ES2350027T3 - Derivados de bencimidazol. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la formula I **Fórmula** en la que R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H, A o Hal, R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H, A, Hal, OH o OA, estando ausente R8, cuando Q = N, R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H, A o Hal, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11, R12 o R13 , R significa CO-NR18R19 o Het, Q significa N o C, X significa O o NR14R15 , W significa (CR14R15)m, CO, NR14R15, S(O)n o esta ausente, Z significa (CR20R21)m, R14, R15 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H o A, R16, R17 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H o A, R18, R19 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H o A, R20 significa H o A, R21 significa H, A o CH2OH, R18 y R21 significan conjuntamente, tambien, (CR16R17)p, Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromatico, con un nucleo o con dos nucleos, con 1 hasta 4 atomos de N, de O y/o de S, que no esta substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por Hal, A, 25 OH, OA, NR14R15 y/o =O (oxigeno de tipo carbonilo), A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1 hasta 10 atomos de carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 7 atomos de H por F, Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 0, 1, 2, 3 o 4, n significa 0, 1 o 2, p significa 1, 2 o 3, asi como sus solvatos, sus sales y sus estereoisomeros farmaceuticamente empleables, con inclusion de sus mezclas en todas las proporciones.

Description

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I

imagen1

en la que R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A o Hal, R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, 10 Hal, OH o OA, estando ausente R8, cuando Q = N, R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí,

H, A o Hal, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11, R12 o R13 ,

R significa CO-NR18R19 o Het, Q significa N o C, 15 X significa O o NR14R15 , W significa (CR14R15)m, CO, NR14R15, S(O)n o está ausente,

Z significa (CR20R21)m, R14, R15 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R16, R17 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,

20 R18, R19 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R20

significa H o A, R21

significa H, A o CH2OH, R18 y R21 significan conjuntamente, también, (CR16R17)p, Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromático, con un núcleo o

25 con dos núcleos, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que no está así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

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substituido o que puede estar substituido una, dos

o tres veces por Hal, A,

OH, OA, NR14R15 y/o =O (oxígeno de tipo carbo

nilo),

A

significa alquilo no ramificado o ramificado con 1 hasta 10 átomos de

carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 7

átomos de H por F,

Hal

significa F, Cl, Br o I,

m

significa 0, 1, 2, 3 o 4,

n

significa 0, 1 o 2,

p

significa 1, 2 o 3,

La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas valiosas con una buena compatibilidad. Estos compuestos presentan propiedades inhibidoras del SGLT1 y del SGLT2 (cotransportador de la glucosa dependiente del sodio -sodium dependent glucose cotransporter-) y por consiguiente pueden ser empleados para combatir y para prevenir la diabetes del tipo y del tipo 2.

La absorción de la glucosa en las microvellosidades del intestino delgado y en los canículos renales proximales contra un gradiente de concentración se lleva a cabo a través del cotransportador de la glucosa epitelial dependiente del sodio (SGLTs). Se han descrito como mínimo dos grandes clases de SGLTs: SGLT1 (por ejemplo la publicación de los autores Lee W.S. et al. (1994) The high-affinity Na+/Glucose cotransporter: reevaluation of function and distribution of expression. J. Biol. Chem. 269, 12032-12039) y SGLT2 (por ejemplo la publicación de los autores Mackenzie

B. et al. (1994) SAAT1 ist a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter. J. Biol. Chem. 269, 22488-22491).

Se supone que el SGLT1 es importante para la absorción de la glucosa en el intestino mientras que, por el contrario, el SGLT2 es probablemente el responsable fundamental para la reabsorción de la glucosa filtrada libre en los riñones.

La modificación principal en el caso de la Diabetes mellitus es la hiperglicemia. Esto no solamente es un síntoma de la enfermedad sino que, también, es un factor potencialmente patógeno, que conduce a múltiples complicaciones microvasculares y macrovasculares diabéticas crónicas y a una perturbación de la secreción de la insulina y a una sensibilidad (Klein R. (1995), Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes, Diabetes Care 18, 258-268; Rossetti L. (1995), Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus, Clin. Invest. Med. 18, 255-260). Por lo tanto, en el paciente diabético la única regulación del nivel de glucosa en sangre dentro del intervalo normal constituye un importante objetivo de la terapia. De manera correspondiente su función descrita conduce a una inhibición de los SGLTs en el sentido de una menor absorción y de una mayor segregación de glucosa, así como en el sentido de una disminución subsiguiente del nivel de glucosa en sangre. Por lo tanto, la represión de los SGLTs puede ser una alternativa adecuada para llevar a cabo el tratamiento de la diabetes.

En la literatura han sido descritas varias clases de substancias con actividad SGLT. El producto natural constituido por la floricina sirvió de modelo para todas estas estructuras.

Se conocen derivados glicósidos aromáticos por las publicaciones WO 2004/052902 y WO 2004/052903. En las publicaciones WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 y EP 850948 están descritos propiofenonaglicósidos. En las publicaciones WO 0244192, WO 0228872 y WO 0168660 están descritos glucopiranosiloxibencilbencenos. Se conocen por las publicaciones WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 y WO 0116147 glucopiranosiloxi-pirazoles. En las publicaciones WO 0174835 y WO 0174834 han sido divulgadas Oglicósidobenzamidas. En las publicaciones WO 0127128 y US 2002137903 han sido descritos C-arilglicósidos. Todas las estructuras conocidas contienen la glucosa como elemento estructural muy importante. Por otra parte se conocen por la publicación US 2002/132807 compuestos de sulfuro de diarilo para llevar a cabo el tratamiento de patologías inflamatorias y de inmunopatologías. En la publicación EP 0 953 357 A1 se describen en general compuestos glicósidos como excipientes para fármacos renales -Drug-Carrier-y en la publicación WO 95/23780 se describen compuestos de 4-hidroxi-fenoxi-hetero-cicloalquilo como aclaradores de la piel.

Se conocen otros derivados de indolizina por la publicación WO 2004/108722 y por la publicación Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3998 y siguientes.

Los compuestos, de conformidad con la invención, presentan un elevado desdoblamiento con relación a la deseada afinidad del SGLT2 con respecto al SGLT1.

Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por efectos convenientes sobre el metabolismo de la glucosa, reduciendo especialmente el nivel de azúcar en sangre y son adecuados para llevar a cabo el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Por lo tanto, los compuestos pueden ser empleados solos o en combinación con otros principios activos destinados a hacer descender el azúcar en sangre (antidiabéticos).

Por otra parte, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la prevención y el tratamiento de los daños tardíos diabéticos tales como, por ejemplo, la nefropatía, la retinopatía, la neuropatía así como el síndrome X, la obesidad, el infarto de corazón, el infarto de miocardio, las enfermedades de obstrucción de las arterias periféricas, la trombosis, la arteriosclerosis, las inflamaciones, las inmunopatologías, las autoinmunopatologías, tales como por ejemplo el SIDA, el asma, la osteoporosis, el cáncer, la psoriasis, el Alzheimer, la esquizofrenia y las enfermedades infecciosas, siendo preferente el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 así como para la prevención y para el tratamiento de los daños tardíos diabéticos, el síndrome X y la obesidad.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como principios activos medicamentosos en la medicina humana y veterinaria, especialmente para el tratamiento y la prevención de diabetes de tipo 1 y de tipo 2.

El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y sus sales así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I así como de sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, R12, R13 y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

imagen2

imagen2

en la que R5, R6, R7, R8, R, Q, W y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

10 o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV

imagen2

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Q y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V en la que Z y R tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y

L significa Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o reactivo,

funcionalmente modificado,

y/o

se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.

De igual modo, el objeto de la invención está constituido por las formas ópticamente activas (estereoisómeros), por los enantiómeros, por los racematos, por los diastereómeros así como por los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Se entenderá por solvatos de los compuestos los productos de adición de las moléculas inertes de disolventes sobre los compuestos, que se forman debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos o los dihidratos o los alcoholatos.

Se entenderá por derivados farmacéuticamente empleables, por ejemplo, las sales de los compuestos de conformidad con la invención así como también los compuestos denominados profármacos.

Se entiende por el concepto de derivados profármacos, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I modificados con, por ejemplo, grupos alquilo o con grupos acilo, con azúcares o con oligopéptidos, que se disocian rápidamente en el organismo para dar los compuestos activos, de conformidad con la invención.

A éstos pertenecen también los derivados polímeros biodegradables de los compuestos de conformidad con la invención, como los que se han descrito, por ejemplo, en la publicación Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).

De igual modo, el objeto de la invención está constituido por mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo las mezclas formadas por dos diastereómeros, por ejemplo en la proporción de 1:1, de 1:2, de 1:3, de 1:4, de 1:5, de 1:10, de 1:100 o de 1:1.000.

En este caso, se trata, de una manera especialmente preferente, de mezclas de compuestos estereoisómeros.

Los compuestos de conformidad con la invención pueden presentarse también en diversas formas polimorfas, por ejemplo a modo de formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de conformidad con la invención pertenecen al ámbito de la invención y constituyen otro aspecto de la invención.

Se cumple para todos los restos, que se presenten varias veces, que sus significados son independientes entre sí.

En lo que precede y a continuación, los restos o bien los parámetros R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R18, R19, Q, R, W, X y Z tienen los significados indicados en la fórmula I, en tanto en cuanto no se indique expresamente otra cosa.

