ES2392673T3 - Compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa raf - Google Patents

Compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa raf Download PDF

Info

Publication number
ES2392673T3
ES2392673T3 ES06848110T ES06848110T ES2392673T3 ES 2392673 T3 ES2392673 T3 ES 2392673T3 ES 06848110 T ES06848110 T ES 06848110T ES 06848110 T ES06848110 T ES 06848110T ES 2392673 T3 ES2392673 T3 ES 2392673T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
alkyl
phenyl
dimethyl
amine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06848110T
Other languages
English (en)
Inventor
Frenel F. De Morin
Jian J. Chen
Elizabeth M. Doherty
Stephen Hitchcock
Qi Huang
Joseph L. Kim
Gang Liu
Thomas Nixey
Nick A. Paras
Jeffrey Petkus
Daniel M. Retz
Adrian L. Smith
Andrew Tasker
Jiawang Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amgen Inc
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2392673T3 publication Critical patent/ES2392673T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula 1: **Fórmula**o un estereoisómero, tautómero, sOlvato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es:**Fórmula** l' es un anillo de átomos de carbono aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, de modo que l y l' tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 8, 9 ó 10 miembros condensado; **Fórmula**es en el que cada uno de Al, A2 Y A3es, independientemente, CR6 o N; R es halo, haloal~uilo, N02, CN, R, NRR, NRR, OR, SR, OR, SR, C (O) R, OC (O) R, COOR, C (O~R8, OC (O) R8, COOR, C (O) NR7R7, C (S) NR7R7, NR7C (O) R7, NRC (S) R7, NR7C (O) NR R7, NRC (S) NR R7, NRt (COOR\ OC (O) NR7R7, C (O) NR7R8, C (S) NR7R8 N R7C (O) R8, NR"C (S) R8 NR7C (O) NRR8, NRC (S) NR7R8, NR (COOR8) OC (O) NRR8, S (O) 2R, S (O) 2NRR, NRS (O) 2NRR7, NRS (O) 2R, S (O) 2R, S (O) 2NR7R8, NRS (OhNR7R8º NRS (O) 2R8; es H, halo, haloalquilo, N~, CN, OR7, SR7, NRR7, NRR8, C (O) R7, COOR7, C (O) NRR, C (O) NR7R8, NRC (O) NRR, NRC (O) NRR, OC (O) NRR8, S (O) 2R, S (O) 2NRR7, S (O) 2NRR8, NRS (O) 2R7, NRS (O) 2R8, alquilo-CHO, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-lo o cicloalquenilo-C4-lo, cada uno de alquilo-Cl -l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 y cicloalquenilo-C4-lo comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9; cada R6 es, independientemente, H, halo, haloalquiloN~, CN, NRR7, NR7R8, OR7, SR, C (O) R, OC (O~R7, COOR7 C (O) NR7R7 C (O) NR7R, N R7C (O) R7, NR C (O) R8, NR8C (O) NR7R8, NR7 (COOR\ OC (O) NR R8, S (O) 2R, S (O) 2NR R, NRS (O) 2NR7R, NRS (O) 2R, NRS (O) 2R7, alquilo-Cl -l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-lo, cicloalquilo-C3-lo o cicloalquenilo C4-l0, cada uno de alquilo-Cl-l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3_l0 y cicloalquenilo-C4-l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9; Res halo, haloalquilo, N02, CN, NRR, OR7, SR, C (O) R7, S (O) 2R7, alquilo-Cl-l0 o cicloalquilo-C3-1O; R3 es NR10Rll, NR10C (O) Rll, NR1°C (S) Rll, NR1°C (O) NR10Rll, NR10 (COORll), NR10S (O) 2NR10Rll o es H, alquilo-Cl-10, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 o cicloalquenilo-C4-l0, cada uno de alquilo-Cl_l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 y cicloalquenilo-C4-l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C (O) R8, OC (O) R8, COOR8, C (O) R9, OC (O) R9, COOR9, C (O) NR8R9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R8, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR8R9, NR6C (O) NR9R9, NR9 (COOR8), NR9 (COOR\ OC (O) NR8R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R8, S (O) 2NR8R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9 R6, NR~S (O) 2R8, NR9S (O) 2R9 o R9.

Description

Compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa raf
Campo de la invención
En general la invención se refiere al campo de los agentes farmacéuticos y, específicamente a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles para tratar enfermedades mediadas por proteína cinasa raf, y a segundos usos médicos para tratar enfermedades mediadas por raf.
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las enfermedades más extendidas del género humano y una causa principal de muerte en todo el mundo. En un esfuerzo por encontrar un tratamiento eficaz o una cura para uno o más de los muchos tipos diferentes de cánceres y enfermedades cancerosas, durante el último par de décadas, numerosos grupos han invertido una enorme cantidad de tiempo, esfuerzo y recursos económicos. Sin embargo, hasta la fecha, de los tratamientos y terapias de cáncer disponibles, sólo unos pocos ofrecen un grado considerable de éxito.
El cáncer está provocado en muchos casos por los efectos de las oncoproteínas. Éstas son proteínas que tienen estructuras diferentes en comparación con sus proteínas homólogas en organismos sanos normales. Estas oncoproteínas pueden transformar una célula normal en una célula proliferante, incontrolable, es decir, una célula cancerosa, lo que conduce a la formación y al crecimiento de tumores cancerosos. Las oncoproteínas se forman y se expresan en un organismo como un producto de oncogenes, cuya secuencia de nucleótidos codifica la oncoproteína. Los oncogenes se producen como resultado de una mutación de un gen sano "normal", denominado normalmente "proto-oncogén". Estas mutaciones en proto-oncogenes producir productos proteicos, que alteran los programas normales de proliferación, diferenciación y muerte celular. En una célula cancerosa humana, una ruta de señalización celular en la que se muta un proto-oncogén es la ruta de señalización de MAP cinasas RAS-RAF-MEK-ER. Se ha encontrado que esta ruta media en las respuestas celulares a señales de crecimiento. (Peyssonnaux et al., Biol. Cell, 93:53-62 (2001».
La ruta de señalización celular implica la unión de un sustrato de RAS para activar una enzima Raf cinasa, que a su vez activa la MEK cinasa y así sucesivamente. Hay tres proteínas RAF cinasas de serina/treonina citoplásmicas, que son polipéptidos codificados por la secuencia de nucleótidos de tres genes Raf. Las tres proteínas Raf encontradas en mamíferos son A-Raf, B-Raf y C-Raf (C-raf también se conoce como Raf-1). (Biol. Cell, 93:53-62 (2001». Una característica en común entre las tres proteínas es que todas comparten regiones altamente conservadas, denominadas CR1, CR2 y CR3. El dominio de CR1 es rico en residuos de cisteína, mientras que la región de CR2 contiene muchos residuos de treonina y serina. El dominio de CR3 contiene la actividad cinasa. Las tres proteínas Raf naturales también muestran diferencias de tamaño. En promedio, las proteínas B-raf son más grandes que las otras dos, teniendo un peso molecular de aproximadamente 90 kDa, mientras que la A-raf y C-raf tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 70 kDa. Las tres proteínas RAF funcionan fosforilando MEK-1/2, que a su vez fosforila Erk-1/2, activando de este modo la porción de MAP cinasa MEK-ERK de la ruta de señalización descrita anteriormente. La estructura, actividad y función de los miembros de la familia de cinasas Raf se describen adicionalmente en detalle en Morrison y Cutler, Current Opinion in Cell Biology, 9:174-179 (1997) y en la patente de EE. UU. N.o 5.618.670, 5.156.841 Y 6.566.581.
Se ha encontrado que la proteína B-raf puede fosforilar mejor que las proteínas A-raf y C-raf, las proteínas MEK-1 y MEK-2. Más específicamente, la actividad de fosforilación de B-raf es aproximadamente 500x más fuerte que la de A-raf y aproximadamente 10x más fuerte que la de C-raf. (Mol. Cell Biol.,15 (1997». En consecuencia, B-raf se ha convertido en un objetivo potencial para regular la ruta de señalización RAS-RAF-MEK-ERK-MAP y, a su vez, para regular la proliferación celular programada, la diferenciación celular y la muerte celular.
La cinasa B-raf se activa comúnmente por mutaciones puntuales somáticas en células cancerosas. Por ejemplo, se producen mutaciones con pérdida de sentido somáticas de B-raf aproximadamente en un 66% de los melanomas malignos y a una frecuencia menor en una amplia variedad de cánceres humanos. Se han encontrado mutaciones de B-raf en 28 cánceres primarioslSTC, incluyendo 6 de 9 melanomas primarios, 12 de 15 STC de melanoma, 4 de 33 carcinomas colorrectales, 5 ó 35 neoplasias de ovario, y 1 de 182 sarcomas. Aunque las mutaciones de B-raf se producen en una amplia variedad de cánceres, existe una tendencia hacia la aparición de mutaciones en los tipos de cáncer en los que se sabe que una parte sustancial de los casos albergan mutaciones RAS (por ejemplo, melanomas malignos, cáncer colorrectal, y cánceres ováricos inciertos). Las proternas B-raf mutadas tienen una actividad cinasa elevada y se transforman en células NIH3T3. Se ha encontrado que todas las mutaciones de B-raf son dentro del dominio cinasa, con una única sustitución (V600E) que supone aproximadamente un 80% de las proteínas B-raf mutadas descubiertas hasta la fecha. Hay que señalar que no se requiere la función de Ras para el cr~cimiento de líneas celulares de cáncer con la mutación V599E. La alta frecuencia de las mutaciones de B-raf en melanomas y la relativa falta de tratamientos eficaces para estadios avanzados de esta enfermedad sugieren que la inhibición de la actividad de B-raf natural y/o de B-raf mutada puede proporcionar nuevas oportunidades terapéuticas para melanomas metastásicos y/o malignos.
Diversos grupos han propuesto diferentes clases de compuestos para modular en general, o inhibir específicamente, la actividad de cinasa Raf, para su uso para tratar trastornos mediados por Raf. Por ejemplo, la publicación PCT, WO 99/32106, describe ureas heterocíclicas sustituidas para la inhibición de cinasa Raf, el documento WO 03/047523 describe procedimientos para tratar cánceres que resultan de la regulación por aumento de la ruta RAF-MEK-ERK usando GleeveC® y compuestos "de tipo GleeveC®", el documento WO 00/42012 describe ureas de difenilo sustituido con delta-carboxiarilo como inhibidores de cinasa Raf, el documento WO 01/38324, describe compuestos de heteroarilo sustituidos para la inhibición de la cinasa B-Raf, la publicación de EE. UU. N.o 2001/006975 describe procedimientos de tratamiento de tumores mediados por cinasa raf usando compuestos de urea sustituidos, y la patente de EE. UU. N.o 6.187.799 describe procedimientos de tratamiento de tumores mediados por cinasa raf usando compuestos de aril urea.
El documento W02005/037285 da a conocer inhibidores de cinasa Raf de una estructura diferente de la presente invención.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de heteroarilo bicíclicos que contiene nitrógeno útiles para modular proteínas cinasas Raf y, de este modo, útiles para tratar enfermedades y afecciones mediadas por cinasa Raf. En particular, los compuestos son útiles para tratar tumores, melanomas y otras formas de cáncer. Los compuestos proporcionados por la invención, incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sol vatos , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se definen por la Fórmula I general
1 en la que l, l', R1, R2, R3 Y n son como se describe a continuación. En otra realización, la invención proporciona compuestos definidos generalmente por la Fórmula"
D
en la que A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, RS, R6, l Y n son como se describe a continuación.
La invención también proporciona procedimientos para preparar compuestos de Fórmulas 1-", así como intermedios útiles en estos procedimientos.
Los compuestos proporcionados por la invención pueden modular la actividad de cinasa Raf, y más en particular modular la actividad de la cinasa B-raf. Con este fin, la invención proporciona además estos compuestos para su uso en el tratamiento terapéutico, profiláctico, agudo y/o crónico de enfermedades mediadas por cinasa raf, tales como las descritas en el presente documento. Por ejemplo, la invención proporciona el uso y la preparación de un medicamento, que contiene uno o más de los compuestos, útiles para atenuar, aliviar o tratar trastornos a través de la inhibición de B-raf. Estos compuestos también son útiles en el tratamiento de una enfermedad o afección cancerosa. En consecuencia, estos compuestos son útiles en la fabricación de medicamentos anticancerosos. En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1-1" junto con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno útiles para tratar trastornos relacionados con la proliferación celular, incluyendo cáncer.
Las realizaciones de la invención son
1. Un compuesto de Fórmula 1:
o un estereoisómero, tautómero, solvato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
les
10 l' es un anillo de átomos de carbono aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S, de modo que l y l' tomados conjuntamente forman un anillo heterocíclico o de heteroarilo
de 8, 9 Ó 10 miembros condensado; R1
es
en el que
cada uno de A\ A2Y Aa es, independientemente, CR6 o N;
R4
es halo, haloalquilo, N02, CN, R7, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(0}R7, 0C(0)R7, COOR7, C(0)R8, OC(0)R8, COOR8, C(0)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(0)R7, NR7C(S}R7, NR7C(0)NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR\ 0C(0)NR7R7, C(0)NRtR8, C(S)NR7R8, NR7C(0)R!Í, NR7C(S)R8, NR7C(0)NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, NR7S(0)2NR7R7, NR7S(0)2R7, S(0)2R8, S(0)2NR7 R8, NR7S(0)2NR7R8 o NR"'S(0)2R8;
R5
es H, halo, haloalquilo, N02, CN, OR7, SR7, NR7R7, NR7R8, C(0)R7, COOR7, C(0)NR7R7, C(0)NR7R8, NR7C(0)NR7R7, NR7C(0)NR7R8, 0C(0)NR7R8, S(0)2R7, S(0)2NR7R7, S(0)2NR7R8, NR~S(0)2R7, NR7S(0)2R8, alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-Ca-10 o cicloalquenilo-C4-10, cada uno de alquilo-C1-1Q, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-Ca-1o y cicloalquenilo-C4-10 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;
cada R6 eSj independientemente¡l H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, C(0)R7, OC~0~R7, COOR7, C(0)NR7R á C~0)NR7R8, NR C(0)R7, NR7C(0)R8, NR8C(0)NR7R8, NR7(COOR\ OC(O)NR R, S(0)2R7,
S(0)2NR7R , NR S(0)2NR7R, NR7S(0)2R7, NR7S(0)2R7, alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-Ca-1o
o cicloalquenilo-C4-10, cada uno de alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-Ca-10 y cicloalquenilo-C4-10 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;
R2 es halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, OR7, SR7, C(0)R7, S(0)2R7, alquilo-CHO o cicloalquilo-Ca-1Q;
Ra
es NR10R11, NR1°C(0)R11, NR1°C(S)R11, NR10C(0)NR10R11, NR10(COOR11), NR10S(0)2NR10R11 o NR10S(0)2R11;
Res H, alquilo-C1-1Q, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-Ca-1o o cicloalquenilo-C4-10, cada uno de alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-Ca-10 y cicloalquenilo-C4-10 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R91 NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(0)R8, 0C(0)R8, COOR8, C(0)R9, 0C(0)R9, COOR9, C(0)NR8R9, C(0)NR9R9, NRlIC(0)R8, NR9C(0)R9 NR9C(0)NR8R9, NR9C(0)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR\ OC(0)NR8R9, OC(0)NR9R9, S(0)2R8, S(0)2NR8R9, S(0)2R9, S(0)2NR9R9, NR9S(0)2NR8R9, NR9S(0)2NR9 R9, NR9S(0)2R8, NR9S(0)2R9 o R9;
R8
es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(0)R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;
de forma alternativa, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado o parcialmente o totalmente insaturado incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;
R9
es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, ~cetilo, alquilo-C1_1Q, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-1o, cicloalquilo-Ca-10, cicloalquenilo-C4_10, alquilamino-CHO, dialquilamino-CHo, alcoxilo-C1_1Q, tioalcoxilo-C,.,o o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o totalmente insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, en el que cada uno de alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3_10, cicloalquenilo-C4-1o, alquilamino-C1-10, dialquilamino-C1-1o, alcoxilo-C1-10, tioalcoxilo-C1-10 y anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;
Res H, alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10 o cicloalquenilo-C4_10, cada uno de alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-1o y cicloalquenilo-C4-10 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos
R11
seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de , R12 o R16, NR11 R12, NR12R12, OR11 , SR11 , OR12, SR12, C(0)R11, 0C(0)R11 COOR1\ C(0)R12 OC(0)R12, COOR12, C(O)NR11R12, NR12C(0)R11, C(0)NR12R12, NR12C(0)R1~, NR12C(0)NR11R12, NR12C(O)NR12R12, NR12(COOR11), NRi2(COOR12), OC(O)NR11R12 0C(0)NR12R12, S(O)2R11 , S(0)2R12, S(0)2NRt1 R12, S(0)2NR1¿R12, NR12S(0)2NR11R1¿, NRt2S(0)2NR12R12, NR12S(0)2R11 , NR12S(0)2R12, NR12S(0)2R11 o NR12S(0)2R12;
R11 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
de forma alternativa, R10 y R11 tomados conjuntamente forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcialmente o totalmente saturado o insaturado incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R16;
Res H, alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-C1-10, dialquilamino-C1-1o, alcoxilo-C1-10 o tioalquilo-C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R13, R14, R15 o R16;
R13 NR14R15
es , NR15R15, OR14; SR14, OR15; SR15, C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15 0C(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15, C(0)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14C(O)R15, NR15C(0)RHl, NR15C(0)NR14R15, NR1~C(0)NR15R15, NR15(COOR14), NR15(COOR15), 0C(0)NR14R1l;, OC(0)NR15R1~, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NRf4R15, S(0)2NR15R15, NR14S(0)2NR14R15, NR1l>S(0)2NR{5R15, NR14S(0)2R{4 o NR15S(0)2R15;
R14 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado o de 5-8 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R15 o R16;
Res H o alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-CHO, dialquilamino-C1-1o, alcoxilo-CHO o tioalcoxilo-C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R 16;
R16
es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc -butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo;
R17
es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, butilamina, bencilo o fenilo; y
n es O, 1, 2 Ó 3,
siempre que (1) cuando Z y Z' tomados conjuntamente forman un anillo condensado de
R3
en el que n es Oy R3 es NHR11 , entonces (a) R1 no es naftilo ni un heteroarilo bicíclico que comprenda 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y sustituido opcionalmente con alquilo-C1.6, alcoxilo-C1'6 o haloalquilo-C1'6, y
(b) R11 no es un bencimidazol, benzotiazol, isoquinolina, quinolina ni un anillo de fenilo opcionalmente sustituido.
2. El compuesto de la realización 1 que tiene una Fórmula 11:
II
en el que cada uno de A1, A2, A3, R2, R3, R4, RS, R6 y Z es como se definen en la realización 1: yen el que n es un número entero seleccionado de 1, 2 Y 3.
3. El compuesto de la realización 2 en el que R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, alquilo-CHO, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7 o C(O)R8; y
10 cada uno de RS y Re es, independientemente, H, halo, haloalquilo, N02, CN, -O-alquilo-C1.1O, -S-alquilo-CHo, NH2, -NH-alquilo-CHo, -NH-cicloalquilo-C3-7, -C(O)-alquilo-CHo o S(O)2-alquilo-CHo.
4.
El compuesto de la realización 2 en el que A 1 es N. 2
5.
El compuesto de la realización 2 en el que A1es N y uno de Ay A3 es N.
15 6. El compuesto de la realización 2 en el que Z es
7. El compuesto de la realización 1 en el que R3 es NR10R11, NR10C(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(O)NR10R11, NR10(COOR11), NR10S(O)2NR10R11 o NR10S(O)2R11;
20 Res H o alquilo-C1·e; y 7
Rll
es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, fu rilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo,
5 piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo ~ ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R 2, R13, R14 o R16.
8. El compuesto de la realización 2,
en el que cada R2independientemente, es halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7Rs, OR7, SR7, C(O)R7, alquilo-Cl-l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0 o cicloalquilo-C3-l0 y n es O, 1 ó 2; y
10 R4 independienteme~te, es H, N02, alquilo-Cl-l0, NR7R7, NR7Rs, OR7, SR7, ORs, SRs, C(O)R7o C(O)Rs.
9. El compuesto de la realización 8, en el que
R6
es, independientemente, H, halo, haloalquilo, N02, CN, -O-alquilo-Cl-l0, NH2, -NH-alquilo-CHO o -NH-cicloalquilo-C3-7;
Zes
R3 es NR10Rll, NR1°C(O)Rll, NR10C(S)Rll, NR1°C(O)NR10Rll, NR10(COORll), NR10S(O)2NR10Rll o NR10S(O)2Rll;
R10 es H o alquilo-C1-6; y
Rll
es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo,
20 quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo ~ ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R 2, R13, R14 o R16.
10. El compuesto de la realización 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de N-metil-6-( 6-metil-1-( (3-(trifluorometil)fenil)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina; N-metil-6-(6-metil-1-( (3-( (1-meti letil)oxi)fenil)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina N-metil-6-(6-metil-1-( (3-( 1-metileti I)feni I)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina;
30 6-(1-((5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil)amino)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina; 6-(1-((3-(1,1-dimetiletil)fenil)amino)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina; 6-(1-((3-clorofenil)amino)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina; 3-( (6-metil-5-(2-(metilamino )-6-quinazolinil)-1-isoquinolinil)amino )benzonitrilo; 6-(1-((3-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)amino)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina;
35 N-metil-6-( 6-metil-1-( (3-( (trifluorometil)oxi)fenil)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina;
6-( 1-( (1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-qui nazolinamina; N-metil-6-( 6-metil-1-( (4-(trifluorometil)-2-piridini I )amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina; N-metil-6-( 6-metil-1-( (4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina; 6-( 1-( (5-ciclopropil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina; 6-(1-(1 H-indazol-5-ilamino)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina; 6-( 1-(2,3-dihidro-1 H-i nden-5-ilamino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6-(6-metil-1-( (2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina; 6-( 1-( (4-fluoro-3-( (1-metiletil)oxi)fenil)am ino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6-(6-metil-1-((5-(trifluorometil)-3-piridinil)amino)-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina; 6-( 4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-7 -metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina; N2,7'-dimetil-N4'-(3-((trifluorometil)oxi)fenil)-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina; N2, 7'-dimetil-N4,-(3-(trifluorometil)fenil)-6,8' -biquinazolin-2,4 '-diamina; N2,7'-dimetil-N4'-(4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil)-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina; N4'-(3-(1 , 1-dimetiletil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-N2, 7'-dimetil-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina; N4 ,_( 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-N2, 7'-dimetil-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina; N4,-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2, 7'-di metil-6,8' -biquinazolin-2,4'-diamina; N2, 7'-di metil-N4,-(5-(trifluorometil)-3-pi ridinil)-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina; N4,_(4-( 1 , 1-dimetiletil)ciclohexil)-N2, 7'-dimetil-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina; N2, 7'-dimetil-N4,-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)-6,8' -biquinazolin-2,4' -diamina; 6-( 1 ,6-dimetil-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino )-1 H-indazol-7 -il)-N-metil-2-quinazolinamina; 6-( 1 , 6-di metil-3-( (4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil)amino )-1 H-indazol-7 -il)-N-metil-2-quinazolinamina; 6-( 1 ,6-dimetil-3-((3-((trifluorometil)oxi)fenil)amino )-1 H-indazol-7 -il)-N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6-(6-metil-3-((3-(( 1-metiletil)oxi)fenil)amino )-1 H-indazol-7 -il)-2-quinazolinamina; 6-( 1-( (3,3-dimetil-2 ,3-dihidro-1 H-indol-6-il)amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-meti 1-2-quinazolinamina; N4'-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-lndol-6-il)-N2, 7'-dimetll-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina; o 6-(2,7-dimetil-4-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)quinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina.
11.
Un medicamento que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-10.
12.
Un medicamento que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 2, 9 Y 10.
13.
Uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de melanoma, tumor sólido, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de colon o cáncer de tiroides en un sujeto.
14.
El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de melanoma, tumor sólido, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de colon o cáncer de tiroides en un sujeto.
En otra realización, se proporcionan compuestos de Fórmulas I o 11, en los que R2 es halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7Rs, OR7, SR7, C(O)R7, alquilo-CHO, alquenilo-C2·10, alquinilo-C2.10 o cicloalquilo-C3.10, cada uno de alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10 y cicloalquilo-C3-10 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S Y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de RS o R9, junto con cualquiera de
40 las realizaciones anteriores o posteriores.
como l, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo o isotiazolilo como l', junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo como l', junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores. 1
En otra realización, los compuestos de Fórmula I incluyen como R ,
junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores. En otra realización, los compuestos de Fórmula I incluyen como R 1,
junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
15 En otra realización, los compuestos de Fórmulas 1011 incluyen H, halo, haloalquilo, N02, CN, alquilo-C1.1Q, NRR, NR7Rs, OR7, SR7, ORs, SRs, C(O)R7 o C(O)Rs como R4, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I o 11 incluyen H, halo, haloalquilo, N02, CN, -O-alquilo-C1.1Q, -S-alquilo-CHO, NH2, -NH-alquilo-CHO, -NH-cicloalquilo-C3.7, -C(O)-alquilo-C1.1o o -S(O)2-alquilo-CHo como RS y R6,
20 independientemente, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I o 11 incluyen N como A , junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula lo 11 incluyen N como A2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I o 11 incluyen N como A2 y CR6 como cada uno de A1a y A3, independientemente, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula 1011 incluyen N, independientemente, como tanto A1 como A2, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula 1011 incluyen N, independientemente, como tanto A1 como A3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula 1011 incluyen N, independientemente, como tanto A2 como A3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I o 11 incluyen N como A1 y CR6 como cada uno de A2 y A3, independientemente, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I incluyen N, independientemente, como cada uno de A1, A2YA3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I o 11 incluyen halo, haloalquilo, N02, CN, NR7 R7, OR7, SR7, C(O)R7, S(O)2R7, alquilo-C1.1Q o cicloalquilo-C3.1o como R2junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmulas I o 11 incluyen halo, haloalquilo, N02, CN, NR7 R7, OR7 o alquilo-C1.1Q como R2junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmulas I o 11 incluyen halo, haloalquilo, o alquilo-CHo como R2 junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I incluyen un n de Ocon respecto al número de sustituciones de R2, junto con la realización inmediatamente precedente.
En otra realización, los compuestos de Fórmulas I o 11 incluyen un n de 1 con respecto al número de sustituciones de R2, junto con la realización inmediatamente precedente.
En otra realización; los compuestos de Fórmulas I o II incluyen un n de 2 con respecto al número de sustituciones de R2, junto con la forma de realización precedente.
En otra realización, los compuestos de Fórmula I o 11 incluyen un n de 3 con respecto al número de sustituciones de R2, junto con la forma de realización precedente.
En otra realización, los comouestos de Fórmulas I o 11 incluven NR10R11, NR10C(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(O)NR10R11, NR10(COOR11), NR10S(O)NR10R11 o NR10S(O)2Rf1 como R3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmulas lo 11 incluyen NR10R11, NR10C(O)R11 o NR10S(O)2R11 como R3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmulas I o 11 incluyen NR10R11 como R3, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmulas I o 11 incluyen H, N02, alquilo-C1.1Q, NR7 R7, NR7Rs, OR7, SR7, ORs, SRs, C(O)R7 o C(O)Rs como R4, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmulas I o 11 incluyen HA halo, haloalquilo, N02, CN, -O-alquilo-C1.1Q, NH2, -NH-alquilo-CHo o -NH-cicloalquilo-C3-7 como cada uno de R5 y R , independientemente, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores y posteriores.
En otra realización, los comouestos de Fórmulas I o 11 incluyen compuestos en los aue R3 es NR10R11, NR1QC(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(O)NR1bR11, NR10(COOR11), NR10S(O)2NR10R11 o NR10S(O)2R11;
R10
es H o alquilo-C1.6; y
R11
es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está
R13 R14
opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, , o R16• En otra realización incluida en la realización 1, se proporcionan compuestos de Fórmula IIb general
Ub
o estereoisómero, tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que cada uno de A2 y A3 es, independientemente, CR6 o N; J es R7 o RS; Zes
R2 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, C(O)R7,0C(O)R7, COOR7, C(O)NR7R7L C(O)NR7R8,
NR7C(O)R7, N R7C(O)R87, NR8C(O)NR7R8, NR7(COOR\ 0C(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R8, NR'S(O)2NR7R8, NRS(O)2R, NRS(O)2R, alquilo-Cl.l0, alquenilo-C2.l0, alquinilo-C2·l0, cicloalquilo-C3.l0 o cicloalquenilo-C4.lo, cada uno de alquilo-Cl.l0, alquenilo-C2.l0, alquinilo-C2.l0, cicloalquilo-C3.l0 y cicloalquenilo-C4.l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O YS Yopcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de R8 o R9;
R3
es NR10RlO, NR10Rll, C(O)NR10RlO, C(S)NR10RlO, C(O)NR10Rll, C(S)NR10R1\ NR1°C(O)RlO, NR1°C(Q)Rll, NR1°C(S)RlO, NR1°C(S)Rll, NR1°C(O)NRlbRlO, NR1°C(O)NR10Rll, NR1°C(S)NR10RlO, NR1°C(S)NR16Rll, NR10(COOR10), NR10(COORll), NR1°C(O)C(O)RlO, NR1°C(O)C(O)Rll, NR1°C(O)C(O)NR10Rll, S(O)2NR10RlO, S(O)2NR10Rll, NRlOS(O)2NR10Rll, NR10S(O)2Rl0 o NR10S(O)2Rll;
cada RS es, independientemente, H, halo, haloalquilo, N02, CN, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, C(O)R7, alquilo-Cl.S o cicloalquilo-C3.7;
Res H, alquilo-C1-1o, alquenilo-C2.l0, alquinilo-C2.lo o cicloalquilo-C3.l0, cada uno de alquilo-Cl.l0, alquenilo-C2.l0, alquinilo-C2.l0 y cicloalquilo-C3.l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S '1 opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9 9C(O)R8, OC(O~R , COOR8, C(Q)R9, 0C(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R, NR9C(O)NR R9, NR9C(O)NR?!R~,NR9(COOR8) NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, 0C(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9'R9, NR~S(O)2R8, NR9S(O)2R9 o R9;
R8
es un sistema de anillo monocfclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, 0 9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;
R9
es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo-C1-1o, alquenilo-C2.l0, alquinilo-C2.l0, cicloalquilo-C3-l0, cicloalquenilo-C3.l0, alquilamino-Cl.l0-, dialquilamino-Cl.l0, alcoxilo-Cl.l0, tioalcoxilo-C1-1o o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 átomos, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o totalmente insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, en el que cada uno de alquilo-Cl.l0, alquenilo-C2.l0, alquinilo-C2.l0, cicloalquilo-C3.l0, cicloalquenilo-C4.lo, alquilamino-Cl.l0, dialquilamino-Cl.lo-, alcoxilo-CHO, tioalcoxilo-Cl.l0 y anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NÜ2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;
Res H, alquilo-Cl.l0, alquenilo-C2.l0 o cicloalquilo-C3·l0, cada uno de alquilo-C1-1o, alquenilo-C2.l0 y cicloalquilo-C3.l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O YS Yopcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de Rll, R12 o R1S, NRllR12, NR12R12, ORll, SRll, OR12, SR12, C(Q)Rll,0C(O)Rll, COORll , C(0)R12, OC(O)R12, COOR12, C(O)NRllR12, NR12C(O)Rll, C(O)NR12R12, NR12C(Q)R12, NR12C(O)NRllR12 NR12C(O)NR1~R12, NRt2(COORll) NR12(COOR12), 0C(O)NRllR12, OC(O)NR12R12, S(O)2Rú , S(O)2R12, S(0).2NRl"IR12, S(O)2NR12R12, NR12S(O)2NR{iR12, NR12S(O)2NR12R12, NR12S(O)2Rl l, NR12S(O)2R12, NR12S(O)2Rll o NRl S(O)2R12;
ll
Res un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R1S;
de forma alternativa, R10 y Rll tomados conjuntamente forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcialmente o totalmente saturado o insaturado incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R13, R14 o R1S;
Res H, alquilo-C1-1o, alquenilo-C2·l0, alquinilo-C2·l0,cicloalquilo-C3.l0, cicloalquenilo-C4.l0, alquilamino-Cl.l0-, dialquilamino-Cl.lo-, alcoxilo-Cl.l0 o tioalquilo-Cl·l0, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R13, R14, R15 o R1S;
13 1415 151514
Res NRR, NRR, OR; SR14, OR15; SR15, C(O)R14, 0C(O)R14, COOR14, C(O)R15 0C(0)R15, COOR15, C(Q)NR14R15, C(O)NR15R15, NR14C(O)R14, NR15C(O)R14, NR14C(O)R15, NR15C(Q)RHl, NR15C(O)NR14R15, NR1{;C(Q)NR15R15, NR15(COOR14), NR15(COOR1\ 0C(Q)NR14Rl\ 0C(Q)NR15Rl~, S(O)2R14, S(O)2R15, S(O)2NR{4R15, S(O)2NR15R15, NR14S(O)2NR1~R15, NR11;S(O)2NR{5R15, NR14S(O)2R{4 o NR15S(O)2R15;
R14 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado o de 5-8 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, yen el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R15 o R16;
Res H o alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10, cicloalquenilo-C4_10, alquilamino-C1-10, dialquilamino-C1-1O, alcoxilo-CHO o tioalcoxilo-C1-1O, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R16;
R16
es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo monocfclico de 5-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc -butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo;
Res H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, butilamina, bencilo o fenilo; y
n es O, 1,2 ó 3.
En otra realización, los compuestos de Fórmula lIa incluyen compuestos en los que
en el que cada R2independientemente, es halo, haloalquilo, NÜ2, CN, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, C(0)R7, alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10 o cicloalquilo-C3-10 y n es 0,1, 1 ó 2; Y
J es H, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-C1-1O, dialquilamino-CHo, alcoxilo-C1-1O, tioalcoxilo-CHO o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 átomos, o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcialmente o totalmente insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, en el que cada uno de alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-C1-10, dialquilamino-CHo, alcoxilo-CHO, tioalcoxilo-C1-1o y anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
En otra realización, los compuestos de Fórmula lIa incluyen compuestos en los que
J es H, N02, alquilo-CHO, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(0)R7 o C(0)R8;
Res, independientemente, H, halo, haloalquilo, N02, CN, -O-alquilo-CHO, NH2, -NH-alquilo-CHO o -NH-cicloalquilo-C3-7;
Zes
---------------
_.
R11
es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, 5 azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está
14 16
opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de 12, R13, Ro R, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores.
Las fórmulas I-IV incluyen varios de los compuestos ejemplares descritos en la sección Procedimientos 10 experimentales a continuación en el presente documento (véanse los ejemplos 1-85).
La invención también ilustra procedimientos para sintetizar compuestos de Fórmulas 1,11, lIa, 1110 lila. Por ejemplo, en una realización, se proporciona un procedimiento para sintetizar un compuesto de Fórmula 1, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de Fórmula A
A
15 en el que X es cloro o yodo y R2, R3, Z, Z' y n son como se define en el presente documento, con un compuesto de Fórmula B
en el que R1es como se define en el presente documento, para sintetizar el compuesto de Fórmulas 1,11, lIa, 111 o lila. X en la Fórmula A no se limita a un halógeno, pero puede ser cualquier grupo saliente adecuado como se describe en 20 la descripción esquemática y en los ejemplos en el presente documento. De forma similar, el boronato no se limita a un boronato cíclico para llevar a cabo un acoplamiento de este tipo.
