ES2353360T5 - Combinaciones de péptidos para vacunas contra la alergia a los gatos - Google Patents
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- A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
Description
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subcutánea, por inhalación, por vía intradérmica, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o por técnicas de infusión. La sustancia también se puede administrar como supositorios. Un médico será capaz de determinar la vía de administración requerida para cada individuo particular.
Las composiciones de formulaciones de la invención comprenderán una concentración adecuada de cada péptido que sea eficaz sin provocar una reacción adversa. Típicamente, la concentración de cada péptido en la composición estará en el intervalo de 0,03 a 200 mmol/ml. Más preferiblemente de intervalo de 0,3 a 200 nmol/ml, de 3 a 180 nmol/ml, de 5 a 75 nmol/ml o de 10 a 50 nmol/ml. La composición o formulaciones tiene que tener una pureza de más del 95% o 98% o una pureza de al menos el 99%.
Métodos terapéuticos e individuos a tratar
La presente invención se refiere a péptidos que son capaces de desensibilizar o hacer tolerantes a individuos humanos frente al alérgeno de Fel d1 y por lo tanto son útiles en la prevención o tratamiento de la alergia a los gatos. La invención proporciona composiciones, productos, y formulaciones para su uso en la prevención o tratamiento de alergia a los gatos por tolerización. Un método de tolerización o desensibilización de un individuo alérgico a los gatos que comprende la administración, en combinación de los polipéptidos de la invención como se describe anteriormente.
El individuo a tratar o al que se proporciona la composición o formulación de la invención es preferiblemente un ser humano. Se apreciará que puede saberse que el individuo a tratar está sensibilizado a la alergia a Fel d1, a riesgo de sensibilizarse o de que se sospeche que está sensibilizado. El individuo se puede ensayar para sensibilización usando métodos bien conocidas en la técnica y como se describe en el presente documento. Como alternativa, el individuo puede tener una historia familiar de alergia a los gatos. Puede que no sea necesario ensayar un individuo para la sensibilización frente a Fel d1 porque el individuo puede presentar síntomas de alergia cuando se pone cerca de un gato. Cerca significa 10 metros o menos, 5 metros o menos, 2 metros o menos, 1 metro o menos o a 0 metros del gato. Los síntomas de alergia pueden incluir picor de ojos, nariz que moquea, dificultades respiratorias, enrojecimiento y picor de piel o erupción.
El individuo a tratar puede tener cualquier edad. Sin embargo, preferiblemente, el individuo puede estar en el grupo de edad de 1 a 90, 5 a 60,10 a 40 o más preferiblemente de 18 a 35. Los grupos de individuos que probablemente se beneficien del tratamiento son por ejemplo propietarios de gatos, veterinarios y otras personas que están en contacto con gatos.
Preferiblemente, el individuo a tratar es de una población que tiene las frecuencias alélicas de MHC dentro del intervalo de frecuencias que son representativas de la población Caucásica. Las frecuencias alélicas de la población de referencia para 11 familias de alelos de DRB1 comunes se muestran en la Tabla 3 del Ejemplo 2 (Datos del Libro HLA Facts, Parham y Barber). Las frecuencias de referencia se obtuvieron por análisis de estudios múltiples que indicaban las frecuencias y las figuras mostradas son valores medios. Preferiblemente por lo tanto, el individuo a tratar es de una población que tiene frecuencias alélicas de MHC equivalentes a la población de referencia para los alelos mencionados en la Tabla 3 (tales como para al menos 1, 2, 3, 4, 5 o todos los alelos), por ejemplo dentro de los intervalos de las figuras más o menos el 1, 2, 3, 5, 10, 15 ó 20%.
Preferiblemente el individuo es de una población donde las frecuencias alélicas de los siguientes alelos de DRB1 son:
4 – al menos el 9%
7 – al menos el 10%
11 – al menos el 8%.
El individuo puede haber tenido alergia a los gatos durante al menos 2 semanas, 1 mes, 6 meses, 1 año o 5 años. El individuo puede padecer erupción, congestión nasal, secreción nasal y/o tos causado por la alergia. Puede que se le hayan administrado o no al individuo otras composiciones/compuestos que tratan la alergia a los gatos. El individuo puede vivir en una población que comprende al menos 0,1 gatos por habitante humano.