A significa alquilo, no está ramificado (lineal) o está ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. De manera preferente, A significa metilo, de igual modo significa etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.butilo, además, también significa pentilo, 1-, 2-o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-o 2,2dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3-o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3-o 3,3-dimetilbutilo, 1-o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2-o 1,2,2-trimetilpropilo, de una forma más preferente significa, por ejemplo triflúormetilo.

De manera muy especialmente preferente, A significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, de manera preferente significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o 1,1,1-triflúoretilo.

De manera preferente, R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, F o Cl.

De manera preferente, R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, Hal o OCH3, estando ausente R8, cuando Q = N.

De manera preferente, R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, F o Cl, siendo uno de los restos R9, R10, R11 , R12 o R13 ≠ H.

De manera especialmente preferente, R9, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, CH3, F o Cl.

De manera especialmente preferente, R11 significa H o CH3,

-8De manera especialmente preferente, R10, R12 significan H. De manera preferente, X significa O. De manera preferente, W significa (CR14R15)m o CO. De manera preferente, Q significa C. De manera preferente, R14, R15, R16, R17, R18, R19 significa H. De manera preferente, R20 significa H. De manera preferente, R21 significa H o CH2OH. Het significa, independientemente de otras substituciones, por ejemplo 2-o 3furilo, 2-o 3-tienilo, 1-, 2-o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4-o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 2-, 4-o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5isotiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-, 4-, 5-o 6-pirimidinilo, de una forma más preferente significa 1,2,3-triazol-1-, -4-o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3-o 5-ilo, 1-o 5tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4-o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-indolilo, 4-o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4-o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6-o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-o 8-quinazolinilo, 5-o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 8-2Hbenzo[1,4]oxazinilo, de una forma más preferente significa 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-o -5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo. Los restos heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Independientemente de otras substituciones, Het también puede significar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4-o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4-o 5-furilo, tetrahidro-2-o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5-pirrolilo, 1-, 2-o 3pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2-o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4-o -5pirazolilo, tetrahidro-1-, -3-o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3-o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-o -6-piridilo, 1-, 2-, 3-o 4-piperidinilo, 2-, 3-o

4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3-o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4-o -5ilo, hexahidro-1-, -3-o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4-o -5-pirimidinilo, 1-, 2

o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-o 83,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, de una forma más preferente significa 2,3metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4etilendioxifenilo, 3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-o 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o incluso 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-o -7ilo, además, también significa de forma preferente, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-bencimidazolilo, 1,3dihidroindol, 2-oxo-1,3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo.

De manera preferente, Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromático, con un núcleo o con dos núcleos, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar substituido una o dos veces por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo carbonilo).

De manera especialmente preferente, Het significa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo, no substituidos o

NR14R15

monosubstituidos o disubstituidos por y/o por =O (oxígeno de tipo

carbonilo). De manera preferente, Hal significa F, Cl o Br, así como también I.

De manera preferente, m significa 0, 1 o 2.

De manera preferente, p significa 1 o 2.

Los compuestos de la fórmula I pueden presentar uno o varios centros quirales y, por lo tanto, pueden estar presentes en diversas formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas formas.

Por lo tanto, constituyen el objeto de la invención, de manera especial, aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales, como mínimo, uno de los restos citados tenga uno de los significados preferentes que han sido indicados precedentemente. Algunos grupos preferentes de los compuestos pueden ser

-10 expresados por medio de las fórmulas parciales Ia hasta In siguientes, que corresponden a la fórmula I y en las que los restos, que no han sido descritos con mayor detalle, tienen el significado que ha sido indicado en el caso de la fórmula I, pero, sin embargo,

en Ia

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 5 átomos de H por F;

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en Ib

R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, F o Cl;

imagen2

en Ic

R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, Hal u OCH3,

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imagen2

estando ausente R8, cuando Q = N;

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en Id

R9 , R10 , R11 , R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, F o Cl, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11 , R12 o R13 ;

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en Ie

R9, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, CH3, F o Cl,

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R11 significa H o CH3,

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R10, R12 significan H;

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en If

X significa O;

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en Ig

W significa (CR14R15)m o CO;

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en Ih

R14, R15 significan H;

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en Ii

R16, R17 significan H;

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en Ij

R18, R19 significan H;

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en Ik

R20 significa H,

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R21 significa H o CH2OH;

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en Il

Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromático, con un núcleo o con dos núcleos, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar substituido una o dos veces por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo carbonilo);

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en Im

Het significa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo, no substituidos o monosubstituidos o disubstituidos por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo carbonilo);

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en In

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, pudiendo

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estar reemplazados desde 1 hasta 5 átomos de H por F,

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Het significa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo, no substituidos o monosubstituidos o disubstituidos por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo carbonilo),

imagen2

R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, F o Cl,

imagen2

R5, R6 R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, Hal o OCH3,

estando ausente R8, cuando Q = N,

imagen2

R9, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, CH3, F o Cl,

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R significa CO-NR18R19 o Het,

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R11 significa H o CH3,

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R10, R12 significan H,

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Q significa N o C,

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X significa O,

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W significa (CR14R15)m o CO,

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Z significa (CR20R21)m,

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R14, R15 significan H,

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R16, R17 significan H,

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R18, R19 significan H,

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R20 significa H,

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R21 significa H o CH2OH,

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R18 y R21 significan conjuntamente también (CR16R17)p,

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m significa 0, 1 o 2,

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p significa 1 o 2;

así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida para su obtención se preparan según métodos usuales, en sí conocidos, como los que han

5 sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), y, concretamente, bajo aquellas condiciones de la reacción que sean conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido citadas con mayor detalle.

10 Los productos de partida pueden formarse, en caso deseado, también in situ, de tal manera que no se aíslan de la mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de partida de las fórmulas II, III y IV son conocidos por regla general. Cuando éstos no sean nuevos, podrán prepararse según métodos en sí 15 conocidos.

De manera preferente, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse haciéndose reaccionar los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.

La reacción se lleva a cabo, por regla general, en un disolvente inerte, en 20 presencia de un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, el disulfito de sodio o el oxígeno.

El tiempo necesario para la reacción se encuentra comprendido, de conformidad con las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre aproximadamente 0º y 150º,

25 normalmente está comprendida entre 30º y 140º, de manera especialmente preferente está comprendida entre 60 y 120ºC. Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales

como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tales como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados; es especialmente preferente la N-metilpirrolidona (NMP).

Por otra parte, de manera preferente, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse haciéndose reaccionar los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V.

La reacción se lleva a cabo, por regla general, en un disolvente inerte, en presencia de un agente aceptor de ácido, de manera preferente de un hidróxido, de un carbonato o de un bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o de los metales alcalinotérreos, de manera preferente del potasio, del sodio, del calcio o del cesio. De la misma manera puede ser conveniente la adición de una base orgánica tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina o de un exceso del componente fenol de la fórmula IV o bien del derivado para la alquilación de la fórmula V. El tiempo necesario para la reacción se encuentra comprendido, de conformidad con las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre aproximadamente 0º y 150º, normalmente está comprendida entre 10º y 130º, de manera especialmente preferente está comprendida entre 20º y 80ºC.

Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tales como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados. Es especialmente preferente el acetonitrilo.

En los compuestos de la fórmula V, L significa, de manera preferente, Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado, capaz de intervenir en una reacción tal como, por ejemplo, un éster activado, un imidazoluro o alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi o triflúormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de carbono (preferentemente fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi). De manera especialmente preferente, L significa Br. Sales farmacéuticas y otras formas

Los compuestos citados de la fórmula I pueden emplearse en sus formas no salinas definitivas. Por otro lado la presente invención abarca también el empleo de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos y de diversas bases orgánicas e inorgánicas según las formas de proceder conocidas en el ramo. Las formas salinas de los compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente aceptables, se preparan en su mayor parte de manera convencional. En tanto en cuanto el compuesto de la fórmula I contenga un grupo de ácido carboxílico, podrá formarse una de sus sales adecuadas por medio de la reacción del compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición con bases. Tales bases son, por ejemplo, los hidróxidos de los metales alcalinos, entre los cuales se encuentran el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; los hidróxidos de los metales alcalinos tales como el hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; los alcoholatos de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de potasio y el propanolato de sodio; así como diversas bases orgánicas tales como la piperidina, la dietanolamina y la Nmetilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I pertenecen igualmente a este grupo. En el caso de determinados compuestos de la fórmula I pueden formarse las sales de adición con ácidos por medio del tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico o el ácido yodhídrico, con otros ácidos minerales y con sus sales correspondientes tales como el sulfato, el nitrato o el fosfato y similares así como los sulfonatos de alquilo y de monoarilo tales como el etanosulfonato, el toluenosulfonato y el bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como el acetato, el triflúoracetato, el tartrato, el maleato, el succinato, el citrato, el benzoato, el salicilato, el ascorbato y similares. Por lo tanto pertenecen a las sales de adición con ácidos de los compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente aceptables, las siguientes: el acetato, el adipato, el alginato, el arginato, el aspartato, el benzoato, el bencenosulfonato (besilato), el bisulfato, el bisulfito, el bromuro, el butirato, el alcanforato, el alcanforsulfonato, el caprilato, el cloruro, el clorobenzoato, el citrato, el ciclopentanopropionato, el digluconato, el dihidrógenofosfato, el dinitrobenzoato, el dodecilsulfato, el etanosulfonato, el fumarato, el galacterato (procedente del ácido múcico), el galacturonato, el glucoheptanoato, el gluconato, el glutamato, el glicerofosfato, el hemisuccinato, el hemisulfato, el heptanoato, el hexanoato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el hidroyoduro, el 2-hidroxietanosulfonato, el yoduro, el isetionato, el isobutirato, el lactato, el lactobionato, el malato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metafosfato, el metanosulfonato, el metilbenzoato, el monohidrógenofosfato, el 2-naftalinasulfonato, el nicotinato, el nitrato, el oxalato, el oleato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el fenilacetato, el 3-fenilpropionato, el fosfato, el fosfonato, el ftalato, lo cual no representa ningún tipo de limitación.