Definiciones
Las siguientes definiciones deben facilitar la comprensión de la invención descrita en el presente documento.
Los términos "agonista" y "agonístico" cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen una 25 molécula que puede inducir, promover o potenciar sustancialmente, directa o indirectamente, la actividad biológica de una molécula biológica, tal como una enzima o receptor, incluyendo la cinasa B-raf.
El término "comprendiendo" o "que comprende" debe considerarse abierto, incluyendo el componente indicado, pero sin excluir otros elementos.
El término "H" denota un átomo de hidrógeno individual. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de 30 oxígeno para formar un radical hidroxilo.
El término "alquilo-Ca-I3", cuando se usa solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo· y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados que tienen un número de átomos de carbono de a a 13 (tal como C1-ClO). El término radicales "alquilo" incluye radicales de "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de estos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
35 isoamilo, hexilo y similares. El término "alquilenilo· abarca radicales de alquilo divalentes que forman puentes tales como metilenilo y etilenilo.
El término "alquenilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en un resto que tiene de entre dos y diez átomos de carbono. Incluidos dentro El término "alquinilo", cuando se usa solo o en combinación, denota radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a diez átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen radicales de "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono y, por ejemplo, radicales de alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo (propargilo), butinilo y similares.
El término "alcoxi" o "alcoxilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales que contienen oxígeno lineales
o ramificados que tienen cada uno porciones de alquilo de uno o más átomos de carbono. El término radicales alcoxilo incluye radicales de "alcoxilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Los radicales alcoxilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxilo". Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.
El término "arilo", cuando se usa solo o en combinación, quiere decir un resto aromático carbocíclico que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que estos anillos puede estar unidos conjuntamente de manera condensada. Cada anillo de un sistema de anillo de "arilo· no necesita ser aromático, y el/los anillo(s) condensado(s) al anillo aromático puede estar parcial o totalmente insaturado e incluye uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "arilo· abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, dihidrobenzafuranilo, antracenilo, indanilo, benzodioxazinilo y similares. El grupo "arilo· puede estar sustituido, tal como con de 1 a 5 sustituyentes incluyendo alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxilo y alquilamino inferior, y similares. El fenilo sustituido con -Q-CH2-Q-o -Q-CH2-CH2-Q-forma un sustituyente aril benzodioxolilo.
El término "carbocíclico", también denominado en el presente documento "cicloalquilo", cuando se usa solo o en combinación, significa un resto de anillo parcial o totalmente saturado que contiene uno ("monocíclico"), dos ("bicíclico") o incluso tres ("tricíclico") anillos en el que dichos anillos pueden estar unidos conjuntamente de manera condensada y formados de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales carbocíclicos saturados incluyen grupos monocíclicos de 3 a 6 miembros saturados tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
El término "anillo" y "sistema de anillo" se refieren a un anillo que comprende el número de átomos delineado, siendo los átomos de carbono o, si se indica, un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. El anillo en sí, así como cualquiera de los sustituyentes en el, puede estar unido a cualquier átomo que permita que se forme un compuesto estable. El término anillo o sistema de anillo "no aromático" se refiere al hecho de que al menos uno, pero no necesariamente todos, los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico es no aromático.
El término "condensado" cuando se usa solo o en referencia a un "anillo" o ·sistema de anillo· se refiere a un anillo bicíclico que tiene 2 átomos comunes. Por ejemplo, como se muestra en la Fórmula 11, los dos átomos comunes son ambos carbono, cuando l' es fenilo y está condensado al anillo l.
El término "cicloalquenilo", cuando se usa solo o en combinación, quiere decir un cicloalquilo parcial o totalmente saturado que contiene uno, dos o incluso tres anillos en una estructura que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en la estructura. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen anillos C3-CS, tales como compuestos que incluyen, sin limitación, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno y ciclohexeno. El término también incluye grupos carbocíclicos que tienen dos o más dobles enlaces carbono-carbono, tales como compuestos "cicloalquildienilo". Los ejemplos de grupos cicloalquildienilo incluyen, sin limitación, ciclopentadieno y cicloheptadieno.
El término "halo", cuando se usa solo o en combinación, quiere decir halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo", cuando se usa solo o en combinación, abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halo como se define anteriormente. Por ejemplo, este término incluye radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo tales como un perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o bien flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono y, por ejemplo, radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo", como se usa en el presente documento, quiere decir radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, bien solo o en combinación, quiere decir un resto de anillo (aromático) totalmente insaturado formado de átomos de carbono y que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El resto de anillo o sistema de anillo puede contener uno ("monocíclico"), dos ("bicíclico") o incluso tres ("tricíclico") anillos en el que dichos anillos están unidos conjuntamente de manera condensada. Cada anillo de un sistema de anillo de "heteroarilo' no necesita ser aromático, y el/los anillo(s) condensado(s) al mismo (al anillo heteroaromático) puede estar parcial o totalmente saturado e incluir opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heteroarilo' no incluye anillos que contengan miembros de -0-0-, -O-S-ni -S-So.
Los ejemplos de radicales de heteroarilo insaturado, incluyen grupos heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, incluyendo por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1 ,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3triazolilo] y tetrazol; grupos heterobiciclilo de 7 a 10 miembros insaturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, incluyendo, por ejemplo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, aza-quinazolinilo, y similares; grupo heteromonocfclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3furilo, benzofurilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzotienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazollio, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo].
El término "heterocíclico", cuando se usa solo o en combinación, quiere decir un resto de anillo parcial o totalmente saturado que contiene uno, dos o incluso tres anillos en el que dichos anillos pueden estar unidos conjuntamente de manera condensada, formado de átomos de carbono e incluyendo uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o
S. Los ejemplos de radicales heterocfclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupo heteromonocíclico 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo]. Los ejemplo de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
El término "heterociclo" también abarca radicales en los que los radicales heterocíclicos se fusionan/condensan con radicales arilo: grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1 ,5-b]piridazinilo]; grupo heterocfclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado, que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo, benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen radicales condensados o no condensados de cinco a diez miembros.
Los ejemplos de heterociclilos parcialmente saturados y saturados incluyen, sin limitación, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7 -trihidro-1 ,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3-dihidro-1 H-1 A'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y similares.
El término "alquilamino" incluye "N-alquilamino", en el que los radicales amino están independientemente sustituidos con un radical alquilo. Los radicales alquilamino preferidos son radicales de "alquilamino inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales de alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales de alquilamino inferior incluyen N-metilamino y N-etilamino, N-propilamino, N-isopropilamino y similares.
El término "dialquilamino' incluye "N,N-dialquilamino" en el que los radicales amino están independientemente sustituidos con dos radicales alquilo. Los radicales alquila mino preferidos son radicales de "alquilamino inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales de alquila mino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales de alquilamino inferior incluyen N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, y similares.
Los términos "carboxi" o "carboxilo", tanto si se usan solos o con otros términos, tal como "carboxilalquilo", denotan -C02H.
El término "carbonilo·, tanto si se usa solo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo", denota -(C=O)-.
El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de fórmula -C(=O)NH2.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CHaS-).
5
El término "haloalquiltio" abarca radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.
1O
El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los ejemplos de radicales aminoalquilo incluyen radicales de "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de estos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Aún más preferidos son los radicales de aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono.
15
El término "alquilaminoalquilo· abarca radicales alquilo sustituidos con radicales alquila mino. Los ejemplos de radicales alquilaminoalquilo incluyen radicales de "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono o dialquil sustituidos, tal como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
20
El término "alquilaminoalcoxilo" abarca radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilamino. Los ejemplos de radicales alquilaminoalcoxilo incluyen radicales de "alquilaminoalcoxilo inferior" que tienen radicales alcoxilo de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxilo adecuados pueden estar mono o dialquil sustituidos, tal como N-metilaminoetoxilo, N,N-dimetilaminoetoxilo, N,N-dietilaminoetoxilo y similares.
El término "Fórmula 1" incluye cualquier sub fórmula, tal como la Fórmula 11, "Fórmula 11", "Fórmula 111" y "Fórmula IV" incluye cualquier sub fórmula.
111 Y IV. De forma similar, el término
25
Se pretende que el término "farmacéuticamente aceptable", cuando se usa con referencia a un compuesto de Fórmulas I-IV, se refiera a una forma del compuesto que sea segura para su administración. Por ejemplo, una forma de sal, un solvato, un hidrato o forma derivada de un compuesto de Fórmula I o de Fórmula 11, que se ha aprobado para su uso en mamíferos, por medio de ingestión oral u otras vías de administración, por un gobierno o agencia reguladora, tal como Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, es farmacéuticamente aceptable.
30
Incluidos en los compuestos de Fórmulas I-IV están las formas de sales farmacéutica mente aceptables de los compuestos de base libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables· abarca sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. Como se apreciará por los expertos en la técnica, las sales se pueden formar a partir de asociaciones iónicas, interacciones carga-carga, enlace covalente, complejación, coordinación, etc. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable.
35 40 45 50
Las sales de adición de ácido adecuadas farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas I-IV se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de estos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, de los que los ejemplos incluyen, sin limitación, ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dOdecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ¡3-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmula I-IV incluyen sales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas, incluyendo, sin limitación, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo ami nas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, diisopropiletilamina y trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de fórmulas 1, 11, 111 o IV.
55
Además, los grupos que contienen nitrógeno básicos se pueden cuaternizar con tales agentes como halu ros de alquilo inferior, tal como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
18
Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido cítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido esteárico y, ácido salicílico, ácido pamoico, ácido glucónico, ácido etanosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido medrónico, ácido napsílico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas.
Los ejemplos adicionales de estas sales se pueden encontrar en Berge et al., J. Pharm. SCi., 66:1 (1977). Se pueden usar procedimientos convencionales para formar las sales. Por ejemplo, una sal de fosfato de un compuesto de la invención se puede preparar combinando el la base libre del compuesto deseado en un disolvente deseado, o combinación de disolventes, con ácido fosfórico en una cantidad estequiométrica deseada, a una temperatura deseada, normalmente bajo calor (dependiendo del punto de ebullición del disolvente). La sal se puede precipitar después de enfriamiento (lento o rápido) y puede cristalizar (es decir, si es de naturaleza cristalina), como se apreciará por los expertos en la técnica. Adicionalmente, en el presente documento también se contemplan formas de hemi-, mono-, di, tri-y poli-sales de los compuestos de la presente. De forma similar, en el presente documento también se contemplan formas hemi-, mono-, di, tri-y poli-hidratadas de los compuestos, sales de los mismos.
El/Los compuesto(s) de Fórmula 1, 11, 111 o IV se puede(n) usar para tratar un sujeto administrando el/los compuesto(s) como una composición farmacéutica. Con este fin, el/los compuesto(s) se puedenO combinar con uno o más vehículos, diluyentes o coadyuvantes para formar una composición adecuada, que se describe con más detalle en el presente documento.
El término "vehículo", como se usa en el presente documento, denota cualquier aditivo, excipiente, adyuvante, u otro ingrediente adecuado farmacéuticamente aceptable, distinto del ingrediente farmacéutico activo (API), que se incluye normalmente para fines de formulación y/o administración. "Diluyente" y "coadyuvante" se definen a continuación en el presente documento.
Los términos "tratar", "tratamiento" y "terapia", como se usan en el presente documento, se refieren a tratamiento, incluyendo sin limitación, tratamiento curativo, tratamiento profiláctico y tratamiento preventivo. El tratamiento profiláctico constituye en general prevenir la aparición de trastornos totalmente, o bien retrasar la aparición de un estadio preclínicamente evidente de trastornos en los individuos.
Se pretende que la expresión "cantidad de dosificación eficaz" cuantifique la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de la mejora en la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente en sí, mientras que se evitan efectos secundarios adversos asociados normalmente con tratamientos alternativos. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de proliferación rápida asociado con la neoplasia o provocan una regresión de la neoplasia.
El término "grupos salientes" en general se refiere a grupos que se pueden desplazar por un nucleófilo. Estos grupos salientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, haluros (por ejemplo, 1, Br, F, CI), sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato), sulfuros (por ejemplo, SCH3), N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, y similares. Los nucleófilos son especies que pueden atacar a una molécula en el punto de unión del grupo saliente provocando el desplazamiento del grupo saliente. Los nucleófilos son conocidos en la técnica. Los ejemplos de grupos nucleófilos incluyen, pero no se limitan a, aminas, tioles, alcoholes, reactivos de Grignard, especies aniónicas (por ejemplo, alcóxidos, amidas, carbaniones) y similares.
Los términos "cáncer" y "canceroso", cuando se usan en el presente documento, se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza normalmente por el crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, sin limitación, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de estos cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término ·cáncer", como se usa en el presente documento, no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los procedimientos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que se descubrió que estaban acompañados de niveles no regulados de cinasas raf en el mamífero.
Procedimientos sintéticos generales
La presente invención comprende además procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmulas 1, 11, 111 Y
IV.
Los compuestos de Fórmulas I-IV se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos descritos en siguientes procedimientos esquemáticos ejemplares 1-9, en los que los sustituyentes son como se definen para las fórmulas I-IV, anteriormente, excepto cuando se realicen observaciones adicionales. Los procedimientos sintéticos descritos a continuación son meramente ejemplares, y los compuestos de la invención se pueden sintetizar por vías alternativas
La siguiente lista de abreviaturas usadas en toda la memoria descriptiva representa lo siguiente y deben facilitar a la
comprensión de la invención: ACN, MeCN BSA
CHCIa CH2CI2, DCM mCPBA DIBAL DIC DIEA,(iPrhNEt DME DMF DMSO EDC
FBS
G, g
h
HATU HBr HCI HOBt HPLC IPA,lpOH K2C03 KI MgS04 MeOH
NaBH4 NaHC03 NaOCH3 NaOH acetonitrilo
seroalbúmina bovina
carbonato de cesio
cloroformo
diclorometano, cloruro de metileno
ácido meta-cloro-peroxibenzoico
hidruro de diisobutilaluminio
1 ,3-diisopropilcarbodiimida
diisopropiletilamina
dimetoxietano
dimetilformamida dimetilsulfóxido 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
éter dietílico
acetato de etilo
suero bovino fetal
gramo hora hidrógeno
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-i1)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
ácido bromhídrico
ácido clorhídrico
Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
Cromatografía líquida de alta presión
alcohol isopropílico
carbonato de potasio
yoduro de potasio
sulfato de magnesio
metanol
nitrógeno
borohidruro de sodio bicarbonato de sodio
metóxido de sodio hidróxido de sodio
sulfato de sodio PBS solución salina tamponada con fosfato Pd/C paladio sobre carbono Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina) paladio (O) Pd(dppf)CI2 Cloruro de (1, 1-bisdifenilfosfino-ferroceno)paladio 11 Pd2(dba)3 bis( dibencilidenacetona)paladio POCI3 oxicloruro de fósforo PyBop Hexafluorofoafato de benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio TA temperatura ambiente TBTU Tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TEA, Et3N
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
Esquema 1
~ (R2)n I A ____,~.. cr 2 ~(Rz)1'I ~ NaB~ NPyOM8 9 '~, (R~:c., Ei3N 9~(RVn A • A HN Ts...N ~OMe ~OMe
OMe
OMe
OMe
3
4 5'
En el esquema 1 se describe un procedimiento para preparar intermedios 8, que son útiles para preparar varios de los compuestos de Fórmulas I-IV (en los que Z es un anillo de piridina y Z' es fenilo). Como se muestra, se puede condensar una ami na protegida con cetona 1 con un benzaldehído 2 para formar la imina correspondiente 3. Se puede reducir la imina 3 con reactivos de reducción conocidos, tales como NaBH4, bajo condiciones adecuadas para proporcionar el aducto de amina correspondiente 4. Se puede proteger la funcionalidad amino del compuesto 4 con un grupo protector adecuado, tal como tosilato como se muestra, bajo condiciones adecuadas para proporcionar el compuesto de amina protegida 5. Se puede ciclar el compuesto 5 por tratamiento con un ácido adecuado, tal como H2S04 conc., que desprotege los grupos amina y carbonilo in situ para proporcionar un compuesto de isoquinolina 6. Se puede nitrar el compuesto de isoquinolina 6 usando KN03 bajo condiciones ácidas conocidas para formar el compuesto nitro 7. Como se muestra, se puede halogenar una isoquinolina nitrosustituida 7 con un átomo de cloro por procedimientos conocidos, tales como con un oxidante (mCPBA) en presencia de un reactivo de cloración conocido, tal como POCb, para formar el compuesto de cloro-aducto 8a. La cloración del compuesto 8a se puede convertir posteriormente en la cetona correspondiente usando procedimientos convencionales, tales como con, condiciones ácidas acuosas, como se muestra anteriormente en el esquema 1, para proporcionar el correspondiente, intermedio nitro-Iactama 8 útil.
Esquema 2 (Procedimiento A)
~~_t_Hz_~~/N/C k· NH 8a 9
10 12 A, 11
En el esquema 2 se describe un procedimiento para preparar un compuesto 12 de Fórmulas I-IV (en el que l es un
5 anillo de piridina, l' es fenilo, R1 es una pirimidil-piridina amino-enlazada en el que X es -NH-, A1a es N y A2 Y A3 son ambos CH, y R3 es _NR10R11 en el que R10 es H y R11 es un grupo arilo). Para los fines de los compuestos ejemplares descritos a continuación en el presente documento, este procedimiento de estrategia de síntesis general se designa como Procedimiento A. Como se muestra, el cloro del compuesto 8a se puede desplazar por una aril-amina bajo condiciones adecuadas para generar una isoquinolina aril-amina-enlazada 9. Se puede reducir el grupo nitro del
10 compuesto 9 al compuesto 10 usando procedimientos tradicionales, tales como por hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio adecuado como se muestra en el esquema 2 anteriormente. Se puede hacer reaccionar la funcionalidad amino del compuesto 10 con una cloro-piridina sustituida de forma deseable 11, para proporcionar el compuesto final 12, de Fórmula 1, 11, 111 o IV.
Esquema 3 (Procedimiento B)
En el esquema 3 se describe un procedimiento para preparar un compuesto 16 de Fórmulas I-IV (en el que l es un anillo de piridina, l' es fenilo, R1 es 2-amino-metil-quinazolina en el que A1 es N y A2 Y A3 son ambos CH, y R3 es _NR10R11 en el que R10 es H y R11 es un grupo arilo). Para los fines de los compuestos ejemplares descritos a continuación en el presente documento, este procedimiento de estrategia de síntesis general se designa como 20 procedimiento B. Como se muestra, se puede reducir el grupo nitro del compuesto 8 por procedimientos conocidos, tales como por metal de hierro en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético, o simplemente por hidrogenación en presencia de un ácido, tal como ácido acético como se muestra para formar el correspondiente compuesto amino 8b. Se puede convertir el grupo amino del compuesto 8b al correspondiente compuesto de yodo 8c cuaternizando en primer lugar la amina y desplazándola con un yodo de una fuente adecuada tal como KI, como se 25 muestra en el esquema 3. Se puede convertir grupo amino del compuesto 8b al correspondiente compuesto de yodo 8c convirtiendo en primer lugar la ami na a una amina cuaternaria y desplazándola con un átomo de yodo de una fuente adecuada tal como KI, como se muestra en el esquema 3. Se puede hacer reaccionar el compuesto yodado 8c con ácidos borónicos deseados, bajo condiciones de Suzuki o bajo condiciones de tipo Suzuki adecuadas para formar el intermedio acoplado 14. Se puede convertir el carbonilo del compuesto 14 al correspondiente compuestos de cloro 15,
30 usando POCh, cuyo cloro se puede desplazar después por una aril-amina bajo condiciones adecuadas para generar un compuesto final de isoquinolina aril-amina-enlazada 16.
El procedimiento de Suzuki es una reacción que usa un reactivo de borano, tal como un intermedio de dioxaborolano 22
13 Yun reactivo que contiene un grupo saliente adecuado, tal como el compuesto de anillo la 6-LG-l-l' 8c (LG = X= 1, Br, CI). Como se apreciará por un experto en la técnica, las reacciones de Suzuki también usan paladio como catalizador, en presencia de una base adecuada, tal como base de carbonato, bicarbonato o una base de acetato, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, acetonitrilo, DMF o una combinación de disolventes acuosos-orgánicos (tales como dioxanos/agua) o un sistema bifásico de disolventes (tal como tolueno/ NaC03 ac.). Los reactivos de paladio adecuados incluyen Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 o Pd(dppf)CI2. Cuando LG es un haluro, el haluro puede ser un yoduro, un bromuro o incluso un cloruro (los anillos de cloro-piridilo o cloro-picolinilo B sufren reacciones de Suzuki en presencia de Pd(OAcM. Además, se puede convertir un correspondiente intermedio halo, la pieza de anillo C-D o la pieza de anillo B-A, al borano, tal como la dioxaborolano como se describe en el esquema 6. También son adecuados otros LG. Por ejemplo, se sabe que los acoplamientos de Suzuki se producen con un sulfonato, tal como trifluorometanosulfonato, como grupo saliente.
De esta manera, se pueden preparar compuestos finales 16 de Fórmulas I-IV, en los que l es un anillo de piridina no sustituido, R1 es una isoquinolina opcionalmente sustituida (A\ A2 Y A3 son todos CH), quinazolina opcionalmente sustituida (como se muestra anteriormente), o aza-isoquinolina o aza-quinazolina opcionalmente sustituida (en la que A1 es N o bien CH y uno de A2y A3es N mientras que el otro de A2y A3es CH).
Esquema 4 (Procedimiento C)
'f~(R2>a ';t"~(RD.
12 NHCf
I HNO), ~~o
""O:¡N --
17 ,. 19 21
200 "C{¡Iondas)I
~ ?1
" o
En el esquema 4 se describe un procedimiento para preparar un compuesto final 26 de Fórmulas I-IV (en el que l es un anillo de pirimidina, l' es fenilo, R1 es 2-amino-metil quinazolina en la que A1 es N y A2Y A3 son CH, y R3 es _NR10R11 en el que R10 es H y R11 es un grupo arilo). Para los fines de los compuestos ejemplares descritos a continuación en el presente documento, este procedimiento o estrategia de síntesis general se designa como Procedimiento C. Como se muestra, se puede nitrar un ácido benzoico sustituido con acetamido 8 por procedimientos conocidos, tales como con ácido nítrico, para formar el correspondiente compuesto nitro 18. Se puede convertir el grupo acetamido del compuesto 8b al correspondiente compuesto de yodo 18 que se puede convertir a la amina correspondiente 19 por tratamiento con un ácido adecuado, tal como HCI, como se muestra en el esquema 4. Se puede convertir la ami na 19 al correspondiente compuesto de yodo 20, por procedimientos convencionales, tales como el descrito anteriormente en el esquema 3. Se puede reducir el grupo nitro del compuesto 20 por procedimientos conocidos, tales como por metal de hierro en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido acético, para formar el correspondiente compuesto amino 21 (véase el esquema 3). Se puede tratar el compuesto de amina 21 con un reactivo de amina-aldehído 22 bajo condiciones adecuadas, tales como en un microondas, para formar carboxiquinazolina 23. Como se describe en el esquema 3 (compuestos 14-26), se puede convertir el carbonilo del compuesto 23 al cloruro 24, que se puede desplazar para proporcionar el intermedio de yodo sustituido por aril-amina
25. Se puede hacer reaccionar el compuesto yodado 25 con ácidos borónicos deseados 13, bajo condiciones de Suzuki o bajo condiciones de tipo Suzuki adecuadas como se describe en el esquema 3, para formar el compuesto final 26.
El procedimiento general del esquema 3 (Procedimiento C), como se muestra, no se limita a preparar compuestos de Fórmulas 11 y lIa solo, sino que también se puede usar para preparar otros compuestos dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo se puede usar el Procedimiento C para preparar compuestos de Fórmula I que tengan los siguientes grupos R1 respectivamente: 2-amino-quinazolina libre (A), 2-amido-aminoquinazolinas (B), 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina conectada en la posición 5 (C), 3-NHMe-1 H-indazoles conectados en la posición 6 (D), 3-amino-1-metil-1 H-indazoles conectados en la posición 6 (E), 3-NHMe-1-metil-1 H-indazoles conectados en la posición 6 (F), 3-metil-1 H-indazol conectado por medio de la posición 5 (g) Y 8-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona conectada por medio de la posición 8 (H). La síntesis de los compuestos mencionados anteriormente es similar a la del compuesto 26 pero con el uso de un éster borónico diferente 13 en la etapa final. Los ejemplos de grupos R1 de Fórmula I se ilustran a continuación.
Esquema 5 (Procedimiento D)
,LÁ(_~_n___. rlj~_n____. I~/,~~_n_____. It?~~~
F~ F,y F~ -N
Br eN • _ _eN N===
NH;¡
27 a ~ ~
En el esquema 5 se describe un procedimiento para preparar un compuesto 32 de Fórmulas I-IV (en el que Z es un
5 anillo de pirazol, Z' es fenilo, R1 es 2-amino-metil-quinazolina en el que A1 es N y A2 Y A3 son ambos CH, y R3 es _NR10R11 en el que R10 es H y R11 es un grupo arilo). Para los fines de los compuestos ejemplares descritos a continuación en el presente documento, este procedimiento o estrategia de síntesis general se designa como procedimiento D. Como se muestra, se puede convertir el grupo bromuro de un compuesto de metilo, flúor, bromo 27 al correspondiente grupo ciano por procedimientos conocidos, tales como desplazamiento por CuCn, NaCN O KCN, para
10 formar el correspondiente compuesto ciano 28. Se puede yodar el compuesto 28 bajo condiciones adecuadas, tales como con bases fuertes y reactivos yodantes adecuados, como LiTMP y yodo como se describe en el esquema 5 anteriormente. Se puede convertir el compuesto 29 al correspondiente compuesto amino-benzopirazol 30 por tratamiento con metilhidrazina. Se puede hacer reaccionar el compuesto amino 30 con un ácido bórico deseado 13, como se describe en los esquemas 3 y 4 anteriormente, para formar el intermedio acoplado 31. Después, se puede
15 funcionalizar la amina del compuesto 31, tal como convertirse a una aril-amina 32 tratándolo con un haluro de arilo deseado (X es un grupo saliente adecuado, tal como un halógeno).
De esta manera, se pueden preparar compuestos finales 32 de Fórmulas I-IV, en los que Z es un anillo de pirazol sustituido, R1 es una isoquinolina opcionalmente sustituida (A\ A2 Y A3 son todos CH), quinazolina opcionalmente sustituida (como se muestra anteriormente), o aza-isoquinolina o aza-quinazolina opcionalmente sustituida (en la que
20 A1 es N o bien CH y uno de A2 y A3 es N mientras que el otro de A2 y A3 es CH).
Esquema5a
Me
lOo
Etapa 1
Etapa 2
el N.&
Se puede preparar la 8-bromo-7-metil-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-amina 30a como sigue (preparada de forma análoga al procedimiento descrito en J. Heterocyclic Chem. 1978,15,439.,65748-6). 25 Etapa 1 Se calentó una mezcla de 3-bromo-2-cloro-4-metulpiridina (3,63 g, 17,6 mmol) e hidrazina, anhidra (6,00 mi, 191
mmol) hasta 110°C. Después de 4 h, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se basificó con NaOH 5 N. Se
filtró el sólido, se lavó consecutivamente con H10, Et20 Y pentano, y se secó a vacío para dar 3,04 g (86%) de un
sólido amorfo de color blanco. EM (M+Ht 202.
Etapa 2
A una suspensión de 1-(3-bromo-4-metilpiridin-2-il)hidrazina (2,00 g, 9,90 mmol) en 20 mi de 2-propanol se le añadió bromuro de cianógeno (1,07 g, 10,1 mmol) a 25 oC. Después, se calentó la reacción hasta 70 oC. Después de 2,5 h, se añadieron otros 80 mg de bromuro de cianógeno. Se filtró la reacción en caliente y se lavó el sólido con 2-propanol y pentano y se secó a vacío para dar un sólido amorfo de color amarillo claro. EM (M+Ht 229.
Esquema 6
Se puede preparar un anillo bicíclico que contiene nitrógeno de arilo sustituido con boro 35, que es una quinazolina en la que ambos A2 y A3 son CH, una aza-quinazolina en la que sólo uno de A2 y A3 es nitrógeno, o un anillo diaza-quinazolina en el que ambos A2 o A3 son nitrógeno, de acuerdo con el procedimiento descrito en general en el esquema 6. En general, el compuesto 35 se denomina en el presente documento y a lo largo de toda la memoria 15 descriptiva como la porción de anillo C-D de los compuestos de Fórmulas I-IV. Como se muestra, se puede tratar un halo-arilcarboxaldehído 33 con guanidina en presencia de un disolvente adecuado y una base suave, tal como una base de amina terciaria tal como DIEA y/o NMP, para formar el anillo que contiene nitrógeno 2-amino-6-bromo 34. Después se puede tratar el anillo bicíclico que contiene nitrógeno 2-amino-6-bromo 34 con bis(pinacolato)diboro para formar el correspondiente 6-dioxaborolano 35. Se puede alquilar el grupo 2-amino del compuesto 35 con el
20 correspondiente compuesto metil-amino 13 (véase el esquema 3) por procedimientos convencionales. Se puede convertir el grupo 2-amino del compuesto 35 al correspondiente compuesto amida usando procedimientos muy conocidos para la formación de enlaces amida, tal como por procedimientos que usan un haluro de ácido y una base suave (por ejemplo, cloruro de acetilo y piridina).
Esquema6A
De forma alternativa, se puede preparar el anillo bicíclico que contiene nitrógeno 2-amino-6-dioxaborolan-2-il-arilo 35, de acuerdo con el procedimiento descrito en general en el esquema 6A. Como se muestra, se puede tratar un 2-haI0-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-diboroxalan-2-il)arilcarboxaldehído 33a con guanidina en presencia de un disolvente adecuado bajo calor adecuado, tales como en un reactor de microondas, para formar el anillo bicíclico de contiene
30 nitrógeno 2-amino-6-dioxaborolano 35.
Esquema6B
bis-plnacolato dlboro
•
HN~ . ~;lBr
34b
Procedimiento ejemplar para compuestos del esquema 6C
5 Preparación de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridlna
Se calentó una mezcla de 5-bromo-2-fluoronicotinaldehído (0,580 g, 2,8 mmol), ácido 4-metilbencenosulfónico (0,060 g, 0,35 mmol) e hidrazina anhidra (0,450 mi, 14 mmol) en 5 mi de i-PrOH a 145 oC durante 15 minutos en el microondas (iniciador de Biotage). Se diluyó la reacción con H20 y se filtró el sólido, se lavó con H20 y se secó al aire para dar un sólido amorfo de color blanco. EM (M+Ht 198, 200.
10 Esquema 60
H H
Mel, N#t4 c~co~ NH
H~_ I~
~F Etapa 1 • Etapa 2 • I + I,¿. +
-7 -1
¿.
Br r
r r
34c 34d 34e
34'
Procedimiento ejemplar para compuestos del esquema 60
Preparación de 6-bromo-N-methi-1 H-indazol-3-amina, 6-bromo-1-metil-1 H-indazol-3-a mina y 6-bromo-N, 1-dimetil-1 H-indazol-3-amina
15 Etapa 1
A una solución de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5,00 g, 25,0 mmol) en n-butanol (30.0 mi), cargada en un recipiente de reacción de microondas de 150 mi, se le añadió hidrato de hidrazina (2,50 mi, 51,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 112 oC durante toda una noche. Después de enfriar se formó un ppt. Éste se recogió por filtración y se lavó con EtOAc 3x antes de secar a vacío. EM (M+Ht212, 214.
20 Etapa 2
A una solución de 6-bromo-1 H-indazol-3-amina (2,34 g, 11,0 mmol) en DMF (20 mi), cargada en un recipiente de fondo redondo de 150 mi, se le añadió yodometano (0,756 mi, 12,1 mmol) y carbonato de cesio (3,60 g, 11,0 mmol) a 23 oC. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y DCM. Se extrajo la fase acuosa con DCM x3. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a
25 vacío. Se cargó el residuo resultante sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (15 -75% de EtOAc en hexanos). Esto separó los dos productos mono-alquilados de los di-alquilados (EM (M+Ht 240,242.) Se separaron los productos mono-alquilados por HPLC prep. y se asignaron las identidades por RMN. EM (M+Ht 226,228.
Esquema 6E
35b
Procedimiento ejemplar para compuestos del esquema 6E
Preparación de 8-metil-2-(metilamino)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
5 Etapa 1
Se cargó un matraz con 6-bromo-8-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,910 g, 2,86 mmol, preparado por referencia en el esquema 6E) y 10,0 mi de IPA. Se enfrió la suspensión hasta OoC y se trató con una solución de un 33% en peso de metilamina en etanol (1,78 mi, 14,3 mmol). Después de completarse la adición, se retiró el baño y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante una
10 noche. Se filtró la mezcla de reacción bruta y se lavó con etanol (2x 30 mi) y se secó al aire para proporcionar un sólido microcistalino de color blanco: 6-bromo-8-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,637 g, rendimiento 82,8%). EM (M+H)+269, 271.
Etapa 2
En un pequeño recipiente de reacción de microondas, se disolvieron
15 6-bromo-8-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,200 g, 0,743 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,566 g, 2,23 mmol) y acetato de potasio (0,365 g, 3,72 mmol) en DMSO (1,00 mi, 14,1 mmol) y después se trató con PdCI2dppf (0,0544 g, 0,0743 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 150 oC durante 20 minutos en el microondas, (miz =M+H =235). Después, se diluyó la mezcla de reacción en aproximadamente 25 mi de agua y se filtró. Se agitó el precipitado en éter
20 dietílico durante 30 minutos y después se filtró. Se lavó la torta del filtro con varias porciones de éter dietílico y se secó al aire para proporcionar 8-metil-2-(metilamino)-6(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,150 g, rendimiento 63,8%). EM ([ArB(OH)2+H])+ 235, (M+H)+ 317.
Los procedimientos de los esquemas 6 y 6a-6e también se pueden aplicar a la síntesis de las quinazolinas, 25 aza-quinazolinas y diazaquinazolinas sustituidas en 4-NH2 , como se determina y se aprecia por expertos en la técnica.
