ES2340335T3 - Composiciones con actividad elastificante mejorada. - Google Patents

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Abstract

Uso de: a) al menos un compuesto tiolado y b) al menos un éster de ácido orgánico o una mezcla de los mismos; para la fabricación de una composición tópica para mejorar la elastificación de la vagina y del periné en mujeres embarazadas.

Description

Composiciones con actividad elastificante mejorada.
Esta invención se refiere al uso de composiciones de compuestos tiolados combinados hasta ésteres de ácidos orgánicos para la fabricación de una composición tópica para mejorar las propiedades elastificantes en tejidos vaginales y/o perineales.
Antecedentes de la invención
En la técnica, los compuestos tiolados, tanto los provistos de grupos SH libres como aquellos con el átomo S bloqueado por un grupo funcional, tienen la capacidad de disminuir la rigidez de estructuras proteicas, rompiendo los enlaces disulfuro, dando como resultado un aumento de la extensibilidad de la molécula de proteína. Este resultado se consigue actuando sobre la estructura tanto terciaria como cuaternaria, sin afectar a la primaria y secundaria y, por lo tanto, es reversible. Esta acción se conoce muy bien y se aplica en dos grandes campos, como en la terapia humana de bronquitis, para disminuir la viscosidad del esputo y mejorar la eliminación bronquial y traqueal en bronquitis tanto aguda como crónica; por otro lado, se aplica por la industria cosmética para mejorar la suavidad de la piel en sujetos con arrugas o estrías. De hecho, la estructura de la queratina, el constituyente principal de la piel, es rica en enlaces disulfuro como resultado de interacciones entre dos moléculas no contiguas de cisteína en la cadena aminoacídica. Se tiene que decir lo mismo para el esputo, cuyos constituyentes son ricos en enlaces disulfuro. La ruptura del enlace disulfuro reduciendo el puente -SS- hasta dos grupos -SH libres permite que la proteína se extienda, perdiendo la rigidez debido al enlace covalente. Por otro lado, este fenómeno es reversible, de hecho, los dos grupos SH libres pueden interaccionar adicionalmente y formar un puente -SS-.
Los ésteres de alcoholes y ácidos orgánicos se conocen en la técnica y se usan para el cuidado y nutrición de la piel para la prevención y reducción de marcas de estiramiento. Actúan sustancialmente mientras que mantienen los emolientes esenciales ablandando y elastificando de forma activa. Los triglicéridos son ésteres de glicerol que están presentes fisiológicamente en tejidos animales y vegetales. Estos ésteres están compuestos por ácidos grasos orgánicos, con una cadena de átomos de carbono que varía entre 6 y 18 átomos de carbono, pueden estar saturados o insaturados, principalmente mono-, di- o tri-insaturados. La longitud de la cadena y la presencia de dobles enlaces afecta al punto de fusión de los ácidos grasos y de sus ésteres. La disminución del punto de fusión otorga a estos compuestos un estado semisólido o líquido que es útil para sus propiedades emolientes y humectantes. Los colestéridos son ésteres de colesterol y ácidos grasos orgánicos, también presentes en la naturaleza, principalmente en grasas y tejidos nerviosos de animales. También se usan en la preparación de cremas y pomadas debido a sus propiedades emolientes. Los ésteres de fitoesterol son los correspondientes en los vegetales, donde los componentes de esterol del ingrediente ésteres de fitoesterol de aceite vegetal son beta-sitoesterol, campesterol y estigmaesterol. Estos componentes de ésteres de fitoesterol de aceite vegetal ya están presentes como ingredientes en cosméticos como productos para el cuidado de la piel por sus propiedades emolientes, por tanto, tienen un uso deseado similar a colestéridos y triglicéridos. Los ácidos grasos que se incluyen en la composición de ésteres con esteroles también varían entre 6 y 18 átomos de carbono, pueden estar saturados o insaturados, principalmente ácidos grasos mono-, di- o tri-insaturados. Los ésteres de alcoholes y ácidos orgánicos pueden ser sintéticos, tales como miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. El miristato de isopropilo es el éster de alcohol isopropílico y ácido mirístico, un ácido graso C-14 saturado: se usa ampliamente en la industria tanto cosmética como farmacéutica, también para preparaciones vaginales. Las composiciones objeto de la presente invención contienen al menos un compuesto tiolado y un éster de ácido orgánico que actúa de forma sinérgica mejorando la elasticidad del tejido en términos tanto de extensibilidad como de recuperación elástica mejorada. Esta característica es importante para aumentar la elasticidad de la porción distal de la vagina y de los tejidos perineales durante el último trimestre del embarazo. El parto espontáneo viene acompañado con frecuencia por laceraciones de los tejidos perineales debido a extensión excesiva durante la fase expulsiva. Las complicaciones a corto-medio plazo con frecuencia son dolor, dispareunia e incontinencia urinaria en el 30-50% de las mujeres (Lukacz ES et al. Obst Gynecol. 2006 - Olsen LO, et al Obstet. Gynecol. 1997).