Métodos de Suministro
Una vez que se han formulado las composiciones de la invención se pueden suministrar a un sujeto in vivo usando una variedad de vías y técnicas conocidas. Por ejemplo, como una composición se puede proporcionar como una solución inyectable, suspensión o emulsión y administrarse por vía parenteral, inyección subcutánea, epidérmica, intradérmica, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intravenosa usando una aguja y jeringa convencionales o usando un sistema de inyección comprimida líquida. Las composiciones también pueden administrarse por vía tópica a la piel o tejido mucoso, tal como por vía nasal, intratraqueal, intestinal, rectal o vaginal o proporcionándose como un pulverizador finamente dividido adecuado para la administración respiratoria o pulmonar. Otros modos de
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- SEC ID Nº:
- MLA8*
- H2N VKMAETCPIFYDVFFA COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 13
- MLA9
- H2N CPIFYDVFFAVANGNEL COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 14
- MLA10*
- H2N GNELLLKLSLTKVNAT COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 15
- MLA11
- H2N LTKVNATEPERTAMKK COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 10
- MLA12
- H2N TAMKKIQDCYVENGLI COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 6
- MLA13*
- H2N CYVENGLISRVLDGLV COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 16
- MLA14
- H2N SRVLDGLVMTTISSSK COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 7
- MLA15
- H2N ISSSKDCMGEAVQNTV COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 11
- MLA16
- H2N AVQNTVEDLKLNTLGR COOH Derivado de la cadena 2 de Fel d1 12
- *Los péptidos mostrados en cursiva se evaluaron para la unión pero no se consideraron adicionalmente en los experimentos debido a solubilidad relativamente escasa.
Condiciones de unión para ensayos de unión de MHC
Las líneas celulares homocigóticas EBV se usaron como fuentes de moléculas de HLA de clase II (Tab. 4). Las moléculas de HLA-DR se purificaron por cromatografía de afinidad usando el monomórfico Mab L234 (ATTC, Rockville, Estados Unidos) acoplado a gel de sepharose CL 4B-proteína A (Pharmacia, Francia). En resumen, se lisaron las células en hielo a 5x108 células/ml en NaCl 150 mM, tampón Tris HCl 10 mM, pH=8,3 que contenía el Nonidet P40 al 1% (NP40), 10 mg/l de aprotinina, EDTA 5 mM y PMSF 10 mM. Después de la centrifugación a
100.000 g durante 1 h, se aplicó el sobrenadante a una columna de sepharose 4B y una de sepharose 4B-proteína A y después a la columna de afinidad específica. Las moléculas de HLA-DR se eluyeron con n-dodecil b-D-maltósido (DM) 1,1 mM, NaCl 500 mM y Na2C03 500 mM pH=11,5. Las fracciones se neutralizaron inmediatamente a pH=7 con tampón Tris HCl 2 M pH=6,8 y se dializaron extensamente frente a DM 1 mM, NaCl 150 mM, tampón fosfato 10 mM pH=7. Para las moléculas de HLA-DR más allá de número de lote mayor de 40 el DM 1 mM en tampón de diálisis se sustituyó por NOGP 1 mM.