Esquema 7 (Procedimiento F)
En el esquema 7 se describe un procedimiento (alternativo al procedimiento del esquema 5) para preparar un compuesto 40 de Fórmulas I-IV (en el que Z es un anillo de pirazolZ' es fenilo, Al es 2-amino-metil quinazolina en la 30 que Al es N yA2 yA3 son ambosCH, y A3 es_NA10All en el que Al bes H y All es un grupoarilo). Para los fines de los compuestos ejemplares descritos a continuación en el presente documento, este procedimiento o estrategia de síntesis general se designa como procedimiento F. Como se muestra, se puede convertir el grupo amino de ácido amino yodo benzoico 36 al correspondiente grupo flúor por procedimientos conocidos, tales como desplazamiento por una fuente de fluoruro adecuada, para formar el correspondiente compuesto de flúor 37. Se puede convertir el 35 compuesto de ácido 37 a la correspondiente amida 38 bajo condiciones adecuadas. Por ejemplo, se puede preparar el compuesto 38 acoplando el ácido 37 a una ami na, tal como una aril-amina como se muestra, bajo condiciones de formación de enlaces amida adecuados. Los reactivos usados comúnmente para formar enlaces amida incluyen, sin limitación, BOP, HATU, TBTU, HOBT y similares, y estas reacciones se pueden realizar en presencia de una base adecuada. De forma alternativa, se puede formar el enlace peptídico por medio de un cloruro de ácido u otro grupo
Se pueden sustituir los sistemas de anillo l-l', en general designados y denominados en toda la memoria descriptiva
5 como el anillo "B" con diversas sustituciones incluyendo sistemas de anillo de R 11, en general designados y denominados en toda la memoria descriptiva como sistema de anillo "A", por diversos procedimientos de formación de enlaces amida mencionados en el esquema 7. Para formar un enlace amida, un éster, un carbamato, una urea, y similares, cada uno de los dos materiales de partida debe poseer uno u otro un electrófilo (E+) y un nucleófilo (Nu·). El ácido puede ser el E+ activándolo con un componente "X". X se refiere en general a un "grupo saliente" tal como un
1O haluro (bromo, cloro, yodo o flúor), alquilsulfonato y otros grupos conocidos (véanse también las definiciones en el presente documento). Nu' se refiere en general a una especie nucleófila tal como una amina primaria o secundaria, un oxígeno, un azufre o una especie de carbono aniónica (ejemplos de nucleófilos incluyen, sin limitación, ami nas, hidróxidos, alcóxidos y similares). E+ se refiere en general a una especie electrófila, tal como el átomo de carbono de un carbonilo, que es susceptible de ataque nucleófilo o se elimina fácilmente (ejemplos de especies de carbonilo
15 electrófilo adecuadas incluyen, sin limitación, haluros de ácido, anhídridos mezclados, aldehídos, cloruros de carbamoílo, cloruros de sulfonilo, ácidos activados con reactivos de activación tales como TBTU, HBTU, HATU, HOBT, BOP, PyBOP y carbodiimidas (DCC, EDC y similares), y otras especies electrófilas incluyendo haluros, isocianatos, iones diazonio y similares).
Se puede llevar a cabo el acoplamiento de los anillos B y A (no mostrado) usando diversos procedimientos
20 convencionales. Por ejemplo, se puede preparar un engarce de amida o sulfonamida en el que el Nu' es una amina utilizando una amina o los anillos B o bien A y un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo sobre el otro de los anillos B o bien A. La reacción se lleva a cabo en general en presencia de un disolvente y/o base adecuado. Los disolventes adecuados incluyen, sin limitación, en general disolventes anhidros no nucleófilos tales como tolueno, CH2CI2, THF, DMF, DMSO, N,N-dimetilacetamida y similares, incluyendo combinaciones de disolventes de los mismos. El disolvente
25 puede variar en polaridad, como se apreciará por los expertos en la técnica. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, bases de amina terciaria, tales como DIEA, TEA, bases de carbonato tales como Na2C03, K2C03, CS2C03, hidruros tal como NaH, KH, borohidruros, cianoborohidruros y similares, alcóxidos tales como NaOCH3, y similares. La propia base puede servir también como un disolvente. Opcionalmente, se puede realizar la reacción pura, es decir, sin ninguna base ni disolvente. Estas reacciones de acoplamiento, en general, son rápidas y la conversión se produce
30 normalmente en condiciones ambientales. Sin embargo, dependiendo del sustrato particular, estas reacciones pueden requerir calor, como se apreciará por los expertos en la técnica.
De forma similar, los carbamatos en los que el Nu' es una ami na, anhídridos en los que el Nu' es un oxígeno, amidas inversas en las que el Nu' es un amina y el E+ es un cloruro de ácido, ureas, tioamidas y tioureas en las que el oxígeno del carbonilo respectivo es un azufre, tiocarbamatos en los que el oxígeno del carbonilo y/o oxígeno del carbamato
35 respectivo es un azufre, y similares, se pueden preparar usando procedimientos similares como se describe para el enlace amida o sulfonamida anteriormente. Aunque los procedimientos anteriores se describen de este modo, no son exhaustivos, y se pueden utilizar otros procedimientos para enlazar los anillos A y B conjuntamente como se apreciará por los expertos en la técnica.
Se puede acoplar el compuesto yodo-benzamida 38 al anillo bicíclico R1 deseado por medio de condiciones de
40 reacción de tipo Suzuki, como se describe en los esquemas 3 y 4 del presente documento. Se puede ciclar el aducto acoplado 39 para formar el compuesto de indazol final 40 por procedimientos convencionales, tales como la conversión de la amida a la correspondiente tioamida con un reactivo adecuado tal como el reactivo de Lawesson, y después, tratando la tioamida con hidrazina para formar el imidazol deseado.
De esta manera, se pueden preparar compuestos finales 40 de Fórmulas I-IV, en los que l es un anillo de pirazol no
45 sustituido, Rl es una isoquinolina opcionalmente sustituida (Al, A2 Y A3 son todos CH), quinazolina opcionalmente sustituida (como se muestra anteriormente), aza-isoquinolina o aza-~uinazolina opcionalmente sustituida (en la que Al es N o bien CH y uno de A2y A3es N mientras que el otro de A2y A es CH).
Esquema 8 (Procedimiento H)
1~(R2la ;2""(Ra)., .' 1~(R:z)., ~(RZ)" ?l(R~ ....~l~N;...
-1,,9 -N -I --l'
~N ..)l",.)L . OOH o o ...........N N ....lN N
r
38 41 42 43 44 Ju 45
50 En el esquema 8 se describe un procedimiento (alternativo al procedimiento del esquema 4) para preparar un compuesto final 45 de Fórmulas I-IV (en el que l es un anillo de pirimidina, l' es fenilo, R1 es 2-amino-metil quinazolina
en la que Al es N y A2 Y A3 son ambos CH, y R3 es _NR10R11 en el que R10es H y R11 es un grupo arilo). Para los fines de los compuestos ejemplares descritos a continuación en el presente documento, este procedimiento o estrategia de síntesis general se designa como Procedimiento H. Como se muestra, se puede convertir un grupo ácido amino, yodo-benzoico 36 al correspondiente aducto de éster cíclico 41 por procedimientos conocidos, tales como por 5 tratamiento con anhídrido acético. Se puede convertir el éster ciclado 41 a la correspondiente amida cíclica 42 bajo condiciones adecuadas. Por ejemplo, se puede preparar el compuesto 42 por tratamiento del compuesto 41 con amoniaco líquido seguido de hidróxido de sodio acuoso. Después se puede convertir el carbonilo del compuesto 42 al cloruro 43, que se puede hacer reaccionar con una amina adecuada para proporcionar el compuesto final 46. Se pueden realizar las últimas etapas usando los procedimientos descritos en el esquema 4 (véanse los compuestos
10 23-25).
De esta manera, se pueden preparar compuestos finales 45 de Fórmulas I-IV, en los que Z es un anillo de pirimidina sustituido, R1 es una isoquinolina opcionalmente sustituida (Al, A2 YA3 son todos CH), quinazolina opcionalmente sustituida (como se muestra anteriormente), o aza-isoquinolina o aza-~uinazolina opcionalmente sustituida (en la que Al es N o bien CH y uno de A2 y A3 es N mientras que el otro de A2 y A es CH).
15 Esquema 9 (Procedimiento E)
En el esquema 9 se describe un procedimiento para preparar un compuesto 49 de Fórmulas I-IV (en el que Z es un
anillo de piridina, Z' es fenilo, R1es una pirimidil-piridina enlazada con amino en la que X es -NH-, A2 es N y A la y A3 son
ambos CH, y R3 es _NR10R11 en el que R10 es H y R11 es un grupo arilo). Para los fines de los compuestos ejemplares
20 descritos a continuación en el presente documento, este procedimiento o estrategia de síntesis general se designa como Procedimiento E. Como se muestra, se puede hacer reaccionar el compuesto 8b con un compuesto de cloro-piridina 46, bajo condiciones adecuadas, para proporcionar el compuesto 47. Como se describe anteriormente en el esquema 4, se puede convertir el carbonilo del compuesto 47 por medio de un cloruro 48 al correspondiente compuesto objetivo sustituido con amina 49.
25 De esta manera, se pueden preparar compuestos finales 49 de Fórmulas Hila, en los que Z es un anillo de piridina no sustituido, R1es una pirimidil-piridina enlazada con ami no en la que X es -NH-, A2 es N y Ala y A3 son ambos CH, y R3 es _NR10R11 en el que R10 es H y R11 es un grupo arilo.
Esquema 10 (Procedimiento 1)
1~ .~~ " '(n
O
~~ l~:2o ~ O
H 50 51 52 53
N
~ t,4~
6~N9 " H~ ?7.& ~j:&
1,& Ñ f{N N~ ll .... Il"", I.!..N
N
r
h r
57 "56 55 54
30 El esquema 10 ilustra un procedimiento adicional para preparar compuestos 57 de Fórmulas 1, 111 Y lila. Como se describe en el presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 50 a 56 para preparar los compuestos 57. Los procedimientos ejemplares se proporcionan en los ejemplos 332-343. Además, aunque el compuesto 57 como se muestra posee un anillo de pirimidina no sustituido, la invención no se limita de este modo, y el anillo de pirimidina puede tener en sí mismo una o más sustituciones de grupo
35 R4 deseadas, como se describe en el presente documento. En consecuencia, el esquema 10 en general se puede Se cargó una matraz de 1 I equipado con una barra de agitación y que contenía ácido clorhídrico concentrado (120 mi) con 5-amino-6-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (26 g, 149 mmol). Una vez que se obtuvo una solución clara, se enfrió la mezcla de reacción hasta O oC y se trató con una solución de nitrito de sodio (15 g, 224 mmol) en 50 mi de agua añadida gota a gota. Se agitó la reacción durante 1 h Ydespués se añadió cuidadosa y lentamente a la reacción KI (74 g, 448 mmol) disuelto en 150 mi de agua. Se agitó la mezcla a OoC durante 15 min y después se calentó hasta 65 oC y se agitó durante 1 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se recogió el sólido formado por filtración. Se lavó el sólido secuencialmente con agua, una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (3x), agua y MeOH frío, y finalmente éter. Se secó el sólido marrón para dar 5-yodo-6-metilisoquinolin-1(2H)-ona (24 g, 56%). EM (M+Ht 286.
Ejemplo 22
Preparación de 6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)isoquinolin-1 (2H)-ona
Se dividieron equitativamente N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (20 g, 69 mmol), 5-yodo-6-metilisoquinolin-1(2H)-ona (16,50 g, 58 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (6,7 g, 5,8 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2,0 M (58 mi, 116 mmol), y se colocaron en 11 viales de microondas transparentes junto con 10 mi de dioxano en cada uno. Se taparon los viales y se calentó cada uno en un sintetizador de Personal Chemistry Smith a 150 oC durante 10 mino Se combinaron las mezclas de reacción y se diluyeron con EtOAc. Se recogió el sólido que precipitó aparte por filtración y se suspendió con agitación en MeOH caliente durante 1 h. Se filtró el sólido para dar 10 g de un sólido marrón claro. Se combinaron la capa de acetato de etilo y el MeOH y se cargaron en sílice y después se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de un 2 a un 10% de MeOH in DCM para dar 3 g adicionales de producto. Se combinaron 2 lotes para dar 6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)isoquinolin-1(2H)-ona (13 g, 71%) como un sólido marrón claro. EM (M+Ht
317.
Ejemplo 23
Preparación de 6-(1-cloro-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se trató 6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)isoquinolin-1(2H)-ona (13,00 g, 41,1 mmol) con POCb (57,5 mi, 616 mmol) y se calentó la mezcla hasta 100 oC durante la agitación. Después de 4 horas, se retiraron los compuestos volátiles a vacío y se retiró el POCIa residual por destilación azeotrópica con tolueno. Se añadió hielo picado al residuo y se agitó la mezcla durante 1 h. Se lavó el sólido resultante de flujo libre con agua y bicarbonato de sodio saturado, se separó por filtración y se disolvió en una mezcla 9: 1 de DCM y MeOH. Se cargó la solución en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de un 2 a un 10% de MeOH en DCM para dar 6-(1-cloro-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina (9,34 g, 68%) como una espuma amarilla. EM (M+Ht
335.
Ejemplo 24
Preparación de N-metil-6-(6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenilamino)lsoquinolin-5-il)quinazolin-2-amina
Se dividieron equitativamente 6-(1-cloro-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina (8,50 g, 25,4 mmol), 3-(trifluorometil)bencenamina (4,30 g, 26,7 mmol), Davephos (0,40 g, 1,02 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio
(O) (0,465 g, 0,508 mmol) en 6 partes y se añadieron a 6 viales de microondas transparentes junto con 10 mi de dioxano en cada vial. Se hizo burbujear nitrógeno dentro de cada vial durante 10 min y se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 ,O M en THF) (50,8 mi, 50,8 mmol) dividido en 6 partes (de 8,46 mi cada una) a los viales. Después se taparon los viales y se calentó hasta 150 oC en un sintetizador de Personal Chemistry Smith durante 10 mino Se combinaron las mezclas de reacción y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica (2x), con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 20 a un 100% de EtOAc en hexanos y recristalización de 3:1 de éter/acetato de etilo para dar N-metil-6-(6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenilamino)isoquinolin-5-il)quinazolin-2-amina (6,0 g, 51 %) como un sólido blanco. EM (M+Ht 460.
Ejemplos 25-41
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 25-41 (véase la tabla 1) de manera análoga al ejemplo 24, utilizando diversos anillos A-B de fenil-amino-metil-amino-isoquinolinas sustituidos con un anillo C-D de quinazolina. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en los esquemas 1 y 3 (Procedimiento B).
Ejemplo 42
Preparación de ácido 3-acetamido-4-metil-2-nitrobenzoico
Se añadió en porciones el ácido 3-acetamido-4-metilbenzoico (205 g, 1061 mmol) durante 45 min a ácido nítrico fumante agitado (1 1) a -5 oC, manteniendo una temperatura de reacción por debajo de OoC. Se agitó la mezcla durante 1 h adicional y después se añadió hielo picado (2,5 kg). Se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se separó por Ejemplo 43
Preparación de ácido 3-amino-4-metil-2-nitrobenzoico
Se recogió el ácido 3-acetamido-4-metil-2-nitrobenzoico (65 g, 273 mmol) en dioxano (350 mi) y se trató con HCI acuoso 5 N (150 mi). Se agitó la reacción a 80 oC durante 16 h. Se retiró el dioxano bajo presión reducida y se vertió el residuo sobre hielo picado. Se separó por filtración el precipitado resultante. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (2x). Se combinaron la capa orgánica y el sólido y se concentró a vacío para dar ácido 3-amino-4-metil-2-nitrobenzoico (45 g, 84% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (M+Ht197.
Ejemplo 44
Preparación de ácido 3-yodo-4-metil-2-nitrobenzoico
Se recogió el ácido 3-amino-4-metil-2-nitrobenzoico (13 g, 66 mmol) en 50 mi de DMSO y se añadió ácido sulfúrico acuoso al 30% (150 mi). Se enfrió la mezcla hasta OoC y se añadió lentamente nitrito de sodio (7 g, 99 mmol) disuelto en 20 mi de agua. Se agitó la mezcla durante 1 h Y se añadió yoduro de potasio (28 g, 166 mmol) disuelto en 50 mi de agua. Se dejó que la mezcla se agitara a TA durante 1 h. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa de sulfito de sodio 2 M, agua y salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar ácido 3-yodo-4-metil-2-nitrobenzoico (17 g, 84%) como un sólido marrón claro. EM (M+Ht 308.
Ejemplo 45
Preparación de ácido 2-amino-3-yodo-4-metilbenzoico
Se suspendió el ácido 3-yodo-4-metil-2-nitrobenzoico (46,00 g, 150 mmol) en etanol (500 mI) y ácido acético (86 mi, 1498 mmol). Se calentó la mezcla hasta 70 oC y se añadió hierro (33 g, 599 mmol) en porciones pequeñas. Se continuó con la agitación durante 3 h, Ydespués se enfrió la reacción hasta TA y se vertió sobre 1,5 kg de hielo picado y 1 I de HCI acuoso 5 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se concentró a vacío y se secó para dar ácido 2-amino-3-yodo-4-metilbenzoico (40 g, 96%) como un sólido de color canela. EM (M+Ht278
Ejemplo 46
Preparación de 8-yodo-7-metilquinazolin-4(3H)-ona
Se añadieron ácido 2-amino-3-yodo-4-metilbenzoico (8,00 g, 29 mmol), formamida (11 mi, 289 mmol) y NMP (11 mi) a un recipiente de microondas de 80 mI. Se calentó la reacción durante 15 min a 210°C. Se diluyó la mezcla con agua helada y se recogió el sólido precipitado por filtración. Se lavó el sólido con agua y se secó para dar 8-yodo-7-metilquinazolin-4(3H)-ona (7,3 g, 88%) como un sólido marrón claro. EM (M+Ht 287.
Ejemplo 47
Preparación de 4-cloro-8-yodo-7-metilquinazolina
Se añadieron oxicloruro de fósforo (19,5 mi, 210 mmol) y 8-yodo-7-metilquinazolin-4(3H)-ona (2,00 g, 6,99 mmol) a un matraz de fondo redondo. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Después de enfriar, se retiró el exceso de POCb bajo presión reducida y se disolvió el producto en bruto restante en DCM (100 mi) y se lavó con agua helada (300 mi) para retirar el ácido en exceso. Después se secó el residuo en bruto disuelto en DCM sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 4-cloro-8-yodo-7-metil-quinazolina (1,96 g, 92%) como un sólido marrón amorfo. EM (M+Ht 305.
Ejemplo 48
Preparación de clorhidrato de N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-8-yodo-7-metilquinazolin-4-amina
Se añadieron 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina (109 mg, 821 IJmol), 4-cloro-8-yodo-7-metilquinazolina (250 mg, 821 IJmol) e IPA (5 mi) a un vial de microondas. Se calentó la mezcla de reacción a 110°C durante 10 minutos. Se formó un precipitado después de enfriar. Se diluyó el producto en bruto con EtOAc (20 mi), se filtró, se lavó dos veces con EtOAc (20 mi) y se secó al aire para dar clorhidrato de N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-8-yodo-7-metilquinazolin-4-amina (311 mg, 87%) como un sólido blanquecino amorfo. EM (M+Ht 402.
Ejemplo 49
'
Esquema 11 (Procedimiento J)
N~~2>n
g
9'1 I
N
I
,N
48b
e>
t.o-~
N NH 12 Ár
El esquema 11 ilustraunprocedimientoadicionalparaprepararcompuestos12deFórmulasl.lIly lila. Como se
5 describe en el presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 48b a 58 para preparar los compuestos 12. Los procedimientos ejemplares se proporcionan en los ejemplos 344a-344. Además, aunque el compuesto 12 como se muestra posee un anillo de pirimidina no sustituido, la invención no se limita de este modo, y el anillo de pirimidina puede tener en sí mismo una o más sustituciones de grupo R4 deseadas, como se describe en el presente documento. En consecuencia, el esquema 11 en general se puede
10 aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
Esquema 12 (Procedimiento K)
(rF ;~~ . ~
.,
B(OH}z
I ~N •
~N
, I
59 eo
~¿2R~
I .
A •
I ..;:
N el
C1HaN %
c2~
... lA
I ~ r
N 61 ,62
/
H~
8e 9
El esquema 12 ilustra un procedimiento adicional para preparar compuestos 49 de Fórmulas 1, 111 Y lila. Como se describe en el presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos
15 intermedios de 8a a 61 y 62 para preparar los compuestos 49. Los procedimientos ejemplares se proporcionan en los ejemplos 346-353. Además, aunque el compuesto 60 se muestra como una cloro-N-metil pirimidina, se pueden usar otros haluros de arilo y heteroarilo, tales como los mostrados en los ejemplos 348 y 353. En consecuencia, el esquema 12, en general, se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
20 Esquema 13 (Procedimiento L)
El esquema 13 ilustra un procedimiento adicional para preparar compuestos 65 de Fórmula 1. Como se describe en el
presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 8b a 64 como se muestra para preparar los compuestos 65. Los procedimientos ejemplares se proporcionan en los ejemplos 354-377. Además, aunque el compuesto 35b se muestra como ácido N-metil aza-quinazolin-ona borónico, se pueden usar otros ácidos borónicos de arilo y heteroarilo, tales como los aductos mostrados en los ejemplos 358-377. En consecuencia, el esquema 13, en general, se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
1S
El esquema 14 ilustra un procedimiento adicional para preparar compuestos 68 de Fórmulas 1, 11 Y lIa. Como se 10 describe en el presente documento (véanse los ejemplos 378, 378a, 378b, 381-383), se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 15 a 67 como se muestra para preparar los compuestos
68. Los procedimientos ejemplares se proporcionan en los ejemplos 378-383. Además, aunque el compuesto 68 se muestra como N-metil-quinazolina unida a una isoquinolina, la invención no se limita de este modo, y se pueden usar otros grupos de R1 de arilo y heteroarilo deseados y anillos condensados l y l', incluyendo los compuestos
15 ejemplares de los ejemplos 378-383. En consecuencia, el esquema 14, en general, se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
Esquema 15 (Procedimiento N)
H:zN""'YOMe ~·It
1. TosO Br.
1. OMe .. Br~
2. N.BH.. ..,)J-.~ 2.HCI ~ 69 70 71 72
I:.~PBA
2.P°Cls
~IlIÚ
MlH:!
.~3 ~ ~¿
PdClz(Ph,P}z UHMDS
~~ a
NH ~CO:t
1Jt
, F:HzO
Al"
74 7376
El esquema 15 ilustra un procedimiento adicional para preparar los compuestos 75 de Fórmula l. Como se describe en
20 el presente documento se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 69 a 74 como se muestra para preparar los compuestos 75. Los procedimientos ejemplares para esto se proporcionan en los ejemplos 384-393. Además, aunque el compuesto 68 se muestra como N-metil-quinazolina unida a una isoquinolina, la invención no se limita de este modo, y se pueden usar otros grupos de R1 de arilo y heteroarilo deseados y anillos condensados l y l', incluyendo los compuestos ejemplares de los ejemplos 392-393. En
25 consecuencia, el esquema 15, en general, se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
Esquema 16 (Procedimiento O)
I .
HN"f':JL
N .
U
~/~lN
'¿R2ln
I~ ___ ~.___1_3___• ~
I
~
N CI
63 76
El esquema 16 ilustra un procedimiento adicional para preparar compuestos 77 de Fórmulas 1, 11 Y IIa. Como se
5 describe en el presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 63 a 76 como se muestra para preparar los compuestos 77. Los procedimientos ejemplares para estos se proporcionan en los ejemplos 394-395. Además, aunque el compuesto 77 se muestra como N-metil-quinazolina unida a una isoquinolina, la invención no se limita de este modo, y se pueden usar otros grupos de R 1 de arilo y heteroarilo deseados y anillos condensados l y l', incluyendo los compuestos ejemplares de los ejemplos 394-395.
10 En consecuencia, el esquema 16, en general, se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
Esquema 17 (Procedimiento P)
~
F
Referencia: W02006094187
15 El esquema 17 ilustra un procedimiento adicional para preparar compuestos 81 de Fórmulas 1, 11 Y lIa. Como se describe en el presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 78 a 80 como se muestra para preparar los compuestos 81. Los procedimientos ejemplares para estos se proporcionan en los ejemplos 396-399. Además, aunque el compuesto 81 se muestra como N-metil-quinazolina unida a un anillo de benzotiazol, la invención no se limita de este modo, y se pueden usar otros grupos de R1 de arilo
20 y heteroarilo deseados y anillos condensados l y l', incluyendo los compuestos ejemplares de los ejemplos 398-399.
En consecuencia, el esquema 17 en general se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
Esquema 18 (Procedimiento Q)
(XNHz f~cr--. CXN~a DowtermA
. -r1' ~ OH
Calor
•
~
" O 2. KaCo.., PMB-Q ~O 82 83 84
!~
OH CI POCI, ~o~~·PM.
ea 89
El esquema 18 ilustra un procedimiento adicional para preparar los compuestos 91 de Fórmula 1. Como se describe en el presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 82 a 90 como se muestra para preparar los compuestos 91. Los procedimientos ejemplares para esto se proporcionan
5 en los ejemplos 400-412. Además, aunque el compuesto 68 se muestra como N-metil-quinazolina unida a una isoquinolina, la invención no se limita de este modo, y se pueden usar otros grupos de R1 de arilo deseados y anillos condensados l y l', incluyendo los compuestos ejemplares de los ejemplos 410-412. En Consecuencia, el esquema 15, en general, se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
10 Esquema 19
H~a~-H~R~ H~k
I
~ .. I~
I . I
N O
N O N O
H
... H
8b 92a 92
El esquema 19 ilustra un procedimiento adicional para preparar los productos intermedios 92. Como se describe, los compuestos de 5-hidroxi-isoquinolona 92 se pueden adquirir y los compuestos de 5-hidroxi-6-metilisoquinolonas 92a se pueden preparar a partir de los compuestos de 5-amino-6-metilisoquinolona 8b por diazotización e hidrólisis. Un
15 procedimiento ejemplar se proporciona en el ejemplo 413. En consecuencia, el esquema 19 en general se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
Esquema 20 (Procedimiento R)
El esquema 20 ilustra un procedimiento adicional para preparar los compuestos 96 de Fórmulas 1, 111 Ylila. Como se describe en el presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 92 a 96 como se muestra para preparar los compuestos 96. los procedimientos ejemplares para estos se proporcionan en los ejemplos 413-423. Además, aunque el compuesto 96 se muestra como N-metil-pirimidina unida a un resto piridil-oxi, la invención no se limita de este modo, y se pueden usar otros grupos de A1 deseados y anillos condensados l y l', incluyendo los compuestos ejemplares de los ejemplos 413, 415-423. En consecuencia, el esquema 20, en general, se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
Esquema 21 (Procedimiento S)
(Rdra XNH&jü, ~LG ~(RÜ, ~.(R:tl" Ri.X1R»,
298 I 1110 R N¡~ .I . -·-H -R
CI o ...J<. o 'H
~ ~ J~ 1m 1~ 'iH
" l~Rz)n~R ,~Rz~R I~~~ R '~ ~~R:tln
R n I lCCNH ~ r;ro _ ~;ro .
'N NH Ár
Iv 107. 1011 105 104 108
El esquema 21 ilustra un procedimiento adicional para preparar compuestos 108 de Fórmulas 1, Y11. Como se describe en el presente documento, se puede seguir el procedimiento que describe la transformación de productos intermedios de 97 a 107 como se muestra para preparar los compuestos 108. los procedimientos ejemplares para estos se proporcionan en los ejemplos 424-438. Además, aunque el compuesto 108 se muestra como N-metil-quinazolina unida a una isoquinolina, la invención no se limita de este modo, y se pueden usar otros grupos de A1 de arilo deseados y anillos condensados l y l', incluyendo los compuestos ejemplares de los ejemplos 434-438. En consecuencia, el esquema 15, en general, se puede aplicar a compuestos de la presente invención, como se apreciará por los expertos en la técnica.
Aunque los esquemas 1-21 anteriores describen procedimientos de preparación de compuestos como se muestra, se puede utilizar la estrategia empleada para preparar compuestos de Fórmulas 1, 11, lIa, 111 y lila, como se apreciará por los expertos en la técnica. Por ejemplo, aunque los esquemas describen procedimientos para preparar un compuesto de anillo l de pirazol, piridina o pirimidina, los procedimientos usados también se pueden aplicar para preparar otros anillos l de heteroarilo de 5 miembros y de 6 miembros, tales como los descritos en el presente documento. Se apreciará y se entenderá por los expertos en la técnica que determinadas condiciones no serán universales y no se podrán usar para preparar cada anillo l contemplado en el presente documento. De forma similar, los procedimientos que enseñan cómo preparar los grupos A1 y A3 anteriores, se pueden aplicar en la preparación de otros grupos A1 y A3 contemplados en el presente documento.
Además, aunque muchos compuestos ilustrados en los esquemas 1-21 muestran un grupo A2 (metilo), también se pueden preparar compuestos similares sin grupos A2o compuestos que tengan más de uno de los grupos A2 usando procedimientos similares.
Se usaron los siguientes procedimientos analíticos, a menos que se indique de otro modo, para identificar los productos intermedios y los compuestos ejemplificados en el presente documento.
Procedimientos analrticos:
A menos que se indique de otro modo, se llevaron a cabo todos los análisis de HPlC en un sistema Agilent Modelo 1100 con una columna de fase inversa de Agilent Technologies lorbax SB-Ca(5 1-1) (4,6 x 150 mm; n.o parte 883975-906) que funciona a 30 oC con un caudal de aproximadamente 1,50 ml/min. la fase móvil usó disolvente A (H20/0, 1 % de TFA) y disolvente B (ACN/0,1 % de TFA) con un gradiente de 11 min de un 5% a un 100% de ACN. El gradiente se siguió de un retorno de 2 mino a un 5% de ACN y aproximadamente una reequilibración de 2,5 mino (aclarado).
Procedimiento de CL-EM:
Se llevaron las muestras a un sistema de Cl-MSD de Agilent model0-11 00 con una columna de fase inversa de Agilent Technologies XDB-Ca (3,5 1-1) (4,6 x 75 mm) a 30 oC. El caudal fue constante y varió de desde aproximadamente 0,75 34
La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H20/O,1 % HOAc) y disolvente B (ACN/O,1 % HOAc) con un periodo de tiempo de 9 minutos para un gradiente de desde un 10% hasta un 90% de disolvente B. El gradiente se siguió de un periodo de retorno de 0,5 minutos a un 10% de disolvente B y una reequilibración de 2,5 min de un 10% de disolvente B (aclarado) de la columna.
Procedimiento de HPLC preparativa:
Cuando así se indicó, se purificaron los compuestos de interés por medio de HPLC de fase inversa usando una estación de trabajo Gilson que utiliza una de las siguientes dos columnas y procedimientos:
(A)
Usando una columna de 50 x 100 mm (Waters, Exterra, C18, 5 IJ) a 50 ml/min. La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H20/10 mM de carbonato de amonio a un pH de aproximadamente 10, ajustada con NH40H conc.) y disolvente B (85: 15 ACN/agua, 10 mM de carbonato de amonio a un pH de aproximadamente 10 ajustado con NH40H conc.). Cada realización de purificación utilizó un gradiente de 10 min de desde un 40% hasta un 100% de disolvente B seguido de un caudal de 5 mino de un 100% de disolvente B. El gradiente se siguió de un retorno de 2 minutos a un 40% de disolvente B.
(B)
Usando una columna de 20 x 50 mm a 20 ml/min. La fase móvil usó una mezcla de disolvente A (H20/O,1 % de TFA) y disolvente B (ACN/O ,1 % de TFA) con un gradiente de 10 min de desde un 5% hasta un 100% El gradiente se sigue de un retorno de 2 minutos a un 5% de ACN.
Espectros de RMN de protón:
A menos que se indique de otro modo, se realizaron todos los espectros de RMN de 1H en un instrumento de Varian serie Mercury 300 MHz o en un instrumento de Bruker serie 400 MHz. Cuando así se caracterizó, informa de todos los protones observados como se comunican como campo bajo en partes-par-millón (ppm) de tetrametilsilano (IMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.
Espectros de masas (EM)
A menos que se indique de otro modo, se informa de todos los datos de espectros de masas para materiales de partida, productos intermedios y/o compuestos ejemplares como masa/carga (m/z), que tiene un ión molecular (M+H+). Se obtuvo el ión molecular informado por el procedimiento de detección por electropulverización. Los compuestos que tienen un átomo isotópico, tal como bromo y similares, se informan de acuerdo con el patrón isotópico detectado, como se apreciará por los expertos en la técnica del título.
Se han empleado diversos procedimientos experimentales para sintetizar compuestos de Fórmulas 1, 11, lIa, 111 y lila, como se describe de forma más general en los esquemas 1-9 anteriormente, y como se describe además con más detalle en los ejemplos representativos 1-86 a continuación. La tabla I que sigue a los ejemplos escritos describió además cada ejemplo. Los ejemplos abarcan compuestos de la invención (realización 10) así como ejemplos ilustrativos.
Ejemplo 1
Preparación de 6-metil-5-nitrolsoquinolina
Etapa 1
Se añadieron 4-metil-benzaldehído (1641 mi, 13878 mmol) y 2,2-dimetoxietanamina (1497 mi, 13878 mmol) a un matraz de fondo redondo de 12 I equipado con un agitador mecánico, una manta calefactora y una trampa de Dean-Stark con condensador. (Nota: La reacción fue exotérmica con esta adición inmediatamente a 70 OC). Después, se calentó gradualmente hasta 190 oC. El agua comenzó a destilar enérgicamente en torno a 105 oC. Después, se sometió a destilación azeotrópica la reacción con tolueno (400 mi). Se reemplazó la trampa de Dean-Stark por un aparato de destilación de trayecto corto para retirar el tolueno más rápidamente. Se usó el producto en bruto (2870 g, 100%) en la siguiente etapa como estaba.
Etapa 2
Se trató con metan 01 (3.8 1) el producto de la etapa 1 en un matraz de fondo redondo de 12 I equipado con agitador superior y que contiene un condensador de refrigeración. Se añadió borohidruro de sodio (511 g, 13,5 mol) en porciones pequeñas (15 g de cada vez) manteniendo mientras una temperatura de reacción interna de entre aproximadamente 25 -40 oC con un baño de hielo. Después de que se haya añadido todo el borohidruro de sodio, se agitó la reacción durante toda una noche a TA. Se desactivó la reacción usando una solución de bicarbonato de sodio saturada (12 1) y se lavó con agua (15 1), salmuera (11 1) Yse concentró para dar un aceite amarillo (2872 g, 100%).
Etapa 3 Se añadió una porción del producto (aceite amarillo) de la etapa 2 (1001 g, 4783 mmol) a un matraz de fondo redondo de 221 equipado con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno. Se añadió trietilamina (798 mi, 5740 mmol) en diclorometano (200 mi) y se colocó la mezcla en un baño de hielo. Se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (912 g, 4783 mmol) en porciones manteniendo una temperatura inferior a 7 oC. Después, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda una noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un embudo de vidrio poroso para retirar la masa de las sales de amonio. Se transfirió el filtrado a un reactor de 50 I Y se lavó con agua (2 X 10 1), solución de NaOH 1 N (1 X 10 1), Y salmuera (2 X 8 1) Y se concentró. Después, se trató el residuo con éter (12 1), se agitó vigorosamente y se filtró a través de un embudo de vidrio poroso para retirar más sales. Después, se concentró el filtrado para dar el compuesto de tosilato (1738 g, 100%).