La práctica de la episiotomía puede disminuir las laceraciones espontáneas en términos tanto de incidencia como de gravedad de laceraciones, pero no está desprovista de complicaciones, como dispareunia e incontinencia rectal de mujeres puerperales. De acuerdo con una revisión de evidencia sistemática reciente, aunque la episiotomía se realiza en aproximadamente el 30-35% de los partos vaginales en los Estados Unidos, no se describió ninguna diferencia estadísticamente significativa para traumatismo vaginal o perineal grave, dispareunia o incontinencia urinaria (ACOG Practice Bulletin. Episotomy. Clinical Managament Guidelines for Obstet. Gynecol. 2006).
El masaje perineal durante las últimas semanas del embarazo es una práctica conocida en la técnica para preparar los tejidos para la demanda aumentada de extensión durante el parto espontáneo. Se realiza un masaje de diez a quince minutos durante las últimas 6-8 semanas antes del parto, principalmente diariamente o tres veces por semana. Se usa aceite de almendras como un lubricante. La utilidad de esta práctica es controvertida: de acuerdo con la bibliografía, la práctica del masaje perineal es capaz de mejorar la extensibilidad de los tejidos perineales, reduciendo significativamente la incidencia de traumatismo que requiere suturado y el número de episiotomías en mujeres sin parto vaginal previo, pero no se observaron diferencias en la incidencia de desgarros perineales de 1^{er} o 2º grado o traumatismo perineal de 3^{er} a 4º grado en comparación con mujeres que no practicaron el masaje perineal (Beckman MM et al. Birth 2006).
Ahora se ha demostrado que las composiciones que contiene al menos un compuesto tiolado y un éster de ácido orgánico y excipientes apropiados mejoran la elasticidad de la piel mediante una acción sinérgica de los dos componentes, concretamente el compuesto tiolado y el éster de ácido orgánico. Además, la aplicación regular de composiciones que contienen al menos un compuesto tiolado y un éster de ácido orgánico y excipientes apropiados es capaz de aumentar las propiedades elásticas de la parte distal de la vagina y de los tejidos perineales.
Las composiciones están preferiblemente en forma de crema, pomada, gel o loción y preferiblemente se aplican por vía tópica mediante masaje perineal para mejorar la penetración de los ingredientes profundamente en los tejidos perineales y también para entrenar los músculos vaginales y perineales para la fase expulsiva del parto.