La moléculas de HLA-DR se diluyeron en fosfato 10 mM, NaCl 150 mM, DM 1mM, citrato 10mM, tampón timerosal al 0,003% con un péptido biotinilado apropiado y diluciones en serie de péptidos competidores. Las condiciones de unión de cada molécula se detallan en la Tab 4. Las muestras (100 l por pocillo) se incubaron en placas de polipropileno de 96 pocillos (Nunc, Dinamarca) a 37ºC durante de 24 h a 72 h. Después de la neutralización con 50 l de Tris HCl 450 mM pH=7,5, timerosal al 0,003%, BSA al 0,3%, tampón DM 1mM, se aplicaron las muestras a placas de ELISA de 96 pocillos maxisorp (Nunc, Dinamarca) previamente revestidas con 10 mg/ml de L243 Mab y saturadas con Tris HCl 100 mM pH=7,5, BSA al 0,3%, tampón timerosal al 0,003%. Se permitió que se unieran a las placas revestidas con anticuerpos durante 2 h a temperatura de ambiente. El péptido biotinilado unido se detectó por incubación con conjugado fosfatasa alcalina-estreptavidina (Amersham, Reino Unido) y después de lavados, añadiendo sustrato de 4-metilumbeliferil fosfato (Sigma, Francia). La fluorescencia emitida se midió a 450 nm tras la excitación a 365 nm en un fluorímetro contador de marcas múltiples Wallac Victor2 1420 (Perkin Elmer). La unión máxima se determinó por incubación del péptido biotinilado o la molécula de MHC II en ausencia de competidor. La especificad de unión se evaluó añadiendo un exceso de péptido no biotinilado. El fondo no fue significativamente diferente del obtenido por la incubación del péptido biotinilado sin moléculas de MHC II. Se expresaron los datos como la concentración de péptido que evitó la unión del 50% del péptido marcado (CI50). La capacidad de unión se evaluó después en relación con péptidos de control de unión fuerte (referencia) conocidos. Los péptidos de referencia adecuados para los alelos de HLA ensayados en estos experimentos son: DR1 (alelo DRB1*0101); HA 306-318 (PKYVKQNTLKLAT); DR3 (alelo DRB1*0301); MT216 (AKTIAYDEEARRGLE); DR4 (alelo DRB1*0401); HA 306-318 (PKYVKQNTLKLAT); DR7 (alelo DRB 1 *0701); YKL (AAYAAAKAAALAA); DRB1*1101: HA 306-318 (PKYVKQNTLKLAT); DR13 (alelo DRB1* 1301): B1 21-36 (TERVRLVTRHIYNREE); DR15 (alelo DRB1 *1501): A3
permitir cualquier dilución de las muestras. Cuando dos o más diluciones de una preparación de péptido/alérgeno provocaron el 10% o más de la liberación de histamina por encima del fondo o se consiguió cuando un único valor del 10% o más por encima el fondo a la concentración más alta ensayada, lo que se consideró una “liberación de histamina positiva”.
5
2.3. Ensayo de Proliferación Celular
El ensayo de proliferación celular se realizó sobre las PBMC (140x106 células requeridas para todos los parámetros a ensayar). La proliferación se midió por la incorporación del compuesto radiomarcado 3H-timidina.
10 Con más detalle, 100 l de la concentración de péptido o antígeno apropiada se distribuyeron en los pocillos apropiados de placas de 96 pocillos. Las placas se situaron después en una incubadora humidificada al 5% de CO2 fijada a 37ºC durante un máximo de 4 horas. Las PBMC aisladas como se describe anteriormente se prepararon a una concentración de 2x106 células/ml en un medio completo a temperatura ambiente. Se distribuyeron después 100
15 l de solución celular en cada uno de los pocillos de las placas de 96 pocillos que contenían antígeno/péptido. Las placas se incubaron después durante 6 a 8 días. Los cultivos se pulsaron con solución de timidina tritiada añadiendo 10 l de solución madre de timidina tritiada (1,85 MBq/ml en medio de RPMI libre de suero) a cada pocillo. Las placas se volvieron a introducir después en la incubadora durante entre 8 y 16 horas. Se recogieron los cultivos después usando un colector de células FilterMate 196 de Canberra Packard. Las tiras de filtro secas se recontaron
20 usando un contador de centelleo beta apropiado.
Los recuentos de los pocillos que contenían péptidos se compararon estadísticamente con pocillos que contenían solo medio (12 pocillos por grupo). Se usó el ensayo no paramétrico de Mann-Whitney. Se usó el mismo ensayo estadístico para todos los sujetos. Una diferencia estadísticamente significativa entre los pocillos solo con medio y
25 los pocillos estimulados por péptido se consideró una estimulación positiva de las PBMC por el péptido.
2.4. Ensayo de Liberación de Citocinas
Se analizaron los perfiles de secreción de citocinas de las PBMC en respuesta a la estimulación de péptidos. Los
30 sobrenadantes del ensayo de liberación de citocinas se ensayaron para presencia de 3 citocinas, IFN-, IL-10 e IL13, usando ensayos ELISA.