Etapa 4
Se añadió ácido sulfúrico (7699 mi, 144441 mmol) a un reactor con camisa de 10 I a temperatura ambiente y se agitó. Se añadió en porciones el producto de la etapa 3 (1500 g, 4127 mmol) manteniendo la temperatura entre 20 -32 oC. Cuando se completó la adición, se retiró una pequeña alícuota cada 15 min, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con EtOAc y se analizó por HPLC. Cuando se confirmó la finalización de la reacción, se enfrió el matraz de reacción hasta -5 oC y se añadió nitrato de potasio (1252 g, 12381 mmol) usando un embudo de adición de sólido motorizado (10 rpm) añadiendo a 100 g/h. Después de que se hayan añadido 850 g, se añadió los 400 g restantes a una tasa mucho mayor (sobre 30 min.). Se mantuvo la reacción por debajo de 5 oC. Después se elevó la temperatura hasta aproximadamente 11 oC y se monitorizó el progreso por HPLC. Se confirmó la terminación después de 4 h. Después se desactivó la reacción bombeando a un reactor de mayor tamaño (30 1) a O oC que contenía hielo/agua (15 1). Se agitó la reacción durante toda una noche a temperatura ambiente (se formó una cantidad significativa de espuma). Se transfirió la mezcla a otro recipiente (frasco de 20 1) para bombearla a lo largo de un embudo de vidrio poroso fino grande para retirar el material espumoso. Se basificó la solución ácida usando NaOH 10 N (23 1) en 3 lotes manteniendo una temperatura por debajo de 25 oC. Se extrajo cada lote con DCM (7 1) Yse lavó con salmuera (2 1) yagua (7 1). Se secaron los extractos de DCM combinados sobre MgS04 y se concentró para dar 6-metil-5-nitroisoquinolina (328,4 g, 42%). EM (M+Ht 189.
Ejemplo 2
Preparación de N-óxido de 6-metil-5-nitroisoquinolina
Se añadió 6-metil-5-nitroisoquinolina (100,0 g, 531 mmol) en diclorometano (1 1) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 I Y se enfrió hasta 5 oC. Se añadió ácido m-cloroperoxobenzoico purificado (129 g, 749 mmol) a esta solución agitada[se extrajo m-CPBA con tampón fosfato saturado a pH 7,5 Y DCM]. Inicialmente, con la adición de mCPBA la reacción fue exotérmica, pero luego fue endotérmica a 2 oC. Después de 20 min., el contenido en el matraz solidificó a un sólido amarillolblanco y se añadió más DCM (300 mi). Se dejó que la reacción se agitara durante toda una noche a temperatura ambiente. Se añadió DCM (2 1) Yse lavó la mezcla con NaOH 1 N (1 1), bicarbonato sódico saturado (1 1) Ysalmuera (1 1). Se secó la solución sobre sulfato de sodio y se concentró para dar N-óxido de 6-metil-5nitroisoquinolina (81,7 g, 75%). EM (M+Ht 205.
Ejemplo 3
Preparación de 1-cloro-6-metil-5-nitrolsoquinolina
Se recogió el N-óxido de 6-metil-5-nitroisoquinolin-1 (2H)-ona (3,1 g, 15,2 mmol) en cloroformo (100 mi) y se añadió gota a gota a la reacción oxicloruro de fósforo (7 mi, 80 mmol). Después, se calentó la mezcla hasta 70 oC. Después de 3 h, se enfrió la reacción y se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se sometió a destilación azeotrópica el oxicloruro de fósforo residual con tolueno. Después, se disolvió el residuo en cloroformo y se lavó con agua fría, NaHC03 saturado y salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna usando de un 10 a un 40% de acetato de etilo en hexanos como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino (3,4 g, 96%). EM (M+Ht223.
Ejemplo 4
Preparación de 6-metil-5-nitroisoquinolin-1 (2H)-ona
Se suspendió la 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (50 g, 225 mmol) en THF (500 mi, 10 ml/g) y se trató con HCI ac. 5 N (500 mi, 10 ml/g). Se agitó vigorosamente la suspensión en un matraz Morton de 2 I bajo un condensador de reflujo y se calentó con una manta calefactora a reflujo durante toda una noche (14 h). Se dejó que la suspensión resultante se enfriara hasta temperatura ambiente (22 OC). Se retiró el sólido por filtración con succión y se apartó el filtrado. Se lavó el sólido con agua (100 mi), Et20 (2 x 100 mi) y hexano (100 mi), después se secó al aire para proporcionar 40 g como un polvo de color amarillo claro. Se concentró el filtrado reservado al vacío hasta un volumen de -500 mi para proporcionar una segunda tanda de producto. Se lavó la segunda tanda con agua (100 mi), Et20 (2 x 100 mi) y hexano (100 mi), después se secó al aire para proporcionar 4 g como un polvo naranja. De esta manera, se aisló un total de 44 g (87% de rendimiento) del compuesto del título. EM (M+Ht 205.
Preparación de 6-metil-5-nitro-N-(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolin-1-amina
Se añadieron 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (0,25 g, 1,1 mmol) y 3-(trifluorometil)bencenamina (0,17 mi, 1,3 mmol) a un tubo de microondas que contenía 3 mi de isopropanol. Se tapó el tubo y se calentó a 180 oC durante de 1500 segundos. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se recogió el residuo en DCM y se lavó con NaHC03 saturado. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 10 a un 40% de acetato de etilo en hexanos para dar el producto como un sólido naranja (0,31 g, 79%). EM (M+Ht 348.
Ejemplo 6
Preparación de 6-metil-N1-(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolina-1 ,5-diamina
Se disolvió 6-metil-5-nitro-N-(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolin-1-amina (0,28 g, 0,81 mmol) en etanol (20 mi) y se añadió un 10% de paladio sobre carbono (0,086 g, 0,81 mmol) a la solución. Se agitó la reacción durante toda una noche aTA bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la reacción a través de celite y se concentró para dar el compuesto del título como una película de color rosa (0,25 g, 98%). EM (M+Ht 318.
Ejemplo 7
Preparación de 6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N 1-(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolina-1 ,5-diamina
Se colocaron 6-metil-N1-(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolin-1 ,5-diamina (0,100 g, 0,30 mmol), 4-(2-cloropiridin-3-il)pirimidina (0,057 g, 0,30 mmol), diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilaminobifenilo (0,0094 g, 0,024 mmol) y Pd2(dba)3 (0,010 g, 0,012 mmol) en un tubo sellado que contenía 5 mi de THF anhidro. Después, se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 0,90 mi, 0,90 mmol) a la mezcla y se hizo burbujear nitrógeno a la mezcla de reacción durante 5 minutos. Se tapó el tubo y se calentó la reacción hasta 70 oC durante toda una noche. Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se desactivó con metanol. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se recogió el residuo en acetato de etilo y se lavó (2x), con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 20 a un 60% de EtOAc en hexanos para dar 6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1-(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolina-1 ,5-diamina como un sólido amarillo (80 mg, 56%). EM (M+Ht 473.
Ejemplos 8-19
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 8-19 (véase la tabla 1) de manera análoga al ejemplo 7, utilizando diversas fenil-amino-metil-amino-isoquinolinas sustituidas. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en los esquemas 1 y 2 (Procedimiento A).
Ejemplo 20
Preparación de 5-amino-6-metilisoquinolin-1 (2H)-ona
Se purgó una suspensión de 6-metil-5-nitroisoquinolin-1 (2H)-ona (40 g, 196 mmol) en ácido acético glacial (1 1) con N2. Se trató la suspensión con 10% de Pd/C (10 g) Y se purgó el recipiente de reacción con H2. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo H2(1 atm) hasta que se consumió el material de partida, aproximadamente 100 h. Se purgó la mezcla de reacción con N2, después se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se lavó la almohadilla con MeOH (400 mi) y se trató el filtrado combinado con agua (80 mi) y se concentró a vacío hasta -200 mI. Se diluyó la mezcla oscura con 200 mi de MeOH y se añadió en una corriente fina a agua helada (1 ,51) agitada en un vaso de precipitados grande. Se recogió el precipitado fino resultante por filtración por succión. Se suspendió el polvo gris verdoso en agua (500 mi) y NaHC03 sat. (100 mi) y se sometió a sonicación durante 1 mino Se recogió el sólido por filtración con succión, se lavó con agua (2 x 100 mi), Et20 (100 mi), y se secó al aire durante toda una noche para proporcionar 28 g como un polVO de color gris. Se disolvió el polvo en DMF caliente (200 mi) y se trató con carbón decolorante (-10 g). Se filtró la suspensión caliente a través de Celite. Se lavó la torta del filtro con MeOH (200 mi) y se concentró el filtrado a vacío hasta -200 mI. Se añadió la solución marrón oscuro a agua (1,21), para proporcionar un precipitado cristalino fino. Se recogió el sólido por filtración con succión en una frita de vidrio de sinterizado medio y se lavó con agua (500 mi). En el filtrado precipitó una segunda tanda y se recogió por filtración con succión, se lavó con agua (100 mi) y se añadió a la primera tanda. Se lavó el material combinado con Et20 (400 mi), y se secó sobre el embudo de vidrio sinterizado bajo una corriente de N2, con succión, durante 16 h para proporcionar 5-amino-6-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (22g, 64% de rendimiento) como un sólido cristalino de color canela. EM (M+Ht
175.
Ejemplo 21
Preparación de 5-yodo-6-metilisoquinolin-1(2H)-ona
Se añadieron carbonato de sodio acuoso 2 M (857 ¡JI, 1,7 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (99 mg, 86 ¡Jmol), clorhidrato de N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-8-yodo-7-metilquinazolin-4-amina (250 mg, 571 ¡Jmol), N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (326 mg, 1142 ¡Jmol) y dioxano (5 mi) a un vial de microondas. Se calentó la mezcla de reacción en un microondas a 180°C durante 20 minutos. Se separó por filtración el residuo sólido a través de Celite® y se lavó con metanol y DCM. Se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10% en DCM) para dar 6-(4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-7 -metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina como un sólido amorfo de color blanquecino. EM (M+Ht 433.
Ejemplos 50-58
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 50-58 (véase la tabla 1) de manera análoga al ejemplo 49, utilizando diversos anillos A-B de fenil-amino-metil-amino-isoquinolinas sustituidas con un anillo C-D de quinazolina. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquema 4 (Procedimiento C).
Ejemplo 59
Preparación de 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo
Se calentó una mezcla de 1-bromo-2-fluoro-4-metilbenceno (70 g, 370 mmol) y CuCN (50 g, 555 mmol) en DMF (300 mi) a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta TA, se añadieron amoníaco acuoso concentrado (300 mi) y éter dietílico (200 mi) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se extrajo la mezcla con éter dietílico (3 x 200 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (3 X 200 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a vacío para dar el producto (44 g, 88%) como un sólido amarillo claro. EM (M+Ht 136.
Ejemplo 60
Preparación de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzonitrilo
Se enfrió una solución de 2,2,6,6,-tetrametilpiperidina (45 mi, 267 mmol) en THF (400 mi) por debajo de -80 oC bajo una atmósfera de N2. Se añadió lentamente N-butillitio (2,5 M en hexano, 110 mi, 275 mmol) manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de -70 oC. Después de completar la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta -50 oC y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La solución transparente se volvió turbia indicando la formación de sal. Se enfrió de nuevo hasta -80°C y se añadió lentamente una solución de 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo (32,4 g, 240 mmol) en TH F (150 mi) procurando que la temperatura de la mezcla de reacción permaneciera por debajo de -70 oC. Después, se calentó hasta -50 oC y se agitó durante 30 minutos. Después, se enfrió la mezcla hasta -70 oC y se añadió lentamente una solución saturada de 12 (67 g, 264 mmol) en THF manteniendo la temperatura a -70 oC. Después de la adición completa, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se añadió a una solución de Na2S203 (160 g en 1,5 I de agua) y se agitó durante una hora. Se separó la parte orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas y se lavó con salmuera. Después se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se filtró. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida. Se sometió el producto en bruto a destilación al vacío; a aproximadamente 60 oC, se retiró el exceso de TMP, a aproximadamente 100 oC, el compuesto de partida 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo y una pequeña cantidad de producto se retiró y, finalmente a 115 oC, se obtuvo 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzonitrilo puro (30 g, 48% de rendimiento). EM (M+Ht262.
Ejemplo 61
Preparación de 7-yodo-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-3-amina
Se agitó una mezcla de 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzonitrilo (10,4 g, 38,3 mmol) y 1-metil-hidrazina (10 mi, 187 mmol) a 80 oC durante 16 h. Se evaporó el exceso de hidrazina bajo presión reducida. Se lavó el residuo con solución saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera y se secó usando Na2S04. Se evaporó el disolvente después de la filtración para obtener un producto blanco (9,2 g, 83% de rendimiento en bruto) que contenía un 77% de 7-yodo-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-3-amina y un 23% del isómero 7-yodo-2,6-dimetil-2H-indazol-3-amina. 5 g de esta mezcla se sometieron a cromatografía en columna usando sílice (ISCO) y una mezcla EtOAc/heptano (de un 20% a un 50%). 2,6 g de 7-yodo-1,6-dimetil-1H-indazol-3-amina pura (43% de rendimiento). EM (M+H)+ 288. Se lavaron los 4 g de mezcla restantes con CH2CI2. El residuo contenía 7-yodo-2,6-dimetil-2H-indazol-3-amina pura (1,0 g). EM (M+Ht 288.
Ejemplo 62
Preparación de 6-(3-amino-1 ,6-dimetl-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se purgó una mezcla de 7-yodo-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-3-amina (266 mg, 927 ¡Jmol), N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (317 mg, 111 ¡Jmol), carbonato de sodio (acuoso 2 M) (927 ¡JI, 1853 ¡Jmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (54 mg, 46 ¡Jmol) en dioxano (4 mi) con nitrógeno
Ejemplo 63
5 Preparación de 6-(1 ,6-dimetil-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)-1 H-indazol-7-il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se purgó una mezcla de l-bromo-3-(trifluorometil)benceno (19 IJI, 138 IJmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (3,5 mg, 3,8 IJmol), t-butóxido de sodio (17 mg, 176 IJmol), 6-(3-amino-l,6-dimetil-1H-indazol-7-il)-N-metilquinazolin-2-amina (40 mg, 126 IJmol) y X-Phos (6,7 mg, 141Jmol) en tolueno (3 mi) con nitrógeno y se calentó en reactor de microondas a 130 oC durante 33 minutos. Se retiró el disolvente
lOavacío y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (25 -50% de EtOAc hexano) para dar el compuesto del título: EM (M+Ht 463.
Ejemplos 64-65
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 64-65 (véase la tabla 1) de manera análoga al ejemplo 63, utilizando diversos anillos A-S de fenil-amino-metil-idazolilo sustituidos con un anillo C-D de quinazolina. Se sintetizaron estos 15 ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquema 5 (Procedimiento D).
Ejemplo 66
Preparación de 6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)isoquinolin-1(2H)-ona
Se añadieron 6-(2-cloropiridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina (897 mg, 4,1 mmol), 5-amino-6-metilisoquinolin-l (2H)-ona (779 mg, 4,5 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (128 mg, 0,33 mmol) y
20 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (149 mg, 0,16 mmol) a un tubo de microondas. Se tapó el tubo y se aclaró con nitrógeno, y después se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (16,9 mi, solución 1,0 M en THF). Se calentó la mezcla en un reactor de microondas a 150 oC durante 15 minutos. Se desactivó la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado, después se extrajo con DCM. Se concentraron los extractos de DCM y se purificó por cromatografía ultrarrápida (0-10%, 2 M de amoníaco en metanol) para dar el compuesto del título (380 mg, 26%). EM (M+Ht 359.
25 Ejemplo 67
Preparación de 1-cloro-6-metil-N-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-5-amina
Se suspendió 6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)isoquinolin-l (2H)-ona (195 mg, 0,54 mmol) en POCb (10 mi) y se calentó a 120 oC durante 3 h. Se retiró el POCb a vacío y se lavó el residuo con tolueno tres veces. Se añadió el residuo a agua y se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso
30 saturado yagua. Se secó el compuesto del título resultante a vacío. EM (M+Ht 377.
Ejemplo 68
Preparación de 6-rnetil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-i1)-N1-(3-(trifluorometoxi)fenil)isoquinolina -1,5-diamina
Se añadieron 3-(trifluorometoxi)anilina (13 IJI, 96 IJmol),
35 l-cloro-6-metil-N-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-5-amina (33 mg, 88 IJmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (3 mg, 4 IJmol), y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (3 mg, 7 IJmol) a un tubo de microondas y se suspendió en THF-DMF (1:1, 1 mi). Se aclaró el tubo con nitrógeno y se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio, 1,0 M en hexanos (385 IJI, 385 IJmol). Se calentó el tubo en un reactor de microondas a 150 oC durante 15 minutos. Se particionó la mezcla de reacción entre DCM y bicarbonato de sodio
40 acuoso saturado. Se lavó la capa de DCM con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo por medio de TLC preparativa en sílice (DCM:EtOAc:EtOH:TEA =5:5:10:10) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. EM (M+Ht 518.
Ejemplos 69-73
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 69-73 (véase la tabla 1) de manera análoga al ejemplo 68, utilizando 45 diversos anillos A-S de fenil-amino-metil-isoquinolina sustituidos con un anillo C-D de pirimidil-piridina. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquemas 9 (Procedimiento E).
Ejemplo 74
Preparación de ácido 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico
Se añadió lentamente el ácido 2-amino-3-yodo-4-metilbenzoico (3,9 g, 14 mmol) a O oC a HF-piridina (30 mi). Se agitó 50 la mezcla durante 15 min y después se añadió lentamente nitrito de sodio (1,5 g, 21 mmol) a O oC. Se agitó la mezcla Ejemplo 75
Preparación de 2-fluoro-3-yodo-N-(3-isopropoxifenil)-4-metilbenzamida
Se añadió cloruro de oxalilo (2 M en DCM) (1832 !JI, 3664 !Jmol) a una suspensión de ácido 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzoico (684 mg, 2443!Jmol) en DCM (20 mi) a O oC. Se añadió una gota de DMF (cat.). Se agitó la mezcla a TA durante 3 h. Se retiró el disolvente a vacío. Se añadió DCM (5 mi) al residuo y se añadió lentamente la mezcla a una mezcla de 3-isopropoxibencenamina (540 !JI, 3664 !Jmol) y trietilamina (681 !JI, 4885 !Jmol) en DCM (10 mi) a OoC. Se agitó la mezcla a TA durante toda una noche y después se añadió agua (50 mi). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 50 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio. Se retiró el disolvente a vació y se purificó el residuo por TLC preparativa eluyendo con 10% de EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (683 mg, 68%). EM (M+Ht 414.
Ejemplo 76
Preparación de 2-fluoro-N-(3-lsopropoxifenil)-4-metil-3-(2-(metilamino)-quinazolin-6-il)benzamida
Se aclaró una mezcla de 2-fluoro-3-yodo-N-(3-isopropoxifenil)-4-metilbenzamida (630 mg, 1525 !Jmol), N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (522 mg, 1830 !Jmol) y carbonato de sodio (solución acuosa 2 M) (1525 !JI, 3049 !Jmol) en DME (25 mi) con nitrógeno y después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (176 mg, 152 !Jmol). Se sometió a reflujo la mezcla durante 24 h Ydespués se enfrió hasta TA. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/hexano (25-60%) para dar el compuesto del título (387 mg, 57%). EM (M+Ht 445.
Ejemplo n
Preparación de 2-fluoro-N-(3-isopropoxifenil)-4-metil-3-(2-(metilamino)-quinazolin-6-il)benzotioamida
Se calentó una mezcla de reactivo de Lawesson (47 mg, 115 !Jmol) y 2-fluoro-N-(3-isopropoxifenil)-4-metil-3-(2-(metilamin0)quinazolin-6-il)benzamida (93 mg, 209!Jmol) en tolueno (8 mi) a reflujo durante 16 h. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (25-70% EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título. EM (M+Ht461.
Ejemplo 78
Preparación de 6-(3-(3-isopropoxifenilamino)-6-metil-l H-indazol-7-il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se calentó una mezcla de 2-fluoro-N-(3-isopropoxifenil)-4-metil-3-(2-(metilamin0)quinazolin-6-il)benzotioamida (54 mg, 117 !Jmol) e hidrato de hidrazina (11 !JI, 234 !Jmol) en n-butanol (6 mi) en reactor de microondas a 150 oC durante 33 minutos. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo por TLC preparativa (50% de EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título. EM (M+Ht 439.
Ejemplo 79
Preparación de 6-(1-(3,3-dimetilindolin-6-ilamino)-6-metllisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se disolvió 1-(3,3-dimetil-6-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)isoquinolin-1-ilamino)indolin-1-il)etanona (180 mg, 0,36 mmol) en 5 mi de EtOH y se trató con 2 mi de HCI acuoso concentrado. Se calentó la mezcla a 50 oC durante 6 h. Se concentró la mezcla y se recogió el residuo en DCM y se neutralizó con amoníaco 2 M en MeOH. Se preadsorbió la solución sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 3 a un 12% de MeOH en DCM. Se concentró la fracción transparente bajo vacío y se trituró el residuo con 1:1 éter dietílico/hexano para dar 120 mg de 6-(1-(3,3-dimetilindolin-6-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina como un sólido amarillo pálido. EM (M+Ht 461.
Ejemplos 80-81
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 80-81 (véase la tabla 1) de manera análoga al ejemplo 79. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquema 7 (Procedimiento G).
Ejemplo 82
Preparación de 8-yodo-2,7-dimetil-4H-benzo[d] [l,3]oxazin-4-ona Ejemplo 83
Preparación de 8-yodo-2,7-dimetilquinazolin-4(3H)-ona
Se condensó amoniaco anhidro (50 mi) en un matraz de 3 bocas de 500 mi que contenía 8-yodo-2,7-dimetil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-ona (8,5 g, 28 mmol) enfriado a -78 oC, y se agitó la reacción durante 3 h. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que el disolvente se evaporara a TA. Se añadió hidróxido de sodio 1 N (100 mi) a la reacción y se agitó a reflujo durante 1 h. Se enfrió la reacción hasta OoC y se acidificó hasta pH 3 con HCI 5 N. Se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno a vacío a 60 oC durante toda una noche. Se obtuvo 8-yodo-2,7-dimetilquinazolin-4(3H)-ona (8 g, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. EM (M+Ht 301.
Ejemplo 84
Preparación de 4-cloro-8-yodo-2,7-dlmetilqulnazolina
Se trató 8-yodo-2,7 -dimetilquinazolin-4(3H)-ona (0,300 g, 1,00 mmol) con oxicloruro de fósforo (10 mi, 107 mmol) y se agitó la mezcla a 120 oC durante 4 h. Durante este tiempo, la reacción pasó de ser una suspensión blanca lechosa a una solución transparente. Se concentró la mezcla a vacío y se sometió a destilación azeotrópica el oxicloruro de fósforo residual con tolueno. Se recogió el residuo en DCM y se lavó con agua fría (2x), seguido de lavados (2x) con bicarbonato de sodio saturado acuoso y salmuera. Después, se secó la solución orgánica con sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar 4-cloro-8-yodo-2,7-dimetilquinazolina (0,30 g, 94%) como un sólido naranja. EM (M+Ht
319.
Ejemplo 85
Preparación de 8-yodo-2,7-dimetll-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin-4-amina
Se colocaron 4-cloro-8-yodo-2,7-dimetilquinazolina (0,30 g, 0,94 mmol) y 3-(trifluorometoxi)bencenamina (0,20 g, 1,1 mmol) en un vial de microondas que contenía 3 mi de IPA. Se tapó el vial y se calentó en reactor de microondas a 170 oC durante 10 mino Se concentró la mezcla a vacío y se recogió el residuo en acetato de etilo y se lavó (2x) con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sflice usando un gradiente de un 20 a un 60% de EtOAc en hexanos para dar una 8-yodo-2,7-dimetil-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin-4-amina (0,32 g, 74%) como un sólido blanquecino. EM (M+Ht 460.
Ejemplo 86
Preparación de 6-(2,7-dimetil-4-(3-(trifluorometoxi)fenllamlno)quinazolin-8-11)-N-metllquinazolin-2-amlna
Se colocaron 8-yodo-2,7-dimetil-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin-4-amina (0,250 g, 0,544 mmol), N-metil-6-(4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (0,186 g, 0,653 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (O) (0,0629 g, 0,0544 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2 M (0,544 mi, 1,09 mmol) en un vial de microondas y se añadió dioxano (3 mi). Se tapó el tubo y se calentó en un reactor de microondas a 150 oC durante 10 minutos. Se concentró la mezcla a vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó (2x) con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y después se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 20 a un 80% de EtOAc en hexanos. Se combinaron las fracciones transparentes y se concentró a vacío para dar una película amarilla. Se trituró la película con una mezcla 1:1 de éter y hexanos. Esto dio como resultado la formación de
un sólido blanquecino que se recogió por filtración y se secó en un horno 6-(2,7 -dimetil-4-(3-(trifluoro-metoxi)fenilamino)quinazolin-8-iI)-N-metilquinazolin-2-amina (0,212 (M+Ht491.
a vacío g, 7 para 9%). dar EM
La tabla I describe además los compuestos representativos ejemplificados anteriormente.
Tabla 1 (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej. n.o
Proc. de síntesis Estructura Nombre de ACD EM(M+Ht
7
A 6-metil-N5 -(3-( 4-pirimidinil)-2-piridinil)-N1-(3(trifluorometil)fenil)-1,5-isoquinolindiamina 473,2
8
A N1_(3_(metiloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-N5 -(3-( 4-pi ri midinil)-2-piridinil)-1 ,5-isoquinolindiamina 489,2
9
A 6-metil-N1-fenil-N5-(3-( 4-pirimidinil) -2-piridinil)-1,5-isoquinolindiamina 405,2
10
A N1-(3-(1 , 1-dimetiletil)fenil)-6-metil-N5-(3(4-pi rimidinil)-2-pi ridinil)-1 ,5-isoquinolindiamina 461,2
11
A N1_(3_(dimetilamino)fenil)-6-metil-N5 -(3-( 4-pirimidinil)-2-piridinil) -1 ,5-isoquinolindiamina 448,2
12
A - 6-metil-N1-(3-(1-metiletil)fenil)-N5-(3-( 4-pirimidinil)2-piridinil)-1,5-isoquinolindiamina 447,2
13
A 6-metil-N1-(3-«1-metiletil)oxi)fenil)-N5-(3-(4-pirimid inil) -2-piridinil)-1 ,5-isoquinolindiamina 463,2
14
A N1-(3-clorofenil)-6-metil-N5-(3-(4-pirimidinil) -2-piridinil)-1 ,5-isoquinolindiamina 439,1
15
A N1-(3-(1, 1-dimetiletil)-1-metil-1 H-pirazol5-il)-6-metil-N5-(3-( 4-pi rimidinil)-2-pi ridinil) -1 ,5-isoquinolindiamina 465,2
16
A N1_(4-( 1 , 1-dimetiletil)fenil)-6-metil-N5 -(3(4-pi rimidinil)-2-pi ridinil)-1 ,5-isoquinolindiamina 461,2
17
A N1-6-dimetil-N5-(3-( 4-pirimidinil)2-piridinil)-1,5-isoquinolindiamina 343,2
18
A 6-metil-N5-(3-( 4-pirimidinil)-2piridinil)-N1-(3-( (trifluorometil)oxi)fenil)-1 ,5-isoquino lindiamina 489,2
19
A 6-metil-N1 -(4-(metiloxi)-3(trifluorometil)fenil)-N5-(3-( 4pirimidinil)-2-piridinil)-1 ,5-isoquinolindiamina 503,2
24
B N-metil-6-( 6-metil-1-( (3-(trifluorometi I)fenil)amino)5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina 460,2
25
B N-metil-6-(6-metil-1-«3-«1-metiletil)oxi)fenil)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina 450,2
26
B N-metil-6-(6-metil-1-«3-(1-metiletil)fenil)amino)-5-i soquinolinil)-2-quinazolinamina 434,2
27
B 6-(1-«5-(1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil)amino)-6-metil -5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina 439,2
28
B 6-(1-«3-(1,1-dimetiletil)fenil)amino)-6-metil-5-isoqu inolinil)-N-metil-2-quinazolinamina 448,2
29
B 6-( 1-( (3-clorofenil)amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N -metil-2-quinazolinamina 426,1
30
B 3-( (6-metil-5-(2-(metilamino )-6-quinazolinil)-1-isoq uinolinil)amino)benzonitrilo 417,2
31
B 6-(1-«3-(1, 1-dimetiletil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)ami no)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinami na 452,2
32
B N-metil-6-( 6-metil-1-( (3-( (trifluorometil)oxi)fenil)ami no )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina 476,2
33
B 6-( 1-(( 1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il) amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazoli namina 503,2
34
B N-metil-6-(6-metil-1-(( 4-(trifluorometil)-2-piridinil)a mino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina 461,2
35
B N-metil-6-(6-metil-1-(( 4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)f enil)amino)-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina 490,2
36
B 6-( 1-( (5-ciclopropil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)amino )-6-m etil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina 440,2
37
B 6-(1-(1 H-indazol-5-ilamino )-6-metiI5-isoquinolinil)N-metil-2-quinazolinamina 432,2
38
B 6-(1-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)-6-metil-5-iso quinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina 432,2
39
B N-metil-6-(6-metil-1-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)a mino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina 463,2
40
B 6-(1-( (4-fluoro-3-( (1-metiletil)oxi)fenil)amino)-6-me til-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina 468,2
41
B N-metil-6-(6-metil-1-((5-(trifluorometil)-3-piridinil)a mino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina 461,2
49
e 6-( 4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino )-7 -metilquina zolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 433,2
50
e N2 ,7'-dimetil-N4 ,-(3-( (trifluorometil)oxi)fenil)-6,8' -bi quinazolin-2,4'-diamina 477,2
51
e N2 ,i -dimetil-N4'-(3-(trifluorometil)fenil)-6,8'-biquina zolin-2,4'-diamina 461,2
52
e N2, 7' -dimetil-N4 ,-(4-( metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil) -6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina 491,2
53
e N4'-(3_(1 , 1-dimetiletil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-N2, 7' -dimetil-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina 453,2
54
e N4'-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-N 2,7'-dimetil-6,8'-biquinazolin-2,4' -diamina 504,2
55
e N4 ,-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-N2, 7'dimetil-6,8'-biquinazolin-2,4'-diamina 495,1
56
e N2, 7' -dimetil-N4 ,-(5-(trifluorometil)-3-piridinil)-6,8'-bi quinazolin-2,4'-diamina 462,2
57
e N4,_(4-( 1 , 1-dimetiletil)ciclohexil)-N2, 7' -dimetil-6,8'-b iquinazolin-2,4'-diamina 455,3
58
e N2,7'-dimetil-N4'-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)-6,8'biquinazolin-2 ,4' -diamina 464,2
63
o 6-(1 ,6-dimetil-3-((3-(trifluorometil)fenil)amino)-1 H-i ndazol-7 -il)-N-metil-2-quinazolinamina 463,2
64
o 6-(1,6-dimetil-3-((4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil) amino)-1 H-indazol-7 -il)-N-metil-2-quinazolinamina 493,2
65
o 6-( 1 ,6-dimetil-3-( (3-( (trifluorometil)oxi)fenil)amino)1 H-indazol-7 -il)-N-metil-2-quinazolinamina 479,2
68
E 6-metil-N5-(3-(6-( metilamino )-4-pi rimidinil)-2piridinil)-N1-(3-«trifluorometil)oxi)fenil)-1 ,5-isoquin olindiamina 518,2
69
E N1-(3-terc-butil-1-metil-1 H-pirazol-5-yl)-6metil-N5 -(3-( 6-( metilamino )pirimidin-4-il) pi ridin-2-il)isoquinolina-1 ,5-diamina 494,3
70
E N1 _( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-6-metilmetil-N5-(3-( 6-( metilamino )pirimidin-4-il) piridin-2-il)isoquinolina-1,5-diamina 532,2
71
E 6-metiI_N5-(3-( 6-( metilamino )-4-pirimidin il)-2piridinil)-N1-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)-1 ,5-isoqu inolindiamina 505,2
72
E N1 _(4,4-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-7 -quinolinil)6-metil-N5-(3-(6-( metilamino )-4-pi rimidinil)2-piridinil)-1,5-isoquinolindiamina 517,3
73
E N1-(3-etinilfenil)-6-metil-N5-(3(6-(metilamino)-4-pirimidinil)-2piridinil)-1 ,5-isoquinolindiamina 458,2
78
F N-metil-6-( 6-metil-3-( (3-( (1-metiletil)oxi)fenil)amino )-1 H-indazol-7 -il)-2-quinazolinamina 439,2
79
G 6-( 1-«3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)amino)6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina 461,2
80
G N1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)4-metil-N5-(3-(4-pirimidinil)2-piridinil)-1,5-isoquinolindiamina 474,2
81
G N4'-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-N2 ,7'-dim etil-6,8'-biquinazolin-2,4' -diamina 462,2
86
H 6-(2,7 -dimetil-4-( 3-( trifluorometoxi)fenilamino )quin azolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 491,2
Se han empleado diversos procedimientos experimentales para sintetizar compuestos de Fórmulas 1, 11, lIa, 111 y lila, como se describe más en general en los esquemas 1-21, anteriores, y se describe adicionalmente con más detalle en los ejemplos representativos 87-439 a continuación. La tabla II a continuación es seguida por los ejemplos escritos que describen además productos intermedios representativos seleccionados (que no están en la tabla 11) y compuestos representativos de la invención en la tabla 11.
