピバル酸中、同位体交換を経由して、125Iで放射線ヨウ化した。HPLC精製後、水性2%tween−20溶液中に溶解させ、その後、6匹の雌APCMIN/+マウスに、尾静脈注入(15μCi/20gマウス)した。マウスを麻酔し、そして注入後30日に渡り、改良Bioscan AR2000放射性TLCスキャナー(2分間取得で1mm増大/レーン、及び1mm高解像度コリメータ)でスキャンし、そして解剖学的比較のためにImTekマイクロCTスキャナー(390ステップ)でもスキャンした。マイクロCT画像を、Amiraソフトウェアを使用して表示した。犠牲としたとき、乳腺又は摘出した腫瘍を生体外で画像化し、病変を摘出し重さを量り、そして放射活性を定量した。病変サンプルを、組織学的分類に供した。もし必要ならば、長期作用CT血液プール造影剤(BP20)であって、本発明者等の研究所内で開発され長期マイクロCT取得時間に好適な当該造影剤を、静脈内注入し、その後血管視覚化を補助するためCTスキャンした(図22)。Weichert JP,et al.,Radiology(2000)216:865−871。
このモデルは、同じマウス中に、過形成乳腺病変、乳癌、及び腸腺腫が発現する点で独特である。初期画像は、NM404(図20、21)が著しい取り込み(>20%用量/g)をみせ、そして直径2〜15mmの範囲の全自然発生乳癌中の長期保持という結果をもたらす。腫瘍の局在は素早く見えるけれども、バックグラウンドの放射活性は、体内一掃期間、肝臓及び腸内に数日持続する。放射活性糞尿のHPLC分析は、代謝体の存在及び親のNM404の非存在を示した。NM404の腫瘍貯留性は、所定の試験の終点となる>21日間持続した。しかしながら、NM404は、病巣肺胞の過形成又はこれらのマウス内に頻繁に見つかる腸腺腫性ポリープ内のどちらにも局在しなかった(図21)。マイクロCT画像は、全乳腺腫瘍の存在及び正確な位置を確証した(図22)。NM404は、正常な細胞から代謝され、そして除去されるが、腫瘍細胞膜中に代謝的に捕捉されるようである。
NM404は、今まで試験された20/20のヒト及び動物の移植片腫瘍モデルにおいて、著しい腫瘍親和力を表示する。さらに、この自然発生腫瘍モデル中の乳腺腺癌及び扁平上皮腺癌による選択的及び長期保持を表示する一方、関連する病巣の肺胞過形成又は腸腺腫性ポリープ中には局在せず、それ故、悪性腫瘍細胞選択的のようである。
序論
NM404の如きリン脂質エーテル類似体は、長時間、多く型の腫瘍細胞中に選択的に保持される。本発明者等は、ホスホリパーゼD(PLD)蛋白質の活性を評価するための酵素的分析及び定量的PCRの双方を使用して、腫瘍細胞中のNM404の選択的保持の機構を評価しようとした。腫瘍細胞中のPLDの低減レベルがNM404を代謝し排泄する能力の低減をもたらすと、本発明者等は仮定した。
hepa−1(肝臓癌)、CT26(結腸直腸腺癌)、及びTS/A(乳腺腺癌)を含むマウス腫瘍細胞株の単細胞浮遊液を、2つの分析法で分析した:(1)Amplex(登録商標)Redアッセイであって、蛍光性マイクロプレートリーダーを使用してPLD蛋白質活性を評価する、商業的に入手可能なキット(Molecular Probes)を使用する当該アッセイ、及び(2)PLDのmRNAのレベルを測定するための定量的PCRである。腫瘍細胞株を、正常な肝臓組織と比較した、ここで当該正常な肝臓組織は、NM404のより高いレベルの取り込み及び除去を示し、そしてそれ故、おそらく他の正常な組織よりもより低いPLDレベルを有する。Amplex(登録商標)Redアッセイについて、全蛋白質を、清浄液(Triton−X−100)を使用して抽出し、PLDの量を、標準陽性対照と比較した。PCRについて、mRNAを精製し、逆転写酵素(Promega)を使用してcDNAに転換した。リアルタイムPCRのためのcDNAの増幅の条件は:(94℃、30秒;65℃、30秒;及び72℃、30秒)で50サイクル(iCycler、iQmix、Bio−Rad)を含んだ。PLD1のプライマー、(センス)5’−TCTGGTTTCACCCCGTCAGAA−3’、(アンチセンス)5’−TTGCTCATATCTGCGGCGAT−3’を使用した。生成物を、1μg〜10−7μgまで希釈した標準cDNA(GAPDH、Biosource)と比較した。全アッセイを2重に実施した。
PLDを表3に示されるように定量した。PLD蛋白質活性及びmRNAレベルの双方は、全細胞系において正常な肝臓組織(p<0.05、T−検定)より著しく低かった。
結論
低減PLD蛋白質活性及びPLDのmRNAの低減を、マウス腫瘍細胞株において観察した。それ故、NM404の選択的保持機構は、PLDによるNM404の分解における低減に起因し得る。腫瘍における低減PLD活性は、抗腫瘍物質の潜在的な分子標的として有用となり得る。
NM404治療試験としてのモデル
長期生存は画像試験にとって必須ではないけれども、治療試験を提案するために有利である。画像試験のために使用されるモデルは、通常当該動物の死を導く付随的腸腫瘍を患う。マウス1匹あたりの発現する腫瘍の数を増大するため、及び当該腫瘍を有するマウスの寿命を増大することを望んで腸腫瘍を低減するため、Moser博士は、最近、雄のB6Min/+マウスと雌のC57BR/cdj(BR)マウスを交配させた。当該得られたBRB6 F1 Min/+雌マウスは、平均5近いB6Min/+マウス(P=0.016)よりも著しく多くの乳腺腫瘍を発現した。腫瘍を有するマウスの数、及び最初の腫瘍までの時間は、これらの2つの株間(P=1、及びP=0.06のそれぞれ)で異ならない(図25)。BRB6 F1マウスの増大した乳腺腫瘍数は、一部においては、当該B6Min/+マウス(P=2×10−7)と比較した交配種BRB6 F1 Min/マウスの著しく長い生存期間に起因し得る。
NM404が、内因性FVBxB6 ApcMin/+マウスの乳癌に局在することを示すための予備実験において、2匹の動物を、125I−NM404(15μCi)で注入(尾静脈、静脈内投与)し、改良Bioscan AR2000放射性TLCスキャナー(高解像度1mmコリメータ、及び2−D取得及び分析ソフトウェアを装備)で、注入後1、4、及び7日後、画像化した(図27A、B)。各動物を、10日目にマイクロCTスキャンに供し(図27)、その後、安楽死させ、解剖し、乳腺及び関連腫瘍を除去した。病変スポットは、生体外Bioscan画像に関する全腫瘍と、視覚的に相互に関連付けられた(図27C)。リンパ節は可視的であるけれども、放射活性はそれらと関連せず、腫瘍細胞浸潤の欠如を示唆した。図27Cにおける主たる腫瘍を、腺癌として組織学的に分類した。双方のマウスにおいて4つの乳腺腫瘍が存在し、そして全てが、摘出乳腺の生体外Bioscan画像において、容易に検出可能であった。