Además, pertenecen a las sales con bases de los compuestos de la fórmula I las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas(III), ferrosas(II), de litio, de magnesio, mangánicas(III), manganosas(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación. Entre las sales precedentemente citadas son preferentes el amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y de potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos de calcio y de magnesio. A las sales de los compuestos de la fórmula I, que se derivan de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables pertenecen las sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas substituidas, entre las cuales se encuentran también las aminas substituidas de origen natural, las aminas cíclicas así como las resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo la arginina, la betaína, la cofeína, la cloroprocaína, la colina, la N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el 2dietilaminoetanol, el 2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la etilendiamina, la Netilmorfolina, la N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la histidina, la hidrabamina, la iso-propilamina, la lidocaína, la lisina, la meglumina, la N-metil-Dglucamina, la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas poliamínicas, la procaína, la purina, la teobromina, la trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina así como la tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

Los compuestos de la fórmula I de la presente invención, que contengan grupos nitrogenados básicos, pueden cuaternizarse con agentes tales como los halogenuros de alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo con el cloruro, el bromuro y el yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de terc-.butilo; los sulfatos de dialquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (con 10 a 18 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, el bromuro y el yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; así como los halogenuros de aril-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro de bencilo y el bromuro de fenetilo. Con estas sales pueden prepararse compuestos de la fórmula I tanto solubles en agua así como también solubles en aceite.

A las sales farmacéuticas precedentemente citadas, que son preferentes, pertenecen el acetato, el triflúoracetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el gluconato, el hemisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio, el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la trometamina, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

Las sales de adición con ácidos de los compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniéndose en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de manera usual. La base libre puede regenerarse por medio de la puesta en contacto de la forma salina con una base y aislamiento de la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se diferencian en cierto sentido de las correspondientes formas salinas en lo que se refiere a determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en los disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás, a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se ha citado, se forman las sales de adición con bases de los compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente aceptables, con metales o con aminas tales como los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o con las aminas orgánicas. Los metales preferentes son el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio. Las aminas orgánicas preferentes son la N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la N-metil-D-glucamina y la procaína.

Las sales de adición con bases de los compuestos ácidos de la fórmula I se preparan poniéndose en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. Puede regenerarse el ácido libre por medio de la puesta en contacto de la forma salina con un ácido y aislamiento del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes en lo que se refiere a determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en los disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás, a sus correspondientes formas ácidas libres.

Cuando un compuesto de la fórmula I contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales farmacéuticamente aceptables, la fórmula I abarcará también sales múltiples. A las formas salinas múltiples típicas pertenecen, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina, el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.

En lo que se refiere a lo que se ha dicho anteriormente se observa que debe entenderse por el concepto de "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto, un principio activo que contenga un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, especialmente cuando esta forma salina proporcione propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio activo en comparación con la forma libre del principio activo o en comparación con cualquier otra forma salina del principio activo, que hubiera sido empleada con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente aceptable del principio activo podrá proporcionar a este principio activo por primera vez una propiedad farmacocinética deseada, de la cual no disponía inicialmente, e incluso puede influenciar positivamente en el cuerpo sobre la farmacodinámica de este principio activo en lo que se refiere a su actividad terapéutica.

Los compuestos, de conformidad con la invención, de la fórmula I pueden ser quirales debido a su estructura molecular y, de manera correspondiente, pueden presentarse en diversas formas enantiómeras. Éstos pueden presentarse, por lo tanto, en forma racémica o en forma ópticamente activa.

Puesto que puede ser diferente la actividad farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los compuestos, de conformidad con la invención, puede ser deseable emplear los enantiómeros. En estos casos puede separarse el producto final o pueden separarse ya los productos intermedios en los compuestos enantiómeros, según condiciones químicas o físicas conocidas por el técnico en la materia, o pueden emplearse ya como tales en la síntesis.

En el caso de las aminas racémicas se formarán los diastereómeros a partir de la mezcla por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Como agentes de separación son adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del ácido láctico, de aminoácidos adecuadamente N-protegidos (por ejemplo N-benzoilprolina o Nbenzoilsulfonilprolina) o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. Es ventajosa también una separación de los enantiómeros por cromatografía con ayuda de un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo la dinitrobenzoilfenilglicina, el triacetato de la celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato derivatizados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como eluyentes son adecuadas, a este respecto, las mezclas acuosas o alcohólicas de disolventes tales como, por ejemplo hexano/ isopropanol/ acetonitrilo por ejemplo en la proporción de 82:15:3.

El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento (preparación farmacéutica), especialmente por vía no-química. En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o con varios principios activos más.

El objeto de la invención está constituido, además, por medicamentos, que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.

Estas preparaciones pueden emplearse, a título de medicamentos, en la medicina humana o veterinaria.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosificación. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, entre 0,5 mg y 1 g, de manera preferente entre 1 mg y 700 mg, de manera especialmente preferente entre 5 mg y 100 mg de un compuesto de conformidad con la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, de la vía de administración y de la edad, del peso y del estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación, que contengan cantidades predeterminadas de principio activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de las unidades de dosificación preferentes son aquellas, que contengan una dosis diaria o una dosis parcial, como se ha indicado precedentemente, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. De igual modo, pueden prepararse tales formulaciones farmacéuticas con un procedimiento conocido en general en el sector farmacéutico.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración a través de cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral (con inclusión de la vía bucal o bien de la vía sublingual), la vía rectal, la vía nasal, la vía tópica (con inclusión de la vía bucal, de la vía sublingual o de la vía transdérmica), la vía vaginal

o la vía parenteral (con inclusión de la vía subcutánea, de la vía intramuscular, de la vía intravenosa o de la vía intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse según todos los procedimientos conocidos en el sector farmacéutico, combinándose, por ejemplo, el principio activo con el o bien con los excipientes o con el o bien con los productos auxiliares.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la administración oral, pueden administrarse como unidades independientes, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; en forma de polvo o de granulado; en forma de soluciones o de suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; en espumas comestibles o en alimentos en forma de espuma; o como emulsiones líquidas de aceite-en-agua o como emulsiones líquidas de agua-en-aceite.

Por consiguiente, pueden combinarse los componentes del principio activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como por, ejemplo, el etanol, la glicerina, el agua y similares, por ejemplo en el caso de una administración oral en forma de una tableta o de una cápsula. Los polvos se preparan por medio de un desmenuzado del compuesto hasta un tamaño de finura adecuada y la mezcla con un excipiente farmacéutico desmenuzado de manera similar, tal como por ejemplo con un hidrato de carbono comestible tal como por ejemplo el almidón o la manita. De igual modo, pueden estar presentes un producto mejorador del sabor, un agente para la conservación, un agente dispersante o un colorante.

Las cápsulas se preparan con ayuda de la preparación de una mezcla en polvo tal como se ha descrito precedentemente y su envasado en revestimientos de gelatina moldeados. Pueden añadirse a la mezcla en polvo como paso previo al proceso de envasado agentes para mejorar el deslizamiento y lubrificantes tales como por ejemplo el ácido silícico altamente dispersado, el talco, el estearato de magnesio, el estearato de calcio o el polietilenglicol en forma sólida. De igual modo, puede añadirse un agente de desintegración o un solubilizante tal como, por ejemplo, el agar-agar, el carbonato de calcio o el carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento tras la ingestión de la cápsula.

De igual modo, pueden incorporarse también en la mezcla, cuando esto sea deseable o necesario, agentes aglutinantes, lubrificantes y de desintegración adecuados así como colorantes. A los agentes aglutinantes adecuados pertenecen el almidón, la gelatina, los azúcares naturales, tales como por ejemplo la glucosa o la beta-lactosa, los edulcorantes a partir del maíz, las gomas naturales y sintéticas, tales como por ejemplo la goma arábiga, el tragacanto o el alginato de sodio, la carboximetilcelulosa, el polietilenglicol, las ceras y similares. A los agentes lubrificantes empleados en estas formas de dosificación pertenecen el oleato de sodio, el estearato de sodio, el estearato de magnesio, el benzoato de sodio, el acetato de sodio, el cloruro de sodio y similares. A los agentes de desintegración pertenecen, sin que esto represente ningún tipo de limitación, el almidón, la metilcelulosa, el agar, la bentonita, la goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan preparándose, por ejemplo, una mezcla en polvo, que se granula o que se prensa en seco, añadiéndose un agente lubrificante y un agente de desintegración y el conjunto se prensa para dar tabletas. Se prepara una mezcla en polvo mezclándose el compuesto, desmenuzado de manera adecuada, con un diluyente o con una base, tal como se ha descrito precedentemente y, en caso dado, con un agente aglutinante, tal como por ejemplo la carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, con un ralentizador de la disolución, tal como por ejemplo parafina, con un acelerador de la resorción, tal como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorción, tal como por ejemplo la bentonita, el caolín o el fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse por medio de una humectación de la misma con un agente aglutinante, tal como por ejemplo jarabe, pasta de almidón, goma arábiga o soluciones constituidas por materiales celulósicos o por materiales polímeros y prensado a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación puede hacerse pasar la mezcla en polvo a través de una máquina entabletadora, formándose grumos de forma irregular, que se rompen en granulados. Los granulados pueden engrasarse por medio de la adición de ácido esteárico, de una sal de estearato, de talco o de aceite mineral para impedir una adherencia sobre los moldes de colada para las tabletas. La mezcla engrasada se prensa entonces para dar tabletas. Los principios activos pueden combinarse también con un excipiente inerte de libre fluencia y a continuación pueden prensarse directamente para dar tabletas sin la realización de la fase de granulación o de la fase de prensado en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente o no transparente, constituida por un sellado formado a partir de goma laca, una capa formada por azúcar o material polímero y una capa brillante formada por cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para poder distinguir entre diversas unidades de dosificación.