Ej. n.o
Procedimiento Nombre del compuesto Datos de masas
87
A N1 -(4-clorofenil)-6-metil-N5-(3-(pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 439
88
A 7-fluoro-6-metil-N5-(3-(6(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1-(2metilbenzo[d]tiazol-5-il)isoquinolin-1,5-diamina 523
89
A N1-(4-bromofenil)-6-metil-N5-(3-(pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 483
90
A N1-(4-clorofenil)-6-metil-N5-(3-(piridinil-4-il)piridinil-2-il) isoquinolin-1 ,5-diamina 438
91
A N 1 -( 4-clorofenil)-6-metil-N5-(3-(2-metilamino )pi ridinil-4-i 1) piridinil-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 467
92
8 4,4-dimetil-7 -(6-metil-5-(2-( metilamino )quinazolin-6-il) isoquinolin-1-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona 489
93
8 6-(1-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 462
94
8 6-( 1-( 4,4-difluorocroman-6-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 484
95
8 N1-isopropil-N3-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-iI) isoquinolin-1-il)benceno-1 ,3-diamina 449
96
8 6-( 1-(2-terc-butilpi rimidin-5-i lamino )-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 450
97
8 3,3-dimetil-6-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-i1) isoquinolin-1-ilamino)-indolin-2-ona 475
98
8 N-metil-6-(6-metil-1-(1-metil-3-(trifluorómétil)-1 Hpirazol-5-ilamino)isoquinolin-5-il)quinazolin-2-amina 464
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
100
B 6-( 1-(2-terc-butilpi rimidin-4-ilam ino )-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 450
101
B 6-(1-(4-clorofenilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 426
102
B 6-( 1-(2-isopropilpirimidin-4-ilamino )-6meti lisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 436
103
B 4-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il) isoquinolinil)amino)benzonitrilo 417
104
e N 1-isopropil-N3-(7 -metil-8-(2-( metilamino )quinazolin-6-il) quinazolin-4-il)benceno-1 ,3-diamina 450
105
e 7-metil-8-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-N(4-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina 471
106
e 7-metil-8-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-N(3-(metilsulfonil)fenil)quinazolin-4-amina 471
107
e N-metil-6-(7 -metil-4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-5-ilam ino )quinazolin-8-il)quinazolin-2-amina 465
108
e 6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 472
109
e 6-(4-( 4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-ch romen-6-ilamino )-7metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 485
110
e N-metil-6-(7-metil-4-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-ilamino) quinazolin-8-il)quinazolin-2-amina 464
111
e 6-( 4-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilamino)-7metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 473
112
e 6-( 4-(5-terc-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-7metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 457
113
e N-metil-6-(7 -metil-4-(5-(trifluorometil)1 ,3,4-tiadiazol-2-ilamino)quinazolin-8-il)quinazolin-2-amina 469
114
e 6-( 4-(2,2-dimetil-2H-chromen-6-ilamino )-7 metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 475
115
e 4,4-dimetil-7 -(7 -metil-8-(2-(metilamino )quinazolin-6-il) quinazolin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona 490
116
e 6-(4-(2,2 -dimetil-3,4-dihidro-2H-chromen-6-ilamino )-7 metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 477
117
e N-(3-(7 -meti 1-8-(2-( meti lamino )quinazolin-6il)quinazolin-4-ilamino)fenil)metanosulfonamida 486
118
e N-metil-6-(7 -metil-4-(1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-4-ilamino) quinazolin-8-il)quinazolin-2-amina 447
119
e 6-( 4-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamino )-7metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 463
120
e N-metil-6-(7 -metil-4-(3-( oxazol-5-il)fenilamino )quinazolin-8-il)quina zolin-2-amina 460
121
e 6-( 4-(2-terc-butilpirimidin-5-ilamino)-7metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 451
122
e 3,3-dimetil-6-(7 -metil-8-(2-(metilamino )qu inazolin-6-il) quinazolin-4-ilamino)-indolin-2-ona 476
123
e 6-(4-(3H-benzo[ d]imidazol-5-ilamino )-7metilquinazolin-8-il)-N-metilquinazolin-2-amina 433
124
e N2-metil-N5-(7 -meti 1-8-(2-( metilamino )quinazolin-6-il) quinazolin-4-il)pirimidina-2,5-diamina 424
125
C N2-isopropil-N5-(7 -metil-8-(2-(metilamino )quinazolin-6-il) quinazolin-4-il)pirimidina-2,5-diamina 452
126
C 4-( 5-(7 -metil-8-(2-(metilamino )quinazolin-6-il) quinazolin-4-ilamino )pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo 579
127
C 4-((7-metil-8-(2-(metilamino)quinazolin-6-il) quinazolin-4-ilamino)benzonitrilo 418
128
C· N-(6-(4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-il)propionamida 532
129
C· N-(6-( 4-( 4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7 -ilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-il)isobutiramida 546
130
C· acetato de 2-(6-(4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7 -ilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-ilamino)-2-oxoetilo 576
131
C· N-(6-( 4-( 4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7 -ilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-il)ciclopropanocarboxamida 544
132
C· 7-(8-(2-aminoquinazolin-6-il)-7-metilquinazolin-4-ilamino) -4,4-dimetil-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona 476
133
C· N-(6-( 4-( 4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilamino)-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-iI)acetamida 518
134
C· acetato de (S)-1-(6-(4-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4tetrahidroquinolin-7 -ilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-ilamino )-1-oxopropan2-ilo 590
135
C· N-(6-(7 -metil-4-(3-(trifluorometil)fenilamino )quinazolin-8il)quinazolin-2-il)propionamida 503
136
C· N-(6-(7 -metil-4-(3-(trifluorometil)fenilamino )quinazolin-8il)quinazolin-2-il)isobutiramida 517
137
C· N-(6-(7-metil-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)quinazolin-8il)quinazolin-2-il)ciclopropanocarboxamida 515
138
e* 6-(7-metil-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)quinazolin-8il)quinazolin-2-amina 447
139
e* acetato de 2-(6-(7-metil-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)quinazolin-8il)quinazolin-2-ilamino)-2-oxoetilo 547
140
e* N-(6-(7-metil-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)quinazolin-8il)quinazolin-2-il)acetamida 489
141
e* N-( 6-( 4-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-il)propionamida 533
142
e* N-( 6-( 4-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-il)isobutiramida 547
143
e* acetato de 2-(6-(4-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-ilamino)-2-oxoetilo 577
144
e* 6-( 4-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-amina 477
145
e* N-( 6-( 4-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-7metilquinazolin-8-il)quinazolin-2-il)ciclopropanocarboxamida 545
146
e* 4,4-dimetil-7 -(7 -metil-8-(1 H-pirazolo[3,4-b ]piridin-5-il) quinazolin-4-ilamino )-3,4-dihidroquinolin-2( 1 H)-ona 450
147
e* 7 -metil-8-( 1 H-pirazolo[3,4-b ]pi ridin-5-il)-N-(3-(trifluorometil) fenil)quinazolin-4-amina 421
148
e* N-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-7 -metil-8-( 1 H-pirazolo[3,4-b]piri din-5-il)quinazolin-4-amina 451
149
e* 4,4-dimetil-7 -(7 -metil-8-( 13-(metilamino )-1 H-indazol-6-il) quinazolin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona 478
150
e* 7 -(8-(3-amino-1-metil-1 H-indazol-6-il)-7 -metilquinazolin-4-ilamino) -4,4-dimetil-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona 478
151
C* 4,4-dimetil-7 -(7 -metil-8-(1-metil-3-( metilamino)-1 H-indazol-6-il) quinazolin-4-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona 492
152
C* 8-metil-6-(7-metil-4-(1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5ilamino )quinazolin-8-il)-2(metilamino )pi rido[2,3-d]pi rimidin-7(8H)-ona 496
153
C* 6-( 4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-6-ilamino )-7 -metilquinazolin8-il)-8-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 507
154
C* 6-(8-(2-aminoquinazolin-6-i1)-7-metilquinazolin-4-ilamino )-3,3dimetilindolin-2-ona 462
155
C* 4-(7 -metil-8-(8-metil-2-(metilamino)-7 -oxo-7 ,8dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)quinazolin-4-ilamino) benzonitrilo 449
156
C* 4-(8-(2-aminoquinazolin-6-il)-7 metilquinazolin-4-ilam ino )benzonitrilo 404
157
C* 8-metil-6-(7-metil-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)quinazolin-8-il)-2-( metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 492
158
C* 6-(4-( 4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7 -ilamino)-7metilquinazolin-8-il)-8-metil-2(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 521
159
C* 6-( 4-(3-etinilfenilamino )-7 -metilquinazol in-8-i 1)-8-metil-2(metilamino )pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 448
160
D 6-( 1,6-dimetil-3-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-ilamino)-1 H-indazol-7il)-N-metilquinazolin-2-amina 466
161
D 6-(3-(3-bromofenilamino)-1,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 473
162
D 1-(5-(1,6-dimetil-7-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1 H-indazol-3ilamino )indolin-1-il)etanona 478
163
D 6-(1 ,6-dimetil-3-(piridin-3-ilamino)-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 396
164
D 6-(3-(indolin-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7-iI )-N-metilquinazolin-2-amina 436
165
D 6-( 1 ,6-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-7 -il)N-metilquinazolin-2-amina 464
166
D 6-(3-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 475
167
D 6-(3-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 465
168
D 6-(3-(1,2-dimetil-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 463
169
D 6-(3-(3-isopropoxifenilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilq uinazolin-2-amina 453
170
D 5-(1 ,6-dimetil-7-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1 H-indazol-3-ilamino)-1-metil-1 H-benzol d]imidazol-2(3H)-ona 465
171
D 6-(1 ,6-dimetil-3-(pirimidin-5-ilamino)-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 397
172
D 6-(3-(2-metoxipirimidin-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-meti Iquinazolin-2-amina 427
173
D 6-(1 ,6-dimetil-3-(piridin-2-ilamino)-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2 -ami na 396
174
D 6-(3-(2-terc-butilpirimidin-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 453
175
D 6-(3-(3-terc-butil-1-metil-1 H-pirazol-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 455
176
D 6-(3-( 4,4-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-6ilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 487
177
D 6-(3-(2-cloropirimidin-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 431
178
D 6-(3-(3-etinilfenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 419
179
D 6-(1 ,6-dimetil-3-(2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-ilamino )-1 H-indazol-7-il)-N-metilquinazolin-2-amina 466
180
D 6-(3-(3-metoxifenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7-i1)-N-metilquinazolin-2-amina 425
181
D 6-(3-( 4-metoxifenilamino )-1 ,6-dimetil-1 H-i ndazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 425
182
D 6-(3-(p-toluidino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-meti Iquinazolin-2-amina 409
183
D 6-(3-(3-fluoro-4-metoxifenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 443
184
D 6-( 1 ,6-dimetil-3-(5-metilpiridin-2-ilamino )-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 410
185
D 6-(3-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 467
186
D 6-( 1 ,6-di metil-3-( 4-metil-3,4-dihidro-2 H-benzo[b][ 1 ,4]oxazin-7ilamino)-1 H-indazol-7 -iI)-N-metilquinazolin-2-amina 466
187
D 6-(3-(6-metoxipiridin-3-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 426
188
D 6-(1 ,6-dimetil-3-(5-metilpiridin-3-ilamino)-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-am ina 410
189
D 6-(3-(benzofuran-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 435
190
D 6-(3-(benzo[ d]tiofen-5-ilamino )-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 451
191
D 6-(3-( m-toluidino )-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 409
192
D 6-(3-(3,4-dimetilfenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2 -amina 423
193
D 6-( 1 ,6-dimetil-3-( 4-(trifluorometil)fenilamino )-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin -2-amina 463
194
D 6-(3-(3-clorofenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 429
195
D 6-(3-(4-clorofenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 429
196
D 3-(( 1 ,6-dimetil-7 -(2-(metilamino)quinazolin-6-il) -1 H-indazol-3-ilamino)benzonitrilo 420
197
D 6-(3-(3,4-dimetoxifenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 455
198
D 6-(3-(3-fluoro-4-metilfenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 427
199
D 6-(3-(4-cloro-3-metilfenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 443
6-(3-(3,4-diclorofenilamino)-1 ,6-dimetil-1 H
D
indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
2-cloro-4-(1 ,6-dimetil-7 -(2-(metilamino )quinazolin-6-il)
D
-
1 H-indazol-3-ilamino)benzonitrilo
D
6-(3-( 4-cloro-3-fluorofenilamino)-1 ,6-dimetil-1 H
indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
D
6-(3-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-1 ,6-dimetil-1 H
indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
D
6-(3-(4-( 1 H-imidazol-1-il)fenilamino )-1 ,6
dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
D
6-(3-(3-cloro-4-metilfenilamino)-1 ,6-dimetil-1 H
indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-am ina
D
6-(3-(3-cloro-5-fluorofenilamino)-1 ,6-dimetil-1 H
indazol-7 -il)-N-meti Iquinazolin-2-amina
D
6-(3-(4-cloro-3-metoxifenilamino)-1 ,6-dimetil-1 H
indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
6-(3-( 4,6-dimetilpiridin-5-ilamino )-1 ,6-dimetil-1 H
D
indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
D
6-(3-(6-metoxipiridin-2-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 H
indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
D
6-(3-(4-( 1 H-pirrol-1-il)fenilamino )-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7
il)-N-metilquinazolin-2-amina
5-(( 1 ,6-dimetil-7 -(2-(metilamino )quinazolin-6-il)
D
-
1 H-indazol-3-ilamino)-2-fluorobenzonitrilo
D
6-(3-( 4-(difluorometoxi)fenilamino )-1 ,6-dimetil-1 H-indazol7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
(continuación) (continuación)
213
D 6-( 1 ,6-dimetil-7 -(2-(metilamino)quinazolin-6-il) -1 H-indazol-3-ilamino)nicotinonitrilo 421
214
D 6-(3-(5-cloro-2-fluorofenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N -metilquinazolin-2-amina 447
215
D 6-(3-(3-isopropilfenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 437
216
D 6-(3-(4-metoxi-3-metilfenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 439
217
D 6-(3-(3,4-difluoro-5-metoxifenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 461
218
D 6-(3-(3-( 1 H-pirrol-1-il)fenilamino )-1 ,6-dimetil-1 H-indazol-7il)-N-metilquinazolin-2-amina 460
219
D 6-(3-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N -metilquinazolin-2-amina 428
220
D 6-(3-(benzo[ d]tiazol-6-ilamino )-1 ,6-dimetil1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 452
221
D 6-(3-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 460
222
D 6-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 455
223
D 6-(3-(3-( difluorometil)-4-fluorofenilamino )-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin -2-amina 463
224
D N1-(1,6-dimetil-7-(2-(metilamino)quinazolin6-il) -1 H-indazol-3-il)-N4,N4-dimetilbenceno-1 ,4-diamina 438
225
D 6-(1 ,6-dimetil-3-(6-metilpiridin-3-ilamino)-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 410
226
D 6-(3-(2-fluoro-6-metilpiridin-3-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7-i1)-N-metilquinazolin-2-amina 428
227
D 6-(3-(benzo[d]oxazol-5-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 436
228
D 6-(3-(5-metoxipiridin-3-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 426
229
D 6-(3-(5-fluoropiridin-3-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 414
230
D 6-(3-(4-(( dimetilamino)metil)fenilamino )-1, 6-dimetil-1 H-indazol7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 452
231
D 6-(1 ,6-dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino )-1 Hindazol-7 -il)-N-meti Iquinazolin-2-amina 464
232
D 6-(3-(6-( 1 H-pirrol-1-il)piridin-3-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol -7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 461
233
D 6-(3-(5-cloropiridin-3-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7-i1)-N-metilquinazolin-2-amina 430
234
D 6-( 1 ,6-dimetil-3-(3-metilbenzo[ d]tiofen-5-ilamino )-1 H-indazol-7il)-N-metilquinazolin-2-amina 465
235
D 6-(3-(3,4-difluorofenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 431
236
D 6-(3-(3-cloro-4-metoxifenilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-meti Iquinazolin-2-amina 459
237
D 6-(3-(5-cloropiridin-2-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 430
238
D 6-(3-(3-(difluorometoxi)fenilamino)-1 ,6-dimetil-1 H-indazol7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 461
(continuación)
239
D 2-(1 ,6-dimetil-7 -(2-(metilamino)quinazolin-6-il) -1 H-indazol-3-ilamino)-N,N-dimetilisonicotinamida 467
240
D N-(1 ,6-dimetil-7 -(2-(metilamino )quinazolin-6-il) -1 H-indazol-3-il)-1 ,8-naftiridin-3-amina 447
241
D 6-(1 ,6-dimetil-3-( 4-( oxazol-2-il)fenilamino)1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 462
242
D 6-(1 ,6-dimetil-3-(3-( oxazol-2-il)fenilamino)1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 462
243
D 3-cloro-5-( 1 ,6-dimetil-7 -(2-( metilamino )quinazolin-6-il) -1 H-indazol-3-ilamino )benzonitrilo 454
244
D N4-( 1 ,6-dimetil-7 -(2-(metilamino )quinazolin6-il)-1 H-indazol-3-il)-2-fluoro-N1 ,N1-dimetilbenceno-1 ,4-diamina 456
245
D 6-(3-(benzo[d]tiofen-3-ilamino)-1 ,6-dimetil-1 Hindazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 451
246
D 6-(3-( 4-( 1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino )-1 ,6dimetil-1 H-indazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 463
247
D 5-(1,6-dimetil-7-(2-(metilamino)quinazolin-6-il) -1 H-indazol-3-ilamino )nicotinonitrilo 421
248
D 5-( 1 ,6-dimetil-7 -(2-(metilamino )quinazolin-6-il) -1 H-indazol-3-ilamino )picolinonitrilo 421
249
D* N-metil-6-(7 -metil-3-(3-(trifluorometil)fenilamino )-[1 ,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-8-il)quinazolin-2-amina 450
250
E N 1-(2,2-difluorobenzo[ d][1 ,3]dioxol-5-il)-6-metil-N5(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 485
251
E 6-metil-N 1-( 3-( metiltio )fenil)-N5-( 3-(pirimidin-4-i 1) piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 451
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
252
E 4-(6-metil-5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2ilamino)isoquinolin-1-ilamino)benzonitrilo 430
253
E N1 -(2-isopropilpirimidin-4-il)-6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il) piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 449
254
E 6-metil-N5-( 3-(pirimidin-4-il)pi ridin-2-il)-N 1(5-(trifluorometil)piridin-3-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 474
255
E 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1(5-(trifluorometil)piridin-3-il)isoquinolin-1,5-diamina 503
256
E N1-(1-terc-butil-1 H-pirazol-4-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin-1 ,5-diamina 480
257
E 6-metil-N5-( 3-( 6-( metilamino )pirimidin-4-il)pi ridin-2-il)-N 1(piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 435
258
E N1-(3-isopropoxifenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 492
259
E N1-(2-terc-butilpirimidin-4-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 492
260
E N 1-(2-isopropilpirimidi n-4-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 478
261
E N 1-( 3-( dimetilamino )fenil)-6-metil-N5-(3-( 6-( metilamino )pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 477
262
E 6-metil-N5-(3-(6-( metilam ino )pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N 1(piridin-4-il)isoquinolin-1,5-diamina 435
263
E 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1(3-(metiltio)fenil)isoquinolin-1,5-diamina 480
264
E N 1-2-terc-butilpirimidin-5-il)-6-metil-N5(3-( 6-( metilamino )pirimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin-1 ,5-diamina 492
265
E N1-(4-isopropil-3-metilfenil)-6-metil-N5(3-( 6-( metilam ino )pi rimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin-1 ,5-diamina 490
266
E 3,3-dimetil-6-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilamino )isoquinolin-1-ilamino )indolin-2-ona 517
267
E 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1«S»-1-feniletil)isoquinolin-1,5-diamina 462
268
E N1-(3-isopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-6metil-N5-(3-( 6-(metilamino )pirimidin-4il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 480
269
E N 1-(3-(furan-2-il)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-6metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4iI)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 504
270
E 6-meti I-N5-(3-(6-( metilamino )pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N 1(6-fenilpiridazin-3-il)isoquinolin-1,5-diamina 512
271
E 6-metil-N5-(3-(6-( metilamino )pi rimidin-4-il)pi ridin-2-il)-N 1(6-metilpiridazin-3-il)isoquinolin-1,5-diamina 450
272
E N1-bencil-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)iso quinolin-1,5-diamina 448
273
E 6-metil-N5-(3-(6-( metilamino )pi rimidi n-4-il)piridin-2-il)-N 1«R»-1-feniletil)isoquinolin-1,5-diamina 462
274
E N 1-(2-metoxipirim idin-4-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 466
275
E N 1-( 4-metoxipi rimidin-2-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin-1,5-diamina 466
276
E 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-i1)-N1(3-(pirrolidin-1-il)fenil)isoquinolin-1,5-diamina 503
277
E N 1-( 4-fluoro-3-metoxifenil)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin-1,5-diamina 482
278
E N 1-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-N5-( 3-( 6-( metilamino )pi rimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 494
279
E 3-fluoro-4-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilami no)isoquinolin-1-ilamino)benzonitrilo 477
280
E 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1-(5-(1,1,1 -trifluoropropan-2-iloxi)piridin-3-il)isoquinolin-1,5-diamina 547
281
E* N1-(3-isopropilfenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 476
282
E* N 1-( 4-terc-butilfenil)-6-metil-N5-(3-( 6-(metilamino )pi rimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 490
283
E* 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-i1)-N1( 4-(trifluorometil)fenil)isoquinolin-1,5-diamina 502
284
E* 6-metil-N5-(3-( 6-(metilami no )pirimidin-4-il)pi ridin-2-il)-N 1(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolin-1,5-diamina 502
285
E* N1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino )pirimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin-1,5-diamina 536
286
E* N 1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 520
287
E* N1-(3-clorofenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 468
288
E* 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1fenilisoquinolin-1,5-diamina 434
289
E* N 1-( 4-isop ropi Ifenil)-6-metil-N5-(3-( 6-( metilamino )pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 476
290
E* N1-(3,4-diclorofenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 502
291
E* N1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin-1,5-diamina 520
292
E* N1-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 486
293
E* 3-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)isoqui nolin-1-ilamino)benzonitrilo 459
294
E* 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1(2-metilbenzo[ d]tiazol-6-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 505
295
E* 4-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)isoqui nolin-1-ilamino )-2-(trifluorometil)benzonitrilo 527
296
E* 1-(3-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)iso quinolin-1-ilamino)fenil)etanol 478
297
E* N 1-(3-( 1-cloroetil)fenil)-6-metil-N5-( 3-( 6-( meti lamino )pi rimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 496
298
N1-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 486
299
E* 2-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)isoqui nolin-1-ilamino)benzonitrilo 459
300
E* N1-(3-fluorofenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidi n-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 452
301
E* 4-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)isoqui nolin-1-ilamino)benzonitrilo 459
302
E* N 1-( 3-cloro-5-fluorofeni 1)-6-meti I-N5-( 3-( 6-( metilamino )pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 486
303
E* 6-metil-N5-( 3-( 6-( metilamino )pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N 1(piridin-3-il)isoquinolin-1,5-diamina 435
304
E* 6-metil-N 1 -(1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pi razol-5-il)-N5-( 3-( 6-( metilamino )pi rimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 506
305
E* N1-(3-metoxifenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 464
306
E* 3-fluoro-5-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilami no )isoquinolin-1 -ilamino )benzonitrilo 477
307
E* 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1(1 H-pirazol-4-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 424
308
E* N1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin-1 ,5-diamina 481
309
E* 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1(2-(metilamino)piridin-5-il)isoquinolin-1,5-diamina 465
310
E* N1-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 482
311
E* N1-(3-etoxifenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 478
312
E* N 1-( 1 ,4-dimetil-3-(trifluorometil)-1 Hpirazol-5-il)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 520
313
E* N 1-(3-etil-1 ,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-6metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 480
314
E* N 1-(2,2-difluorobenzo[ d][1 ,3]dioxol-5-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 514
315
E* 3-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)isoqu inolin-1-ilamino)fenol 450
316
E* N1-(3-terc-butilfenil)6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 490
317
E* N1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 514
318
E* 3-metil-1-(3-(6-metil-5-(3-(6(metilamino )pirimidin-4-il)pi ridin-2 -ilamino )isoquinolin-1-ilamino )fe nil)-1 H-pirazol-5( 4H)-ona 530
319
E* 6-metil-N5-( 3-(6-( metilamino )pirimidin-4-il)pi ridin-2-il)-N 1(3-(metilsulfonil)fenil)isoquinolin-1,5-diamina 512
320
E* N 1-( 4-( dimetilamino )fenil)-6-meti I-N5-(3-( 6-( metilamino )pirimidin4-il)pi ridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 477
321
E* 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1(tetrahidro-2H-piran-4-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 442
322
E* N1-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 486
323
E* N 1-(2,3-dihidrobenzo[ d][1 ,4]dioxin-6-il)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 492
324
E* N 1-( 4-clorofenil)-6-metil-N5-(3-(6-( metilamino )pi rimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 468
325
E* N1-(2-clorofenil)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin4-il)pi ridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 468
326
E* 3-cloro-5-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamin o)isoquinolin-1-ilamino)benzonitrilo 493
327
E* 3-(6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)isoqu inolin-1-ilamino)nicotinato de metilo 493
328
E; CLORACIÓN N 1-( 4-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il)-6metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2il)isoquinolin-1,5-diamina 540
329
E; OXIDACiÓN 6-metil-N 1-(3-( metilsulfonil)fenil)-N5-(3-(pi rimidin-4-il)pi ridin-2-il)is oquinolin-1 ,5-diamina 483
330
A", SONOGASHIRA 6-metil-N5-(3-(pi rimidin-4-il)piridin-2-il)-N 1(3-(2-(trimetilsilil)etinil)fenil)isoquinolin-1 ,5-diamina 501
331
A", F-desprot. N 1-( 4-etinilfenil)-6-metil-N5-(3-(pirimidin4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 429
337
I 7 -metil-N8-(3-( 6-(metilamino )pi rimidin-4-il)piridin-2-il)-N4(3-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4,8-diamina 503
338
I 4-(7-metil-8-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)quina zolin-4-ilamino)benzonitrilo 460
339
I N4-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-7 -metil-N8(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)quinazolin-4,8-diamina 515
340
I 3,3-dimetil-6-(7-metil-8-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il) piridin-2-ilamino)quinazolin-4-ilamino)indolin-2-ona 518
341
I 3,3-dimetil-6-(7 -metil-8-(3-(pirimidin-4-il) piridin-2-ilamino)quinazolin-4-ilamino)indolin-2-ona 489
342
I 4-(7 -metil-8-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2ilamino)quinazolin-4-ilamino)benzonitrilo 431
343
I 7-metil-N8-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N4(3-(trifluorometoxi)fenil)quinazolin-4,8-diamina 519
344
J 6-metil-N 1-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-N5(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il) isoquinolin-1 ,5-diamina 487
346
K N5-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-il) -6-metil-N1-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)isoquinolin-1 ,5-diamina 526
349
K 6-metil-N1 -(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-N5-(3-(6(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina 516
350
K 4-(5-(3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piridin-2-ilamino)-6metilisoquinolin-1-ilamino)benzonitrilo 469
351
K 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1m-tolilisoquinolin-1 ,5-diamina 448
352
K N 1-( 4-cloro-3-metilfenil)-6-metil-N5(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iI)isoquinolin1,5-diamina 482
353
K* N 1-( 4-clorofenil)-6-metil-N5-(3-(5-( metilamino )-1 ,3,4-tiadiazol-2-il) piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina 474
354
L 8-metil-6-(6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenilamino)isoquinolin-5-il)-2(metilamino )pi rido[2,3-d]pi rimidin-7(8H )-ona 491
357
L 6-( 1-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-6-metilisoquinolin-5-il)8-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 521
358
L 6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-8-metil-2(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 503
359
L 8-metil-6-(6-metil-1-(2-metilbenzo[ d]tiazol-5-ilamino )isoquinolin-5il)-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 494
360
L 8-metil-2-( metilamino )-6-( 1-(3-(trifluorometil)fenilamino )isoquinoli n-5-il) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 477
361
L* 6-(6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenilam ino )isoquinolin-5iI)quinazolin-2-amina 446
362
L* 2-(6-( 1-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-6metilisoquinolin-5-il)quinazolin-2-ilamino)acetonitrilo 515
363
L* N-(6-( 1-(3-terc-butil-1-metil-1 H-pirazol5-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)quinazolin-2-il)acetamida 480
364
L* 6-(1-(3-terc-butil-1-metil-1 H-pirazol5-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)quinazolin-2-amina 438
365
L* N-(3-( 6-metil-5-(2-(metilamino )quinazolin-6il)isoquinolin-1-ilamino )fenil)metanosulfonamida 485
366
L* 6-( 1-(3-terc-butil-1-metil-1 H-pirazol5-ilamino )-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilpi rido[2,3-d] pirimidin-2-amina 453
367
L* 6-(1-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 456
368
L* 5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 461
369
L* N-(6-(1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino)-6metilisoquinolin-5-il)quinazolin-2-il)acetamida 518
370
L* N-(6-(1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino)-6metilisoquinolin-5-il)quinazolin-2-il)propionamida 532
371
L* N-(6-(1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino)-6metilisoquinolin-5-il)quinazolin-2-il)ciclopropanocarboxamida 544
372
L* 6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)quinazolin-2-amina 458
373
L* 6-(7 -fluoro-6-metil-5-(2-( metilam ino )qu inazolin-6-il) isoquinolin-1-ilamino)-3,3-dimetilindolin-2-ona 493
374
L* N-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-6metil-5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)isoquinolin-1-amina 463
375
L* 5-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-N-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-6metilisoquinolin-1-amina 464
376
L* 6-(5-(2-am inoquinazolin-6-il)-6-metilisoquinolin-1-ilamino )-3,3dimetilindolin-2-ona 461
377
L* 6-( 1-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilpirido[2,3-d]pirimidin-2-amina 491
378
M 6-(1-(5-isopropoxipiridin-3-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 451
381
M 6-( 1-(5-terc-butoxipi ridin-3-ilamino )-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 465
382
M 6-(1-(2,3-dimetilfenilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 420
383
M 6-(1-(2-isopropilpirimidin-5-ilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 436
392
N 6-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-2metiltieno[2,3-c]piridin-3-il)-N-metilquinazolin-2-amina 496
393
N N-metil-6-(2-metil-7 -(3-(trifluorometil)fenilamino )tieno[2,3-c ]piridin -3-il)quinazolin-2-amina 466
395
O N-metil-6-(6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoquinolin-5-il)quinaz 0Iin-2-amina 461
398
P N-metil-6-(6-metil-3-(3-(trifluorometil)fenilamino )benzo[ d]isotiazol7 -il)quinazolin-2-amina 466
399
p 6-(3-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilami no )-6metilbenzo[d]isotiazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina 496
410
Q 6-( 8-( 4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-3metil-1 ,7 -naftiridin-4-il)-N-metilquinazolin-2-amina 491
411
Q 6-(8-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-3metil-1 ,7 -naftiridin-4-il)-N-metilquinazolin-2-amina 473
412
Q N-metil-6-(6-metil-8-(3-(trifluorometil)fenilamino )-1,7 -naftiridin-4-il) quinazolin-2-amina 461
413
R 6-metil-5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)-N-(3-(triflu orometoxi)fenil)isoquinolin-1-amina 519
415
R 6-metil-N-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-5(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) isoquinolin-1-amina 517
416
R 6-metil-5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iIoxi)-N-(2-metil benzo[d]tiazol-5-il)isoquinolin-1-amina 506
(continuación)
417
R N-(3-terc-butil-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-6metil-5-(3-(2-( metilamino )pirimidin-4iI)piridin-2-iloxi)isoquinolin-1-amina 495
418
R 6-metiF5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)-N-(3-(triflu orometil)fenil)isoquinolin-1-amina 503
419
R N-(4-terc-butilfenil)-6-metil-5-(3-(2-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-iloxi)isoquinolin-1-amina 491
420
R 6-metil-5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)-N-(4-(triflu orometil)fenil)isoquinolin-1-amina 503
421
R N-(2-terc-butilpirimidin-5-il)-6-metil-5-(3-(2(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi) isoquinolin-1-amina 493
422
R N-(3-isopropilfenil)-5-(3-(2-(metilamino)pirimidin4-il)piridin-2-iloxi)isoquinolin-1-amina 463
423
R 5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)-N-(3-(trifluorometil )fenil)isoquinolin-1-amina 489
424
S 1-(3-(6-metil-5-(2-( metilamino )quinazolin-6il)ftalazin-1-ilamino )fenil)etanona 435
433
S; MeMgBr 2-(3-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6il)ftalazin-1-ilamino)fenil)propan-2-ol 451
434
S 6-( 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-6-metilftalazi n-5-il)-8metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 522
435
S 4,4-dimetil-7 -(6-metil-5-(2-( metilamino )quinazolin-6-il) ftalazin-1-ilamino)-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona 490
436
S 6-( 1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino )-4,6dimetilftalazin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina 505
437
S 6-(4,6-dimetil-1-(3-(trifluorometoxi)fenilamino )ftalazin-5-il)-N-metil quinazolin-2-amina 491
438
S 7-( 4,6-dimetil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il) ftalazin-1-ilamino)-4,4-dimetil-3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona 504
Ejemplo 328
Preparación de N1-(4-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino )pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1,5-diamina
A un matraz de fondo redondo de 50 mi se le añadió 6-metil-N1-(1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il)-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diami na (0,16 g, 0,3 mmol), n-clorosuccinimida (0,03 mi, 0,4 mmol) y DMF (5 mi). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con cloroformo, se lavó con un 10% de carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el producto en bruto p'or HPLC preparativa de fase inversa usando una columna de Phenomenex Gemini, 10 micrómetros, C18, 110 A. 150 x 30 mm, 0,1% de TFA en CH3CN/H20, gradiente de un 10% a un 100% durante 12 mino Se concentraron las fracciones, se disolvió en cloroformo, se lavó con 10% de carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar N 1-( 4-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il)-6-metil-N5-(3-(6-(metilamino )pirimidin-4-il)piridin-2il)isoquinolin-1 ,5-diamina como un sólido. EM (M+H)+ 540.
Ejemplo 329
Preparación de 6-metil-N1-(3-(metilsulfonil)fenil)-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinol in-1 ,5-diami na
Se agitó una solución de 6-metil-N1-(3-(metiltio)fenil)-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina (0,250 g, 0,555 mmol) en THF (30 mi) y MeOH (20 mi) en un baño de hielo y se trató con una solución de oxone® (0,750 g, 1,22 mmol) en agua (10 mi). Se agitó la reacción turbia resultante a OoC (calentando lentamente hasta -10°C) durante 3 h. Se desactivó la mezcla de reacción a OoC por la adición de Na2S03 sat. (100 mi) y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. Se concentró la mezcla a vacío para retirar el THF y se extrajo la mezcla acuosa restante con 3:1 CHCI3:IPA (3 x 100 mi). Se lavó el extracto orgánico con NaCI acuoso saturado (50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo. Se absorbió el producto en bruto sobre una almohadilla de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempaquetada de Redi-Sep® (40 g), eluyendo con un gradiente de un 1 % a un 8% de MeOH en CH2CI2, para proporcionar 6-metil-N 1-(3-(metilsu Ifonil)feni 1)-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina. EM (M+H)+ 483,5.
EJemplo 330
Preparación de 6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1-(3-(2-(trimetilsilil)etinil)fenil)isoquinolin1,5-diamina
Se disolvió N1-(3-bromofenil)-6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina (0,1125 g, 0,233 mmol) en DMF (0,427 mi, 5,84 mmol) y trietilamina (0,162 mi, 1,16 mmol). Se añadió trimetilsililacetileno (0,0987 mi, 0,698 mmol) seguido de yoduro de cobre (1) (0,00887 g, 0,0465 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (11) (0,0163 g, 0,0233 mmol). Se selló el recipiente y se agitó la mezcla de reacción a 70 oC. Después de 48 horas, se diluyó la mezcla de reacción con 100 mi de agua y 100 mi de diclorometano. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica con 2x agua y 2x salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna (20-80% de EtOAc/hexanos). Se concentraron las fracciones combinadas del pico principal a vacío para proporcionar 6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N 1-(3-(2-(trimetilsilil) etinil)fenil)isoquinolin-1 ,5-diamina como un sólido cristalino. EM (M+H)+ 501,2.
Ejemplo 331
Preparación de N 1-(3-eti nilfenil)-6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina
Se suspendió 6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1-(3-(2-(trimetilsilil)etinil)fenil)isoquinolin-1 ,5-diamina (0,110 g, 0,220 mmol) en metanol (2,5 mi) y se añadió carbonato de potasio (0,0607 g, 0,439 mmol). Se calentó hasta 70°C en un tubo sellado durante 90 minutos. Se diluyó la mezcla en bruto con agua y se extrajo con dos porciones de EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. Se recristalizó el sólido amarillo resultante a partir de MeOH/Et20 y se filtró para proporcionar N 1-(3-etinilfenil)-6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina. EM (M+H)+ 429.
Ejemplo 332
Preparación de 7-metilquinazolin-4(3H)-ona
Se calentó una mezcla de 2-amino-4-metilbenzamida (20 g, 133 mmol) y ácido fórmico (120 mi, 3129 mmol) hasta 100 oC. Después de 6 horas, se enfrió la reacción hasta T A Yse retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida. Después, se lavó con cuidado el residuo con bicarbonato de sodio saturado acuoso y después con agua. Después, se secó el sólido de color canela en un horno de vacío a 45 oC durante toda una noche para dar 7-metilquinazolin-4 (3H)-ona. EM (M+H)+ 161.