El ensayo de liberación de citocinas requirió 40x106 PBMC por sujeto. Con más detalle, 250 l de una solución de 200 g/ml de concentración de péptido antígeno apropiada se distribuyeron en los pocillos adecuados de placas de
35 48 pocillos. Se incubaron las placas en una incubadora humidificada con CO2 al 50% a 37ºC durante un máximo de 4 horas. Se añadieron después 250 l de una suspensión de 5x106 células/ml de PBMC a cada pocillo y se volvieron a introducir las placas en la incubadora durante 5 días.
Después de la estimulación, las muestras de sobrenadante de cultivo se recogieron en 3 alícuotas y se congelaron
40 hasta que los ensayos ELISA se pudieron realizar. Se ensayó una alícuota respecto a la presencia de una citocina (por lo tanto las 3 alícuotas requirieron ensayarse respecto a las 3 citocinas). Los niveles de citocinas de las muestras se terminaron por interpolación a partir de curvas patrón también generadas en el ensayo.
3. Resultados
45
Resumen de los Resultados
3.1 Liberación de Histamina
50 Tabla 1-Régimen de la Liberación de Histamina
- Sujeto
- Control positivo (liberación del 10% sobre valor inicial) Péptido individual (liberación del 10% sobre valor inicial) Mezcla de péptidos (liberación del 10% sobre el nivel inicial
- 2 o más diluciones
- Solo concentración más alta 2 o más diluciones Solo concentración mas alta 2 o más diluciones Solo concentración mas alta
- % de edad de sujetos que muestran liberación
- 70,4 7,4 17,3 18,5 2,5 2,5
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- Sujeto
- Control positivo (liberación del 10% sobre valor inicial) Péptido individual (liberación del 10% sobre valor inicial) Mezcla de péptidos (liberación del 10% sobre el nivel inicial
- 2 o más diluciones
- Solo concentración más alta 2 o más diluciones Solo concentración mas alta 2 o más diluciones Solo concentración mas alta
- Porcentaje total mostrando liberación de histamina por grupo
- 77,8 30,9* 5
- *en algunos sujetos algunos péptidos provocaron la liberación a 2 o más concentraciones y otros sólo a la dosis más alta. Por tanto los dos números no pueden simplemente añadirse porque son para extracto de caspa de gato y la mezcla de péptidos. De manera similar, los valores para liberación de péptidos individuales no pueden añadirse a valores para la mezcla de péptidos puesto que 2 de los sujetos con liberación de histamina frente a la mezcla también habían la liberado frente a péptidos individuales.
Liberación de histamina a partir de basófilos de sangre periférica se observó en respuesta tanto a control positivo, como a péptidos. La Tabla 1 muestra el porcentaje de individuos en los que se produjo la liberación de histamina (como se define por los criterios de aceptación). La liberación de histamina frente a uno o más péptidos individuales se produjo frecuentemente pero lo mismo poco frecuentemente se tradujo en la liberación de histamina a partir de la mezcla de 7 péptidos preferidos. Sin embargo, un total del 5% de individuos presentó la liberación de histamina en respuesta a la mezcla de péptidos. Los detalles de dosis y números de dosis consecutivas de mezcla de péptidos que produjeron la liberación de histamina son relevantes para la interpretación de estos resultados y se analizan con más detalles a continuación.
Tabla 2-Resumen de Liberación de Histamina por Péptidos Individuales
- MLA01 (Relacionado con SEC ID Nº: 1)
- MLA03 (SEC ID Nº: 2) MLA04 (SEC ID Nº: 3) MLA05 (SEC ID Nº: 4) MLA07 (SEC ID Nº 5) MLA12 (SEC ID Nº: 6) MLA14 (SEC ID Nº: 7) MLA15 MLA16
- 4
- 6 6 1 6 6 2 7 11
La Tabla 2 muestra el número de individuos en los que se detectó la liberación de histamina en respuesta a cada péptido individual. MLA15 y MLA16 más comúnmente liberaron histamina.