Las composiciones contienen al menos un compuesto tiolado en una proporción que varía entre el 0,1 y el 25% en peso, preferiblemente del 0,5 al 15% en peso, más preferiblemente del 1,0 al 10%, con respecto al peso total de la composición. El compuesto tiolado es preferiblemente un aminoácido sulfatado, más preferiblemente un derivado de cisteína, mucho más preferiblemente una sal de carboximetil-cisteína. De acuerdo con una realización preferida, dicho aminoácido sulfatado se selecciona entre: 1-metionina, 1-cisteína, 1-cistina, taurina, ácido 4-tiazolidinocarboxílico, carboximetilcisteína y/o metilsulfonilmetano o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
Las composiciones contienen al menos un éster de ácido orgánico en una proporción que varía entre el 1 y el 95% en peso, preferiblemente del 5 al 70% en peso, más preferiblemente del 10 al 45%, con respecto al peso total de la composición. El éster de ácido orgánico es preferiblemente un éster de glicerol o un éster de esterol animal o vegetal, tal como colesterol, o una mezcla de los mismos.
El ácido orgánico contiene de 2 a 30 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono, más preferiblemente de 12 a 18 átomos de carbono. El ácido orgánico está saturado o insaturado.
Las composiciones se prepararán de acuerdo con técnicas convencionales y pueden incluir excipientes compatibles y vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agentes ionizantes, agentes antioxidantes, agentes quelantes, agentes humectantes, agentes descongestivos, agentes desinfectantes y/o antimicrobianos, saporíferos y colorantes.
Las composiciones también pueden contener, en combinación, otros principios activos con actividad complementaria o, en cualquier caso, útil. Los ejemplos de estas composiciones preparadas de acuerdo con la presente invención incluyen: crema, pomada, gel, loción o espuma.
Las composiciones farmacéuticas y los usos de la presente invención se describirán a continuación más completamente mediante los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 1
Se preparó una formulación de lipogel (=pomada hidrófoba homogénea) que tenía el siguiente % p/p de composición:
1
La parafina líquida, Cera de Abeja Poliglicerilo-3, Prunus amygdalus var. dulcis, Aperoxid TLA y Vaselina se mezclaron en un turboemulsor y se calentaron a 70ºC. Cuando la masa se hubo fundido se añadió aceite de ricino hidrogenado con agitación moderada hasta la dispersión completa.
Después, la masa fundida se enfrió a 45ºC y se añadió Carboximetil Cisteinato de Lisina con agitación hasta que se obtuvo un gel homogéneo.
El gel obtenido contiene el 21,50% de ésteres de acuerdo con la invención; tiene aspecto marfileño y homogéneo.
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Ejemplo 2
Se preparó una formulación de lipogel (=pomada hidrófoba homogénea) que tenía el siguiente % p/p de composición:
2
El gel obtenido contiene el 39,95% de ésteres de acuerdo con la invención.
La formulación se preparó mediante el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 3
Se preparó una formulación de lipogel (=pomada hidrófoba homogénea) que tenía el siguiente % p/p de composición:
3
4 
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El gel obtenido contiene el 35,5% de ésteres de acuerdo con la invención.
La formulación se preparó mediante el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 4
Se preparó una formulación de lipogel (=pomada hidrófoba homogénea) que tenía el siguiente % p/p de composición:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
El gel obtenido contiene el 24,00% de ésteres de acuerdo con la invención.
La formulación se preparó mediante el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 5
Se preparó una formulación de lipogel (=pomada hidrófoba homogénea) que tenía el siguiente % p/p de composición:
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6
7 
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El gel obtenido contiene el 27,50% de ésteres de acuerdo con la invención.
La formulación se preparó mediante el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 6
Se preparó una formulación de lipogel (=pomada hidrófoba homogénea) que tenía el siguiente % p/p de composición:
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8 
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El gel obtenido contiene el 20,50% de ésteres de acuerdo con la invención.
La formulación se preparó mediante el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 7
Se preparó una formulación de lipogel (=pomada hidrófoba homogénea) que tenía el siguiente % p/p de composición:
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
El gel obtenido contiene el 20,50% de ésteres de acuerdo con la invención.
La formulación se preparó mediante el uso del mismo método descrito para el Ejemplo 1.