Preparación de 6-bromo-7-metilquinazolin-4(3H)-ona
A un matraz de fondo redondo se le añadió metanol (70 mi, 91 mmol), ácido acético glacial (70 mi, 1212 mmol), y 7-metilquinazolin-4(3H)-ona (14,56 g, 91 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos seguido de la adición lenta de bromo (9,3 mi, 182 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se lavó el residuo en bruto resultante con tiosulfato de sodio acuoso para retirar el exceso de bromo y HBr, después, se secó en horno para proporcionar 6-bromo-7 -metilquinazolin-4(3H)-ona como un sólido amorfo amarillo claro. EM (M+H)+ 239, 241.
Ejemplo 334
Preparación de 6-bromo-7-metil-8-nitroquinazolin-4(3H)-ona
A H2S04 (98%, 15 mi) se le añadió 6-bromo-7-metilquinazolin-4(3H)-ona (1,0 g, 4,2 mmol) y se agitó la mezcla hasta que se completó la disolución. Se enfrió la mezcla hasta O°C y después se añadió gota a gota ácido nítrico (fumante) (0,26 g, 4,2 mmol) a O°C y se agitó durante 10 min, y después se agitó a TA durante 5 h. Se vertió la mezcla sobre hielo (300 g) Y se extrajo con EtOAc (3x80 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío. Se recristalizó el producto a partir de MeOH (-15 mi). EM (M+H)+ 284,286.
Ejemplo 335
Preparación de 6-brom0-4-cloro-7-metil-8-nitroquinazolina
A un matraz de fondo redondo se le añadió oxicloruro de fósforo (5 mi), 6-bromo-7-metil-8-nitroquinazolin-4(3H)-ona (800 mg, 2816 ~mol). Se sometió a reflujo la mezcla resultante a 130 oC durante 4 h. Al enfriar, POCb se evaporó bajo presión reducida. Se diluyó el producto en bruto resultante con agua helada y se separó por extracción de la capa acuosa con DCM (20 mi X3). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio anhidro concentrado a vacío para proporcionar 6-bromo-4-cloro-7-metil-8-nitroquinazolina (595 mg, 69,8% de rendimiento) como un sólido amarillo claro amorfo. EM (M+H)+ 304, 302.
Ejemplo 336a
Preparación de 6-bromo-7-metil-8-nitro-N-(3-(trlfluorometil)fenil)quinazolin-4-amina
A un vial de microondas se le añadió 3-(trifluorometil)anilina (343 ~I, 2777 ~mol), 6-bromo-4-cloro-7-metil-8-nitroquinazolina (840 mg, 2777 ~mol) y CPA (5 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta 140 oC durante 20 mino Al enfriar, se observó que se formó un ppt que después se lavó con hexano, se filtró y se secó al aire para proporcionar 6-bromo-7-metil-8-nitro-N-(3-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-amina (569 mg, 48,0% de rendimiento) como un sólido amarillo amorfo. EM (M+H)+ 427,429.
Ejemplo 336b
Preparación de 7-metll-N4-(3-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4,8-diamina
A un vial de microondas se le añadió formiato de amonio (131 ~I, 2664 ~mol), 6-bromo-7-metil-8-nitro-N-(3-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4-amina (569 mg, 1332 ~mol), y negro de paladio (11 ,8 ~I, 1332 ~mol) en etanol (10 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta 140 oC durante 20min bajo condiciones de microondas y teniendo la precaución de monitorizar la presión en el recipiente de reacción. Al enfriar, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró el filtrado a vacío para proporcionar 7-metil-N4-(3-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4,8-diamina (238 mg, 56,1% de rendimiento). EM (M+H)+ 319.
Ejemplo 337
Preparación de 7-metil-N8-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N4-(3-(trifluorometil)fenil)quinazolin -4,8-diamina
Se colocó una mezcla de 7-metil-N4-(3-(trifluorometil)fenil)quinazolin-4,8-diamina (0,083 g, 0,26 mmol) y 6-(2-cloropiridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina (0,058 g, 0,26 mmol) en un vial de microondas transparente junto con 3 mi de dioxano. Durante la agitación, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1,6 mi, 1,6 mmol) con una jeringuilla a la reacción. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador de Personal Chemistry Smith hasta 150 oC durante 12 minutos. Se diluyó la reacción con agua y acetato de etilo. Se lavó (2x) la porción orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Se purificó el residuo por HPLC usando un gradiente de 5% de ACN 0,1% de TFA en 95"10 de ACN 0,1% de TFA en agua 0,1% de TFA. Se neutralizaron las fracciones puras con hidróxido de amonio y se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida. Se separó por filtración el sólido que se encontró fuera de la capa acuosa, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 45 grados para dar 7-metil-N8-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N4-(3-(trifluorometil)fenil)
Ejemplos 338-343
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 338-343 (véase la tabla 1) de manera análoga al ejemplo 337, utilizando diversos anillos A-B de fenil-amino-metil-quinazolina sustituidos con un anillo C-D de pirimidil-piridina. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquema 10 (Procedimiento 1).
Ejemplo 344a
Preparación de 6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina
Se agitó una suspensión de 1-cloro-6-metil-N-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-5-amina (0,562 g, 1,6 mmol) en hidróxido de amonio (20 mi, 554 mmol), dividida entre 2 recipientes de reacción de microondas de 20-ml, a 150 oC durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM. Se extrajo la fase acuosa 3x con DCM. Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se cargó el residuo resultante en sílice y se purificó por cromatografía en columna (ISCO 40,0 g, 1-8% MeOH en DCM, 50 min.) para dar 172 mg tanto de material de partida como de 6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina. EM (M+H)+ 329.
Ejemplo 344
Preparación de 6-metil-N1-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin -1,5-diamina
A 6-metil-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina (0,040 g, 0,12 mmol), cargados en un recipiente de reacción de microondas de 5 mi, se le añadieron 2-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)benceno (0,044 g, 0,18 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,016 g, 0,027 mmol), carbonato de cesio (0,056 g, 0,17 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (0,011 g, 0,012 mmol). Después, se suspendieron los reactivos en dioxano (2,0 mi). Se agitó la mezcla de reacción a 140 oC durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con EtOAc en exceso, y se repartió con carbonato de sodio acuoso. Se volvió a extraer la capa acuosa 2x con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se cargó el residuo resultante en sílice y se purificó por cromatografía en columna. (ISCO 40,0 g, 0,5-5% MeOH en DCM, 30 min.) para dar 6-metil-N 1-(2-metil-5-(trifluorometil)fenil)-N5-(3-(pirimidin-4-il)piridin-2-il)isoquinolin-1 ,5-diamina como un sólido después del tratamiento con éter dietílico. EM (M+H)+ 487.
Ejemplo 345
Preparación de 6-(2-fluoroplridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amlna
A un RBF, bajo un condensador de reflujo, se le añadió 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (5,0 g, 35 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico (7,4 g, 52 mmol), acetato de potasio (10 g, 104 mmol), 1-butanol (100 mi) yagua desionizada (20 mi). se purgó la mezcla con Ar (vacío/purga tres veces para retirar el oxígeno), después se añadió PdCI2 (P-t-Bu2Ph)2 (0,26 g, 0,42 mmol). Se agitó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 100 oC durante 17 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con Et20 (500 mi). Se lavó la mezcla con agua (3 x 200 mi), salmuera (200 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío hasta -100 mi de una solución de butanol de color amarillo brillante. Se sometió a destilación azeotrópica la solución con hexano (3 x 500 mi). Después de la tercera destilación azeotrópica (volumen -90 mi), se observó un precipitado blanco. Se recogió el sólido suspendido por filtración por succión y se secó a vacío para proporcionar 2,48 g como un sólido blanco. Se diluyó el filtrado con Et20 (300 mi) y se extrajo con HCI ac. 1 N (2 x 150 mi). Se basificó el extracto acuoso con NaOH 5 N Y se extrajo con Et20 (2 x 150 mi). Se lavó el extracto orgánico con NaCI saturado (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 2,48 g como un sólido blanquecino. Rendimiento total del compuesto del título: 6-(2-fluoropiridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina (4,95 g, 70%). EM (M+H)+ 205.
Ejemplo 347
Preparación de 6-metil-N5-(3-(6-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-il)-N1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il) isoquinolin-1,5-diamina
Etapa 1
Preparación alternativa para el ejemplo 5: A un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo se le añadió 1-cloro-6-metil-5-nitroisoquinolina (13,0 g, 50 mmol), y 2-metil-5-benzotiazolamina (8,63 g, 52,5 mmol). Se aplicó atmósfera de nitrógeno y se trató la mezcla con isopropanol (111 mi). Se agitó el contenido del recipiente de reacción para obtener una suspensión. Después se añadió lentamente TFA (11,35 mi, 150 mmol) y se calentó el contenido del matraz a reflujo. Se mantuvo la reacción a reflujo durante 17 h, después, se retiró del calor. Se filtró la mezcla de reacción en un embudo de vidrio poroso a temperatura ambiente. Se volvió a suspender el sólido en isopropanol a reflujo (222 mi) durante 18 h. Después, se enfrió la suspensión hasta temperatura ambiente y se filtró.
Etapa 2
La reducción de clorhidrato de 6-metil-N 1-(2-metilbenzo[ d]tiazol-5-il)isoquinolina-1 ,5-diamina se llevó a cabo de forma análoga al ejemplo 6, usando 5% de Pd/C (húmedo) en MeOH bajo 45 psi (3,10x105 Pa) de H2 para proporcionar clorhidrato de 6-metil-N1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)isoquinolin-1 ,5-diamina (92% de rendimiento). EM (M+H)+ 321.
Etapa 3
Se combinaron clorhidrato de 6-metil-N1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)isoquinolin-1,5-diamina (5,94 g, 16,6 mmol) y 6-(2-fluoropiridin-3-il)-N-metilpirimidin-4-amina (4,74 g, 23,2 mmol, 1,40 equiv.) en un tubo de presión con tapón de rosca de 350 mi y se aclaró con nitrógeno. Se añadió LiHMDS 1 M en THF (102 mi) en dos porciones (2 x 51 mi) a temperatura ambiente. Se selló el tubo de presión y se colocó inmediatamente en un baño sonicador precalentado (87 OC). Se sometió a sonicación la mezcla de reacción a 85 oC durante 30 min, se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la suspensión espesa resultante con THF (0,2 1) Y se desactivó en una mezcla de NH4CI ac. sat. (50 mi) y salmuera (100 mi). Se separó la capa orgánica y se concentró a vacío con sílice (26 g). Se recogieron dos fracciones de la cromatografía en columna (CH2CI2:THF 3:1), la primera contenía el material de partida (0,51), la fracción contenía el compuesto del título (2 1). Se concentró la segunda fracción a vacío hasta sequedad. Se suspendió la espuma resultante en Et20 (0,12 1) Y se sometió a sonicación hasta que se convirtió todo el material en una suspensión homogénea de precipitado amarillo fino. Se aisló por filtración 6-metil-N5-(3-(6-( meti lamino )pirimidin-4-il)pi ridin-2-il)-N 1-(2-metilbenzo[ d]tiazol-5-il)isoquinolin-1 ,5-diamina como un polvo amarillo claro (2,35 g, 28% de rendimiento). EM (M+H)+ 505.
Ejemplos 349-354
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 346,349-353 (véase la tabla 11) de manera análoga al ejemplo 347, utilizando diversos anillos A-B de fenil-amino-metil-isoquinolina sustituidos con un anillo C-D de biarilo. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquema 12 (Procedimiento K).
Ejemplo 354a
Preparación de 1-clorO-5-yodo-6-rnetilisoquinolina
Se trató 5-yodo-6-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (2,00 g, 7,02 mmol) con oxicloruro de fósforo (6,54 mi, 70,2 mmol) y se agitó la mezcla a 100 oC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla y se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se llevó el residuo a DCM y se lavó dos veces con agua fría y después dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se cargó en sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando de un 20 a un 60% de AE en hexanos para dar 1-cloro-5-yodo-6-metilisoquinolina (2,00 g, 93,9% de rendimiento) como un sólido canela. EM (M+H)+ 303,7.
Ejemplo 354b
Preparación de 5-yodo-6-metil-N-{3-{trifluorometil)feni l)isoquinolin-1-amina
A una solución de 1-cloro-5-yodo-6-metilisoquinolina (0,400 g, 1,32 mmol) en IPA (5,00 mi), cargada en un recipiente de reacción de microondas de 5 mi, se le añadió 3-(trifluorometil)anilina (0,329 mi, 2,64 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 140 oC durante 20 mino Se recogió el ppt resultante por filtración y se lavó con IPA en exceso. Se secó el sólido a vacío para dar 5-yodo-6-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolin-1-amina (0,282 g, 50,0% de rendimiento) como un sólido pálido. EM (M+H)+ 429.
Ejemplo 354
Preparación de 8-metil-6-{6-metil-1-{3-{trifluorometil)fenilamino)isoquinolin-5-il)-2-{metilamlno )pirido[23-d] pirimidin-7{8H)-ona
A una solución de 5-yodo-6-metil-N-(3-(trifluorometil)fenil)isoquinolin-1-amina (0,1680 g, 0,392 mmol) en 10:1 DMF:Agua (1,5 mi), cargada en un recipiente de reacción de microondas de 5 mi, se le añadieron 8-metil-2-(metilamino)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,149 g, 0,471 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ii) (0,0110 g, 0,0157 mmol) e hidrato de carbonato de sodio (0,102 g, 0,824 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 160 oC durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se repartió con bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo dos la capa acuosa dos veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se cargó el residuo resultante en sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice (ISCO 2x 12,0 g, O -6% de MeOH en DCM, 45 min.) y HPLC para dar 8-metil-6-( 6-meti 1-1-(3-(trifluorometil)fenilami no )isoquinolin-5-i 1)-2-(meti lamino )pirido[2,3-d]pi rimidin-7( 8H)-ona (0,0381 g, 19,8% de rendimiento). EM(M+H)+ 491.
Ejemplos 357-377
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 354-374 (véase la tabla 1) de manera análoga al ejemplo 353, utilizando diversos anillos A-S de fenil-amino-metil-isoquinolina sustituidos con un anillo C-D condensado. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquema 13 (Procedimiento L).
Ejemplo 37Ba
Preparación de 6-(1-(3,4-dimetoxibencilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se disolvió 3,4-dimetoxibencilamina (3,04 mi, 20,2 mmol) en NMP (15,0 mi) y se añadió 6-(1-cloro-6-metilisoquinolin-5-il) -N-metilquinazolin-2-amina (2,25 g, 6,72 mmol) como un sólido en un recipiente sellado y se calentó la reacción hasta 220 oC en el microondas 20 minutos. Se goteó la mezcla de reacción en agua y se aisló el precipitado resultante. Se secó al aire y se redisolvió en 2M NH3/MeOH. Se concentró a vacío, se redisolvió la suspensión húmeda en EtOAc y se secó la suspensión sobre Na2S04. Se concentró y se cargó el material en bruto sobre una columna y se purificó el producto en bruto eluyendo con 20-100% de EtOAc/hexanos. Se combinaron las fracciones puras y se concentró para proporcionar 6-(1-(3,4-dimetoxibencilamino)-6metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina. EM (M+H)+ 466.
Ejemplo 378b
Preparación de 6-(1-amino-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se suspendió 6-(1-(3,4-dimetoxibencilamino) -6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina (5,00 g, 10,7 mmol) en TFA neto (50 mi) y se calentó la mezcla hasta 55°C durante 2 horas. Se retiró el TFA a vacío y se disolvió el residuo en diclorometano y metanol (10:1). Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se cargó en gel de sílice para su purificación por cromatografía en columna (2-15% de MeOH/DCM). El procedimiento proporcionó un sólido blanco: 6-(1-amino-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina. EM (M+H)+ 316.
Ejemplo 378
Preparación de 6-(1-(5-isopropoxipiridin-3-ilamino)-S-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina
A una solución de 6-(1-amino-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina (0,075 g, 0,24 mmol) en tolueno (2,0 mi) cargada en un recipiente de reacción de microondas de 5 mi, se le añadieron 3-bromo-5-isopropoxipiridina (0,051 g, 0.24 mmol), X-Phos (0.0091 g, 0,019 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (o) (0,0087 g, 0,0095 mmol), y terc-butóxido de sodio (0,046 g, 0,48 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 160 oC. Se agitó la mezcla de reacción a 160 oC durante 1 h. Después se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se repartió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo resultante por HPLC para dar 6-(1-(5-isopropoxipiridin-3-ilamino)-6-metilisoquinolin-5-il)-N-metilquinazolin-2-amina. EM (M+H)+ 451.
Ejemplo 382-383
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 381-384 (véase la tabla 11) de manera análoga al ejemplo 381, utilizando diversos anillos A-S de fenil-amino-metil-isoquinolina sustituidos con un anillo C-D condensado. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquema 14 (Procedimiento M).
Ejemplo 384
Preparación de 4-bromo-5-metiltiofeno-2-carbaldehído
Se añadió una solución de 5-metiltiofeno-2-carbaldehído (10 g, 79 mmol) en 30 mi de AcOH durante un período de 7 horas, con una bomba de jeringuilla, a una mezcla en agitación de bromo (4,9 mi, 95 mmol) y 30 mi de AcOH, mientras que se mantenía la reacción en la oscuridad. Se dejó que la reacción se agitara durante 2 días y después se vertió lentamente en 600 mi de carbonato de sodio 2 M. Se agitó la mezcla durante 1 hora y se extrajo (3x) con éter. Se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se cargó en sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 5 a un 25 % de EtOAc en hexanos para dar 4-bromo-5-metiltiofeno-2-carbaldehído (11 g, 68% de rendimiento) como un sólido amarillo. P.F. 58 oC como se informó en la literatura.
Ejemplo 385
Preparación de (E)-N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metilen)-2,2-dimetoxietanamina
Se trató 4-bromo-5-metiltiofeno-2-carbaldehído (11 ,00 g, 53,6 mmol) con 2,2-dimetoxietanamina (17,5 mi, 161 mmol) y se agitó la mezcla a 120 oC durante 12 horas. Se vertió la reacción en agua (50 mi) y se agitó durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se concentró bajo presión reducida y se colocó en una línea de vacío para dar (E)-N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metileno)-2,2-dimetoxietaanamina.
Ejemplo 386
Preparación de N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metil)-2,2-dimetoxietanamina
/
O ¿
Br~N.J '~r .
Se recogió (E)-N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metilen)-2,2-dimetoxietanamina (15,00 g, 51,34 mmol) en EtOH (50 mi) y se trató con borohidruro de sodio (1 ,942 g, 51,34 mmol) lentamente (se observó algo de burbujeo). Se agitó la reacción a reflujo durante 3 horas y a temperatura ambiente durante toda una noche. Después, se concentró la reacción bajo presión reducida y se recogió el residuo en una mezcla de acetato de etilo yagua. Se separó la capa y se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metil)-2,2-dimetoxietanamina como un aceite marrón. EM (M+I) 295.
Ejemplo 387
Preparación de N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilbencenosulfonamida
Se disolvió N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metil)-2,2-dimetoxietanamina (14,5 g, 49 mmol) en DCM (100 mi) y se añadió TEA (14 mi, 99 mmol). Se enfrió la reacción hasta O°C con un baño de hielo y se añadió en porciones cloruro de 4-tosilo (8,5 mi, 59 mmol). Se dejo que la reacción se calentara hasta TA y se agitó durante toda una noche. Después, se diluyó la reacción con DCM yagua. Se separaron las capas y se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 30 a un 70 % de EtOAc en hexanos para dar N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metil)-N-(2,2-dimetoxietiI)-4-metilbencenosulfonamida como un sólido marrón claro.
Ejemplo 388
Preparación de 3-bromo-2-metiltieno[2,3-c]piridina
Br
-~ ~s~N
Se disolvió N-«4-bromo-5-metiltiofen-2-il)metil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilbencenosulfonamida (20 g, 45 mmol) en dioxano (70 mi) y se trató con HCI conc. (70 mi). Se calentó la reacción a reflujo y se continuó agitando durante toda una noche. Se enfrió la reacción hasta TA, después hasta OoC y se volvió neutra con NaOH 2 N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 20 a un 60 % de EtOAc en hexanos para dar 3-bromo-2-metiltieno[2,3-c]piridina (6,2 g, 61% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (M+Ht229
Ejemplo 389
Preparación de N-óxido de 3-bromo-2-metiltieno[2,3-c]piridina
Se disolvió 3-bromo-2-metiltieno[2,3-c]piridina (0,500 g, 2,19 mmol) en DCM (10 mi) y se enfrió hasta OoC. Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,737 g, 3,29 mmol) a la reacción en porciones durante la agitación. Después de 4 horas, se diluyó la reacción con NaOH 1 N (10 mi) y DCM (10 mi). Se separaron las capas y se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio, se redujo a vacío y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (M+H)"" 245
Ejemplo 390
Preparación de 3-bromo-7-cloro-2-metlltleno[2,3-c]plrldina
Sr
~
-'s~Ñ
el
Se disolvió N-óxido de 3-bromo-2-metiltieno[2,3-c]piridina (0,500 g, 2,05 mmol) en cloroformo (10 mi) y se trató con oxicloruro de fósforo (0,955 mi, 10,2 mmol). Se calentó la reacción hasta 70°C durante la agitación. Después de 3 horas, se retiraron los compuestos volátiles a vacío y se sometió a destilación azeotrópica el oxicloruro de fósforo residual con tolueno. Se recogió el residuo resultante en DCM y se lavó (2x) con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 20-60 % de EtOAc en hexanos para dar 3-bromo-7-cloro-2-metiltieno[2,3-c]piridina como un sólido amarillo. EM (M+H)"" 263.
Ejemplo 391
Preparación de 3-bromo-N-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metiltieno[2,3-c]pirldln-7-amina
Br
~.
's~N
'HN'
lA O./
VCF3
Se colocaron 3-bromo-7-cloro-2-metiltieno[2,3-c]piridina (0,200 g, 0,762 mmol) y 4-metoxi-3-(trifluorometil)bencenamina (0,175 g, 0,914 mmol) en un vial de microondas transparente junto con 3 mi de dioxano. Se añadió gota a gota bis(trimetilamida)amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (0,762 mi, 0,762 mmol) a la mezcla de reacción durante la agitación. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador Personal Chemistry Smith hasta 150 oC durante 10 minutos. De diluyó la reacción con EtOAc yagua y se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua seguido de salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 20 a un 60 % de EtOAc en hexanos para dar 3-bromo-N-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-2-metiltieno[2,3-c]piridin-7-amina como un sólido amarillo. EM (M+Ht 418.
Ejemplo 392
Preparación de 6-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-metiltieno[2,3-c]piridin-3-il)-Nmetilquinazolin-2-amina
Se colocaron 3-bromo-N-(3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)-2-metiltieno[2,3-c]piridin-7-amina (0,230g, 0,551 mmol), N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (0,189g, 0,661 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (11) (0,0193g, 0,0276 mmol), carbonato de sodio (0,117g, 1.10 mmol) en un vial de microondas transparente junto con 5 mi de 9:1 DMF:agua. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador de Personal Chemistry Smith hasta 150°C durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 50-100% de EtOAc en hexanos. Se redujeron las fracciones puras a vacío y se trituró el residuo con éter para dar 6-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino) -2-metiltieno[2,3-c]piridin-3-il)-N-metilquinazolin-2-amina como un sólido amarillo. EM (M+Ht 496.
Ejemplo 393
N-metll-6-(2-metil-7-(3-(trifluorometil)fenilamino)tieno[2,3-c]piridin-3-il)quinazolin-2-amina
Se preparó el compuesto del tftulo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 393, procedimiento N. EM(M+Ht
466.
Ejemplo 394
Preparación de 5-yodo-6-metil-1-(3-trifluorometil)fenoxi)isoquinolina
Se colocaron 1-cloro-5-yodo-6-metilisoquinolina (0,250g, 0,824mmol), 3-(trifluorometil)fenol (0,200 g, 1,24 mmol), carbonato de cesio (0,590 g, 1,81 mmol) en un vial de microondas transparente junto con 3 mi de DMSO. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador de Personal Chemistry Smith hasta 170°C durante 20 minutos. Se diluyó la reacción con agua y acetato de etilo. Se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 60-100 % de EtOAc en hexanos para dar 5-yodo-6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoquinolina (0,260 g, 73,6% de rendimiento) como un sólido blanco. EM(M+Ht 430.
Ejemplo 395
Preparación de N-metil-6-(6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoqu inolin-5-il)quinazolin-2-amina
Se colocaron 5-yodo-6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoquinolina (0,170 g, 0,396 mmol), N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (0,124 g, 0,436 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (11) (0,0139 g, 0,0198 mmol) y carbonato de sodio (0,0840 g, 0,792 mmol) en un vial de microondas transparente junto con 5 mi de 9:1 DMF:agua. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador de Personal Chemistry Smith hasta 150°C durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de 30-70% de EtOAc en hexanos. Se redujeron las fracciones puras a vacío y se trituró el residuo con éter para dar N-metil-6-(6-metil-1-(3-(trifluorometil)fenoxi)isoquinolin-5-il)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo claro. EM(M+Ht 461.
Ejemplo 396
7-yodo-6-metilbenzo[d]isotiazol-3-amina
Se recogieron 2-fluoro-3-yodo-4-metilbenzonitrilo (2,50 g, 9,6 mmol) (ref. W02006094187), azufre (0,34 g, 11 mmol), hidróxido de amonio 28-30% (10 mi) y 2-metoxietanol (20 mi) en un recipiente de vidrio de alta presión transparente. Se tapó el recipiente y se calentó la reacción a 135°C durante toda una noche. Se dejó que la reacción se enfriara hasta TA y se diluyó con agua y EtOAc. Se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 10-60 % de EtOAc en hexanos para dar 7-yodo-6-metilbenzo[d]isotiazol-3-amina (0,400 g, 14% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM(M+Ht
291.
Ejemplo 397
Preparación de 6-(3-amino-6-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se colocaron N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (0,42 g, 1,5 mmol), 7-yodo-6-metilbenzo[d]isotiazol-3-amina (0,39 g, 1,3 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (11) (0,047 g, 0,067 mmol) y carbonato de sodio (0,14 g, 1,3 mmol) en un vial de microondas transparente junto con 5 mi de 9:1 DMF:agua. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador de Personal Chemistry Smith hasta 150°C durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 50 a un 100% de EtOAc en hexanos. Se trituraron las fracciones transparentes con éter caliente y se recogió el sólido por filtración con succión y se secó para dar 5-(3-amino-6-metilbenzo[d]isotiazol-7-il)-N-metilquinazolin-2-amina como un sólido canela. EM(M+Ht 322.
Ejemplo 398
Preparación de N-metil-6-(6-metll-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isotiazol-7-il)quinazolin-2-amina
Se colocaron 6-(3-amino-6-metilbenzo[d]isotiazol-7 -yl)-N-metilquinazolin-2-amina (0,100 g, 0,31 mmol), 3-(trifluorometil)bencenamina (0,060 g, 0,37 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (0,0085 g, 0,0093 mmol), (X-phos 0,0089 g, 0,019 mmol) y t-butóxido de sodio (0,042 g, 0,44 mmol) en un vial de microondas transparente junto con 4 mi de tolueno. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador de Personal Chemistry Smith hasta 150°C durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 40-80 % de EtOAc en hexanos para dar N-metil-6-(6-metil-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)benzo[d]isotiazol-7 -il)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo. EM(M+Ht 466.
Ejemplo 399
6-(3-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino)-6-metiI benzo[ d]isotiazol-7 -il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se preparó el compuesto del título de manera análoga al ejemplo 399, usando el Procedimiento P. EM(M+Ht 496.
Ejemplo 400
Preparación de 3-aminopiridin-2(1 H)-ona
Se sintetizó 3-aminopiridin-2(1 H)-ona de acuerdo con la preparación de la literatura hallada en Chemical &
Pharmaceutical Bulletin, 24(8), 1813-21; 1976.
Ejemplo 401
Preparación de 2-«2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-i1imino)metil)malonato de (E)-dietilo
C¡:OOEt
~N~COOEt ~~I~
-
~ O .
Se trató 3-aminopiridin-2(1 H)-ona (9,00 g, 81,7 mmol) con etoximetilenomalonato de dietilo (24,6 mi, 123 mmol) y se calentó hasta 100°C. Después de 3 horas, se enfrió la reacción y se diluyó con alcohol isopropílico. Se recogió el sólido que se encontró fuera por filtración con succión y se lavó bien con IPA y después con éter para dar 2-«2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)metilen)malonato de dietilo (14,5 g, 63,3% de rendimiento) como un sólido verdoso. EM(M+Ht 281.
Ejemplo 402
Preparación de 2-«1-(4-metoxibencil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-i1imino)metil)malonato de (E)-dietilo
C¡:OOEt
~~COOEt
rJD
'o.Jl;l
Se disolvió 2-«2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-ilamino)metilen)malonato de dietilo (7,50 g, 26,8 mmol) en DMF (30 mi) y se trató con carbonato de potasio (7,40 g, 53,5 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (5,45 mi, 40,1 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda una noche. Se diluyó la reacción con agua (150 mi) y se recogió el sólido que se encontró fuera por filtración con succión. Se lavó el sólido con agua y se secó para dar 2-«1-(4-metoxybencil)-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-3-ilamino)metilen)malonato de dietilo (9,00 g, 84,0% de rendimiento) como un sólido verde claro. EM(M+Ht 401.
Ejemplo 403
Preparación de 7-(4-metoxibencil)-4-hidroxi-8-oxo-7,8-dlhidro-1,7-naftiridln-3-carboxilato de etilo
OH
EtOOCW~~O"'"
I~ N ~I
N .0
Se calentó Dowtherm A (50 mi) hasta 250°C en 500 mi de un rbf de 3 bocas equipado con una sonda de temperatura, una barra de agitación y un condensador de reflujo. Se añadió en una porción 2-«1-(4-methoxibencil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)metilen)malonato de dietilo (5,00 g, 12,5 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 mino y después se enfrió rápidamente usando una corriente de nitrógeno. Aproximadamente a 140°C, comenzó a separarse un sólido. Una vez aTA, se diluyó la mezcla con hexanos (100 mi) y se dejó que reposara durante toda una noche. Se recogió el precipitado que se formó por filtración con succión, se lavó con éter y se secó para dar 7-(4-metoxibencil)-4-hidroxi-8-oxo-7,8-dihidro-1,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo como un sólido amarillo. EM(M+Ht 355.
Ejemplo 404
Preparación de 7-( 4-metoxibencil)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-1 ,7-naftiridin-8(7H)-ona
Se suspendió 7-(4-metoxibencil)-4-hidroxi-8-oxo-7,8-dihidro-1 ,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (4,00 g, 11 mmol) en THF anhidro (60 mi) y se enfrió la reacción por debajo de -10°C. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 2 M en THF (11 mi, 23 mmol) a la mezcla. Después, se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla de reacción durante 2 5 horas a temperatura ambiente. Se añadió en porciones sulfato de sodio decahidrato (10 g) a la reacción. Se agitó la mezcla durante 3 horas y después se filtró. Se extrajo la torta recogida en el embudo de filtro durante 12 horas en un aparato Soxhlet en una mezcla 2: 1 de cloroformo y metanol. Se cargó directamente el filtrado sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un Oa un 10% de metanol en DCM para dar 7-(4-metoxibencil)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-1 ,7-naftiridin-8(7H)-ona (1,3 g, 37% de rendimiento) como un
10 sólido amarillo claro. EM(M+Ht 313.
Ejemplo 405
Preparación de 7 -(4-metoxibencil)-4-cloro-3-(clorometil)-1 ,7 -naftiridin-8(7H)-ona
Se suspendió 7-(4-metoxibencil)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-1 ,7-naftiridin-8(7H)-ona (1,1 g, 3,5 mmol) en cloroformo y se
15 trató con oxicloruro de fósforo (4,9 mi, 53 mmol) y se agitó la mezcla a 85 oC. Después de 3 horas, se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se sometió a destilación azeotrópica el oxicloruro de fósforo residual con tolueno. Se disolvió el residuo en cloroformo y se lavó con agua fría (2x). Después, se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel
20 de sílice usando un gradiente de un O a un 5 % de metanol en DCM para dar 7-(4-metoxibencil)-4-cloro-3-(clorometil)-1 ,7-naftiridin-8(7H)-ona como una película amarilla. EM(M+Ht 350.
Ejemplo 406
Preparación de 7 -(4-metoxibencil)-4-cloro-3-metil-1 ,7 -naftiridi n-8(7H)-ona
25 Se aclaró níquel Raney 2800, suspensión en H20, un catalizador activo (2,5 g, 43 mmol) (peso en húmedo) con etanol y se añadió a una suspensión de 7-(4-metoxibencil)-4-cloro-3-(clorometil)-1,7-naftiridin-8(7H)-ona (1,00 g, 2,9 mmol) en 50 mi de EtOH. Se agitó la reacción a TA durante 30 min y después se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar 7-(4-metoxibencil)-4-cloro-3-metil-1 ,7-naftiridin-8(7H)-ona como una película transparente. EM(M+Ht 315.
30 Ejemplo 407
Preparación de 7-(4-metoxibencil)-3-metil-4-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1,7-naftiridin-8(7H)-ona
Se colocó una mezcla de 7-(4-metoxibencil)-4-cloro-3-metil-1 ,7-naftiridin-8(7H)-ona (0,750 g, 2,38 mmol), N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (0,815 g, 2,86 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (ii) (0,0836 g, 0,119 mmol) y carbonato de sodio (0,758 g, 7,15 mmol) en un vial de microondas transparente, junto con 10 mi de una combinación de 7:3:2 DME:H20:EtOH. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador de Personal Chemistry Smith hasta 145°C durante 10 minutos. Se diluyó la reacción con DCM:MeOH
(2: 1) Y se separó por filtración la fase parte insoluble. Se cargó directamente el filtrado sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un O a un 10% de MeOH in DCM para dar 7-(4-metoxibencil)-3-metil-4-(2-(metilamino )quinazolin-6-il)-1 ,7 -naftiridin-8(7H)-ona (0,940 g, 90,2% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM(M+Ht 438.
Ejemplo 408
3-meti 1-4-(2-(meti lami no)quinazolin-6-i 1)-1 ,7 -naftiridin-8(7H)-ona
Se recogió 7 -(4-metoxibencil)-3-metil-4-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1,7 -naftiridin-8(7H)-ona (0,900 g, 2,06 mmol) en un vial de microondas transparente y se trató con 14 mi de TFA y 1 mi de HCI conc. Se tapó el vial y se calentó en un sintetizador de Personal Chemistry Smith hasta 175°C durante 45 minutos. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica TFA/agua residual con tolueno. Se recogió el residuo en DCM/MeOH 2 M Yse cargó en sílice. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 3 a un 12% de MeOH en DCM para dar 3-metil-4-(2-(metilamino )quinazolin-6-il)-1 ,7 -naftiridin-8(7H)-ona como un sólido amarillo. EM(M+Ht 318.