3.2 Resumen del Ensayo de Proliferación
La Figura 3 resume las respuestas proliferativas frente a péptidos y antígenos. El porcentaje de individuos que generan una respuesta proliferativa detectable se muestra en las barras negras. Las barras grises (débil), blancas (moderada) y reticuladas (intensa) proporcionan un análisis de la calidad a estas respuestas. La calidad se define arbitrariamente por el Índice de Estimulación (SI: relación de recuentros en presencia de antígeno/péptido divididos por recuentos en medio solo). Por tanto para el péptido 1 (MLA01), el 12% de los sujetos generaron una respuesta proliferativa y de esos el 92% generó una débil, ninguno moderada y el 8% generó una alta. Las respuestas proliferativas frente a péptidos/antígenos individuales fueron variables (barras negras). El 92% de los sujetos tuvieron respuestas proliferativas positivas frente al antígeno de control positivo PPD. La mayoría de estas fueron respuestas intensas (barra reticulada). El 75% de los sujetos respondieron al extracto de caspa de gato, siendo el 59% de las respuestas (del 59% al 75%) débiles. La respuesta frente a la mezcla de 7 péptidos preferidos (SEC ID Nº: 1 a 7) fue prácticamente idéntica a la del extracto de caspa de gato (CAT). Los péptidos MLA15 y MLA16 indujeron respuestas más frecuentes que cuatro de los péptidos preferidos. Sin embargo, MLA15 y MLA16 indujeron las respuestas de liberación de histamina por basófilos más frecuentes (véase sección 3.1). Pocos péptidos individuales indujeron respuestas proliferativas intensas como se esperaba (frecuencia de precursor baja de células T precursoras específicas de péptido).
3.3 Resumen del Ensayo de Citocinas
La Figura 4 resume el porcentaje de individuos que generaron una respuesta detectable frente a cada uno de los péptidos/antígenos por producción de las tres citocinas medidas. Las barras negras representan la producción de IFN-, las barras grises de IL-13 y las barras blancas de IL-10. El antígeno de control positivo PPD indujo una producción de citocinas en casi todos los individuos (IFN-: 91%, IL-13: 97% e IL-10: 96%) El alérgeno de gato total y la mezcla de los 7 péptidos produjeron una respuesta de citocinas en aproximadamente el 80% o más de los sujetos. Los péptidos individuales provocaron respuestas de frecuencia diferente. En general la producción de citocinas parece ser un método más sensible de detectar respuestas con un porcentaje mayor de individuos proporcionando respuestas de citocinas positivas que respuestas proliferativas. En la mayoría de casos, la secreción
Las inyecciones intradérmicas se hicieron en la superficie flexora del antebrazo izquierdo. El volumen total de la inyección fue 60 l para todas las inyecciones. Después del tratamiento, los sujetos tuvieron su respuesta cutánea al alérgeno total reensayada en la Visita de Fase de Tratamiento 2 el día 21 ( 3 días). Las respuestas cutáneas frente alérgenos de gatos se evaluaron por medidas de las respuestas de fase tardía de 8 horas después de la
5 administración intradérmica de 0,010 unidades de HEP (punción equivalente de histamina) de alérgenos de gato convencionales disponibles en el mercado (suministrados por Laboratorios Leti, España) como se describe anteriormente. El área media de respuesta para ambos brazos de cada sujeto se calculó como se describe anteriormente.
10 Este área LPSR medio después del tratamiento se comparó entonces con el área LPSR inicial para cada sujeto. El cambio total del área LPSR para los ocho pacientes en cada cohorte se evaluó después. Los resultados de este análisis se muestran en la tabla a continuación. Este análisis se realizó sin desenmascarar los datos.
- DOSIS (nmol)
- REDUCCIÓN EN ÁREA LPSR DESPUÉS DEL TRATAMIENTO
- 0,03
- +
- 0,3
- ++
- 3,0
- ++
- 12,0
- ++
15 La Figura 8 es un diagrama representativo que muestra el área LPSR medio antes y después del tratamiento para los 8 pacientes en la cohorte de 12,0 nmol. En conjunto, estos datos indican que la mezcla preferida de péptidos es eficaz en la reducción de LPSR frente al alérgeno total en individuos alérgicos a los gatos.
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-
imagen1
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