Los líquidos orales tales como por ejemplo las soluciones, los jarabes y los elíxires pueden prepararse en forma de unidades de dosificación de tal manera, que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse por medio de la disolución de los compuestos en una solución acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elíxires se preparan por medio del empleo de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por medio de la dispersión de los compuestos en un vehículo no tóxico. De igual modo, pueden añadirse agentes solubilizantes y agentes emulsionantes, tales como por ejemplo los alcoholes isoestearílicos etoxilados y los polioxietilensorbitoléteres, agentes para la conservación, aditivos para mejorar el sabor, tales como por ejemplo la esencia de menta piperita o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes sintéticos, y similares.

Las formulaciones de las unidades de dosificación para la administración oral pueden incluirse en cado dado en microcápsulas. La formulación puede prepararse también de tal manera que se prolongue o se ralentice la liberación, por ejemplo por medio del recubrimiento o la incrustación del material en forma de partículas en polímeros, ceras y similares.

Los compuestos de la fórmula I así como las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos así como los otros principios activos pueden administrarse también en forma de sistemas de aporte en liposomas, tales como por ejemplo pequeñas vesículas unilaminares, grandes vesículas unilaminares y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la estearilamina o las fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la fórmula I así como las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos así como los otros principios activos pueden administrarse también por medio del empleo de anticuerpos monoclonales a título de excipientes individuales, copulados con la molécula del compuesto. Los compuestos pueden copularse también con polímeros solubles a título de excipientes medicinales orientados a su objetivo. Tales polímeros pueden comprender la polivinilpirrolidona, los copolímeros de pirano, el polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el polihidroxietilaspartoamidofenol o la polietilenóxidopolilisina, substituida con restos de palmitoilo. Además, los compuestos pueden estar copulados sobre una clase de polímeros biodegradables, que sean adecuados para conseguir una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo el ácido poliláctico, la poliépsilon-caprolactona, el ácido polihidroxibutírico, los poliortoésteres, los poliacetales, los polidihidroxipiranos, los policianoacrilatos y los copolímeros bloque vulcanizados o anfipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la administración transdérmica, pueden administrarse en forma de emplasto autónomo para un contacto prolongado, estrecho, con la epidermis del receptor. De este modo, el principio activo puede aportarse al emplaste, por ejemplo, por medio de iontoforesis, como se ha descrito en general en la publicación Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos, adaptados para la administración tópica, pueden formularse como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, nebulizados, aerosoles o aceites.

Las formulaciones se aplican, de manera preferente, en forma de ungüentos o de cremas tópicas destinados al tratamiento del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo de la boca y de la piel. Cuando se realiza la formulación para formar un ungüento, el principio activo puede emplearse o con una base para cremas parafínica

o con una base para cremas miscible con el agua. De manera alternativa, el principio activo puede formularse para dar una crema con una base para cremas de aceite-enagua o con una base para cremas de agua-en-aceite.

A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la aplicación tópica en el ojo, pertenecen las gotas oculares, estando disuelto o suspendido el principio activo en un excipiente adecuado, especialmente en un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la aplicación tópica en la boca, comprenden tabletas para ser disueltas en la boca, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la administración rectal, pueden administrarse en forma de supositorios o de enemas.

-25 Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la administración nasal, en las que la substancia excipiente es un producto sólido, contienen un polvo de tamaño grosero con un tamaño de las partículas, por ejemplo, en el intervalo comprendido entre 20 y 500 micras, que se administra de la misma forma y manera en la que se toma el tabaco para estornudar, es decir por medio de una inhalación rápida a través de la vía nasal a partir de un recipiente con el polvo que se mantiene próximo a la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración en forma de aerosol nasal

o de gotas nasales con un líquido como substancia excipiente comprenden soluciones del principio activo en agua o en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la administración por inhalación, comprenden polvos o nebulizados de partículas finas, que pueden generarse por medio de diversos modos de expendedores de dosis, que se encuentran bajo presión, con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la administración vaginal, pueden administrarse en forma de pesarios, de tampones, de cremas, de geles, de pastas, de espumas o de formulaciones en forma de aerosol.

A las formulaciones farmacéuticas, adaptadas para la administración parenteral, pertenecen las soluciones para inyección acuosas y no acuosas, estériles, que contienen antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales se vuelve isotónica la formulación con la sangre del receptor que debe ser tratado; así como las suspensiones acuosas y no acuosas, estériles, que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes que contengan una dosis individual o que contengan dosis múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado) de tal manera que únicamente se requiera la adición de líquidos excipientes estériles, por ejemplo agua para finalidades de inyección, inmediatamente antes de su utilización. Pueden prepararse las soluciones para inyección y las suspensiones, preparadas de acuerdo con una recepta, a partir de polvos estériles, de granulados y de tabletas.

Es evidente que las formulaciones pueden contener, además de los constituyentes citados precedentemente de manera especial, otros agentes usuales en el ramo con relación al tipo correspondiente de la formulación; de este modo las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden contener, por ejemplo, productos para mejorar el sabor.

Una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la fórmula I así como del otro principio activo depende de una serie de factores, con inclusión, por ejemplo, de la edad y del peso del animal, del estado patológico exacto, que requiera el tratamiento, así como del grado de gravedad, de las características de la formulación así como de la vía de administración y, finalmente, se determina por el médico o bien por el veterinario que realizan el tratamiento. Sin embargo, una cantidad activa de un compuesto se encuentra en general en el intervalo comprendido entre 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y, de manera especialmente típica, en el intervalo comprendido entre 1 y 10 mg/kg de peso corporal por día. De este modo, para un mamífero adulto con un peso de 70 kg la cantidad real por día estaría comprendida, usualmente, entre 70 y 700 mg, pudiéndose administrar esta cantidad como dosis unitaria por día o, usualmente, en una serie de dosis parciales (tal como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día de tal manera, que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad activa de una sal o de un solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como parte de la cantidad activa del compuesto per se.

Por otra parte, el objeto de la invención está constituido por el empleo de los compuestos de la fórmula I, en combinación con, como mínimo, otro principio activo medicamentoso, de manera preferente para llevar a cabo el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, especialmente para la reducción del azúcar en sangre.

A título de otros principios activos para los preparados en combinación son adecuados:

Todos los antidiabéticos, que están citados en la Lista Roja 2001, capítulo 12. Éstos pueden ser combinados con los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, especialmente para mejora de forma sinérgica el efecto. La administración de la combinación del principio activo puede llevarse a cabo bien por medio de la administración independiente de los principios activos a los pacientes o bien en forma de preparados en combinación, en las que estén presentes varios principios activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los principios activos indicados a continuación han sido divulgados en la publicación USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Los antidiabéticos comprenden la insulina y los derivados de la insulina, tales como por ejemplo Lantus® (véase www.lantus.com) o el HMR 1964, la insulina de acción rápida (véase la publicación US 6,221,633), los derivados de GLP-1 tales como los que han sido divulgados, por ejemplo, en la publicación WO 98/08871 de la firma Novo Nordisk A/S, así como los principios activos hipoglicémicos de acción oral.