125Iで標識されたNM404の「画像化」物質(15〜20μCi/20gマウス)での一連の最近のマウス腫瘍の取り込み及び保持試験の間、いくつかの明白な治療反応が観察される(未発表の結果)。ApcMin/+マウスの乳腺腫瘍モデルにおいて、腫瘍成長は、NM404の単回静脈注射の後に、静的なままであることに一般的に留意すべきである。これらの動物の内、注入後8日目あたりに、より大きな乳腺腫瘍上の毛を全て失うものもいる。さらに、これらのマウスは、腸腫瘍も得、そして通常、腸内出血による重症貧血に苦しみ、そして足の血色を悪く(白く)する。Moser博士は、これらのマウスの足は、NM404の単回注入後5日目あたりに、ピンク色に戻ることを言及した。
これらの動物の結果としての解剖に関して、予想された20匹又は通常この歳で見つかる腸腫瘍を有するものの内、たとえあったとしても、ほんのわずかであるが、実際に生き残っていたことに留意した。当該「白からピンクの足」の現象を、別々に観察もしたが、しかし、より活動的な、NM404投与後12日で解剖されるマウス腸腺癌モデルは、予想された腸腫瘍の全部ではないが多くは消え去ったことを再度示した。双方の腸モデルにおいて、NM404を受け入れた動物は、処置されなかった共に生まれたものよりも容易に長生きした。これらの偶然一致した発見を、各6匹以上のマウスを含む2つの別の年齢の合った群において再確認した。125I−NM404でのこれらの観察は、特にヨウ素−131で標識したときの放射線治療の適用可能性を示唆する。この提案された乳腺腫瘍モデルにおける要点をまとめる定量的な腫瘍取り込み及び保持試験は、その真の放射線治療の可能性を予測するために、この物質についての広範囲な線量測定を開始するために十分なデータも提供するだろう。
その60日の物理的半減期、及び低エネルギー28KeV光子放出に起因して、ヨウ素−125はマウス及びラットの画像化試験に好適である。ヨウ素−125は、同様に医療特性を利用可能とし、及び目下、永続的な前立腺近接照射療法の移植片において使用される。ある画像化試験において、2匹のヌードマウスを、対立する脇腹に、皮下扁平上皮細胞の1及び6の腫瘍細胞移植片で各々植菌した。SCC1及び6を使用した、なぜならば1つは他と比べて放射感受性であるからである。14日後、平均腫瘍サイズ(総計4)が直径0.5cmに達するとき、当該マウスの内、1匹は、125Iで標識されたNM404の20μCiを受け入れ、そして他のマウスは、等量の非標識NM404を受け入れた。当該標識化合物のみを受け入れたマウスを、双方の腫瘍が我々の動物使用プロトコールにおいて定義される限界サイズ制限に達することに起因して、注入後20日で、安楽死させる必要があった。125I−NM404マウスにおける双方の腫瘍は、数週間の経過により、劇的に及び予想外に退行した(図28)。事実、このマウスの腫瘍は決して限界サイズに届かず、そして当該マウスを、組織学的区分を集めるために、90日後実際に安楽死させた。このとき、当該腫瘍の中心は壊死状態であり、一方、周囲の縁はわずかに生存しているようだった。組織学的試験は、壊死した中心部及び生存する縁を裏付けた。血液供給因子がそのような観察結果の一因となり得るが、一方、125Iからの光子放出が、当該腫瘍の「外皮」の不十分な投与を生ずる当該腫瘍周辺部で、僅かな電子平衡をもたらすことも可能である。この電子平衡問題は放射線腫瘍学において重要である。光子は、それらのエネルギーにより決定される有限距離を移動し、その後、組織と接触し、そして生物学的効果を働かせる。高すぎるエネルギーを有する光子は、当該腫瘍小結節周辺の不十分な投与をもたらし得、それは、光子が当該結節を出発し、遠くまで移動し(当該腫瘍の外)、その後それらの線量が溜まるにつれて生ずる。これは125Iに関する問題となり得たが、しかしながら、当該低エネルギーは、非常な局所堆積を保証する。複雑なモンテカルロ計算は、そのような推定値を精緻化するが、しかし、最適な同位体を決定する最も良い方法は実験であり、というのは、正確に形に表すことのできない役割を有する多くの要因があるからである(組織分布の詳細、多くの経路など)。125Iの1つの利点は、全光子が低エネルギーであり、当該腫瘍を囲む正常組織の非常に限定された照射を保証することである。
Claims (25)
- 癌である又はその疑いのある被験者において、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌を検出し、かつ、部位を特定する方法であって、以下のステップ:
リン脂質エーテル類似体を前記被験者に投与する;
前記被験者の癌があると疑われる器官が、周囲領域よりも高いレベルの当該類似体を保持するかかどうか測定する;
を含み、ここで、より高い保持領域は前記癌の検出及び位置を示す前記方法。 - 前記リン脂質類似体が、以下の:
から選択される、請求項1に記載の方法。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記リン脂質エーテルが、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項2に記載の方法。
- 被験者の癌の治療方法であって、以下のステップ:
リン脂質エーテル類似体を含む有効量の分子を前記被験者に投与する、
を含む、前記方法。 - 前記癌が、肺癌、副腎癌、黒色腫、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮下癌、腸癌、肝細胞癌、網膜芽腫、子宮けい癌、神経こう腫、乳癌、すい臓癌、癌肉腫、及びProstrate癌からなる群より選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記リン脂質類似体が、以下の:
から選択される、請求項5に記載の方法。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記リン脂質のエーテルが、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項5に記載の方法。
- 癌の治療用医薬組成物の製造のためのリン脂質エーテル類似体の使用。
- 前記リン脂質類似体が、以下の:
から選択される、請求項10に記載の使用。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項11に記載の使用。
- 前記リン脂質のエーテルが、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項10に記載の使用。