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Ejemplo 8 Ensayo clínico comparativo
Se ha realizado un estudio clínico en voluntarios sanos con el objetivo de investigar la actividad elastificante de la piel de 3 composiciones diferentes en ensayo agudo, en comparación con un producto de referencia convencional que consiste en parafina blanca blanda. El objetivo del estudio era comparar la actividad de una formulación que contenía un compuesto tiolado como una sal de Carboximetil Cisteinato y una mezcla de ésteres de ácidos grasos y glicerol con la de diferentes formulaciones que contenían un compuesto tiolado en solitario o mezclas de éster en solita-
rio.
Los voluntarios eran 21 mujeres, entre 24 y 55 años de edad (media 45 años). Cada producto se aplicó de forma aleatoria una vez, por un masaje suave, sobre la superficie volar del antebrazo. Se realizó la medición de plastoelasticidad a nivel basal y 30 minutos después de la aplicación de cada producto mediante torsiometría medida por el Medidor de Par Dérmico (Dia-Stron LTD) como se describe en Sparavigna A, Setaro M, Misurazione delle propietá meccaniche della cute mediante metodi di torsione, "Diagnostica non invasiva in dermatologia" a cura di Stefania Seidenari, EDRA Medical Publishing & New Media, Milano, 1998, páginas 323-328.
Este método emplea el principio de torsión realizado in vivo sobre un área de piel por un aparato que consiste en dos círculos concéntricos que se adhieren a la piel mediante cintas biadhesivas. La distancia (1 mm) entre los dos círculos limita el área que se somete a la torsión. El círculo interno, mediante rotación con respecto al círculo externo, ejerce una torsión constante sobre la piel que se detiene cuando el esfuerzo antagónico de la piel equilibra el par de torsión aplicado (9 mNm). La duración de la torsión es 1 s. El aparato mide el ángulo de torsión \theta que se produce en la fase de solicitación mecánica y también en su cese.
\newpage
Los parámetros medidos por la técnica que se ha mencionado anteriormente fueron la recuperación elástica y la elasticidad de la piel medida del siguiente modo:
U_{e}: extensibilidad inmediata
U_{f}: extensibilidad máxima
U_{v}: viscoelasticidad
U_{r}: recuperación elástica inmediata
U_{r}/U_{e}: recuperación elástica
U_{r}/U_{f}: elasticidad de la piel
U_{v}/U_{c}: viscosidad
\tau_{on} y \tau_{off} constantes de tiempo de las curvas "hacia delante" y "hacia atrás"
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones empleadas fueron las siguientes:
Producto 1: lipogel LPOL514, con la composición de acuerdo con el Ejemplo 1
Producto 2: hidrogel LPOL513, con la siguiente composición de % p/p:
10 
\newpage
Producto 3: hidrogel LPOL520, con el siguiente % p/p de composición:
11
Producto 4: patrón de referencia, con la siguiente composición:
111
Los resultados se resumen en la siguiente tabla 1:
TABLA 1 Porcentaje de cambios frente al nivel basal de parámetros torsiométricos 30 min después de la aplicación de diferentes productos de investigación o de referencia sobre la piel del antebrazo de 21 voluntarios sanos (ensayo t de Student)
12
Los resultados muestran una actividad sinérgica del compuesto tiolado, contenido en los productos 1 y 2, y los ésteres contenidos en los productos 1, 3 y 4. De hecho, cuando los dos componentes principales, compuesto tiolado y ésteres, estaban presentes en solitario, como en el producto 2 (desprovisto de actividad) o en el producto 3 (desprovisto de actividad) o en el producto 4 (parafina blanda blanca de referencia con una leve actividad), la actividad elastificante fue ninguna o leve (no superior al 13%). Por el contrario, cuando el compuesto tiolado y los ésteres se combinaron en la misma formulación, como en el producto 1, la actividad elastificante obtenida fue robusta (+24% en elasticidad y +23% en recuperación elástica) y superior a la de ésteres en solitario. El efecto resultante fue sinérgico, siendo superior para la combinación que para la suma de los dos ingredientes en solitario.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Ensayo clínico comparativo
Se ha realizado un estudio clínico en mujeres embarazadas con el objetivo de investigar la actividad elastificante sobre tejidos perineales y la capacidad de evitar lesiones traumáticas del periné durante el parto, aplicando de forma regular durante los dos últimos meses del embarazo una formulación de acuerdo con el Ejemplo 3. El estudio fue de etiqueta abierta, comparado frente a un grupo histórico.