Los principios activos hipoglicémicos de acción oral abarcan, de manera preferente, las sulfonilureas, las biguanidinas, las meglitinidas, las oxadiazolidindionas, las tiazolidindionas, los inhibidores de glucosidasa, los antagonistas de glucagon, los agonistas de GLP-1, los dilatadores del canal de potasio tales como, por ejemplo, los que han sido divulgados en las publicaciones WO 97/26265 y WO 99/03861 de la firma Novo Nordisk A/S, los activadores de la insulina, los inhibidores de los enzimas hepáticos, que participan en la estimulación de la gluconeogénesis y/o en la glicogenolisis, los moduladores de la absorción de la glucosa, los compuestos modificadores del metabolismo de las grasas tales como los principios activos antihiperlipidédicos y los principios activos antilipidémicos, los compuestos que disminuyen la absorción de los artículos comestibles, los agonistas de PPAR y de PXR y los principios activos que actúan sobre el canal del potasio, que dependen del ATP, de las células beta.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor HMGCoA-reductasa tal como la simvastatina, la fluvastatina, la pravastatina, la lovastatina, la atorvastatina, la cerivastatina, la rosuvastatina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la resorción de la colesterina tales como, por ejemplo, la ezetimiba, la tiquesida, la pamaquesida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un agonista de PPAR gama, tal como por ejemplo la rosiglitazona, la pioglitazona, el JTT-501, el GI 262570.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con agonista PPAR alfa, tales como, por ejemplo, el GW 9578, el GW 7647.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un agonista mixto PPAR alfa/gama, tales como por ejemplo el GW 1536, el AVE 8042, el AVE 8134, el AVE 0847, el AVE 0897 o como los que han sido descritos en las publicaciones WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/20269.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un fibrato, tales como por ejemplo el fenofibrato, el clofibrato, el bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la MTP, tal como por ejemplo el implitapide, el BMS-201038, el R-103757. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con inhibidores de la resorción del ácido biliar (véanse por ejemplo las publicaciones US 6,245,744 o US 6,221, 897), tal como por ejemplo el HMR 1741.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la CETP, tal como por ejemplo el JTT-705.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un adsorbedor polímero del ácido biliar, tal como por ejemplo la colestiramina, el colesevelam.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inductor de las LDL (véase la publicación US 6,342,512), tal como por ejemplo el HMR1171, el HMR1586.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la ACAT, tal como por ejemplo el avasimibe.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un antioxidante, tal como por ejemplo el OPC-14117.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa, tal como por ejemplo el NO-1886.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con inhibidor de ATP-citrato-liasa, tal como por ejemplo el SB-204990.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa, tal como por ejemplo el BMS-188494. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un antagonista de la lipoproteína (a), tal como por ejemplo el Cl-1027 o el ácido nicotínico. En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como por ejemplo el orlistat.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con insulina.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una sulfonilurea, tal como por ejemplo la tolbutamida, la glibenclamida, la glipizida o la glimepirida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una biguanida, tal como por ejemplo la metformina.

En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una meglitinida, tal como por ejemplo la repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con una tiazolidindiona, tal como por ejemplo la troglitazona, la ciglitazona, la pioglitazona, la rosiglitazona o los compuestos divulgados en la publicación WO 97/41097 por la Dr. Reddy's Research Foundation, de manera especial la 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un inhibidor de la α-glucosidasa, tal como por ejemplo el miglitol o la acarbosa.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con un principio activo, que actúa sobre el canal de potasio, dependiente del ATP, de las células beta, tal como por ejemplo la tolbutamida, la glibenclamida, la glipizida, la glimepirida o la repaglinida.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con más de uno de los compuestos que han sido citados más arriba, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y con metformina, con una sulfonilurea y con acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

En otra forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con los moduladores de la CART (véase la publicación "Cocaine-amphetamineregulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), los antagonistas de NPY (por ejemplo la {4-[(4-amino-quinazolin-2-ilamino)-metil]-ciclohexilmetil}-amida del ácido naftalin-1-sulfónico; hidrocloruro (CGP 71683A)), los agonistas de MC4 (por ejemplo la [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin5-il)-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin2-carboxílico; (WO 01/91752)), los antagonistas de orexina (por ejemplo la 1-(2metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea; hidrocloruro (SB-334867-A)), los agonistas de H3 (la sal 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5c]piridin-5-il)-propan-1-ona del ácido oxálico (WO 00/63208)); los agonistas de la TNF, los antagonistas de CRF (por ejemplo la [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amina (WO 00/66585)), los antagonistas de la CRF BP (por ejemplo la urocortina), los agonistas de la urocortina, los agonistas de β3 (por ejemplo el 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol6-iloxi)etilamino]-etanol; hidrocloruro (WO 01/83451)), los agonistas de MSH (hormona estimulante del melanocito), los agonistas de CCK-A (por ejemplo la sal del ácido trifluoracético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil)-5-(2ciclohexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetil-indol-1-il}-acético (WO 99/15525)); los inhibidores de la resorción de la serotonina (por ejemplo la dexfenfluramina), los compuestos mixtos serotonina-y noradrenérgicos (por ejemplo la publicación WO 10 00/71549), los agonistas de 5HT (por ejemplo la sal del ácido oxálico de la 1-(3etil-benzofuran-7-il)-piperazina (WO 01/09111)), los agonistas de la bombesina, los antagonistas de la galanina, la hormona del crecimiento (por ejemplo la hormona del crecimiento humana), los compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (el éster de terc.-butilo del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (WO 01/85695)), los agonistas de TRH (véase por ejemplo la publicación EP 0 462 884), la proteína desacoplante de los 2moduladores o de los 3-moduladores, los agonistas de leptina (véase por ejemplo la publicación de los autores Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), los agonistas DA (bromocriptina, doprexina), los inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo la publicación WO 00/40569), los moduladores PPAR (por ejemplo la publicación WO 00/78312), los moduladores RXR o los agonistas TR-β.

En una forma de realización de la invención el otro principio activo es la leptina; véase por ejemplo la publicación "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

En una forma de realización el otro principio activo es la dexanfetamina o la anfetamina.

En una forma de realización el otro principio activo es la fenfluramina o la dexfenfluramina.

Así mismo en otra forma de realización el otro principio activo es la sibutramina.

En una forma de realización el otro principio activo es el orlistat.

En una forma de realización el otro principio activo es el mazindol o la fentermina.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I son administrados en combinación con fibras dietéticas, de manera preferente con fibras dietéticas insolubles (véase por ejemplo Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)). Caromax es un producto, que contiene algarroba, de la firma Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)). La combinación con Caromax® puede llevarse a cabo en una preparación o a través de una ingesta independiente de los compuestos

5 de la fórmula I y de Caromax®. El Caromax® puede ser administrado en este caso, también, en forma de artículos comestibles, tales como por ejemplo en artículos de pastelería o en barritas de cereales.

Se entiende que cada combinación adecuada de los compuestos de conformidad con la invención con uno o con varios compuestos que han sido citados

10 más arriba y, a elección, con una o con varias substancias adicionales farmacológicamente activas, es considerada como abarcada por el ámbito de protección de la presente invención.

imagen3

imagen2

El objeto de la invención está constituido también por un estuche (kit), constituido por envases independientes de

(a)

una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y

(b)

una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso.

El estuche contiene recipientes adecuados tales como cajitas o envases de cartón, viales individuales, bolsas o ampollas. El estuche puede contener por ejemplo ampollas independientes, en las cuales estén presentes, en forma disuelta o en forma liofilizada, respectivamente una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus solvatos y de sus estereoisómeros, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso.

Los compuestos pueden ser ensayados con respecto a sus propiedades inhibidoras del SGLT por medio de células BHK, que expresen al SGLT1 y al SGLT2. La obtención de las células y el ensayo pueden llevarse a cabo en la forma descrita más adelante. Construcción y expresión del SGLT1 en células BHK

Para llevar a cabo la construcción del vector de expresión SGLT1 (KL225) se amplificó el gen SLC5A1 (homólogo al NM_000343) a partir de un banco de ADNc por medio de la tecnología de reacción en cadena de polimerasa RCP estándar y se clonaron por medio de las posiciones NheI/XhoI en el vector de expresión pcDNA3.1 (Invitrogen), que contenía neomicina como marcador de la selección. La transcripción utiliza en este vector el reforzador/promotor del citomegalovirus en los seres humanos.

El vector KL225 acabado se introdujo en células junto con un vector adicional, que contenía como marcador de la selección un gen de la dihidrofolatreductasa. La transfección en las células BHK21 (ATCC CCL-10), cultivadas en medio DMEM (GIBCO/ BRL), enriquecido con un 10 % de suero de ternera fetal (FCS) y 20 mM de glutamina, se llevó a cabo con transfecciones de fosfato de calcio de conformidad con la publicación de los autores Graham, F.L. y van der Ebb, A.J. (1973), Virology 52: 456 con 5 -20 µg de plásmidos no escindidos para 107 células. Los transfectantes estables se seleccionado en medio, que contenía 1 mg/ml de G418 (GIBCO/BRL) y 20 -5.000 nM de metotrexato como concentración final, pudiéndose producir únicamente el crecimiento de aquellas células que expresen el gen de neomicina y que sobreexpresen el gen de dhfr. Al cabo de 2 a 3 semanas de crecimiento se clonaron las células (0,5 células/pocillo) y los clones se ensayaron en ensayos de absorción de radioactividad con respecto a la expresión del SGLT. Construcción y expresión del SGLT2 en células BHK

Para llevar a cabo la construcción del vector de expresión SGLT2 (KL224) se amplificó el gen SLC5A2 (homólogo al NM_003041) a partir de un banco de ADNc por medio de la tecnología RCP estándar y se clonaron por medio de los posiciones NheI/XhoI en el vector de expresión PCIneo (Promega), que contenía neomicina como marcador de la selección. La transcripción utiliza en este vector el reforzador/promotor del citomegalovirus de los seres humanos y la señal de poliadenilación de SV40.

El vector KL224 acabado se introdujo en células junto con un vector adicional, que contenía como marcador de la selección un gen de la dihidrofolatreductasa. La transfección en las células BHK21 (ATCC CCL-10), cultivadas en medio DMEM (GIBCO/ BRL), enriquecido con un 10 % de suero de ternera fetal (FCS) y con 20 mM de glutamina, se llevó a cabo con transfecciones de fosfato de calcio de conformidad con la publicación de los autores Graham, F.L. y van der Ebb, A.J. (1973), Virology 52: 456 con 5 -20 µg de plásmidos no escindidos para 107 células. Los transfectantes estables se seleccionaron en medio, que contenía 1 mg/ml de G418 (GIBCO/BRL) y 20 -5.000 nM de metotrexato como concentración final, pudiéndose producir únicamente el crecimiento de aquellas células que expresen el gen de la neomicina y que sobreexpresen el gen dhfr. Al cabo de 2 a 3 semanas de crecimiento se clonaron las células (0,5 células/pocillo) y los clones se ensayaron en ensayos de absorción de radioactividad con respecto a la expresión del SGLT.