- 被験者において、新生組織形成から、炎症、腺腫、過形成を識別する方法であって、以下のステップ:
リン脂質エーテル類似体を前記被験者に投与する;及び
前記被験者の炎症、腺腫、過形成又は新生組織形成の疑いのある器官が、周囲領域より高いレベルの当該類似体を保持するかどうか測定する;
を含み、ここで、より高い保持領域は新生組織形成の検出及び位置を示し、かつ、より低い保持領域は当該腺腫、過形成又は炎症を有する疑いのある器官の存在を示す前記方法。 - 前記リン脂質類似体が、以下の:
から選択される、請求項14に記載の方法。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記リン脂質のエーテルが、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項14に記載の方法。
- ホスホリパーゼD(PLD)を有する組織サンプル中の新生組織形成を検出する方法であって、以下のステップ:
前記組織サンプル中のPLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化する;及び
前記組織サンプルが周囲の組織領域より低い蛋白質活性レベルであるかどうか測定する、ここでより低い活性領域は新生組織形成の検出及び位置を示す;又は
前記組織サンプルが周囲の組織領域より低いmRNAレベルであるかどうか測定する、ここでより低いmRNAレベル領域は新生組織形成の検出及び位置を示す;
を含む前記方法。 - PLD蛋白質活性又はmRNAレベルが、前記組織サンプルと前記PLE類似体との接触により定量化され、ここで当該PLE類似体が、以下の:
から選択される、請求項18に記載の新生組織形成の検出方法。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記PLEの類似体が、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項19に記載の方法。
- PLDを有する組織サンプルをスクリーニングする方法により選択される抗腫瘍薬であって、当該スクリーニング法が、以下のステップ:
前記PLD蛋白質活性レベル又はPLDmRNAレベルを定量化するステップ、
を含み、ここで周囲の組織領域と比較して低減されたPLD蛋白質活性又は低減されたmRNAのレベルが新生組織形成を示す、前記抗腫瘍薬。 - PLD蛋白質活性又は前記mRNAレベルが、前記組織サンプルと前記PLE類似体との接触により定量化され、ここで当該PLE類似体が、以下の:
から選択される、請求項22に記載の抗腫瘍薬。 - Xが、122I、123I、124I、125I、及び131Iからなるヨウ素の放射性同位体の群より選択される、請求項23に記載の抗腫瘍薬。
- 前記PLEの類似体が、18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル ホスホコリン、1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−1,3−プロパンジオール−3−ホスホコリン、又は1−O−[18−(p−ヨードフェニル)オクタデシル]−2−O−メチル−rac−グリセロ−3−ホスホコリンであり、ここでヨウ素が放射性同位体の形態である、請求項23に記載の抗腫瘍薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52116604P | 2004-03-02 | 2004-03-02 | |
US60/521,166 | 2004-03-02 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015000135A Division JP6342818B2 (ja) | 2004-03-02 | 2015-01-05 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017173339A true JP2017173339A (ja) | 2017-09-28 |
Family
ID=34919310
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007501917A Withdrawn JP2007528374A (ja) | 2004-03-02 | 2005-03-02 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2012005213A Withdrawn JP2012097113A (ja) | 2004-03-02 | 2012-01-13 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2012234608A Pending JP2013040201A (ja) | 2004-03-02 | 2012-10-24 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2014147869A Active JP6228080B2 (ja) | 2004-03-02 | 2014-07-18 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2015000135A Active JP6342818B2 (ja) | 2004-03-02 | 2015-01-05 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2016135920A Active JP6453818B2 (ja) | 2004-03-02 | 2016-07-08 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2017108141A Pending JP2017173339A (ja) | 2004-03-02 | 2017-05-31 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
