ES2351166T3 - Procedimiento para la preparación de agentes de contraste. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) según el siguiente esquema que comprende: hacer reaccionar N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O- (fenilmetil)serina de fórmula (II), o una sal alcalina de carboxilato de la misma, con un compuesto de fórmula (III) XCH2COOH (III) en la que X es un átomo de halógeno, en presencia de una base, caracterizado porque: a) en una primera etapa, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición, a una temperatura que oscila desde 10ºC hasta 30ºC; y b) en una segunda etapa, se calienta la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila desde 30ºC hasta 60ºC y, opcionalmente, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición, hasta que se completa la reacción.
Description
La presente invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de agentes de contraste de diagnóstico para
formación de imágenes mediante resonancia magnética (IRM) y,
más en particular, se refiere a un procedimiento para la
preparación de un compuesto intermedio que puede coordinar un
ión metálico paramagnético.
La IRM es una técnica de resonancia magnética nuclear
que encuentra aplicación, en el campo del diagnóstico, para
visualizar y distinguir entre diferentes tejidos u órganos en
el cuerpo humano o animal a través de la ubicación espacial de
protones de agua.
Se conocen varios agentes de contraste para IRM en la
técnica entre los que está un agente de contraste para IRM
paramagnético denominado sal de dimeglumina del gadobenato,
también denominado GdBOPTA-Dimeg (MultiHance®, de Bracco
Imaging S.p.A).
Para una referencia general a GdBOPTA-Dimeg véase, como
ejemplo, el documento EP-A-230893, Invest. Radiol., (1990),
25/Supl. 1), S59-S60; y C. de Haen et al. Journal of Computer
Assisted Tomography 1999, 23 (Supl.1):S161-168.
El gadobenato de dimeglumina es un agente de contraste
para IRM paramagnético en el que el ión gadolinio
paramagnético se compleja con BOPTA, un agente quelante que
forma una esfera de coordinación altamente estable alrededor
del ión gadolinio Gd (III), salificado adicionalmente con Nmetilglucamina, esta última también denominada meglumina.
Este agente de contraste para IRM se caracteriza, con
respecto a otros complejos de gadolinio conocidos, con
propiedades de relajatividad que lo hacen particularmente
ventajoso en el campo del diagnóstico.
Está indicado, como ejemplo, para la detección de
lesiones hepáticas focales en pacientes con cáncer hepático
primario conocido o del que se sospecha (por ejemplo carcinoma
hepatocelular) o enfermedades metastásicas.
5 Además, también está indicado para la IRM del sistema nervioso central en adultos, para visualizar lesiones con barrera hematoencefálica anómala o vascularidad anómala del cerebro, columna vertebral y tejidos asociados.
El ligando que coordina el ión gadolinio, denominado
10 comúnmente BOPTA, es el ácido 4-carboxi-5,8,11tris(carboximetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13oico, que tiene la siguiente fórmula (I):
La síntesis del agente quelante BOPTA de fórmula (I) 15 puede representarse según el siguiente esquema:
Esta síntesis comprende, esencialmente, una
monoalquilación selectiva de dietilentriamina (DETA) con ácido
2-cloro-3-fenilmetoxi-propiónico, en presencia de agua y a una
20 temperatura de 50ºC, seguido por el aislamiento y la purificación con resina del compuesto resultante, de modo que se obtiene N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O-(fenilmetil)serina de fórmula (II), como la sal de clorhidrato. En la etapa posterior, el producto intermedio (II) se
25 carboximetila con ácido bromoacético en agua, a una temperatura de 50ºC y a pH 10. Entonces, el producto bruto resultante se aísla y, tras purificación a través de resinas,
proporciona el compuesto sólido de fórmula (I), BOPTA, con un
rendimiento global resultante del 21%.
Para una referencia general al procedimiento sintético
anterior y las condiciones operativas del mismo véase, como
ejemplo, el documento EP-A-230893 e Inorg. Chem., 1995, 34(3),
633-42.
Según un procedimiento mejorado, la solicitud de patente
internacional WO 00/02847 da a conocer la preparación de BOPTA
a partir de DETA, que comprende la alquilación de esta última
con la sal de potasio del ácido 2-cloro-3(fenilmetoxi)propiónico.
La etapa de reacción de carboximetilación posterior del
producto intermedio (II) con ácido bromoacético se lleva a
cabo a pH básico, y a una temperatura de 55ºC.
En particular, el ácido bromoacético, se añade
lentamente a la disolución acuosa del precursor de fórmula
(II), por ejemplo presente como sal de carboxilato alcalina,
mientras que mantienen los valores de pH dentro del intervalo
de 11-12 a través de la adición de una base.