Procedimientos para llevar a cabo la medición de la actividad SGLT1/2

En principio se describió la absorción del 14C-α-metil-D-glucopiranósido (AMG) por ejemplo en ovocitos de Xenopus, a los que se había inyectado el correspondiente ARNc (por ejemplo las publicaciones Wen-Sen Lee et al. (1994), J. Biol. Chem. 269, 12032-12039; Guofeng You et al. (1995), J. Biol. Chem. 270, 29365-29371).

Se desarrolló un ensayo realizado en 96 pocillos sobre base celular y se adaptó a las exigencias de la traducción de híbridos seleccionados HTS: Se sobreinocularon células BHK (transfectadas con SGLT1 o con SGLT2) en placas de microtitulación con 96 pocillos. Al cabo de 24 horas como mínimo, se cosechó el medio y la capa celular se lavó con tampón para ensayos (140 mM de NaCl, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 5 mM de Tris, ajustado a un valor del pH de 7,4 con KOH 1 M). Tras adición de 40 µl de tampón para ensayos, 50 µl de AMG (50 µM para SGLT1 o bien 2 mM para SGLT2) en presencia o en ausencia de los compuestos, se incubaron las células en un volumen total de 100 µl a 37ºC durante 90 minutos. El sobrenadante se separó por medio de una filtración por succión y se eliminó. Las células se lavaron y se lisaron por medio del aporte de 50 µl de agua. Al cabo de 10 minutos a la temperatura ambiente se aportaron 200 µl de Micrsoscint 40 (Perkin Elmer). La radioactividad se contó con un contador de escintilaciones para microplacas Topcount (Perkin Elmer). La absorción inespecífica se determinó en tampón para ensayos exento de sodio (266 mM de sacarosa, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM de HEPES, 5 mM de Tris, ajustado a un valor del pH de 7,4 con KOH 1 M). [0117] En lo que precede y a continuación se han dado todas las temperaturas en ºC. En los ejemplos siguientes el concepto de "elaboración usual" significa: se añade agua, en caso necesario, se ajusta el valor del pH entre 2 y 10, en caso necesario, tras la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano,

se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por medio de una cromatografía sobre gel de sílice y/o por medio de una cristalización. Valores Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo / metanol 9:1. Espectrometría de masas (MS): EI (ionización por bombardeo electrónico) M+ FAB (bombardeo atómico rápido) (M+H)+ ESI (ionización por electrospray) (M+H)+ (cuando no se indique otra cosa)

Condiciones para la cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) y para la cromatografía líquida de alta presión (HPLC)

Los datos M+H+ indicados en los ejemplos siguientes son los resultados de

medición de las medidas realizadas con LC-MS: Sistema Hewlett Packard de la serie HP 1100 con las siguientes características: Fuente de iones: electrospray (modo positivo); escáner: 100-1.000 m/z; Tensión eléctrica de fragmentación: 60 V; temperatura del gas: 300ºC, DAD: 220 nm. Caudal: 2,4 ml/min. La columna de separación empleada redujo después del DAD el caudal para la MS a 0,75 ml/min. Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 Disolvente: LiChrosolv-Qualität de la firma Merck KGaA Disolvente A: H2O (0,01 % de TFA) Disolvente B: ACN (0,008 % de TFA) Los tiempos de retención Rt [min] indicados en los ejemplos siguientes son

los resultados de medición de las medidas realizadas con LC-MS.

Ejemplo 1

La obtención de la 2-{2-[1-(2,6-dimetil-bencil)-6-flúor-1H-bencimidazol-2il]-5-metoxi-3-metil-fenoxifacetamida ("A1") se lleva a cabo según el esquema siguiente:

imagen2

1.1

Se disuelve 2,6-dimetilbenzonitrilo ("1") en metanol/NH3 (p = 10 %) y se

hidrogena sobre níquel Raney con hidrógeno durante 16 horas a 5 bares y a

50ºC. La solución de la reacción se filtra a través de celita y el disolvente se

5

elimina en vacío. De este modo, se obtiene el producto "2", en forma de

aceite,

con un rendimiento cuantitativo; LC-MS: 1,307 min, m/z 136,5

(M+H+).

1.2

Se disuelve 2,4-diflúor-1-nitrobenceno ("3", 1 equivalente) en DMF y se

combina con una solución constituida por "2" (1 equivalente) en DMF. Tras

10

adición de N-etildiisopropilamina (1 equivalente) se calienta la reacción

durante 18 horas a 85ºC. Tras el enfriamiento se elimina el disolvente en

vacío, el residuo se recoge en dietiléter y se lava tres veces con agua. La fase

orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina en vacío. De

este modo, se aísla el producto en bruto "4" con un rendimiento del 64 %, que

15

es empleado sin otra purificación en la etapa siguiente; LC-MS: 2,496 min;

m/z 275,15 (M+H+); 297,15 (M+Na+).

1.3

Se suspende la nitroamina "4" (1 equivalente) en acetato de etilo y se añade

cinc

(polvo grueso, 5,9 equivalentes). La suspensión se calienta en el

transcurso de 30 minutos hasta reflujo durante 3 horas. Tras el enfriamiento

20

hasta la temperatura ambiente se diluye con agua y se ajusta a pH 14 con

NaOH

acuoso (32 %) y se extrae cuatro veces con diclorometano. Los

extractos orgánicos reunidos se lavan dos veces con solución saturada de

NaCl, se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente en vacío. El

producto en bruto se purifica por medio de una cromatografía en columna

sobre gel de sílice de fase normal. De este modo, se aísla el producto "5", en

forma de polvo, con un rendimiento del 39 %; LC-MS 1,591 min, m/z 245,15

(M+H+).

1.4 Se enfría DMF (5 equivalentes) a < 10ºC y se añade gota a gota, con cuidado, cloruro de fosforilo (1,3 equivalentes). A continuación se añade gota a gota, con cuidado, a < 10ºC, 3,5-dihidroxitolueno (1 equivalente) en DMF (3,4 equivalentes) y se calienta durante la noche hasta a temperatura ambiente. La suspensión se enfría y se combina con hielo. A continuación se ajusta a pH 914 con NaOH concentrado y se calienta a 90ºC. El pH se ajusta de nuevo en este caso constantemente a pH 9-14 con NaOH concentrado, hasta que se haya estabilizado el pH. A continuación se enfría a 10ºC y se ajusta a pH 1-3 con ácido clorhídrico concentrado. La suspensión se enfría durante la noche, se separa por medio de una filtración por succión y se lava con agua helada. Los cristales se secan en vacío. De este modo, se aísla el producto "7", en forma de polvo amarillo anaranjado, con un rendimiento del 63 %; F. 181183º; LC-MS: 0,974 min, m/z: 153,1 (M+H+).

1.5 Se disuelve el aldehído "7" (1 equivalente) en acetona, se combina con yodometano (1,2 equivalentes) y con carbonato de potasio (2,2 equivalentes) y se hierve bajo reflujo durante 5 horas. El disolvente se elimina en vacío y el producto se purifica por medio de una cromatografía en columna sobre gel de sílice de fase normal. De este modo, se obtiene el producto "8" con un rendimiento del 68 %; LC-MS: 1,538 min, m/z 167,1 (MH+).

1.6 Se disuelve el aldehído "8" (1 equivalente) en acetonitrilo, se combina con acetato de potasio (3 equivalentes) y con 2-yodoacetamida (1,2 equivalentes). La solución se calienta en el transcurso de 20 minutos a reflujo y se continúa agitando durante 4 horas. Tras filtración se separa por cristalización la substancia en el transcurso de 2 días. Los cristales se separan por filtración, se lavan con acetonitrilo y se secan en vacío a 40ºC. De este modo, se aísla el producto "9" con un rendimiento del 74 %; F. 173-174º; LC-MS: 0,975 min;

-39 m/z 224,15 (M+H+), 246,15 (M+Na+).

1.7 Se disuelven la diamina "5" (1 equivalente) y el aldehído "9" (1,1 equivalentes) en NMP y se combinan con disulfito de sodio (1,1 equivalentes). La solución se agita a continuación durante 4 horas a 115ºC.

5 Tras el enfriamiento se introduce la solución por agitación en agua y el precipitado formado se separa por filtración y se seca a 40ºC. El producto en bruto se purifica por medio de una cromatografía en columna sobre gel de sílice de fase normal. De este modo, se obtiene el producto "A1", en forma de polvo incoloro, con un rendimiento del 74 %; LC-MS: 1,921 min; 448,15 m/z

10 M+H+. 1H-RMN (DMSO-d6) δ [ppm] 7,79 (dd, 1H; J=8,9 Hz, J=8,9 Hz), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (t, 1H; J=7,5 Hz), 7,06 (d, 1H; J=8,0 Hz), 6,98 (d, 2H; 7,5 Hz), 6,58 (d, 1H; J=1,9 Hz), 6,40 (d, 1H; J=1,9 Hz), 5,59 (d, 1H; J=15,8 Hz), 5,36 (d, 1H; J=15,8 Hz), 4,41 (d, 1H; J=14,7 Hz), 4,36 (d, 1H; J=14,7 Hz), 3,81 (s, 3H),

15 1,99 (s, 6H), 1,98 (s, 3H).