Family Applications Before (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007501917A Withdrawn JP2007528374A (ja) | 2004-03-02 | 2005-03-02 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2012005213A Withdrawn JP2012097113A (ja) | 2004-03-02 | 2012-01-13 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2012234608A Pending JP2013040201A (ja) | 2004-03-02 | 2012-10-24 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2014147869A Active JP6228080B2 (ja) | 2004-03-02 | 2014-07-18 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2015000135A Active JP6342818B2 (ja) | 2004-03-02 | 2015-01-05 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
JP2016135920A Active JP6453818B2 (ja) | 2004-03-02 | 2016-07-08 | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8535641B2 (ja) |
EP (3) | EP1729824B1 (ja) |
JP (7) | JP2007528374A (ja) |
KR (1) | KR20070015518A (ja) |
CN (1) | CN1929869B (ja) |
AT (1) | ATE437657T1 (ja) |
AU (1) | AU2005219412A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0508425A (ja) |
CA (1) | CA2557698A1 (ja) |
DE (1) | DE602005015687D1 (ja) |
DK (1) | DK1729824T3 (ja) |
ES (3) | ES2330951T3 (ja) |
HK (1) | HK1130186A1 (ja) |
IL (1) | IL177645A0 (ja) |
MX (1) | MXPA06009681A (ja) |
WO (1) | WO2005084716A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200607042B (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2330951T3 (es) | 2004-03-02 | 2009-12-17 | Cellectar, Inc. | Analogos de fosfolipido para el tratamiento de canceres. |
US8540968B2 (en) * | 2004-03-02 | 2013-09-24 | Cellectar, Inc. | Phospholipid ether analogs as agents for detecting and locating cancer, and methods thereof |
WO2006014589A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-02-09 | Cellectar, Llc | Virtual colonoscopy with radiolabeled phospholipid ether analogs |
CA2591907A1 (en) * | 2004-12-20 | 2007-02-01 | Cellectar, Llc | Phospholipid ether analogs for detecting and treating cancer |
CA2660778A1 (en) * | 2006-08-15 | 2009-01-08 | Cellectar, Inc. | Near infrared-fluorescence using phospholipid ether analog dyes in endoscopic applications |
US8022235B2 (en) | 2007-06-01 | 2011-09-20 | Cellectar, Inc. | Compositions of phospholipid ether boronic acids and esters and methods for their synthesis and use |
US7893286B2 (en) | 2007-06-01 | 2011-02-22 | Cellectar, Inc. | Method for the synthesis of phospholipid ethers |
US20110184283A1 (en) * | 2008-07-25 | 2011-07-28 | Tufts Medical Center | system and method of clinical treatment planning of complex, monte carlo-based brachytherapy dose distributions |
US8871181B2 (en) | 2009-05-11 | 2014-10-28 | Cellectar, Inc. | Fluorescent phospholipid ether compounds, compositions, and methods of use |
ES2549459T3 (es) * | 2009-05-11 | 2015-10-28 | Cellectar, Inc. | Compuestos de éter de fosfolípido fluorescentes, composiciones y procedimientos de uso |
US7811548B1 (en) | 2009-05-11 | 2010-10-12 | Cellectar, Inc. | Fluorescent phospholipid ether compounds and compositions |
RU2012100765A (ru) | 2009-06-12 | 2013-07-20 | Селлектар, Инк. | Эфирные и алкильные фосфолипидные производные для лечения рака и визуализации и детектирования раковых стволовых клеток |