Las condiciones operativas anteriores permiten completar
la reacción de modo que conduce al compuesto de fórmula (I)
mientras se evita una formación excesiva de subproductos no
deseados.
De hecho, a niveles de pH inferiores, la formación de
sales de amonio cuaternario puede competir con la formación
del compuesto final deseado de fórmula (I).
Por otro lado, valores de pH superiores durante la etapa
de carboximetilación requieren mayores cantidades de ácido
bromoacético debido a la competencia de grupos hidroxilo (OH-)
para la sustitución de bromo. Además, a valores de pH
superiores puede producirse la degradación del resto
benciloxipropiónico.
Por tanto, al variar las condiciones de pH, pueden
obtenerse cantidades considerables de subproductos durante el
transcurso de la reacción, conduciendo así a una disminución
notable en cuanto a los rendimientos del procedimiento y al
grado de pureza del compuesto final (I).
Por tanto, debido a la sensibilidad de la reacción a los
valores de pH, la etapa de carboximetilación anterior del
documento WO 00/02847 se lleva a cabo dosificando
apropiadamente la adición de ambos reactantes, es decir de
ácido bromoacético y de la base, de modo que se obtienen y se
mantienen los valores de pH básico deseados durante todo el
transcurso de la reacción.
Normalmente, a escala industrial, se conocen medios para
dosificar adecuadamente los reactantes que afectan al entorno
de reacción del pH tales como, por ejemplo, el uso de
pHmetros.
Por tanto, con el objetivo de evitar la formación de los
subproductos mencionados anteriormente, podrían usarse
pHmetros para controlar e impulsar la adición de ácido
bromoacético y de la base en la reacción de carboximetilación
anterior.
Sin embargo, ya que variaciones menores de pH podrían
conducir a la preparación del compuesto final en rendimientos
inferiores, debido a la formación de cantidades relevantes de
subproductos e impurezas, cualquier medición de pH con
electrodo imprecisa, siempre que se use para controlar la
adición de los reactantes anteriores, representará sin duda
una desventaja y limitación notables.
En este sentido, será de suma importancia la necesidad
de electrodos de pH que proporcionan mediciones de pH
asequibles durante todo el transcurso de la reacción, en las
condiciones operativas anteriores de temperatura y
alcalinidad.
El requisito anterior de una medición de pH precisa y
fiable del medio de reacción podría ser incluso más importante
en el caso de cantidades grandes de iones sodio, por ejemplo
debido al uso de hidróxido de sodio, cuya presencia se sabe
que interfiere con la medición con electrodo de pH.
Según la presente invención, se ha descubierto ahora un
procedimiento mejorado para la preparación de BOPTA de fórmula
5 (I) que comprende la etapa de carboximetilación del producto intermedio anterior de fórmula (II), sin la necesidad de monitorizar el pH del medio de reacción y dosificando así la adición de los reactantes, hasta que se completa la reacción. Es por tanto un primer objeto de la presente invención
10 un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula
(I) según el siguiente esquema que comprende:
hacer reaccionar N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O(fenilmetil)serina de fórmula (II), o una sal alcalina de 15 carboxilato de la misma, con un compuesto de fórmula (III)
XCH2COOH (III)
en la que X es un átomo de halógeno, en presencia de una base,
caracterizado porque:
a) en una primera etapa, se añaden una o más alícuotas del
20 compuesto de fórmula (III) y de la base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición, a una temperatura que oscila desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 30ºC; y
25 b) en una segunda etapa, se calienta la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila desde aproximadamente 30ºC hasta aproximadamente 60ºC y, opcionalmente, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva o
30 alternada de adición, hasta que se completa la reacción. El procedimiento de la invención es particularmente ventajoso para la escala industrial ya que alguna de las
etapas se lleva a cabo a través de un procedimiento bastante
simplificado y normalizado.
Además, la posibilidad de operar sin la necesidad de
monitorizar continuamente el pH de la reacción durante la
adición del compuesto de fórmula (III) y de la base, por
ejemplo por medio de electrodos de pH que se sabe que
disminuyen o que potencialmente disminuyen las prestaciones
con el uso, es particularmente ventajosa.
De manera importante, el presente procedimiento permite
obtener el compuesto quelante de fórmula (I) con rendimientos
particularmente altos y, también, con un alto grado de pureza.
La preparación del compuesto de fórmula (I) según el
presente procedimiento se lleva a cabo usando un compuesto de
fórmula (III) en la que X es un átomo de halógeno, en
particular un átomo de bromo o cloro. Preferiblemente, el
compuesto de fórmula (III) es ácido bromoacético.