Ejemplo 2

Se lleva a cabo la obtención de la 2-{2-[1-(2,6-dimetil-bencil)-1Hbencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida ("A2") tal como se indica a continuación:

imagen2

20 La obtención del alcohol "10" se lleva a cabo de manera análoga a la del ejemplo 1 que ha sido indicado más arriba. Se disuelve el alcohol "10" (1 equivalente) en acetonitrilo, se combina con carbonato de potasio (3 equivalentes) y con 2-bromoacetamida (1,1 equivalentes). La solución se agita durante cinco horas a la temperatura ambiente y a continuación se

25 calienta a reflujo durante 22 horas y se deja reposar durante cuatro días a la temperatura ambiente. Tras filtración se elimina el disolvente en vacío. El producto "A2" se obtiene en forma de polvo, después de una purificación por medio de una

-40 cromatografía en columna sobre gel de sílice de fase normal, con un rendimiento del 8 %; LC-MS: 1,787 min; m/z 86,2 (M+H+). 1H-RMN (DMSO-de): δ [ppm] 7,81 (d, 1H; J=8,4 Hz), 7,71-7,70 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (t, 1H; J=6,6 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,33 (t, 1H; J=6,6 Hz), 7,22 (t, 1H; J=7,8 Hz), 7,14-7,11 (m, 3H), 6,98 (d, 2H; 8,4 Hz), 5,59 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,02 (s, 6H). De manera análoga se obtienen los compuestos indicados a continuación

Nr.

Nombre y/o estructura LC-MS Rt[min]; m/z [M+H]+

"A3"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-3flúor-fenoxi}-acetamida 1,412; 404,8

imagen2

imagen2

imagen2

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7,67 (d, 1H; J=8,0), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,20 (t, 1H; J=8,0), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 5H), 5,49 (d, 1H; J=16,2 Hz), 5,30 (d, 1H; J=16,2), 4,57 (d, 1H; J=15,9 Hz), 4,48 (d, 1H; J=15,9 Hz), 2,01 (s, 6H)

"A4"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-6-flúor-1H-bencimidazol-2il]-fenoxi}-acetamida 1,880; 404,1

imagen2

imagen2

imagen2

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7,72 (dd, 1H; J=4,9 Hz, J=8,6 Hz), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18-7,08 (m, 4H), 6,98 (d, 2H; J=7,6 Hz), 6,63 (d, 1H; J=9,6 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,01 (s, 6H)

Nr.

Nombre y/o estructura LC-MS Rt[min]; m/z [M+H]+

"A5"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-5,6-diflúor-1Hbencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida 1,731; 422,1

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7,70 (dd, 1H; J=7,6 Hz, J=10,6 Hz), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,99 (d, 2H; J=7,6 Hz), 6,67 (dd, 1H; J=7,4 Hz, J=11,1 Hz), 5,42 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 1,99 (s, 6H)

"A6"

2-{2-[6-Flúor-1-(2,4,6-trimetil-bencil)-1H-bencimidazol2-il]-fenoxi}-acetamida 1,593; 418,1

1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] 7,74 (dd, 1H; J=4,7 Hz, J=8,9 Hz), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (t, 2H; J=7,5 Hz), 7,12 (d, 1H; J=8,8 Hz), 6,82 (s, 2H), 6,66 (d, 1H; J=8,8 Hz), 5,43 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,98 (s, 6H)

"A7"

2-{2-[1-(2-metil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida 1,213; 372,4

"A8"

2-[2-(1-Bencil-1H-bencimidazol-2-il)-fenoxi]-acetamida 1,654; 358,2

"A9"

2-{2-[1-(2,6-Diflúor-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]fenoxi}acetamida 1,624; 394,2

"A10"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-6flúor-fenoxi}acetamida 1,396; 404,8

"A11"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-6metoxi-fenoxi}-acetamida 1,347; 416,7

"A12"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-6metil-fenoxi}-acetamida 1,336; 400,8

"A13"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-5metoxi-fenoxi}-acetamida 1,307; 416,7

"A14"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-5 1,307;

Nr.

Nombre y/o estructura LC-MS Rt[min]; m/z [M+H]+

imagen2

metil-fenoxi}-acetamida 416,7

"A15"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-3metoxi-fenoxi}-acetamida 1,324; 416,7

"A16"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]piridin-3-iloxi}-acetamida 1,252; 387,7

imagen2

imagen2

imagen2

"A17"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-5flúor-fenoxi}-acetamida 1,266; 404,8

"A18"

2-{2-[5-Cloro-1-(2,6-dicloro-bencil)-1H-bencimidazol-2il]-fenoxi}-acetamida 1,668; 461,6

"A19"

2-{2-[1-(2,6-Dicloro-bencil)-5-flúor-1H-bencimidazol-2il]-fenoxi}-acetamida 1,465; 445,5

"A20"

2-{2-[1-(2-Cloro-6-flúor-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]fenoxi}-acetamida 1,144; 410,5

"A21"

2-{2-[7-Cloro-1-(2,6-dicloro-bencil)-1H-bencimidazol-2il]-fenoxi}-acetamida 1,811; 461,6

"A22"

2-{2-[1-(2-Cloro-6-metil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]fenoxi}-acetamida 2,001; 406,5

"A23"

2-{2-[7-Bromo-1-(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol2-il]-fenoxi}-acetamida 1,312; 465,6

"A24"

2-{2-[7-Cloro-1-(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2 1,264;

Nr.

Nombre y/o estructura LC-MS Rt[min]; m/z [M+H]+

imagen2

il]-fenoxi}-acetamida 420,6

"A25"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-benzoil)-1H-bencimidazol-2-il]fenoxi}-acetamida 1,661; 400,8

imagen2

imagen2

imagen2

"A26"

3-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]fenoxi}-pirrolidin-2-ona 1,714; 412,7

imagen2

imagen2

imagen2

"A27"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]fenoxi}-3-hidroxi-propionamida 1,646; 416,7

imagen2

imagen2

imagen2

"A28"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-5,6-diflúor-1Hbencimidazol-2-il]-5-metoxi-3-metil-fenoxi}-acetamida 1,77; 466,1

"A29"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-6,7-diflúor-1Hbencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida 1,844; 422,1

Nr.

Nombre y/o estructura LC-MS Rt[min]; m/z [M+H]+

"A30"

2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-6,7-diflúor-1Hbencimidazol-2-il]-5-metoxi-3-metil-fenoxi}-acetamida 1,907; 466,1

Ejemplo 3

La obtención de la (5-{2-[1-(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]

fenil}-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil-amina ("A31 ") se lleva a cabo como se indica a

continuación

imagen2

a)

Se agita durante 48 horas a la temperatura ambiente una mezcla constituida

por 430 mg (1,7 mmoles) del éster de metilo del ácido 2-(1H-bencimidazol-2

il)-benzoico (Paulder et. al., J.Org.Chem.,(1969), 34(7) 2130-40), 266,3 mg

10

(1,7 mmoles) de cloruro de 2,6-dimetilbencilo, 235 mg (1,7 mmoles) de

carbonato

de potasio y 28 mg de yoduro de potasio en 5 ml de

dimetilformamida. A continuación se combina la mezcla de la reacción con

20 ml de agua, el precipitado formado se separa, se lava dos veces con 10 ml

de agua y se seca al aire. Ahora se disuelve el éster de metilo del ácido 2-[1

15

(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-benzoico (MS: M+H = 371),

obtenido

de este modo, en una mezcla constituida por 4 ml de

tetrahidrofurano, 6 ml de metanol y 2 ml de agua y la solución se agita

-45 durante 12 horas a la temperatura ambiente tras la adición de 100 mg de hidróxido de litio. A continuación se concentra la solución de la reacción por evaporación en vacío, el residuo se disuelve en 5 ml de agua, la solución se acidifica con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con 10 ml, cada vez, de éster de etilo del ácido acético. Tras el secado de los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato de sodio y eliminación del disolvente en vacío, se obtienen 460 mg 480 mg (75 %) del éster de metilo del ácido 2-[1-(2,6dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-benzoico en forma de resina amarilla. MS: M+H = 357. b) Se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente una mezcla constituida por 0,46 g (1,3 mmoles) del ácido 2-[1-(2,6-dimetil-bencil)-1Hbencimidazol-2-il]-benzoico, 154 mg (1,4 mmoles) de 4-metiltiosemicarbazida, 300 mg (1,55 mmoles) del hidrocloruro de la N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, 392 mg (1,68 mmoles) de 1hidroxibenzotriazol y 390 mg (3,87 mmoles) de 4-metilmorfolina en 10 ml de dimetilformamida y, a continuación, se combinan con 50 ml de agua. El precipitado formado se separa, se lava dos veces con 10 ml de agua y se seca a 50ºC en vacío hasta constancia de masa. De este modo, se obtienen 436 mg (88 %) de la 1-[2-[1-(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-benzoil]-4metil-tiosemicarbazida en forma de polvo blanco. MS: M+H = 444. c) Se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente una solución de 436 mg (0,98 mmoles) del compuesto de la etapa b) y de 344,6 mg (1,08 mmoles) de acetato de mercurio(II) y, a continuación, se filtra a través de Kieselgur. El filtrado se concentra a sequedad por evaporación y el residuo se purifica por medio de una cromatografía en columna (gel de sílice: éster de etilo del ácido acético/metanol 9/1). De este modo, se obtienen 232 mg (57,6 %) de "A31" en forma de polvo blanco; MS: M+H: 410; 1H-RMN (d6-DMSO): 8,1 ppm (m, 1H); 7,93 ppm (m, 1H); 7,84 ppm (d, 1H); 7,80 ppm (d, 1H); 7,22-6,65 ppm (m, 4H); 6,99 ppm (t, 1H); 6,73 ppm (d, 2H).