US10007961B2 (en) * | 2009-09-09 | 2018-06-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment planning system for radiopharmaceuticals |
RU2012114146A (ru) * | 2009-09-11 | 2013-10-20 | Селлектар, Инк. | Нерадиоактивные фосфолипидные соединения, композиции и способы их применения |
EP3229810B1 (en) | 2014-11-17 | 2020-07-22 | Cellectar Biosciences, Inc. | Phospholipid ether analogs as cancer-targeting drug vehicles |
AU2016349577B2 (en) | 2015-11-06 | 2023-10-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Long-lived gadolinium based tumor targeted imaging and therapy agents |
BR112018077197A2 (pt) * | 2016-06-14 | 2019-08-20 | Pinchuk Anatoly | análogos de éter de fosfolipídio para identificação e isolamento de células tumorais circulantes |
US11147823B2 (en) * | 2016-07-13 | 2021-10-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Phospholipid ether analogs for imaging and targeted treatment of pediatric solid tumors |
WO2018017526A1 (en) | 2016-07-18 | 2018-01-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Radiohalogenated agents for in situ immune modulated cancer vaccination |
US10751430B2 (en) * | 2016-07-25 | 2020-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Targeted radiotherapy chelates for in situ immune modulated cancer vaccination |
US11633506B2 (en) | 2016-07-18 | 2023-04-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Using targeted radiotherapy (TRT) to drive anti-tumor immune response to immunotherapies |
KR102332958B1 (ko) * | 2016-07-25 | 2021-11-29 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 암 영상화 및 치료를 위한 방사성 인지질 금속 킬레이트 |
EP3579870A4 (en) | 2017-02-07 | 2020-12-30 | Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) | PHOSPHOLIPID ETHER (PLE) T CAR-LYMPHOCYTE TUMOR (CTCT) TARGETING AGENTS |
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
WO2019094657A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Using targeted radiotherapy (trt) to drive anti-tumor immune response to immunotherapies |
US20190184040A1 (en) * | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Targeted Macrocyclic Agents for Dual Modality PET and MRI Imaging of Cancer |
US11779602B2 (en) | 2018-01-22 | 2023-10-10 | Endocyte, Inc. | Methods of use for CAR T cells |
BR112020015884A2 (pt) * | 2018-02-06 | 2020-12-08 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Receptores de antígeno quimérico (cars) específicos de fluoresceína exibindo a função de célula t ótima contra os tumores marcados por fl-ple |
MX2022004341A (es) * | 2019-10-10 | 2022-08-10 | Cellectar Biosciences Inc | Conjugados de fosfolípido-flavaglina y métodos para usar los mismos para la terapia dirigida al cáncer. |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020065429A1 (en) * | 1996-12-04 | 2002-05-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Radioiodinated phospholipid ether analogs and methods of using the same |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5851526A (en) * | 1985-04-19 | 1998-12-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods of treating colon cancer utilizing tumor-specific antibodies |