Cuando se emplea este último agente alquilante, se usan
preferiblemente disoluciones acuosas de ácido bromoacético a
una concentración de al menos el 30% en peso, incluso más
preferiblemente, de aproximadamente el 80% en peso.
Normalmente, se selecciona la base del grupo que
consiste en hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos
tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio o potasio.
Preferiblemente, se lleva a cabo la reacción de
carboximetilación en presencia de una disolución acuosa de
hidróxido de sodio. Incluso más preferiblemente, se emplean
disoluciones acuosas de hidróxido de sodio a aproximadamente
el 30% en peso.
Se conoce el material de partida de fórmula (II) y puede
prepararse fácilmente según métodos conocidos, por ejemplo tal
como se notificó anteriormente a través de la alquilación de
DETA con la sal de potasio del ácido 2-cloro-3(fenilmetoxi)propiónico (véase, como ejemplo, la solicitud de
patente internacional WO 00/02847 mencionada anteriormente).
En este último caso, la disolución acuosa del compuesto de
fórmula (II) así obtenido puede usarse como tal, en el
presente procedimiento, sin la necesidad de aislarse y
purificarse adicionalmente.
Tal como se notificó anteriormente, se lleva a cabo la
reacción de carboximetilación en una disolución acuosa de
(II), preferiblemente como una sal alcalina de carboxilato e
incluso más preferiblemente como una sal sódica de
carboxilato.
A menos que se disponga lo contrario, dentro de las
disoluciones acuosas de (II) este mismo compuesto está
presente en cualquier concentración adecuada. Como ejemplo,
cualquier concentración adecuada es de al menos el 10% en peso
e incluso más preferiblemente de desde aproximadamente el 20%
hasta aproximadamente el 50% en peso, porcentaje que se basa y
se calcula, por ejemplo, según el documento WO 00/02847, en
cuanto a sal de triclorhidrato.
A partir de lo anterior, es evidente para el experto que
la concentración del material de partida de fórmula (II), así
como de cualquier otro reactante, es de suma importancia
durante la ampliación a escala del presente procedimiento ya
- que está relacionado
- estrictamente con la capacidad de
- dimensionamiento
- de la planta y, por tanto, con su
- productividad.
La razón molar entre los compuestos de fórmula (III) y
(II), según el presente procedimiento, es de al menos 4 moles
de compuesto alquilante (III) por mol de sustrato (II).
Preferiblemente, dicha razón molar (III):(II) está
comprendida entre 4:1 a 10:1 e, incluso más preferiblemente,
entre 7:1 a 9:1.
La cantidad de base que se usa en la reacción de
carboximetilación está relacionada con la estequiometría de la
reacción y, en particular, con la cantidad de agente
alquilante de fórmula (III) que se usa.
Basándose en el sustrato de fórmula (II), dicha razón
molar puede oscilar desde aproximadamente 8 hasta
aproximadamente 20 moles de base por mol de compuesto (II).
El procedimiento de la invención se caracteriza por dos
etapas distintas (a) y (b), llevadas a cabo consecutivamente.
La primera comprende añadir el compuesto de fórmula
(III) y la base a una disolución acuosa del compuesto de
fórmula (II), a una temperatura que oscila desde
aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 30ºC.
Dichas adiciones de reactantes, en la etapa (a), pueden
comprender una alícuota o alícuotas dadas de compuesto de
fórmula (III) y una alícuota o alícuotas dadas de base, que
pueden añadirse o bien simultáneamente, o bien
consecutivamente o bien alternativamente, en cualquier orden.
Sólo como un ejemplo, si se ha añadido una única
alícuota de compuesto de fórmula (III) y una única alícuota de
base a la disolución acuosa del material de partida (II), en
la etapa (a), pueden añadirse ambos reactantes simultánea o
consecutivamente en cualquier orden, es decir el compuesto de
fórmula (III) seguido por la base o viceversa.
Para facilidad de referencia, puede representarse un
programa de adición de este tipo de ambos reactantes, en la
etapa (a), como sigue:
-A y B simultáneamente; o
-A seguido por B, o B seguido por A,
en el que, a menos que se disponga lo contrario, A representa
el agente alquilante de fórmula (III) y B representa la base.
Según un ejemplo adicional, pueden añadirse el compuesto
de fórmula (III) y la base al material de partida de fórmula
(II), en la etapa (a), a través de una pluralidad de adiciones
que se producen o bien simultáneamente, o bien
consecutivamente o bien a través de una ruta alterna, en
cualquier orden.