En total se incluyeron 36 mujeres embarazadas en el estudio. Todas las mujeres eran primíparas (primer embarazo), ninguna de las mismas presentaba riesgo de parto por cesárea. El producto se aplicó realizando un masaje perineal regular diariamente desde el comienzo de la semana 30 hasta el parto espontáneo. La aplicación del producto (2-5 g) se realizó humedeciendo el perineo con la formulación, realizando después un suave masaje por movimiento circular sobre los labios y sobre la parte distal de la vagina durante aproximadamente 15 min.
Los parámetros evaluados en el momento del parto fueron: extensibilidad y recuperación elástica en una escala análoga visual (VAS) de 0 (nada) a 100 (máximo) a criterio del ginecólogo, porcentaje de episiotomías, incidencia y grado de laceraciones, acontecimientos adversos y criterio global de eficacia.
Los resultados fueron los siguientes: la extensibilidad fue media \pm DT 78,81 \pm 8,59, la recuperación elástica fue 78,04 \pm 12,4, ninguna episiotomía, laceraciones de grado I del 8,3%, ninguna laceración de grado II o III. Los resultados con respecto a episiotomías y/o laceraciones perineales se compararon con un grupo histórico de 425 partos espontáneos, incluyendo todos los partos que tuvieron lugar en el mismo centro de investigación durante todo el periodo del 2004. Los datos se resumen en la siguiente tabla 2.
TABLA 2 Tasa de episiotomías y laceraciones durante el parto espontáneo en el grupo de estudio en comparación con un grupo histórico de mujeres
13
Se concluyó que el producto era altamente eficaz mejorando la elasticidad del periné así como previniendo complicaciones traumáticas sobre tejidos perineales durante el parto.

Claims (15)

1. Uso de:
a) al menos un compuesto tiolado y
b) al menos un éster de ácido orgánico o una mezcla de los mismos;
para la fabricación de una composición tópica para mejorar la elastificación de la vagina y del periné en mujeres embarazadas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente a) se selecciona entre aminoácidos sulfatados y derivados de los mismos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente a) se selecciona entre 1-metionina, 1-cisteína, 1-cistina, taurina, ácido 4-tiazolidinocarboxílico, carboximetilcisteína y/o metilsulfonilmetano o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente a) está presente en una cantidad del 0,1 al 25% en peso.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente a) está presente en una cantidad del 0,5 al 15% en peso.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente a) está presente en una cantidad del 1,0 al 10% en peso.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente b) es un éster de glicerol o un éster de esterol animal o vegetal o una mezcla de los mismos.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho esterol es colesterol.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dicho ácido orgánico contiene de 2 a 30 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 18 átomos de carbono, más preferiblemente de 12 a 18 átomos de carbono.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho ácido orgánico está saturado o insaturado.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente b) está presente en una cantidad del 1,0 al 95% en peso.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente b) está presente en una cantidad del 5 al 70% en peso.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el componente b) está presente en una cantidad del 10 al 45% en peso.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho excipiente se selecciona entre el grupo que consiste en: agentes ionizantes; agentes antioxidantes; agentes quelantes; agentes humectantes; agentes termoviscosizantes; agentes descongestivos; agentes desinfectantes y/o antimicrobianos; saporíferos y colorantes.
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