US4873075A (en) * | 1985-09-10 | 1989-10-10 | The University Of Michigan | Polyiodinated triglyceride analogs as radiologic agents |
US5093042A (en) * | 1985-09-10 | 1992-03-03 | The University Of Michigan | Polyiodinated triglyceride analogs as radiologic agents |
US4957729A (en) * | 1985-09-10 | 1990-09-18 | The University Of Michigan | Polyiodinated triglyceride analogs as radiologic agents |
US4925649A (en) | 1987-06-12 | 1990-05-15 | The University Of Michigan | Radioiodinated diacylglycerol analogues and methods of use |
US5087721A (en) | 1987-10-23 | 1992-02-11 | The University Of Michigan | Radioiodinated phosphate esters |
US4965391A (en) | 1987-10-23 | 1990-10-23 | The University Of Michigan | Radioiodinated phospholipid ether analogues |
US5347030A (en) * | 1987-10-23 | 1994-09-13 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Radioiodinated phospholipid ether analogues and methods of using same |
US5041859A (en) * | 1988-10-04 | 1991-08-20 | Nikon Corporation | Automatic focusing detection device for cameras |
US5274113A (en) | 1991-11-01 | 1993-12-28 | Molecular Probes, Inc. | Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates |
US5369097A (en) * | 1991-04-25 | 1994-11-29 | The University Of British Columbia | Phosphonates as anti-cancer agents |
US5783170A (en) * | 1991-11-27 | 1998-07-21 | Diatide, Inc. | Peptide-metal chelate conjugates |
US5626654A (en) * | 1995-12-05 | 1997-05-06 | Xerox Corporation | Ink compositions containing liposomes |
CA2276284C (en) | 1996-12-04 | 2006-10-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Radioiodinated phospholipid ether analogs and methods of using the same |
US6503478B2 (en) * | 1999-01-13 | 2003-01-07 | Lightouch Medical, Inc. | Chemically specific imaging of tissue |
PT1200117E (pt) * | 1999-06-24 | 2008-11-26 | Univ British Columbia | Tratamento à base de variantes da lipoproteína lipase |
AU2002225772A1 (en) * | 2000-11-27 | 2002-06-03 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic agents and methods of use thereof for treating an amyloidogenic disease |
DK1404319T3 (da) * | 2001-06-06 | 2006-07-31 | Brookhaven Science Ass Llc | Hidtil ukendte metalloporphyriner og anvendelsen deraf som radiosensibilisatorer til strålebehandling |
US7220539B1 (en) * | 2002-06-12 | 2007-05-22 | The Salk Institute For Biological Studies | Protein kinase B/Akt modulators and methods for the use thereof |
CA2489469C (en) * | 2002-06-14 | 2016-03-22 | Immunomedics, Inc. | Monoclonal antibody pam4 and its use for diagnosis and therapy of pancreatic cancer |
CA2492878A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Ludwig Institute For Cancer Research | Enhancing the effect of radioimmunotherapy in the treatment of tumors |