En particular, por ejemplo en el caso de cuatro
alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de cuatro alícuotas
de base que van a añadirse, en la etapa (a), pueden seguirse
cualquiera de los programas a continuación:
-4 x A y 4 x B simultáneamente; o
-4 x A seguido por 4 x B, o incluso 4 x B seguido por 4
x A; o
-A alternado con B o B alternado con A, repitiéndose
cada pareja de adiciones cuatro veces, es decir 4 x (AB) o 4 x
(BA), respectivamente.
Preferiblemente, se añaden ambos reactantes del presente
procedimiento, en la etapa (a), a través de una pluralidad de
adiciones que se producen de manera alterna. Incluso más
preferiblemente, dichas adiciones pueden comprender desde 3
hasta 8 alícuotas tanto de compuesto (III) como de base,
añadidos de manera alterna [por ejemplo desde 3 x (AB) hasta 8
x (AB) o desde 3 x (BA) hasta 8 x (BA)].
Tal como se expone en la sección experimental, también
pueden producirse variaciones posibles en el programa de
adición de ambos reactantes incluyendo, por ejemplo, una
adición alterna inicial o adiciones de A y B seguido por una
adición o adiciones alternas posteriores de estos mismos
reactantes en el orden inverso, es decir de B y A.
Pueden aplicarse consideraciones sustancialmente
análogas a la etapa (b), sólo en el caso en que debe añadirse
una cantidad adicional de agente alquilante de fórmula (III) y
de base a la mezcla de reacción que se obtiene de la etapa
(a).
Sin embargo, preferiblemente, la etapa (b) también
comprende que se añadan tanto los reactantes (III) como la
base a la mezcla de reacción según la etapa (a) anterior.
También en este caso, pueden añadirse ambos reactantes o
bien simultáneamente, o bien consecutivamente o bien a través
de manera alterna de adición, en cualquier orden.
Sin embargo, mientras que la adición de los reactantes
en la etapa (a) y hasta que se completa la propia etapa (a)se
produce a una temperatura que oscila desde aproximadamente
10ºC hasta aproximadamente 30ºC, la etapa (b) se lleva a cabo,
durante la adición opcional de los reactantes, y de cualquier
manera hasta que se completa la reacción de carboximetilación,
a una temperatura que oscila desde aproximadamente 30ºC hasta
aproximadamente 60ºC.
En este sentido, tal como se expone en la sección
experimental, el orden de la adición de los reactantes en la
etapa (b), siempre que se produzca, se selecciona
independientemente del orden de la adición de los reactantes
en la etapa (a) anterior.
Por tanto, si la etapa (a) se lleva a cabo por ejemplo
añadiendo 5 alícuotas de compuesto (III) y 5 alícuotas de base
de manera alterna, por ejemplo como 5 x (AB), puede producirse
la adición opcional de reactantes en la etapa (b), por ejemplo
de 3 alícuotas de compuesto (III) y de base de manera alterna,
tal como sigue: 3 x (AB) o 3 x (BA).
Según realizaciones preferidas adicionales de la
invención, puede llevarse a cabo la etapa (a) a temperatura
ambiente, es decir a una temperatura que oscila desde
aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 25ºC, y puede
llevarse a cabo la etapa (b) a una temperatura que oscila
desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 55ºC,
comprendiendo o no alguna adición del compuesto de fórmula
(III) y de la base.
Incluso más preferiblemente, se realiza todo el
procedimiento operando a temperaturas que oscilan desde
aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 25ºC, en la etapa
(a), y desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 55ºC
en la etapa (b).
Por tanto, según esta última realización de la
invención, al final de las adiciones de los reactantes, en la
- etapa (a),
- se calienta el medio de reacción hasta la
- temperatura de la etapa (b).
- A
- partir de todo lo anterior, es evidente para el
experto que según el programa de adición seleccionado de los
reactantes en ambas etapas (a) y (b), la cantidad total del
compuesto de fórmula (III) y de la base que va a añadirse
puede repartirse entre las adiciones únicas que se producen en
cualquiera de las etapas.
Preferiblemente, aunque no necesariamente, la cantidad
total del compuesto de fórmula (III) y de la base que va a
usarse en el presente procedimiento se reparte equitativamente
entre las alícuotas únicas que van a añadirse.
Además de ser altamente reproducible, el presente
procedimiento se caracteriza adicionalmente por una alta
robustez ya que posibles variaciones en el momento de la
adición de los reactantes, en cualquiera de las etapas (a) y
(b), no afecta en gran medida al presente procedimiento.