Ejemplo 409
6-(8-cloro-3-metil-1 ,7 -naftiridin-4-il)-N-metilquinazolin-2-amina
Se calentó una mezcla de 3-metil-4-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)-1 ,7-naftiridin-8(7H)-ona (0,400 g, 1,26 mmol) y oxicloruro de fósforo (5,00 mi, 1,26 mmol) hasta 100°C. Después de 3 horas, se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se sometió a destilación azeotrópica el oxicloruro de fósforo residual con tolueno. Se disolvió el residuo resultante en cloroformo y se lavó con agua fría. Después, se lavó (2x) la capa orgánica con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, después con agua y después salmuera. Después, se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de un 50 a un 100 % de EtOAc en hexanos para dar 6-(8-cloro-3-metil-1 ,7-naftiridin-4-il)-N-metilquinazolin-2-amina como un sólido amarillo. EM(M+Ht 336.
Ejemplos 410-412
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 411-412 (véase la tabla 11) a partir de 6-(8-cloro-3-metil-1 ,7-naftiridin-4-il) -N-metilquinazolin-2-amine de manera análoga al ejemplo 24, utilizando diversos anillos A-B de aril-amino-metil-amino naftiridina sustituidos con un anillo C-D de quinazolina. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en los esquemas 3 (Procedimiento B) y 18 (Procedimiento Q) en el presente documento.
Ejemplos 413a
Preparación de 5-hidroxi-6-metilisoquinolin-1 (2H)-ona
Se disolvió 5-amino-6-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (1 ,00 g, 5,74 mmol) en un 75% de ácido sulfúrico (18,2 mi). Se enfrió la mezcla hasta O°C y se trató con una solución de nitrito de sodio (0,416 g, 6,03 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (2,28 mi). Después de que se haya agitado la mezcla durante 1 hora a esta temperatura, se añadió agua (36,0 mi) y se calentó la mezcla hasta 65°C durante toda una noche. Después, se diluyó la mezcla con 150 mi de agua. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con una porción adicional de agua y Et20. Se recogió un sólido marrón:
Ejemplo 413b
Preparación de 6-metil-5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)isoquinolin-1(2H)-ona
Se añadió DMSO (65 mI) a un vial que contenía 5-hidroxi-6-metilisoquinolin-1 (2H)-ona (5,50 g, 31,4 mmol) y 4-(2-cloropiridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina (6,93 g, 31,4 mmol). Se añadió carbonato de cesio (30,7 g, 94,2 mmol) al vial, y se selló el vial y se calentó hasta 130 oC durante 16 horas. Se dejó que el vial se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó la mezcla con agua (-1 1) Y se neutralizó con AcOH. Se filtró el precipitado para proporcionar 6-metil-5-(3-(2-(metilamino )pi rimidin-4-i1)pi ridin-2-iloxi)isoquinolin-1 (2H)-ona. EM(M+H)+ 360.
Ejemplo 413c
Preparación de 4-(2-(1-clor0-6-metilisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina
Se suspendió 6-metil-5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-i1)piridin-2-i1oxi)isoquinolin-1(2H)-ona (6,00 g, 16,7 mmol) en POCb (100 mI) y se calentó la mezcla hasta 100 oC durante 3 horas. Se retiró el POCb en exceso a vacío y se sometió a destilación azeotrópica el residuo con tolueno dos veces. Se disolvió el residuo en MeOH/DCM y solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. Se volvió a extraer la capa acuosa dos veces con MeOH/DCM. Se redujeron los compuestos orgánicos combinados hasta 1/3 del volumen a vacío y se cargó en un tapón de sílice (-30 g en un embudo de vidrio poroso). Se lavó exhaustivamente el tapón con EtOAc y se concentró para proporcionar 6,2 g de 85% de material puro. La trituración en EtOAc dio 1,60 g de un polvo canela. La cromatografía en gel de sílice del residuo de la capa orgánica usando 15-75% EtOAc/hexanos proporcionó otros 1,35 g. Los materiales combinados ascendieron a 2,95 g del compuesto del título. EM (M+H)+ 378.
Ejemplo 413
Preparación de 6-metil-5-(3-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)piridin-2-iloxi)-N-(3-(trifluorometoxi)fenil)isoquinolin -1-amina
Se suspendió 4-(2-(1-cloro-6-metilisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amina (0,150 g, 0,40 mmol) en dioxano (1,00 mI), mezcla a la que se le añadió 3-(trifluorometoxi)anilina (0,12 mI, 0,79 mmol). Se añadió HCI 4 N en dioxano (1 ,00 mI) y se agitó la mezcla. Se selló el vaso y se calentó hasta 170°C en microondas durante 15 minutos. Se trató la mezcla de reacción con amoníaco 2 M en metanol y se concentró directamente sobre gel de sílice. Se sometió a cromatografía el material eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (15-100%) seguido de trituración del material
puro 6-metil-5-( 3-(2 -(meti519.
en lamino )pirim EtOAc idin-4-il)piridin-2 -iloxi)-N-( 3-(trifluorometoxi)fenil)isoquinolin-1-amina. puro para proporcionar EM (M+H)+
Ejemplos 415-423
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 415-423 (véase la tabla 11) de manera análoga al ejemplo 413, utilizando diversos anillos A-B de aril-amino-metil-hidroxi isoquinolina sustituidos con un anillo C-D de biarilo. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en los esquemas 19 y 20 (Procedimiento R) Ylos procedimientos de acoplamiento fundamentales descritos en los ejemplos 24 y 68.
Ejemplo 424
Preparación de N-terc-butil-4-metilbenzamida
A una solución de cloruro de p-toluoílo (34,2 mI, 259 mmol) en DCM (250 mI), cargada en un matraz redondo de 500 mI se le añadió lentamente t-butilamina (57,3 mI, 543 mmol) a O°C. Se agitó la mezcla de reacción a O oC durante 45 mino Después, se repartió la mezcla de reacción entre DCM adicional yagua. Después, se lavó la capa orgánica con agua 2 y salmuera. Después, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar un sólido blanco N-terc-butil-4-metilbenzamida (47,07 g, 95,1% de rendimiento). EM (M+H)+ 192.
Ejemplo 425
Preparación de 2-terc-butil-3-hidroxi-5-metilisoindolin-1-ona
A una solución de N-terc-butil-4-metilbenzamida (9,02 g, 47,2 mmol) en THF (132 mI), cargada en un matraz de fondo redondo de 250 mI, se le añadió sec-butil-litio, 1,4 m en ciclohexano (74,1 mI, 104 mmol) a -78°C. Se agitó la mezcla de reacción a -78 oC durante 30 min, después se calentó hasta O°C durante 45 min, antes de volver a enfriar hasta -78 oC. Después se añadió N,N-dimetilformamida (12,0 mI, 156 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante 30 min., después se dejó que se enfriara hasta 23°C. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc 3x. Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar 2-terc-butil-3-hidroxi-5-metilisoindolin-1-ona (10,6 g, 100% de rendimiento). EM (M+H)+ 220.
Preparación de 6-metilftalazin-1 (2H)-ona
A una solución de 2-terc-butil-3-hidroxi-5-metilisoindolin-1-ona (10,54 g, 48,1 mmol) en AcOH (250 mi) cargada en un matraz de fondo redondo de 500 mi y agitada a 80 oC, se le añadió hidrato de hidrazina (3,51 mi, 72,1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 oC durante 90 mino Después, se enfrió la mezcla de reacción y se diluyó con agua y se extrajo con 4 I de DCM. Se lavaron los compuestos orgánicos con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar 6-metilftalazin-1 (2H)-ona. EM (M+H)+ 161.
Ejemplo 427
Preparación de 6-metil-5-nitroftalazin-1 (2H)-ona
A una solución de 6-metilftalazin-1 (2H)-ona (12,100 g, 75,5 mmol) en ácido sulfúrico (100 mi) cargada en un matraz de fondo redondo de 500 mi calentado hasta 80°C, se le añadió nitrato de potasio (11,5 g, 113 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 oC durante 15 min y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre -1000 mi de agua helada, formando un precipitado blanco. Se filtró el precipitado y proporcionó un sólido (18 g). El material resultante contenía el compuesto del título, pero contaminado con -10% del producto de dinitración. Se agitó este sólido en 600 mi de MeOH y se filtró de nuevo y se recogió 6-metil-5-nitroftalazin-1 (2H)-ona como un polvo blanco. EM (M+H)+ 206.
Ejemplo 428
Preparación de 5-amino-6-metilftalazin-1 (2H)-ona
A una suspensión de 6-metil-5-nitroftalazin-1 (2H)-ona (9,446 g, 46 mmol) en EtOH (1000 mi) cargada en un matraz de fondo redondo de 2000 mi, se le añadió paladio, 10% en peso sobre carbón activado (0,490 g, 0,46 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50 oC durante 6 días bajo H2 (1 atm). Cuando se completó, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla pequeña de celite, lavando con EtOH en exceso y algo de DMF. Después, se concentró ellfquido a vacío para dar 5-amino-6-metilftalazin-1(2H)-ona (7,99 g, 99% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (M+H)+
176.
Ejemplo 429
Preparación de 5-yodo-6-metilftalazin-1 (2H)-ona
A una solución de 5-amino-6-metilftalazin-1 (2H)-ona (7,57 g, 43 mmol) en HCI acuoso conc. (250 mi) cargada en un matraz de fondo redondo de 500 mi, se le añadió nitrito de sodio (3,6 g, 52 mmol) en 50 mi de agua a OoC. Después, se dejó que la mezcla se agitara durante 90 min a esa temperatura. Después, se añadió KI (22 g, 130 mmol) en agua (50 mi). Se agitó la mezcla de reacción a 70 oC durante 2 horas, formando un precipitado oscuro en la adición inicial de yoduro. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recogió el ppt oscuro por filtración y se agitó en una solución de sulfito de sodio saturado, formando un precipitado amarillo claro. Se recogió este precipitado por filtración y se lavó con agua en exceso. Después, se secó el sólido amarillo claro en un horno a vacío durante toda una noche para dar 5-yodo-6-metilftalazin-1 (2H)-ona (8,5 g, 69% de rendimiento). EM (M+H)+ 287.
Ejemplo 430
Preparación de 1-cloro-5-yodo-6-metilftalazina
Se agitó una suspensión de 5-yodo-6-metilftalazin-1 (2H)-ona (8,51 g, 29,7 mmol) en oxicloruro de fósforo (200 mi, 2146 mmol), cargada en un matraz de 500 mi a 108 oC (reflujo) durante 90 minutos. Después se retiró el POCb a vacío, y se sometió a destilación azeotrópica el residuo resultante 2x con tolueno. Se disolvió el residuo resultante en una mezcla de DCM y MeOH yagua. Se separaron las capas, se lavó la capa acuosa con DCM 3x. Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Después, se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se cargó en sílice. Se obtuvo 1-cloro-5-yodo-6-metilftalazina (5,604 g, 61,9% de rendimiento) por cromatografía en columna (lSCO 330 g, 15% -60% de EtOAc en hexanos, 60 minutos) como un sólido amarillo. EM (M+H)+ 305.
Ejemplo 431
Preparación de 1-(3-(5-yodo-6-metilftalazin-1-ilamino)fenil)etanona
A una solución de 1-cloro-5-yodo-6-metilftalazina (0,380 g, 1,25 mmol) en IPA (3,0 mi), cargada en un recipiente de reacción de microondas de 5 mi se le añadió 3'-aminoacetofenona (0,253 g, 1,87 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 160 oC durante 15 mino Se diluyó la mezcla de reacción con DCM en exceso y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se cargó el residuo resultante en sílice y se purificó por cromatografía en columna. (lSCO 40,0 g, 10-70% de EtOAc en hexanos, 25 min.) para dar 1-(3-(5-yodo-6-metilftalazin-1-ilamino)fenil)etanona (0,122 g, 24,2% de rendimiento). EM (M+H)+
404.
Ejemplo 432
Preparación de 1-(3-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-iI)ftalazin-1-ilamino)fenil)etanona
A una solución de 1-(3-(5-yodo-6-metilftalazin-1-ilamino)fenil)etanona (0,122 g, 0,30 mmol) en 10:1 DMF:H20 (3,0 mi) cargada en un recipiente de reacción de microondas de 5 mi, se le añadió N-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-2-amina (0,13 g, 0,45 mmol) y carbonato de sodio hidratado (0,075 g, 0,61 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 min, se roció con N2. Después, se añadió diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (ii) (0,021 g, 0,030 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 140 oC y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos.
Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se cargó el residuo resultante en silice y se purificó por cromatografía en columna. (ISCO 40,0 g, 10 -75% de EtOAc en hexanos, 25 min.) para dar 1-(3-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)ftalazin-1-ilamino)fenil)etanona (0,056 g, 43% de rendimiento).. EM (M+H)+ 435.
Ejemplo 433
Preparación de 1-(3-(6-metil-5-(2-(metilamino )quinazolin-6-iI)ftalazin-1-ilamino )fenil)propan-2-ol
A una solución de 2-(3-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)ftalazin-]-ilamino)fenil)etanona (0,056 g, 0,13 mmol) en THF (2,0 mi), cargada en un matraz de fondo redondo de 50 mi, se le añadió bromuro de metilmagnesio, solución 1,4m en tolueno/tetrahidrofurano (75:25) (0,19 mi, 0,27 mmol) a O°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se cargó el residuo resultante en sílice y se purificó por cromatografía en columna. (lSCO 12,0 g, 1-7% MeOH en DCM, 25 min.) para dar 2-(3-(6-metil-5-(2-(metilamino)quinazolin-6-il)ftalazin-1-ilamino)fenil)propan-2-01. EM (M+H)+ 451.
Ejemplos 434-438
Se prepararon los compuestos de los ejemplos 434-438 (véase la tabla 11) de manera análoga a los ejemplos 424-433, utilizando diversos anillos A-B de aril-amino-metil-amino ftalizina sustituidos con un anillo C-D condensado. Se sintetizaron estos ejemplos usando la estrategia de síntesis general descrita en el esquema 21 (Procedimiento S).
Los siguientes compuestos en las tablas 3-8 son ejemplos representativos adicionales de las Fórmulas 1, 11, lIa, 111 y lila, como se proporciona por la presente invención.
Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7
Ej. n.o
R2 R5 R7 L Rll
439
6-CH3 H H -NH 3-CF3-fenil
440
7-CH3- H H -NH 3-dimetilamino-fenil
441
8-CH3- H H -NH 3-CN-fenil
442
6-F H -CH3 -C(O)NH 5-(3-t-butil-1-metilpirazol)
443
7-CI H -CH3 -C(O)NH 6-(1-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
444
8-Br- H -CH3- -C(O)NH 3-isopropoxi-fenil
445
6-CH3 H H -NH 1-(4-CF3-1-piridina)
446
7-CH3 H H -NH 5-(2-metil-1 ,3-benzotiazol)
447
8-CH3- H H -NH 5-(2,3-dihidroindeno)
448
6-F H -CH3- -NH 3-trifluorometoxi-fenil
449
7-CI H -CH3- -NH 2-(3-dimetilaminopropil)metilamino-5 -CF3-enil
450
8-Br- H -CH3- -NH 2-dimetilamino-5-CF3-fenil
451
6-CH3 H H 6-(1-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
452
7-CH3- H H -NH 2-(3-dimetilaminopropil)metilamino-5 -CF3-fenil
453
8-CH3 H H -C(O) 3-isopropoxi-fenil
Ej. n.o
R~ X R L R
~54
~-CH3 -NH H -NH ~-CF3-fenil
~55
7-CH3- -NH H -NH 3-dimetilamino-fenil
1456
8-CH3- -NH H -NH 3-CN-fenil
457
6-F -0 -CH3- -C(O)NH j5-(3-t-butil-1-metilpirazol)
~58
7-CI -0 -CH3- -C(O)NH 6-( 1-acetil-6, 6-dimetil-2 ,3-dihidroindol
459
8-Br -0 -CH3 -C(O)NH 3-isopropoxi-fenil
460
6-CH3- -NH H -NH 1-(4-CF3-1-piridina)
1461
7-CH3- -NH H -NH 5-(2-metil-1 ,3-benzotiazol)
462
8-CH3- -NH H -NH 5-(2,3-dihidroindeno)
~63
6-F -NH -CH3- -NH 3-trifluorometoxi-fenilo
1464
[l-CI -NH -CH3- -NH 2-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CF3-fenil
1465
8-Br -NH -CH3- -NH ~-dimetilamino-5-CF3-fenil
~66
6-CH3- -O H -NH ~-(1-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
467
[l-CH3 -O H -NH ~-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CF3-fenil
~68
8-CH3 -O H C(O) 3-isopropoxi-fenil
Ej. n.o
R" R" R L R
469
6-CH3 H H -NH 3-CF3-fenil
~70
7-CH3 H H -NH 3-dimetilamino-fenil
471
8-CH3 H H -NH 3-CN-fenil
472
6-F H -CH3- -C(O)NH 5-(3-t-butil-1-metilpirazol)
473
7-CI H -CH3 -C(O)NH 6-(1-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
1474
~-Br- H -CH3- -C(O)NH \3-isopropoxi-fenil
~75
6-CH3 H H -NH 1-( 4-CF3-1-piridina)
476
7-CH3 H H -NH 5-(2-metil-1,3-benzotiazol)
477
8-CH3 H H -NH 5-(2,3-dihidroindeno)
478
6-F H -CH3- -NH 3-trifluorometoxi-fenilo
479
7-CI H -CH3- -NH 12-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CF3-fenil
480
8-Br- H -CH3- -NH 2-dimetilamino-5-CF3-fenil
481
6-CH3 H H 6-( 1-aceti 1-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
482
7-CH3 H H -NH 2-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CF3-fenil
483
8-CH3 H H -C(O) 3-isopropoxi-fenil
Ej. n.o
R" X R L R
484
6-CHa -NH H -NH 3-CFa-fenil
485
7-CHa -NH H -NH 3-dimetilamino-fenil
486
8-CHa- -NH H -NH 3-CN-fenil
487
6-F -0 -CHa- -C(O)NH 5-(3-t-butil-1-metilpirazol)
488
7-CI -0 -CHa -C(O)NH 6-(1-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
489
8-Br -0 -CHa- -C(O)NH 3-isopropoxi-fenil
490
6-CHa -NH H -NH 1-(4-CFa-1-piridina)
491
7-CHa -NH H -NH ~-(2-metil-1 ,3-benzotiazol)
1492
8-CHa -NH H -NH 5-(2,3-dihidroindeno)
493
6-F -NH -CHa -NH 3-trifluorometoxi-fenilo
494
7-CI -NH -CHa- -NH 12-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CFa-fenil
495
8-Br -NH -CHa- -NH ~-dimetilamino-5-CFa-fenil
496
6-CHa- -O H -NH 6-(1-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
497
7-CHa -O H -NH 2-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CFa-fenil
498
8-CHa - -O H -C(O) 3-isopropoxi-fenil
Ej. n.o
R~ RO R L R
499
6-CH3 H H -NH 3-CF3-fenil
500
7-CH3- H H -NH 3-dimetilamino-fenil
501
8-CH3- H H -NH 3-CN-fenil
502
6-F H -CH3- -C(O)NH 5-(3-t-butil-1-metilpirazol)
503
7-CI H -CH3 -C(O)NH 6-( l-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
504
8-Br- H -CH3- -C(O)NH 3-isopropoxi-fenil
505
6-CH3- H H -NH 1-( 4-CF3-1-piridina)
506
7-CH3- H H -NH 5-(2-metil-l,3-benzotiazol)
507
8-CH3- H H -NH 5-(2,3-dihidroindeno)
508
6-F H -CH3 -NH 3-trifluorometoxi-fenilo
~09
7-CI H -CH3- -NH 2-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CF3-fenil
~10
8-Br- H -CH3- -NH 2-dimetilamino-5-CF3-fenil
511
6-CH3 H H 6-( l-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
512
7-CH3 H H -NH ~-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CF3-fenil
513
8-CH3 H H -C(O) 3-isopropoxi-fenil
Tabla 8
Ej. n.o
R" RO R L R
514
6-CH3 H H -NH 3-CF3-fenil
515
7-CH3- H H -NH 3-dimetilamino-fenil
516
6-F H -CH3- -C(O)NH 5-(3-t-butil-1-metilpirazol)
518
7-CI H -CH3 -C(O)NH 6-( 1-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
519
8-Br- H -CH3 -C(O)NH 3-isopropoxi-fenil
520
6-CH3- H H -NH 1-( 4-CF3-1-piridina)
521
7-CH3 H H -NH 5-(2-metil-1,3-benzotiazol)
521
8-CH3 H H -NH 5-(2,3-dihidroindeno)
522
6-F H -CH3- -NH 3-trifluorometoxi-fenil
523
7-CI H -CH3- -NH ~-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CF3-fenil
524
8-Br- H -CH3- -NH 2-dimetilamino-5-CF3-fenil
~25
6-CH3- H H 6-(1-acetil-6,6-dimetil-2,3-dihidroindol
~26
7-CH3- H H -NH 2-(3-dimetilaminopropil)metilamino -5-CF3-fenil
527
8-CH3 H H -C(O) 3-isopropoxi-fenil
Como se puede apreciar por el experto en la técnica, no se pretende que los esquemas de síntesis ni los ejemplos representativos anteriores comprendan una lista exhaustiva de todos los medios por los que se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en la presente solicitud. Para los expertos en la técnica resultarán evidentes otros procedimientos. Adicionalmente, se pueden realizar las diversas etapas de síntesis descritas anteriormente en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados.
Por ejemplo, en estos procedimientos, las etapas pueden estar precedidas, o seguidas, por otras etapas de protección/desprotección adicionales si es necesario. En particular, si en la preparación de los compuestos de la invención se protegen o necesitan protegerse uno o más grupos funcionales, por ejemplo, los grupos carboxi, hidroxi, amino o mercapto, porque no se pretende que tomen parte en una reacción o transformación química específicas, se pueden usar varios grupos protectores convencionales conocidos. Por ejemplo, se pueden usar grupos protectores utilizados normalmente en la síntesis de compuestos naturales o sintéticos, incluyendo péptidos, ácidos nucleicos, derivados de los mismos y azúcares, que tienen múltiples centros reactivos, centros quirales y otros sitios potencialmente susceptibles a los reactivos de reacción y/o condiciones.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y deberían proteger los grupos funcionales afectados frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvolisis y reacciones similares. Es una caracterrstica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, para la retirada, normalmente llevada a cabo por solvolisis, reducción, fotólisis u otros procedimientos de retirada tales como por actividad enzimática, bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas. Además, se apreciará que los grupos protectores no deben estar presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones descritas en el presente documento.
Las sales de un compuesto de la invención que tiene un grupo de formación de sal se pueden preparar de forma convencional o de manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención se pueden obtener por tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. También se puede convertir una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo, un dihalogenuro) en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenuro); esto se puede realizar calentando hasta que se funda o, por ejemplo, calentando como un sólido bajo un alto vacro a temperatura elevada, por ejemplo, de desde 50 oC hasta 170 oC, expulsando una molécula del ácido por molécula de compuesto.
Normalmente, se pueden convertir las sales de ácido en compuestos de base libre, por ejemplo tratando la sal con agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Las formas de sales ejemplares y su preparación se describen en el presente documento en la sección de Definición de la solicitud.
Todos los procedimientos de síntesis descritos en el presente documento se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, ventajosamente bajo las descritas en el presente documento, en ausencia o bien en presencia (normalmente) de disolventes o diluyentes. Como se apreciará por aquellos los expertos en la técnica, los disolventes deben ser inertes con respecto a, y deben poder disolver, los materiales de partida y otros reactivos usados. Los disolventes deben poder solubilizar parcial o totalmente los reactivos en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en forma H+. La capacidad del disolvente para permitir y/o influenciar el progreso o la velocidad de la reacción en general es dependiente del tipo y de las propiedades de los disolventes), incluyendo las condiciones de reacción la temperatura, la presión, condiciones atmosféricas tales como en una atmósfera inerte bajo argón o nitrógeno, y la concentración, y de los propios reactivos.
Los disolventes adecuados para llevar a cabo reacciones para sintetizar los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, agua; ésteres, incluyendo alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo, EtOAc; éteres incluyendo éteres alifáticos, por ejemplo, Et20 y dimetiléter de etilenglicol o éteres cíclicos, por ejemplo, THF; hidrocarburos aromáticos líquidos, incluyendo benceno, tolueno y xileno; alcoholes, incluyendo MeOH, EtOH, 1-propanol, IPOH, n-y t-butanol; nitrilos incluyendo CH3CN; hidrocarburos halogenados, incluyendo CH2CI2, CHCIa Y CCI4; amidas de ácido incluyendo DMF; sulfóxidos, incluyendo DMSO; bases, incluyendo bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina; ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH; ácidos inorgánicos incluyen HCI, HBr, HF, H2S04 y similares; anhídridos de ácidos carboxílicos, incluyendo anhídridos de ácidos de alcanos inferiores, por ejemplo, anhídrido acético; hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, incluyendo ciclohexano, hexano, pentano, isopentano y similares, y mezclas de estos disolventes, tales como combinaciones de disolventes puramente orgánicos, o combinaciones de disolventes que contienen agua, por ejemplo, soluciones acuosas. También se pueden usar estos disolventes y mezclas de disolventes en la "mejora" de la reacción así como en el procesamiento de la reacción y/o aislando el/los producto(s) de reacción, tales como en cromatografía.
Los procedimientos de purificación se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fases líquidas y gaseosas y similares), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y se pueden ajustar según sea apropiado para la reacción.
La invención comprende además compuestos "intermedios·, incluyendo estructuras producidas a partir de los procedimientos de síntesis descritos, estén aisladas o no, antes de obtener el compuesto finalmente deseado. Las estructuras que resultan de llevar a cabo etapas a partir de un material de partida transitorio, las estructuras que resultan de la divergencia del/de los procedimiento(s) descrito(s) en cualquier momento, y las estructuras que forman materiales de partida bajo las condiciones de reacción son todas "intermedios· incluidos en la invención. Además, las estructuras producidas usando materiales de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o producidas por un Asimismo, son objeto de la presente invención nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como procedimientos para su preparación. En realizaciones preferidas, se usan estos materiales de partida y las condiciones de reacción así seleccionadas para obtener el/los compuesto(s) deseado(s).
Los materiales de partida de la invención, son conocidos, disponible comercialmente, o bien se pueden sintetizar de forma análoga a o de acuerdo con procedimientos que se conocen en la técnica. Se pueden preparar muchos materiales de partida de acuerdo con procedimientos conocidos y, en particular, se pueden preparar usando procedimientos descritos en los ejemplos. En la síntesis de materiales de partida, se pueden proteger los grupos funcionales con grupos protectores adecuados cuando sea necesario. Los grupos protectores, su introducción y retirada se describen anteriormente.
En general, los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y, por tanto, pueden existir en forma de isómeros ópticos, así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Los ejemplos de ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguida de la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral escogida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro procedimiento disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden preparar por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después se pueden hidrolizar para proporcionar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener de forma similar usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Todas las formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar representados en múltiples formas tautÓmeras. Los compuestos también pueden aparecer en formas isoméricas de doble enlace cis-o trans-o E-o l-. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento.
Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invención.
Los sustituyentes en restos de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) se pueden unir a átomos específicos, por lo cual se pretende que se fijen a ese átomo, o se pueden representar no unidos a un átomo específico, por lo cual se pretende que se unan a cualquier átomo disponible que no esté sustituido ya por un átomo distinto de H (hidrógeno). Por ejemplo, el sustituyente R2 se representa no unido a cualquier átomo específico del anillo l', y por lo tanto, cada uno de los números de n de los sustituyentes R2 se puede unir a cualquier átomo de l'.
Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos en el presente documento se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos tal como se describen en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.w. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);
A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2a edición (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Spririger-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2a edición, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Son s (1995).
Los compuestos de la invención se pueden modificar uniendo funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen las que incrementan la penetración biológica dentro de un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir su administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción. A modo de ejemplo, se puede modificar un compuesto de la invención para incorporar un grupo hidrófobo o un resto "graso· en un intento de potencial el paso del compuesto a través de una membrana hidrófoba, tal como una pared celular.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención (Fórmulas 1, 11, IIa, 111 y lila) varían con el cambio estructural; en general, la actividad que poseen los compuestos de Fórmulas 1, 11, IIa, 111 y lila se puede demostrar tanto in vitro como in vivo. En particular, las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se pueden confirmar por una serie de ensayos farmacológicos in vitro. Los siguientes ensayos farmacológicos ejemplificados se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención. Se encontró Evaluación biológica
Los siguientes ensayos se pueden emplear para determinar el grado de actividad de un compuesto como inhibidor de proteína cinasa raf. Los compuestos descritos en el presente documento se han sometido a prueba en uno o más de estos ensayos, y han mostrado actividad. Los compuestos representativos de la invención se sometieron a prueba y se encontró que presentan valores de CI50 de al menos <10 ¡.JM en cualquiera de los ensayos descritos, demostrando y confirmando de este modo la utilidad de los compuestos de la invención como inhibidores de cinasas Raf y en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades mediadas por cinasas Raf, incluyendo, sin limitación, trastornos proliferativos celulares y cáncer.
Ensayo de cinasa de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF) de B-raf
Se estableció un ensayo de cinasa de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF) para evaluar la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de cinasa Braf mutante humana sobre el sustrato MEK1. El ensayo comienza cuando se añade 1 ul de una curva de dosis de compuesto 50X a 60 pM de V600E HuBraf recombinante, en un volumen final de 40 ul de tampón de reacción de cinasa. Después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, se inicia la reacción de cinasa con la adición de 10 ul de mezcla de sustrato, dando como resultado una concentración final de ATP 10 uM (Km = -20 uM), His-Avitag-MEK1 100 nM (t. 32-51, D190N cinasa muerta) (Km -200 nM) en un volumen de reacción final de 50 ul. La concentración final del tampón de reacción de cinasa es de Tris-HC150 mM, pH 7,5, MgCI2 10 mM, 0,5% de glucosa, DTT 0,5 mM, 0,01% de BSA.
La reacción de cinasa continúa durante 60 minutos a temperatura ambiente hasta que la reacción se desactiva por la adición de 10 ¡.JI de tampón de parada/detección compuesto de tampón de reacción de cinasa con la adición de Tween-20 (para una concentración final de 0,1%), hexocinasa (0,01 unidades), estreptavidina-aloficocianina (10 nM final) y anticuerpo anti-fosfo-MEK1/2 marcado con Europio (ser217/221 de Cell Signaling Technology) (300 pM final).
La reacción de detección se lleva a cabo durante una hora y se lee en un contador RubyStar (BMG labTech). Las CI50 para los compuestos de prueba se generan usando el programa informático Excel-XLfit.
Se encontró que los siguientes compuestos ejemplares tienen CI50 para la inhibición de B-raf como se mide por el ensayo de HTRF de menos de o iguales a 5 uM: Ejemplos 7-19,24-41,50-58,63-65,68-73,78-81,86,87-105, 107-185, 187-331,337-344,346,349-354,357-378,381-383,392-393,395, 398, 399, 410-413,415-424 Y 433-438.
Se encontró que los siguientes compuestos ejemplares tienen CI50 para la inhibición de B-raf como se mide por el ensayo de HTRF de menos de o iguales a 1 uM: Ejemplos 7-19,24-41,50-58,63-65,68,70-73,78-81,87-105, 107-185, 187-196, 198,201-207,209-324,326-331,337-344,346,349-353, 357-358, 360-378, 381-383, 392-393, 395,398,399,410,412-413,415-424,433-434 Y437-438.
Se encontró que los siguientes compuestos ejemplares tienen CI 50 para la inhibición de B-raf como se mide por el ensayo de HTRF de menos de o iguales a 500 nM: Ejemplos 7-19,24-41,50-58,63-65,68,70,71,73,78-81,87-105, 107-168,170-181,183-185,187-196,198,201-207, 209-233, 235-324,326-331,337-344,346,349-353,357-358, 360-363,365-378,381-383,392-393,395,398,399, 412-413, 415-420, 422-424, 433-434 Y437-438.
Se encontró que los siguientes compuestos ejemplares tienen CI 50 para la inhibición de B-raf como se mide por el ensayo de HTRF de menos de o iguales a 250 nM: Ejemplos 7-19,24-41,50-58,63-65,68,71,73,78-81,87-105, 107-168, 170-181, 183-185, 187-196, 198,201-202,204,206-207,209-212,214-227, 229-233, 235-266, 268-313, 316-318, 320-324, 326-331, 337-344, 349-350, 352, 357-358, 360, 361, 365-378, 381-383, 392-393, 395, 398, 399, 412-413,415-420,422-424,433-434 Y437-438.
Ensayo basado en células de B-raf
Se optimizó un ensayo basado en células para evaluar la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de Braf en un contexto de células enteras. En este ensayo se usaron células A375, una línea celular de melanoma humano que tiene la Braf mutante V600E. Estas células presentan una actividad cinasa Braf constitutiva que señala a través de fosfo-MEK1/2 dando como resultado niveles altos de fosfo-ERK1/2 (MAPK). El ensayo basado en células cuantifica la proporción de fosfo-ERK1/2 con respecto a ERK1/2 total y de este modo se puede evaluar la inhibición celular de la actividad cinasa de Braf.
Se plaquean células A375 en placas de 96 pocillos y se cultivan hasta confluencia. Después, se cambian las células a medio sin alimento (DMEM/0,1 % de BSA) durante 60 minutos. Después se cultivan los compuestos en las curvas de dosis de DMSO en medio sin alimento y se añaden a las células. Se usa DMSO sin compuesto en una columna para determinar una lectura "alta" (sin inhibición), y se usan 10 uM de un inhibidor potente de Braf (un compuesto de control) en otra columna para determinar una lectura "baja" (inhibición completa). Después de una incubación de 60 minutos, se fijan las células durante 20 minutos a temperatura ambiente en un 4% de formaldehído con 0,1% de Triton X-lOO, proteasa e inhibidores de fosfatasas en PBS. Se lavan las células cuatro veces en PBS, después se bloquean durante 60 minutos usando una mezcla de uno a uno de tampón de bloqueo Odyssey (Li-Cor Biosciences, Inc) y PBS. Se diluyen los anticuerpos primarios (p42/p44 MAPK anti-fosfo de conejo (P-ERK1/2) de Cel! Signaling Technology y anti-ERK2 de ratón de Santa Cruz Biotechnology) en tampón de bloqueo, se añaden a las células y se incuba durante toda una noche a 4 oC. Después, se lavan las células cuatro veces en PBS/0,1% de Tween-20. Se diluyen los anticuerpos secundarios (lRDye 800CW anti-ratón de Rockland, Inc y AlexaFlour680 anti-conejo de Molecular Probes) en tampón de bloqueo/0,5% de Tween y se incuban sobre las células durante 60 minutos. Después de 4 lavados en PBS/0,1 % de Tween-20, se examina la microplaca en un formador de imágenes de infrarrojo de Odyssey (Li-Cor Bioscience) que puede leer la señal dada por los dos anticuerpos secundarios en sus respectivos canales. Se determina la proporción de P-ERKlERK total y se generan las Clso usando el programa informático Excel-XLfit.
Se encontró que los siguientes compuestos ejemplares tienen Clso para la inhibición de B-raf como se mide por el ensayo basado en células descrito anteriormente de menos de o iguales a 5 uM: Ejemplos 7-19,24-41,50-56,63-65, 68-73,78-81,86,87-105,107-161,163-185, 187-331,337-343,346,349,352,354,357-378,381-383, 392-393, 395, 398, 399, 410-413, 415-424 Y 433-438.