EP1670946B1 (en) | 2003-09-19 | 2012-11-07 | bioTheranostics, Inc. | Predicting breast cancer treatment outcome |
US7829742B2 (en) | 2003-12-22 | 2010-11-09 | Johns Hopkins University | Boronic acid aryl analogs |
ES2330951T3 (es) | 2004-03-02 | 2009-12-17 | Cellectar, Inc. | Analogos de fosfolipido para el tratamiento de canceres. |
US8540968B2 (en) * | 2004-03-02 | 2013-09-24 | Cellectar, Inc. | Phospholipid ether analogs as agents for detecting and locating cancer, and methods thereof |
US7632644B2 (en) * | 2004-03-02 | 2009-12-15 | Cellectar, Inc. | Imaging and selective retention of phospholipid ether analogs |
WO2006014589A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-02-09 | Cellectar, Llc | Virtual colonoscopy with radiolabeled phospholipid ether analogs |
EP1729790A4 (en) * | 2004-03-29 | 2009-09-30 | Robin Polt | AMPHIPATHIC GLYCOPEPTIDES |
US20060115426A1 (en) * | 2004-08-11 | 2006-06-01 | Weichert Jamey P | Methods of detecting breast cancer, brain cancer, and pancreatic cancer |
US7041859B1 (en) | 2004-09-09 | 2006-05-09 | University Of Tennessee Research Foundation | Method for halogenating or radiohalogenating a chemical compound |
CA2591907A1 (en) * | 2004-12-20 | 2007-02-01 | Cellectar, Llc | Phospholipid ether analogs for detecting and treating cancer |
CA2660778A1 (en) * | 2006-08-15 | 2009-01-08 | Cellectar, Inc. | Near infrared-fluorescence using phospholipid ether analog dyes in endoscopic applications |
US7893286B2 (en) * | 2007-06-01 | 2011-02-22 | Cellectar, Inc. | Method for the synthesis of phospholipid ethers |
US8022235B2 (en) * | 2007-06-01 | 2011-09-20 | Cellectar, Inc. | Compositions of phospholipid ether boronic acids and esters and methods for their synthesis and use |
GB0819280D0 (en) | 2008-10-21 | 2008-11-26 | Gen Electric | Imgaing and radiotherapy methods |
RU2012100765A (ru) | 2009-06-12 | 2013-07-20 | Селлектар, Инк. | Эфирные и алкильные фосфолипидные производные для лечения рака и визуализации и детектирования раковых стволовых клеток |
RU2012114146A (ru) * | 2009-09-11 | 2013-10-20 | Селлектар, Инк. | Нерадиоактивные фосфолипидные соединения, композиции и способы их применения |
WO2011031911A1 (en) * | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellectar, Inc. | Deuterated alkyl phospholipid compounds, compositions, and methods of use |
-
2005
- 2005-03-02 ES ES05729873T patent/ES2330951T3/es active Active
- 2005-03-02 ES ES08020805T patent/ES2430065T3/es active Active
- 2005-03-02 CN CN2005800070569A patent/CN1929869B/zh active Active
- 2005-03-02 WO PCT/US2005/006681 patent/WO2005084716A2/en active Application Filing
- 2005-03-02 KR KR1020067018488A patent/KR20070015518A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-03-02 AT AT05729873T patent/ATE437657T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-03-02 JP JP2007501917A patent/JP2007528374A/ja not_active Withdrawn