Por tanto, ya que la reacción de carboximetilación a la
que se refiere el presente procedimiento puede completarse en
un período de tiempo adecuado para la escala industrial, por
ejemplo en unas pocas horas y preferiblemente en un plazo de
12 horas, debe quedar claro para el experto que debe
programarse por consiguiente el tiempo en el que se produce la
adición de las alícuotas de reactante, de cualquier posible
pausa entre las adiciones de las mismas y hasta que se
completa la reacción.
Normalmente, a escala industrial, se lleva a cabo cada
adición de reactante en un tiempo que oscila desde
aproximadamente un minuto hasta aproximadamente 60 minutos.
Asimismo, dependiendo del número de alícuotas de reactantes
que vayan a añadirse, el tiempo invertido entre adiciones,
denominado anteriormente pausa, puede ser nulo o incluso de
hasta aproximadamente 45 minutos.
También pueden aplicarse consideraciones análogas a una
posible pausa que se produce entre las etapas (a) y (b),
tiempo durante el cual el medio de reacción se calienta hasta
la temperatura de la etapa (b), por ejemplo en aproximadamente
de 10 a aproximadamente 30 minutos.
En este sentido cabe señalar que la adición opcional de
los reactantes, en la etapa (b), puede empezar o bien en el
momento del calentamiento de la mezcla de reacción, que es
justo tras completarse la etapa (a), o incluso posteriormente,
que es tras cualquier período de tiempo adecuado [por ejemplo
una posible pausa entre la última adición de uno de los
reactantes en la etapa (a) y la primera adición opcional de
uno de los reactantes, en la etapa (b)].
Para una referencia general a las condiciones operativas
que se adoptan en el presente procedimiento, junto con
detalles de las mismas, véase la sección experimental.
Cuando se completa la reacción de carboximetilación, se
realiza un tratamiento final de la mezcla según métodos
convencionales, por ejemplo tal como se notifica en el
documento WO 00/02847.
Normalmente, se enfría la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente (es decir desde aproximadamente 20ºC
hasta aproximadamente 25ºC) y se ajusta el pH hasta
aproximadamente 5 mediante la adición de ácido clorhídrico,
por ejemplo de una disolución acuosa al 34% p/p, de modo que
proporciona una disolución acuosa que contiene el compuesto de
fórmula (I).
La purificación y recuperación posterior de (I) se lleva
a cabo tal como se notifica en el documento WO 00/02847,
sustancialmente tal como sigue:
a) percolación y elución en una resina cromatográfica;
b) concentración y desalación mediante nanofiltración;
c) acidificación y cristalización posterior de (I).
El compuesto final (I) que se obtiene según el presente
procedimiento, en su forma cristalina, se caracteriza por un
perfil de calidad y manejabilidad altos ya que se centrifuga y
se seca fácilmente.
Tal como se expone en la sección experimental, se han
llevado a cabo varios ensayos según el presente procedimiento
a fin de preparar el compuesto de fórmula (I).
Tal como se notifica en esa sección, todos los datos
obtenidos respaldan claramente la sistematicidad y fiabilidad
del método a pesar de cualquiera de las varias variaciones que
afectan, por ejemplo, a la modalidad de adición del agente
alquilante y de la base, la cantidad de los propios
reactantes, el intervalo de temperatura en las etapas (a) y
- (b)
- y, también, el tiempo de adición de los reactantes. En todos los casos, se obtuvo el compuesto de fórmula
- (I)
- con rendimientos particularmente altos, calculándose a partir del material de partida de fórmula (II). Además, este mismo compuesto (I) se caracterizó constantemente por un alto grado de pureza, según los datos de HPLC [véase el % de área de (I)] que se obtienen según métodos convencionales.
Inesperadamente, tanto los rendimientos como la pureza
del compuesto de fórmula (I) obtenido según el presente
procedimiento resultaron significativamente superiores que los
obtenidos en el ejemplo 1, notificado a propósito como ejemplo
comparativo.
De hecho, según el ejemplo 1, se preparó el compuesto de
fórmula (I) calentando en primer lugar la disolución acuosa
del material de partida (II) a 55ºC, añadiendo lentamente el
agente alquilante y dosificando adecuadamente la base, de modo
que se mantienen los valores de pH deseados. Por tanto, además
del hecho de que el procedimiento de la invención permite
operar a escala industrial sin la necesidad de monitorizar el
pH de la mezcla de reacción durante la adición de los
reactantes y durante todo el transcurso de la reacción,
también proporciona una mejora notable en la síntesis del
compuesto intermedio de fórmula (I), que va a usarse en el
campo del diagnóstico.