Se encontró que los siguientes compuestos ejemplares tienen Clso para la inhibición de B-raf como se mide por el ensayo basado en células descrito anteriormente de menos de o iguales a 1 uM: Ejemplos 7-19, 24-41,50-58,63-65, 68,70-73,78-81,87-99,103,107-113,115-127, 129-140, 142-148, 150-161, 163, 165-166, 168-185, 187-193, 195-196,198-204,206-207,209-216,218-239, 241-250, 253-321, 323-331, 337-340, 343, 345, 347-348, 354-355, 357-358,360-367,369-378,381-383, 392,395,398,399,410,412-413,416-424 Y438.
Se encontró que los siguientes compuestos ejemplares tienen Clso para la inhibición de B-raf como se mide por el ensayo basado en células descrito anteriormente de menos de o iguales a 500 nM: Ejemplos 7-19,24-41,50-58,63-65, 68,70-73,78-81,87-99,103,107-113,115-127,129-133,135-140,142-148,150-161,163, 165-166, 168-185, 187-189,191-193,196,198-204,206-207,209-216, 218-239, 241-250, 253-271,173-321,323-331,337-340,343, 345,347-348,354-355,357-358,360-367,369-378, 381-382, 392, 395, 398, 399, 410, 412-413, 416-424 Y438.
Indicaciones
En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles para, pero no se limitan a, la prevención o el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por cinasas Raf incluyendo, cáncer y enfermedades relacionadas con la ruta de señalización celular RAS-RAF-MEK-ERK. En una realización de la invención, se proporciona un procedimiento de modulación de una enzima cinasa Raf en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas 1,11, lIa, 111 y lila. En otra realización, la cinasa raf es una versión mutante de la proteína raf natural, tal como la proteína mutante V600E.
Los trastornos mediados por Raf implican varios cánceres. En una realización, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por raf seleccionada del grupo que consiste en melanoma, tumor sólido, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de tiroides. En otra realización, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un carcinoma sólido de pulmón, páncreas, tiroides, vejiga o colon en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas 1,11, lIa, 111 y lila.
El tratamiento de enfermedad mediada por Raf se puede llevar a cabo en combinación con otros tratamientos oncológicos. En una realización, la invención proporciona un procedimiento en el que la administración de la cantidad eficaz del compuesto de Fórmula 1,11, lIa, 111 y lila al sujeto comprende administrar el compuesto en combinación con uno o más compuestos seleccionados de agentes antineoplásicos, agentes anti-angiogénicos, agentes quimioterapéuticos y agentes de tratamiento de cáncer peptrdicos. En otra realización más, los agentes antineoplásicos se seleccionan de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de cinasa, agentes misceláneos y combinaciones de los mismos.
Los cánceres que se pueden tratar con compuestos de la invención incluyen, sin limitación, carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón microcítico), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma hodgkiniano, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluidos leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal (incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma y otros sarcomas, por ejemplo, de tejidos blandos y de huesos); tumores de los sistemas nerviosos central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).
Además, se pueden usar algunos de estos compuestos como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como la hiperplasia tiroidea (en especial, la enfermedad de Graves) y quistes (tales como la hipervascularidad del estroma ovárico, característica del síndrome del Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer, tales como tumores sólidos, sarcomas (en especial, sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, neoplasias malignas hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumores y ascitis malignas.
Se pueden emplear otros agentes terapéuticos tales como los descritos a continuación con los compuestos de la invención en los presentes procedimientos. En los procedimientos de la presente invención, se puede(n) administrar otro(s) agente(s) terapéutico(s) antes de, simultáneamente con, o después de la administración del/de los compuesto(s) de la presente invención.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Por ejemplo, se pueden tratar animales, incluyendo caballos, perros y gatos con compuestos proporcionados por la invención.
Formulaciones y procedimientos de uso
Se pretende que el tratamiento de enfermedades y trastornos (realizaciones 11-14) en el presente documento incluya también la administración terapéutica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica o medicamento que comprende el compuesto, a un sujeto (es decir, un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano) que puede estar en necesidad del tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, para el dolor, inflamación, cáncer y similares.
El tratamiento también abarca la administración profiláctica de un compuesto de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica o medicamento de uno a un sujeto (es decir, un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano). En general, el sujeto se diagnostica inicialmente por un médico y/o practicante médico autorizado, y se sugiere, se recomienda o se prescribe un régimen para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico por medio de la administración del/de los compuesto(s) o composiciones de la invención.
Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invención solo, en los procedimientos descritos, el compuesto administrado normalmente estará presente como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Por tanto, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con un vehículos farmacéuticamente aceptable, que incluye diluyentes, excipientes, coadyuvantes y similares (denominados de forma colectiva materiales ·vehículo·) como se describe en el presente documento, y, si se desea, otros ingredientes activos. En otra realización más, se proporciona un procedimiento de fabricación de un medicamento que tienen en él un compuesto de Fórmulas I o 11, que comprende combinar el compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica, o medicamento (usado en el presente documento de forma sinónima con composición) de la invención puede comprender una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la invención. Una cantidad de dosificación eficaz de un compuesto de la invención incluye una cantidad menor que, igual a o mayor que una cantidad eficaz del compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la que se requieren dos o más dosificaciones unitarias, tales como en comprimidos, cápsulas y similares, para administrar una cantidad eficaz del compuesto, o de forma alternativa, una composición farmacéutica de multi-dosis, tal como polvos, líquidos y similares, en la que se administra una cantidad eficaz del compuesto administrando una parte de la composición.
El/Los compuesto(s) de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento previsto. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, mucosal, tópica, rectal, pulmonar tal como por pulverizador de inhalación, o parenteral, incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen excipientes, coadyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Preferentemente, la composición farmacéutica se prepara en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de estas unidades de dosificación son los comprimidos o las cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y normalmente de desde aproximadamente 1 hasta 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y de otros factores, pero, una vez más, se puede determinar usando procedimientos y prácticas rutinarias.
La cantidad de compuestos que se va a administrar y el régimen de dosificación para tratar una afección patológica con los compuestos y/o composiciones de la presente invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan normalmente con uno o más coadyuvantes o "excipientes" apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran en una base por dosis, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, para formar la formulación final. Por ejemplo, el/los compuesto(s) activo(s) y el/los excipiente(s) se pueden comprimir o encapsular por procedimientos conocidos y aceptados para la administración conveniente. Los ejemplos de formulaciones adecuadas incluyen, sin limitación, píldoras, comprimidos, cápsulas de gel de envoltura suave y dura, trociscos, formas solubles por vía oral o formulaciones de liberación controlada de las mismas. En particular, las formulaciones en cápsulas o comprimidos pueden contener uno o más agentes de liberación controlada, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, como una dispersión del/de los compuesto(s) activo(s).
En el caso de psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de la presente invención en la zona afectada de dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para su administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetrar en la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas, pastas, suspensiones y similares) y gotas adecuadas para administración en los ojos, los oídos o la nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferentemente una o dos veces diariamente. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender desde un 0,001 % a un 10 % p/p, por ejemplo, desde un 1 % a un 2 % en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta un 10 % p/p, pero preferentemente no más de un 5 % p/p, Y más preferentemente desde un 0,1 % a un 1 % de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de pomada parafínica
o miscible con agua. De forma alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30 % p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. De forma deseable, la formulación tópica puede incluir un compuesto que potencie la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de las zonas afectadas. Los ejemplos de estos potenciadores de penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico. Preferentemente, la administración transdérmica se llevará a cabo usando un parche de tipo depósito y membrana porosa o bien de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra de forma continua desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulador también puede funcionar como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención se puede constituir a partir de ingredientes conocidos de manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo conjuntamente con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) constituye la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituye la llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsiones adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites de uso probable en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Por tanto, preferentemente, la crema debería ser un producto no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Se pueden usar ésteres de alquilo mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. De forma alternativa, se pueden usar lípidos con punto de fusión alto, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
La formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones isotónicas estériles para inyección acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones se pueden preparar a partir de polvos
o gránulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto y/o diversos tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua; o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, convencionalmente se emplean como disolvente o medio de suspensión aceites fijos estériles. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran usos en la preparación de inyectables.
El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosificación parenteral diaria será de desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mglkg, y más preferentemente de desde aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
Para administración pulmonar, se puede administrar la composición farmacéutica en forma de un aerosol o con un inhalador, incluyendo un aerosol de polvo seco.
Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
La composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Adicionalmente, se pueden preparar comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Estas composiciones también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Combinaciones
Aunque los compuestos de la invención se pueden dosificar o administrar como el único agente farmacéutico activo, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención o junto con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o se pueden administrar los agentes terapéuticos como una composición individual.
Con la expresión "cotratamiento" (o "tratamiento combinado"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se pretende englobar la administración de cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y se pretende también englobar la coadministración de estos agentes de forma sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tenga una proporción fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser junto con tratamientos adicionales conocidos por los expertos en la técnica para evitar o tratar cáncer, tales como con tratamiento de radiación o con agente citoestáticos o citotóxicos.
Si se formula como una dosis fija, estos productos combinados emplean los compuestos de la presente invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de Fórmulas 1-111 también se pueden administrar secuencialmente con agentes antineoplásicos o citotóxicos conocidos cuando no es apropiada una formulación combinada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención se pueden administrar antes de, simultáneamente con o después de la administración del agente antineoplásico o citotóxico conocido.
Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste en la resección quirúrgica seguida de radiación o quimioterapia administrada por vía intravenosa (Lv.). El régimen quimioterápico típico consiste en agentes alquilantes del ADN, agentes intercalantes del ADN, inhibidores de CDK o toxinas de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y, por lo tanto, las toxicidades limitantes de la dosis incluyen
5 normalmente náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de pelo, neutropenia y similares.
Existen grandes cantidades de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento de neoplasias por quimioterapia de fármacos combinada. Estos agentes antineoplásicos se encuentran en varias categorías principales, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo
10 interferón y una categoría de agentes misceláneos.
La descripción anterior es meramente ilustrativa de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos, composiciones y procedimientos dados a conocer.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula 1:
    o un estereoisómero, tautómero, sOlvato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    5 les
    R"~
    N-N
    \
    R3
    l' es un anillo de átomos de carbono aromático de 5 ó 6 miembros que comprende opcionalmente 1-3
    heteroátomos seleccionados de N, O o S, de modo que l y l' tomados conjuntamente forman un anillo
    heterocíclico o de heteroarilo de 8, 9 ó 10 miembros condensado;
    Rl
    10 es
    en el que
    cada uno de Al, A2 Y A3es, independientemente, CR6 o N;
    4 77778778877 7
    Res halo, haloal~uilo, N02, CN, R, NRR, NRR, OR, SR, OR, SR, C(O)R, OC(O)R, COOR, C(O~R8,
    OC(O)R8, COOR, C(O)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(O)R7, NRC(S)R7, NR7C(O)NR R7, NRC(S)NR R7,
    NRt(COOR\ OC(O)NR7R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8 N R7C(O)R8, NR"C(S)R8 NR7C(O)NRR8, NRC(S)NR7R8,
    777 7f77778
    NR(COOR8) OC(O)NRR8, S(O)2R, S(O)2NRR, NRS(O)2NRR7, NRS(O)2R, S(O)2R, S(O)2NR7R8,
    NRS(OhNR7R8o NRS(O)2R8;
    R5 7777
    es H, halo, haloalquilo, N~, CN, OR7, SR7, NRR7, NRR8, C(O)R7, COOR7, C(O)NRR, C(O)NR7R8,
    NRC(O)NRR, NRC(O)NRR, OC(O)NRR8, S(O)2R, S(O)2NRR7, S(O)2NRR8, NRS(O)2R7, NRS(O)2R8, alquilo-CHO, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-lo o cicloalquenilo-C4-lo, cada uno de alquilo-Cl -l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 y cicloalquenilo-C4-lo comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;
    cada R6 es, independientemente, H, halo, haloalquiloN~, CN, NRR7, NR7R8, OR7, SR, C(O)R, OC(O~R7,
    8t
    COOR7 C(O)NR7R7 C(O)NR7R, N R7C(O)R7, NR C(O)R8, NR8C(O)NR7R8, NR7(COOR\ OC(O)NR R8,
    7 7 878777
    S(O)2R, S(O)2NR R, NRS(O)2NR7R, NRS(O)2R, NRS(O)2R7, alquilo-Cl -l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-lo,cicloalquilo-C3-lo o cicloalquenilo C4-l0, cada uno de alquilo-Cl-l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3_l0 y cicloalquenilo-C4-l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;
    2 777
    Res halo, haloalquilo, N02, CN, NRR, OR7, SR, C(O)R7, S(O)2R7, alquilo-Cl-l0 o cicloalquilo-C3-1O;
    R3 es NR10Rll, NR10C(O)Rll, NR1°C(S)Rll, NR1°C(O)NR10Rll, NR10(COORll), NR10S(O)2NR10Rll o
    10ll
    NRS(O)2R;
    R7
    es H, alquilo-Cl-10, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 o cicloalquenilo-C4-l0, cada uno de alquilo-Cl_l0, alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2-l0, cicloalquilo-C3-l0 y cicloalquenilo-C4-l0 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR6C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR\ OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9 R6, NR~S(O)2R8, NR9S(O)2R9 o R9;
    Res un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclíco de 6-12 miembros o tricíclico de 7 -14 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclíco, 1-6 heteroátomos si es bicíclíco o 1-9 heteroátomos si es tricíclíco, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9 o un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;
    de forma alternativa, R7 y R8 tomados conjuntamente forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros saturado o parcialmente o totalmente insaturado incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;
    R9
    es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, alquilo-Cl-lo,alquenilo-C2-l0, alquinilo-C2_l0, cicloalquilo-C3-l0, cicloalquenilo-C4-l0, alquilamino-Cl-l0, dialquilamino-Cl-lo, alcoxilo-Cl-l0, tioalcoxilo-Cl-l0 o un sistema de anillo monocíclíco de 5-8 miembros, bicíclíco de 6-12 miembros o tricíclíco de 7-14 miembros saturado
    o parcial o totalmente insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, en el que cada uno de alquilo-Cl-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-1O, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-Cl-l0, dialquilamino-Cl-l0, alcoxilo-C1-l0, tioalcoxilo-C1-l0 y anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH" oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo;
    Res H, alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10 o cicloalquenilo-C4-10, cada uno de alquilo-CHO, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10 y cicloalquenilo C4-10 comprendiendo opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O o S y oDcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R11, R12
    1112SR11 1212 12
    o R16, NRR, NR12R12, ORll, OR, SR'2, C(O)Rll, OC(O)Rll, COOR11 C(0)R12, 0C(0)R, COOR, C(Q)NR11R12, NR12C(0)Rll, C(0)NR12R12, NR12CfO)R1l!, NR12C(0)NRllR12 NR12C(0)NR12R12, NR12(COOR1\ NR1¿(COOR12) 0C(0)NR11R12, 0C(0)NR12R'2, S(Q)2R11, S(0)2R12, S(0)2NR11R12, SfO)2NR12R1¿, NR12S(0)2NR{1R12, NR1¿S(0)2NR12R12, NR12S(0)2Rll, NR1¿S(0)2R12, NR12S(0)2R11 o NR12S(0)2R12;
    R11
    es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros parcial o totalmente saturado o in saturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y en el que cada anillo de dicho
    121314 16
    sistema de anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R, R, Ro R;
    10 11
    de forma alternativa, Ry Rtomados conjuntamente forman un anillo de átomos de carbono de 5-6 miembros parcialmente o totalmente saturado o insaturado incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de
    121314 16
    O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R, R, Ro R;
    Res H, alquilo-C1-l0, alquenilo-C2-10, alquinilo-C2-10, cidoalquilo-C3-lO, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-Cl-lO, dialquilamino-Cl-l0, alcoxilo-CHO o tioalquilo-C!-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
    1 1415 16
    independientemente con 1-5 sustituyentes de R, R, Ro R;
    R13 14
    es NRR15, NR15R15 OR14; SR14, OR15; SR15 C(0)R14, 0C(0)R14, COOR14, C(0)R15 0C(0)R15, COOR15, C(0)NR14R15, CfO)NR15R15, NR14C(0)R14, NR15C(0)R14, NR14CfO)R15, NR15CfQ)R15, NRléC(0)NR14R15, NR1{;C(0)NR15Rl~, NR15(COOR142' NR15(COOR15), 0C(0)NR14R'5, 0C(0)NR1~Rf5, S(0)2R14, S(0)2R15, S(0)2NRf4R15, S(0)2NR15R15, NR1 S(0)2NR14R15, NR15S(0)2NR15R15, NR14S(0)2R14 o NR15S(0)2R15;
    Res un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros saturado o parcial o totalmente insaturado o de 5-8 miembros parcial o totalmente saturado o insaturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido
    15 16
    independientemente con 1-5 sustituyentes de Ro R;
    Res H o alquilo-C1-10, alquenilo-~-10, alquinilo-C2-10, cicloalquilo-C3-10, cicloalquenilo-C4-10, alquilamino-C1-10, dialquilamino-CHo, alcoxilo-CHO o tioalcoxilo-C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R 16;
    R16
    es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros parcial o totalmente saturado o in saturado, dicho sistema de anillo formado de átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, N02, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc -butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo;
    RH
    es H, halo, haloalquilo, CN, OH, N02, NH2, acetilo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, butilamina, bencilo o fenilo; y
    n es O, 1, 2 Ó 3.
    en el que alquenilo es un radical lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en un resto que tiene entre dos y diez átomos de carbono,
    en el que alquinilo es un radical lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a diez átomos de carbono,
    en el que arilo es un resto aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en el que dichos anillos 104
    pueden estar unidos conjuntamente de manera condensada, y
    en el que cicloalquenilo es un cicloalquilo parcial o totalmente saturado que contiene uno, dos o tres anillos en una estructura que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en la estructura,
    siempre que (1) cuando Z y Z' tomados conjuntamente forman un anillo condensado de
    5 en el que n es O y R3 es NHRll, entonces (a) R1 no es un heteroarilo bicíclico que comprenda 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y opcionalmente sustituido con alquilo Cl.6, alkoxilo-C1-6 o haloalquilo-C1-6, y (b) R11 no es un bencimidazol, benzotiazol, isoquinolina, quinolina o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una Fórmula 11:
    10 en el que cada uno de Al, A2, A3, R2, R3, R4, R5, R6Y Z es como se define en la reivindicación 1; Y
    en el que n es un número entero seleccionado de 1, 2 Y 3.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R4 es H, halo, haloalquilo, N02, CN, alquilo-CHO, NR7R7, NR7RB, OR7, SR7, ORB, SRB, C(O)R7o C(O)RB; y cada uno de R5 y R6es, independientemente, H, halo, haloalquilo, N02,
    15 CN, -O-alquilo-Cl.lO, -S-alquilo-Cl-lO, NH2, -NH-alquilo-Cl.lO, -NH-cicloalquilo-C3.7, -C(O)-alquilo-Cl.lO o -S(O)2-alquilo-Cl.l0.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que Al es N.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que Al es N y uno de A2y A3 es N.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 2, en el que Z es
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ra es NR10R1\ NR1°C(O)R11, NR10C(S)R11, NR10C(O)NR10R11, NR10(COOR11), NR10S(O)2NR10R11 o NR10S(O)2R11;
    R10 es H o alquilo-C1-6; y
    R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo,
    5 quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R1a, R14 o R16
    10 8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que cada R2 independientemente, es halo, haloalquilo, N02, CN, NR4 7R7, NR7R8, OR7, SR7, C(O)R7, alquilo-CHO, alquenilo-C2.10, alquinilo-C2.10 o cicloalquilo-Ca.1o y n es O, 1 ó 2; y Rindependientemente, es H, NÜ2, alquilo-CHO, NR7 R7, NR7 R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7 o C(O)R8.
  8. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que
    R6
    es, independientemente, H, halo, haloalquilo, N02, CN, -O-alquilo-CHO, NH2, -NH-alquilo-CHO o 15 -NH-cicloalquilo-Ca.7; Z es
    Ra es NR10R11 , NR10S(O)2R11 ;
    NR1°C(O)R11 , NR10C(S)R11 , NR10C(O)NR10R11, NR10(COOR11 ), NR10S(O)2NR10R11 o
    R10 es H o alquilo-C1·6; y
    20
    R11 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo,
    quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, ftalazinilo, tieno-pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo,
    tiadiazolilo,
    oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo,
    indolilo, azaindolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
    25
    morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido Independientemente con 1-5 sustituyentes de R12, R1a, R14 o R16 .
  9. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
    N-metil-6-( 6-metil-1-( (3-(trifluorometil)fen il)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina;
    N-metil-6-( 6-metil-1-( (3-( (1-metiletil)oxi )fenil)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina;
    N-metil-6-( 6-metil-1-( (3-( 1-metiletil)fenil)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamina;
    30
    6-( 1-( (5-( 1,1-dimetiletil)-3-isoxazolil)amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina;
    6-( 1-( (3-( 1 ,1-dimetiletil)fenil)amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metiI2-quinazolinamina;
    6-( 1-( (3-clorofenil)am ino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina;
    3-( (6-metil-5-(2-(metilamino )-6-qui nazolinil)-1-isoquinolin iI)am ino )benzonitrilo;
    6-(1-((3-(1,1-dimetiletil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)amino)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina;
    35
    N-metil-6-( 6-metil-1-( (3-( (trifluorometil)oxi)fen il)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazolinamin a;
    6-( 1-( (1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quin azolinami na;
    106
    N-metil-6-( 6-metil-1-( (4-(trifluorometil)-2-piridinil)amino )-5-isoquinolini 1)-2-quinazolinami na; N-metil-6-( 6-metil-1-( (4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil)amino )-5-isoquinolinil)-2-quinazoli namina; 6-( 1-( (5-ciclopropil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)amino )-6-metil-5-isoquinolini 1)-N-metil-2 -qu inazolinamina; 6-(1-(1 H-indazol-5-ilamino)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina;
    5 6-( 1-(2 ,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino )-6-metil-5-isoquinolini 1)-N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6-( 6-metil-1-( (2-meti 1-1 ,3-benzotiazol-5-il)amino )-5-isoqui nolinil)-2-quinazolinamina; 6-(1-((4-fluoro-3-((1-metiletil)oxi)fenil)amino)-6-metil-5-isoquinolinil)-N-metil-2-quinazolinamina; N-meti1-6-(6-metil-1-( (5-(trifluorometil)-3-pi ridinil)amino )-5-isoquinolini 1)-2-quinazolinamina; 6-( 4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino )-7 -metilquinazolin-S-il)-N-meti Iqu inazolin-2-amina;
    1 O N2,7' -dimetil-N4,-(3-( (trifluorometil)oxi)fenil)-6 ,S'-biquinazolin-2,4' -diamina; N2,7' -dimetil-N4,-(3-(trifluorometil)feni1)-6,S'-biqu inazolin-2,4' -diam ina; N2,7' -dimetil-N4,-(4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil)-6,S' -biquinazolin-2,4' -diamina; N4'-(3-(1 ,1-dimetiletil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-N2,7'-dimetil-6,S'-biquinazolin-2,4'-diamina; N4,-(1-acetil-3,3-dimeti 1-2,3-dih idro-1 H-indol-6-il)-N2,7' -dimetil-6,S' -biqui nazolin-2,4' -diamina;
    15 N4,-(4-cloro-3-(trifluorometil)fen il)-N2,7' -di metil-6,S' -biquinazolin-2,4' -diamina; N2,7' -di metil-N4,-(5-(trifluorometil)-3-pi ridinil)-6,S' -biquinazolin-2,4' -diamina; N4'_(4_( 1,1-dimetiletil)ciclohexil)-N2,7'-dimetil-6,S'-biquinazolin-2,4'-diamina; N2,7' -di metil-N4,-(2-meti-1 ,3-benzotiazol-5-i)-6,' -biquinazolin-2,4' -diamina 6-( 1 ,6-dimeti 1-3-((3-(trifluorometil)fen il)amino )-1 H -indazol-7 -il)-N-metil-2-quinazolinamina;
    20 6-( 1 ,6-dimetil-3-( (4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil)amino )-1 H -indazol-7 -il)-N-metil-2-quinazoli namina; 6-( 1 ,6-dimeti 1-3-((3-( (trifluorometil)oxi)fenil)amino )-1 H-indazol-7 -il)-N-metil-2-quinazolinamina; N-metil-6-(6-metil-3-((3-((1-metiletil)oxi)fenil)amino)-1 H-indazol-7 -il)-2-quinazolinamina; 6-( 1-( (3,3-dimeti 1-2,3-dihidro-1 H-indol-6-i I)amino )-6-metil-5-isoquinolinil)-N-meti 1-2-qui nazolinamina; N4'-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-N2,7'-dimetil-6,S'-biquinazolin-2,4'-diamina; o
    25 6-(2,7-dimetil-4-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)quinazolin-S-il)-N-metilquinazolin-2-amina.
  10. 11.
    Un medicamento que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
  11. 12.
    Un medicamento que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2, 9 Y 10.
    30 13. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de melanoma, tumor sólido, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de colon o cáncer de tiroides en un sujeto.
  12. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de mela noma, tumor sólido, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de colon o cáncer de tiroides en un sujeto.
ES06848110T 2005-12-23 2006-12-22 Compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa raf Active ES2392673T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75370505P 2005-12-23 2005-12-23
US753705P 2005-12-23
US643261 2006-12-20
US11/643,261 US7989461B2 (en) 2005-12-23 2006-12-20 Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
PCT/US2006/049187 WO2007076092A2 (en) 2005-12-23 2006-12-22 Nitrogen- containing bicyclic hetroaryl compounds for the treatment of raf protein kinase-mediated diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2392673T3 true ES2392673T3 (es) 2012-12-12

Family

ID=38016465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06848110T Active ES2392673T3 (es) 2005-12-23 2006-12-22 Compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa raf

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7989461B2 (es)
EP (2) EP2481729A1 (es)
AR (1) AR057997A1 (es)
AU (1) AU2006330888B2 (es)
CA (2) CA2753405C (es)
ES (1) ES2392673T3 (es)
PE (1) PE20071328A1 (es)
TW (1) TW200732339A (es)
WO (1) WO2007076092A2 (es)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5097539B2 (ja) * 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
AU2006261607A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C.
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
US7560551B2 (en) * 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
US7868177B2 (en) * 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
US8338435B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
WO2008089307A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
CA2689092C (en) * 2007-06-07 2013-01-15 Amgen Inc. Raf kinase modulators and methods of use
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CA2694136C (en) 2007-08-02 2013-09-17 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
EP2649997B1 (en) * 2007-12-10 2019-01-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for use in the treatment of myelodyspastic syndrome
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
WO2009077766A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
AR070317A1 (es) * 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
MY161576A (en) 2008-03-17 2017-04-28 Ambit Biosciences Corp Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof
GB0807609D0 (en) 2008-04-25 2008-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP5599783B2 (ja) 2008-05-30 2014-10-01 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
US8536187B2 (en) 2008-07-03 2013-09-17 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
EA201100427A1 (ru) * 2008-09-02 2011-10-31 Новартис Аг Гетероциклические ингибиторы киназы
TW201018682A (en) 2008-09-25 2010-05-16 Kyorin Seiyaku Kk Heterocyclic biaryl derivative, and pde inhibitor comprising same as active ingredient
TW201020233A (en) 2008-10-09 2010-06-01 Kyorin Seiyaku Kk Isoquinoline derivative, and pde inhibitor comprising same as active ingredient
US8674095B2 (en) 2008-12-19 2014-03-18 Afraxis Holdings, Inc. Compounds for treating neuropsychiatric conditions
MX2011009796A (es) 2009-03-20 2011-12-14 Amgen Inc Inhibidores de la cinasa pi3.
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
CN104945420A (zh) 2009-06-29 2015-09-30 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
KR20120104200A (ko) 2009-10-09 2012-09-20 아프락시스 인코포레이티드 Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 8­에틸­6­(아릴）피리도［2,3­ｄ］피리미딘­7（8ｈ）­온
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
JP5760010B2 (ja) 2010-02-01 2015-08-05 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−尿素および関連化合物ならびに治療におけるそれらの使用
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135009A1 (en) 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012149236A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators
CN102850337B (zh) * 2011-06-30 2015-01-07 四川大学 多氮唑联螺烯酮类化合物及其制备方法和用途
WO2013013614A1 (zh) * 2011-07-28 2013-01-31 南京英派药业有限公司 4-(3-杂芳基芳基氨基)喹唑啉和1-(3-杂芳基芳基氨基)异喹啉作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
HUE043703T2 (hu) 2011-09-02 2019-09-30 Incyte Holdings Corp Heterociklusos aminok PI3K inhibitorokként
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
AR089284A1 (es) 2011-12-22 2014-08-13 Galapagos Nv Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
SG10201701999QA (en) 2011-12-30 2017-04-27 Hanmi Pharm Ind Co Ltd THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
JP6013029B2 (ja) * 2012-05-25 2016-10-25 千葉県 抗癌剤
JP6081582B2 (ja) * 2012-06-15 2017-02-15 キュアジェニックス インコーポレイテッド Ｗｎｔシグナリング阻害剤、組成物およびその用途としての化合物
US9226922B2 (en) 2012-09-28 2016-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
MX2015004041A (es) * 2012-09-28 2015-07-06 Merck Sharp & Dohme Compuestos novedosos que son inhibidores de erk.
TW201534597A (zh) * 2013-06-20 2015-09-16 Ab Science 作為選擇性蛋白質激酶抑制劑之苯并咪唑衍生物
GB201320732D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Methods of chemical synthesis
GB201320729D0 (en) 2013-11-25 2014-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
CA2971872C (en) 2014-12-22 2023-10-10 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer
SG11201705192PA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
CN107428693B (zh) 2014-12-24 2020-05-29 吉利德科学公司 用于hiv治疗的异喹啉化合物
TWI764392B (zh) 2015-02-27 2022-05-11 美商英塞特公司 Pi3k抑制劑之鹽及製備方法
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2017207340A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US10294222B2 (en) * 2016-09-01 2019-05-21 Vanderbilt University Benzomorpholine and benzomorpholine-substituted compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2018060174A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018060072A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
WO2018146253A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
JP6912667B2 (ja) 2017-07-29 2021-08-04 ルトリス ファーマ エル ティー ディー． 新規なｂｒａｆ阻害剤および皮膚反応を治療するためのその使用
US10639313B2 (en) 2017-09-01 2020-05-05 Ndsu Research Foundation Compound for inhibition of delta-5-desaturase (D5D) and treatment of cancer and inflammation
WO2019070742A1 (en) * 2017-10-03 2019-04-11 Sidecar Therapeutics, Inc. APOPTOSIS SIGNAL REGULATION KINASE 1 (ASK 1) INHIBITORS COMPOUNDS
US11725185B2 (en) 2017-12-28 2023-08-15 University Of Houston System Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
WO2020007807A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Lactate enhancing compounds and uses thereof
EP3923911B1 (en) 2019-02-12 2023-07-12 Lutris Pharma Ltd. Use of topical braf inhibitor compositions for treatment of radiation dermatitis
CN110343070B (zh) * 2019-08-14 2021-03-26 山东大学 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
KR20230057341A (ko) 2020-07-02 2023-04-28 인사이트 코포레이션 Jak2 v617f 억제제로서 삼환계 우레아 화합물
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
AR125273A1 (es) 2021-02-25 2023-07-05 Incyte Corp Lactamas espirocíclicas como inhibidores de jak2 v617f
EP4363424A1 (en) 2021-06-30 2024-05-08 Genentech, Inc. Synthesis of a bis-mesylate salt of 4-amino-n-(1 -((3-chloro-2- fluorophenyl)amino)-6-methylisoquinolin-5-yl)thieno[3,2- d]pyrimidine-7-carboxamide and intermediates thereto
CN115322176B (zh) * 2021-10-27 2024-04-16 温州医科大学 一种2,3-二氢苯并呋喃基取代的1h-吲唑类化合物及其制备和应用
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
CN114516870B (zh) * 2022-02-10 2023-04-11 五邑大学 一种三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5156841A (en) 1988-08-26 1992-10-20 United States Of America Anti-tumor vaccine
US5618670A (en) 1988-08-26 1997-04-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Detection method for c-raf-1 genes
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
DE19754774C2 (de) 1997-11-28 1999-11-25 Ulf R Rapp Transgenes nicht-menschliches Säugetier mit einer onkogenen Mutante des Raf-1-Gens
HUP0101704A3 (en) 1997-12-22 2002-12-28 Bayer Corp Pittsburgh Kinease substituted heterocyclic ureas with raf inhibition activity and pharmaceutical compositions containing them
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
CN1543346A (zh) 1999-11-22 2004-11-03 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 新化合物
AU2002324716A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Bicyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
JP2005526008A (ja) 2001-12-04 2005-09-02 オニックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 癌を処置するためのｒａｆ−ｍｅｋ−ｅｒｋ経路インヒビター
US7488823B2 (en) 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
JP2006514069A (ja) 2003-01-06 2006-04-27 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ調節因子としての融合複素環式誘導体
JP2006525365A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー フェニル置換カルボン酸
EP1648874B1 (en) * 2003-07-30 2011-10-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
AU2004281154A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of Raf kinase for treatment of cancer
WO2005039587A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 4 Aza Bioscience Nv Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy
GB0326963D0 (en) 2003-11-19 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5097539B2 (ja) * 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2634769C (en) 2011-12-13
CA2634769A1 (en) 2007-07-05
AU2006330888B2 (en) 2011-07-28
AU2006330888A1 (en) 2007-07-05
PE20071328A1 (es) 2008-02-09
WO2007076092A2 (en) 2007-07-05
US20070185324A1 (en) 2007-08-09
US7989461B2 (en) 2011-08-02
EP1976836A2 (en) 2008-10-08
CA2753405A1 (en) 2007-07-05
CA2753405C (en) 2014-02-04
US8440674B2 (en) 2013-05-14
AR057997A1 (es) 2008-01-09
EP1976836B1 (en) 2012-08-22
EP2481729A1 (en) 2012-08-01
US20110251199A1 (en) 2011-10-13
TW200732339A (en) 2007-09-01
WO2007076092A3 (en) 2007-11-15
EP1976836B9 (en) 2013-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2392673T3 (es) Compuestos de heteroarilo bicíclicos que contienen nitrógeno para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa raf
US8557830B2 (en) RAF kinase modulators and methods of use
ES2470341T3 (es) Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
CA2643177C (en) Multi-cyclic compounds for treating cancer
JP4932495B2 (ja) 化合物及び使用方法
ES2344760T3 (es) Compuestos de piridona sustituidos y metodo de uso.
TWI525093B (zh) 用作為３&#39;磷酸肌醇依賴性激酶１（ｐｄｋ１）抑制劑之雜環化合物
US7560551B2 (en) Aurora kinase modulators and method of use
US20040106616A1 (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues
ES2400695T3 (es) Derivados de quinazolina y piridopirimidina como inhibidores de la cinasa p38
TW200904813A (en) Compounds
TW200410945A (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments&#34;
US20140336182A1 (en) Aurora Kinase Modulators and Method of Use
TW201605805A (zh) 喹唑啉酮及異喹啉酮衍生物
TW201103924A (en) Novel(6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)amide derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as inhibitors of AKT (PKB) phosphorylation
ES2433469T3 (es) Moduladores de la aurora cinasa y métodos de uso
AU2011211423B2 (en) Nitrogen-containing bicyclic hetroaryl compounds for the treatment of RAF protein kinase-mediated diseases
AU2008262310B2 (en) Heterocyclic compounds as Raf kinase modulators