Datos farmacológicos Afinidad para los receptores

-46

Tabla 1

Compuesto Nr.

SGL T1-IC50 SGLT2-IC50

"A1"

C A

"A2"

C A

"A3"

imagen2 A

"A4"

C A

"A5"

C A

"A6"

C C

"A7"

C B

"A8"

C C

"A9"

C B

"A10"

C A

"A11"

imagen2 B

"A12"

C B

"A13"

C B

"A14"

C A

"A15"

C A

"A16"

imagen2 C

"A17"

C A

"A18"

C C

"A19"

C B

"A20"

C B

"A21"

C B

"A22"

C B

"A23"

C C

Compuesto Nr.

SGL T1-IC50 SGLT2-IC50

"A24"

B A

"A25"

C C

"A26"

C B

"A27"

C C

"A28"

C B

"A29"

C B

"A30"

B A

"A31"

imagen2 A

IC50: 10 nM -1 µM = A 1 µM -10 µM = B > 10 µM = C

Ejemplo A: Viales para inyección

Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:

Se ajusta una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y de 5 g

5 de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada, a pH 6,5, empleándose ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se transfiere en viales para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.

Ejemplo B: Supositorios

10 Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución a partir de 1 g de un principio activo de la fórmula I,

15 de 9,38 g de NaH2PO4 · 2 H2O, de 28,48 g de Na2HPO4 · 12 H2O y de 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6,8, se completa hasta 1 litro y se esteriliza por medio de irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de colirio.

Ejemplo D: Ungüentos

Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas. 5 Ejemplo E: Tabletas

Se prensa, de manera habitual, una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, de 4 kg de lactosa, de 1,2 kg de almidón de patata, de 0,2 kg de talco y de 0,1 kg de estearato de magnesio para dar tabletas de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de principio activo.

10 Ejemplo F: Grageas Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, que, a continuación, se revisten, de manera habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante. Ejemplo G: Cápsulas

15 Se introducen, de manera habitual, 2 kg de principio activo de la fórmula I en cápsulas de gelatina dura de tal manera, que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo. Ejemplo H: Ampollas Se filtra, de manera estéril, una solución de 1 kg de principio activo de la

20 fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se transfiere a ampollas, se liofilizan bajo condiciones estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

-49

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES

   1.-Compuestos de la fórmula I

   imagen1

   en la que 5 R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A o Hal, R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, OH o OA, estando ausente R8, cuando Q = N, R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí,

   10 H, A o Hal, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11, R12 o R13 ,

   R significa CO-NR18R19 o Het, Q significa N o C, X significa O o NR14R15 ,

   W significa (CR14R15)m, CO, NR14R15, S(O)n o está ausente,

   15 Z significa (CR20R21)m, R14, R15 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R16, R17 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R18, R19 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,

   R20

   significa H o A, R21

   20 significa H, A o CH2OH, R18 y R21 significan conjuntamente, también, (CR16R17)p, Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromático, con un núcleo o

   con dos núcleos, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por Hal, A, 25 OH, OA, NR14R15 y/o =O (oxígeno de tipo carbonilo), A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1 hasta 10 átomos de

   -50 carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de H por F, Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 0, 1, 2, 3 o 4, n significa 0, 1 o 2, p significa 1, 2 o 3, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 2.-Compuestos según la reivindicación 1, en los que A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1, con 2, con 3, con 4, con 5

   o con 6 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 5

   átomos de H por F, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
2. 3.-Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en los que R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3,

   F o Cl, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
3. 4.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3,

   Hal o OCH3, estando ausente R8, cuando Q = N, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
4. 5.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí,

   H, CH3, F o Cl, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11, R12 o R13 , así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
5. 6.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R9, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, CH3, F

   o Cl,

   R11

   significa H o CH3, R10, R12 significa H así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
6. 7.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en los que

   significa O, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
7. 8.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en los que W significa (CR14R15)m o CO, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
8. 9.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en los que R14, R15 significan H, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
9. 10.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R16, R17 significan H, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
10. 11.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, en los que R18, R19 significan H, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
11. 12.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, en los que

    R20

    significa H,

    R21

    significa H o CH2OH, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
12. 13.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, en los que Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromático, con un núcleo o con dos núcleos, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar

    substituido una o dos veces por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo

    carbonilo),

    así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente

    empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 14.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, en los que

    Het significa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo, no substituidos o monosubstituidos o disubstituidos por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo carbonilo),

    así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente

    empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 15.-Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, en los que

    A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1, con 2, con 3, con 4, con 5

    o con 6 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 5 átomos de H por F,

    Het significa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo, no substituidos o monosubstituidos o disubstituidos por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo carbonilo),

    R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, F o Cl,

    R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3,

    Hal o OCH3, estando ausente R8, cuando Q = N, R9, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, CH3, F

    o Cl,

    -53 R significa CO-NR18R19 o Het, R11

    significa H o CH3, R10, R12 significan H, Q significa N o C,

    5 X significa O, W significa (CR14R15)m o CO,

    Z significa (CR20R21)m,

    R14, R15 significan H,

    R16, R17 significan H,

    10 R18, R19 significan H, R20

    significa H, R21

    significa H o CH2OH, R18 y R21 significan conjuntamente también (CR16R17)p, m significa 0, 1 o 2,

    15 p significa 1 o 2, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
13. 16.-Compuestos según la reivindicación 1 elegidos entre el grupo

    Nr.

    Nombre

    "A1"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-6-flúor-1H-bencimidazol-2-il]-5-metoxi-3metil-fenoxi}-acetamida

    "A2"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida

    "A3"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-3-flúor-fenoxi}acetamida

    imagen1

    imagen1

    "A4"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-6-flúor-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    Nr.

    Nombre

    imagen1

    imagen1

    "A5"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-5,6-diflúor-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    "A6"

    2-{2-[6-Flúor-1-(2,4,6-trimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    "A7"

    2-{2-[1-(2-Metil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida

    "A8"

    2-[2-(1-Bencil-1H-bencimidazol-2-il)-fenoxi]-acetamida

    "A9"

    2-{2-[1-(2,6-Diflúor-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida

    "A10"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-6-flúor-fenoxi}acetamida

    "A11"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-6-metoxi-fenoxi}acetamida

    "A12"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil)-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-6-metil-fenoxi}acetamida

    "A13"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-5-metoxi-fenoxi}acetamida

    "A14"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-5-metil-fenoxi}acetamida

    "A15"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-3-metoxi-fenoxi}acetamida

    "A16"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-piridin-3-iloxi}acetamida

    Nr.

    Nombre

    imagen1

    imagen1

    "A17"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-5-flúor-fenoxi}acetamida

    "A18"

    2-{2-[5-Cloro-1-(2,6-dicloro-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    "A19"

    2-{2-[1-(2,6-Dicloro-bencil)-5-flúor-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    "A20"

    2-{2-[1-(2-Cloro-6-flúor-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida

    "A21"

    2-{2-[7-Cloro-1-(2,6-dicloro-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    "A22"

    2-{2-[1-(2-Cloro-6-metil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida

    "A23"

    2-{2-[7-Bromo-1-(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    "A24"

    2-{2-[7-Cloro-1-(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    "A25"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-benzoil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}-acetamida

    imagen1

    imagen1

    "A26"

    3-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}-pirrolidin-2-ona

    Nr.

    Nombre

    imagen1

    imagen1

    "A27"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}-3-hidroxipropionamida

    imagen1

    imagen1

    "A28"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-5,6-diflúor-1H-bencimidazol-2-il]-5-metoxi-3metil-fenoxi}-acetamida

    "A29"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-6,7-diflúor-1H-bencimidazol-2-il]-fenoxi}acetamida

    "A30"

    2-{2-[1-(2,6-Dimetil-bencil)-6,7-diflúor-1H-bencimidazol-2-il]-5-metoxi-3metil-fenoxi}-acetamida

    así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
14. 17.-Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1a 16 así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

    imagen1

    en la que -57 R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, R12, R13 y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

    imagen1

    en la que R5, R6, R7, R8, R, Q, W y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o

    b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV

    imagen2

    en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Q y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V

    15 VL-Z-R

    en la que Z y R tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L significa Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o reactivo,

    20 funcionalmente modificado, y/o se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.

    -58 18.-Medicamento, que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como en caso dado excipientes y/o productos auxiliares. 19.-Medicamento que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y, al menos, otro principio activo medicamentoso. 20.-Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o de sus sales, de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. 21.-Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o de sus sales, de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado a reducir el azúcar en sangre. 22.-Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o de sus sales, de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables y de otro principio activo medicamentoso para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. 23.-Estuche (kit), que está constituido por envases independientes de

    (a)

    una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, y/o de sus solvatos, de sus sales y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y

    (b)

    una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso.

15. 24.-Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o de sus sales, de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables y de otro principio activo medicamentoso para la fabricación de un medicamento destinado a reducir el azúcar en sangre.
16. 25.- La (5-{2-[1-(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenil}-[1,3,4]

    -59 oxadiazol-2-il)-metil-amina así como sus sales farmacéuticamente empleables.