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invención,
sin representar ninguna limitación a la misma, se proporcionan
los siguientes ejemplos en el presente documento.
Preparación del compuesto de fórmula (I): ácido 4-carboxi5,8,11-tris(carboximetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan13-oico (I).
Ejemplo comparativo
Se preparó el compuesto del título trabajando en
analogía a lo que se dio a conocer en el documento WO 00/02847
mencionado anteriormente (véase el ejemplo 5 del mismo).
Se cargaron 452 g de una disolución acuosa de la sal
sódica de carboxilato de (II) (al 37% p/p como triclorhidrato
y correspondiente a 0,43 moles) en un recipiente de 3 l con 92
ml de agua. Se calentó la disolución hasta 55ºC y se hizo
reaccionar con 536 g de una disolución acuosa de ácido
bromoacético al 80%, que se añadió lentamente. Se mantuvo el
pH en 11-12 con una disolución de hidróxido de sodio al 30%
(p/p). Se completó la reacción en aproximadamente 5 horas a
55ºC y pH 11-12.
Entonces se calentó la disolución hasta 25ºC y se ajustó
el pH hasta aproximadamente 5,5 con una disolución de ácido
clorhídrico al 34% (p/p) de modo que condujo a una disolución
acuosa del compuesto del título.
% de área por HPLC del título: 63 (contenido en BOPTA).
- Rendimiento: 66% (II).
- en disolución basado en el compuesto
- Preparación de
- ácido Ejemplo 2 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetil)-1
Etapa (a) En un recipiente de 3 l, se hicieron reaccionar 417
g de una disolución acuosa de la sal sódica de carboxilato de
(II) (al 40% p/p como triclorhidrato y correspondiente a 0,43
moles), mantenido a temperatura ambiente (20º-25ºC), con 74 g
(0,43 moles) de una disolución acuosa de ácido bromoacético al
80%, que se añadió en 15 minutos. Al final de la adición, se
añadió 114 g de una disolución acuosa de hidróxido de sodio al
30% (0,85 moles, disolución al 30%) en 15 minutos, manteniendo
esta misma temperatura de 20-25ºC.
Después, se añadieron consecutivamente tres alícuotas
adicionales de una disolución de ácido bromoacético al 80% (74
g cada alícuota) y tres alícuotas adicionales de una
disolución de hidróxido de sodio al 30% (114 g cada alícuota),
de manera alternada, a la mezcla de reacción. Se llevó a cabo
cada adición en 15 minutos.
Etapa (b) Entonces, al final de la etapa (a), se empezó o
bien la adición de alícuotas de hidróxido de sodio y de ácido
bromoacético tal como se expone a continuación y, también, el
calentamiento de la mezcla de reacción hasta una temperatura
comprendida entre 50-55ºC. El calentamiento de la mezcla de
reacción se produjo en aproximadamente 30 minutos.
A través de adiciones de hidróxido de sodio seguidas por
adiciones de ácido bromoacético, se añadieron cuatro alícuotas
de una disolución de hidróxido de sodio al 30% (114 g cada
alícuota) y cuatro alícuotas de una disolución de ácido
bromoacético al 80% (74 g cada alícuota) a la mezcla de
reacción, de manera alterna. Se llevó a cabo cada adición en
15 minutos.
Al final de la adición de los reactantes, se mantuvo la
disolución a una temperatura comprendida entre aproximadamente
50ºC hasta aproximadamente 55ºC durante 3 horas. Después, se
enfrió hasta temperatura ambiente y se ajustó el pH hasta
aproximadamente 5,5, con una disolución de ácido clorhídrico
al 34% (p/p) de modo que condujo a una disolución acuosa del
compuesto del título.
% de área por HPLC del título: 70 (contenido en BOPTA).
Rendimiento: 76% en disolución basado en el compuesto
(II).
Preparación del compuesto de fórmula (I) a través de
realizaciones diferentes del procedimiento
Se preparó el compuesto de fórmula (I) según el presente
procedimiento, variando apropiadamente algunas de las
condiciones operativas que se notifican en el ejemplo 2 tales
como: temperatura, secuencia de adición de las alícuotas de
reactantes, cantidad de los propios reactantes y tiempo de
adición.
Se realizaron los ensayos 1 a 2 y 4 a 6 usando 417 g de
una disolución acuosa de la sal sódica de carboxilato de (II)
(al 40% p/p como triclorhidrato y correspondiente a 0,43
moles). Se llevó a cabo el ensayo 3 usando una disolución
acuosa de la sal sódica de carboxilato de (II) al 34% p/p,
calculado como sal de triclorhidrato, y correspondiente a 0,43
moles.