- 2005-03-02 AU AU2005219412A patent/AU2005219412A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-02 BR BRPI0508425-3A patent/BRPI0508425A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-02 EP EP05729873A patent/EP1729824B1/en active Active
- 2005-03-02 EP EP08020805.1A patent/EP2044961B1/en active Active
- 2005-03-02 US US10/906,687 patent/US8535641B2/en active Active
- 2005-03-02 CA CA002557698A patent/CA2557698A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-02 MX MXPA06009681A patent/MXPA06009681A/es active IP Right Grant
- 2005-03-02 ES ES08010321.1T patent/ES2440257T3/es active Active
- 2005-03-02 DE DE602005015687T patent/DE602005015687D1/de active Active
- 2005-03-02 DK DK05729873T patent/DK1729824T3/da active
- 2005-03-02 EP EP08010321.1A patent/EP2044960B1/en active Active
-
2006
- 2006-08-22 IL IL177645A patent/IL177645A0/en unknown
- 2006-08-23 ZA ZA200607042A patent/ZA200607042B/en unknown
-
2009
- 2009-09-30 HK HK09109089.4A patent/HK1130186A1/xx unknown
-
2012
- 2012-01-13 JP JP2012005213A patent/JP2012097113A/ja not_active Withdrawn
- 2012-10-24 JP JP2012234608A patent/JP2013040201A/ja active Pending
-
2013
- 2013-08-12 US US13/964,315 patent/US8877159B2/en active Active
-
2014
- 2014-07-18 JP JP2014147869A patent/JP6228080B2/ja active Active
- 2014-09-30 US US14/501,373 patent/US9550002B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-05 JP JP2015000135A patent/JP6342818B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-08 JP JP2016135920A patent/JP6453818B2/ja active Active
-
2017
- 2017-05-31 JP JP2017108141A patent/JP2017173339A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020065429A1 (en) * | 1996-12-04 | 2002-05-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Radioiodinated phospholipid ether analogs and methods of using the same |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
COUNSELL,R.E., PROCEEDINGS OF THE INTERNATIONAL CONFERENCE ON ISOTOPES, JPN5007003127, 6 September 1999 (1999-09-06), pages 63 - 166 * |
WEICHERT J.P., [ONLINE], JPN5007003128, August 2003 (2003-08-01) * |
WEICHERT JP, [ONLINE], JPN5007003130, 15 August 2003 (2003-08-15) * |
ZASADNY, K.R. ET AL., JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE, vol. Vol.40 No.5 SUPPL., JPN5007003129, May 1999 (1999-05-01), pages p.39P * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6453818B2 (ja) | Diapeutic(登録商標)剤としてのリン脂質類似体、及びその方法 | |
US7700075B2 (en) | Virtual colonoscopy with radiolabeled phospholipid ether analogs | |
US9579406B2 (en) | Phospholipid ether analogs as agents for detecting and locating cancer, and methods thereof | |
JP2008545614A (ja) | 癌の検出および治療のためのリン脂質エーテル類似体 | |
US10172966B2 (en) | Image guided boronated glucose neutron capture therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170630 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180502 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181009 |