En todos los ensayos se añadieron alícuotas de una
disolución de ácido bromoacético al 80% p/p y una disolución
de hidróxido de sodio al 30% p/p. Los resultados se notifican
en la siguiente tabla I
En cada ensayo:
A corresponde a una disolución de ácido bromoacético al
80% (74 g; 0,43 moles);
A’ corresponde a mitad de la cantidad de A (37 g; 0,213
moles);
B corresponde a una disolución de hidróxido de sodio al
30% (114 g; 0,85 moles);
B’ corresponde a mitad de la cantidad de B (57 g; 0,425
moles);
B” corresponde a una disolución de hidróxido de sodio al
30% (89 g; 0,65 moles).
El tiempo para llevar la mezcla de reacción desde la
temperatura de la etapa (a) hasta la temperatura de la etapa
(b) es de aproximadamente 30 minutos. Cualquier adición de
reactantes, en la etapa (b), ya sea empezando justo detrás
completarse la etapa (a), es decir en el momento del
calentamiento, o posteriormente según la pausa de tiempo
seleccionada.
Tabla I
- Etapa (a)
- Etapa (b) Tiempo Adición Pausa Se completa Área de HPLC (%) Rendimientos (%)
- Adiciones: 15 min.
- 1
- 20-25ºC 4 x (AB) 50-55ºC 4 x (BA) Pausa: 0 entre adiciones consecutivas de A y B o deB y A o de cualquier adición consecutiva de (AB) o de (BA) y entre las etapas (a) y (b)Se completa: 3 horas. 70 76
- Adiciones: 15 min.
- 20-25ºC
- 50-55ºC Pausa: 0 entre adiciones consecutivas de A y B o de B y A, en ambas etapas (a)
- i) 3 x (AB)
- i) 1 x (AB) y (b); 0 entre adiciones
- ii) 1 x (AB)
- ii) 3 x (BA) consecutivas (i) de (AB) en la etapa (a); 30 min. entre
- 2
- (i) y (ii) en la etapa (a); 30 min. entre las etapas (a) y (b); 30 min. entre (i) y (ii) en la etapa (b); 30 min. entre adiciones consecutivas (ii) de (BA) en la etapa (b)Se completa: 3 horas. 73 79
- Adiciones: 30 min.
- 10-25ºC
- 50-55ºC Pausa: 0 entre adiciones consecutivas de A y B o de
- 4 x (AB)
- i) AB,ii) 2 x(BA),iii)AB, B y A o de adiciones consecutivas de (AB) o de (BA) en la etapa (a) y (i)
- 3
- iv) B” y (ii) de la etapa (b); 60 min. entre A y B en (iii) en la etapa (b); 0 entre las etapas (a) y (b); 0 entre (i) y (ii), (ii) y(iii), y (iii) y (iv) en la etapa (b);Se completa: 1 hora. 72 78
- Adiciones: 15 min.
- 4
- 20-25ºC 8 x (A’B’) 50-55ºC 8 x (A’B’) Pausa: 0 entre adiciones consecutivas de A’ y B’ o de adiciones consecutivas de (A’B’) en ambas etapas (a) y (b); 0 entre las etapas (a) y (b)Se completa: 15 min. 73 79
- 5
- 15-25ºC 4A + 4B simultáneamente 50-55ºC 2A + 2B simultáneamente Adiciones: 1 hora en la etapa (a) y 1 hora en laetapa (b)Pausa: 30 min. entre las etapas (a) y (b)Se completa: 5 horas. 70 76
- 6
- 20-25ºC i) 4 x (AB)ii) 4 x (BA) 50-55ºC ---- Adiciones: 15 min. Pausa: 0 entre adiciones consecutivas de A y B o deB y A; 30 min. entreadiciones consecutivas de (AB) o de (BA) y entre (i)y (ii)Se completa: 3 horas. 71 77
Los datos notificados en la tabla I respaldan claramente
cualquiera de las ventajas mencionadas anteriormente del
presente procedimiento y, también, la robustez del propio
5 método junto con su reproducibilidad y fiabilidad con variaciones de las condiciones operativas adoptadas.
En particular, el ensayo (1) corresponde al ejemplo 2
anterior, cuyos resultados inesperados ya se han notificado en
cuanto al rendimiento y ka pureza de (I) con respecto a
10 métodos de la técnica anterior conocidos.
Además, la posibilidad de variar el tiempo de adición de los reactantes, la secuencia y modalidad de las propias adiciones y, también, la posibilidad de variar en mayor grado la cantidad de reactantes que va a añadirse, a pesar de la 15 sensibilidad de la propia reacción a posibles variaciones de pH, debe considerarse sin duda como inesperadamente ventajosa. Este último aspecto está respaldado además por una comparación entre los ensayos 1 y 3, que conducen ambos a resultados comparables en cuanto a (I) a pesar del hecho de
20 que la cantidad total de base es el doble de la cantidad total del agente alquilante en el ensayo 1 y la cantidad total correspondiente de base supera en un grado bastante grande (por B”) el doble de la cantidad total del agente alquilante en el ensayo 3.
25
Ejemplo 4
Preparación del compuesto de fórmula (I) variando el intervalo
de temperatura en las etapas (a) y (b).
Se preparó el compuesto de fórmula (I) tal como se
5 notifica en el ejemplo 3 añadiendo ácido bromoacético y la base según el siguiente programa: (i) 3 x (AB) y (ii) 1 x (AB) en la etapa (a); y (i) 1 x (AB) y (ii) 3 x (BA) en la etapa (b), y siguiendo el programa temporal del ensayo 2 (ejemplo 3).
10 Al trabajar de esta manera, se preparó el compuesto de fórmula (I) según los siguientes ensayos variando el intervalo de temperatura en las etapas (a) y (b). Los resultados se notifican en la tabla II a continuación.
15
Tabla II
- Temperatura ºC Etapa (a)
- Temperatura ºC Etapa (b) Compuesto (I)-BOPTA % de área
- 1
- 20-25 50-55 73
- 2
- 20-25 40-45 72
- 3
- 20-25 58-62 70
- 4
- 10-15 39-42 73
El ensayo (1) de la tabla (II) corresponde al ensayo (2)
20 de la tabla I (véase el ejemplo 3). Tal como se expone en la tabla II, posibles variaciones en el intervalo de temperatura de ambas etapas (a) y (b), dentro de los intervalos especificados anteriormente según el presente procedimiento, proporcionan constantemente un compuesto final de fórmula (I)
25 con un grado de pureza sustancialmente alto, tal como se expresa en cuanto al % del área por HPLC.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) según el siguiente esquema que comprende:
imagen1 5 hacer reaccionar N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O(fenilmetil)serina de fórmula (II), o una sal alcalina de carboxilato de la misma, con un compuesto de fórmula(III) XCH2COOH (III)10 en la que X es un átomo de halógeno, en presencia de una base, caracterizado porque: a) en una primera etapa, se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de15 manera simultánea, consecutiva o alternada de adición, a una temperatura que oscila desde 10ºC hasta 30ºC; y b) en una segunda etapa, se calienta la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila desde 30ºC hasta 60ºC y, opcionalmente, se añaden una o más20 alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutivao alternada de adición, hasta que se completa la reacción. - 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X,25 dentro del compuesto de fórmula (III), es un átomo de cloro o bromo.
-
- 3.
- Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (III) es ácido bromoacético.
-
- 4.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la
30 base se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos. -
- 5.
- Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la base es hidróxido de sodio.
-
- 6.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) está presente como sal sódica de carboxilato.
-
- 7.
- Procedimiento según reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) se obtiene alquilando dietilentriamina con la sal de potasio del ácido 2cloro-3-(fenilmetoxi)propiónico.
-
- 8.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (a), se añaden desde 1 hasta 8 alícuotas de compuesto de fórmula (III) y desde 1 hasta 8 alícuotas de base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición.
-
- 9.
- Procedimiento según la reivindicación 8, en el que, en la etapa (a), se añaden desde 3 hasta 8 alícuotas de compuesto de fórmula (III) y desde 3 hasta 8 alícuotas de base a una disolución acuosa del compuesto de fórmula (II), de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición.
-
- 10.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (b), se añaden una o más alícuotas del compuesto de fórmula (III) y de la base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición.
-
- 11.
- Procedimiento según la reivindicación 10, en el que, en la etapa (b), se añaden desde 1 hasta 8 alícuotas de compuesto de fórmula (III) y desde 1 hasta 8 alícuotas de base a la mezcla de reacción, de manera simultánea, consecutiva o alternada de adición.
-
- 12.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde 20ºC hasta 25ºC.
-
- 13.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde 50ºC hasta 55ºC.
-
- 14.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la
5 etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde 20ºC hasta 25ºC, y la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura que oscila desde 50ºC hasta 55ºC. - 15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de10 reacción de la etapa (b) se enfría a temperatura ambiente y se acidifica para proporcionar una disolución acuosa del compuesto de fórmula (I).
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