PT2049092E - Composições com actividade elasticizante melhorada - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições com actividade elasticizante melhorada"

Este invento diz respeito à utilização de composições de compostos tiolados combinados com ésteres de ácidos orgânicos para o fabrico de uma composição tópica para melhorar as propriedades elasticizantes nos tecidos vaginal e/ou perineal.

Antecedentes do invento

Na arte, os compostos tiolados, os proporcionados com grupos SH livres, e aqueles com o átomo de S bloqueado com um grupo funcional, possuem a capacidade de diminuir a rigidez das estruturas de proteína, quebrando as ligações di-sulfureto, resultando num aumento da extensibilidade da molécula da proteína. Este resultado é obtido actuando quer na estrutura ternária quer na quaternária, sem afectar as primária e secundária, sendo deste modo reversível. Esta acção é muito bem conhecida e é aplicada em duas grandes áreas, como na terapia humana da bronquite, para diminuir a viscosidade da expectoração e melhorar o desimpedimento brônquico e traqueal tanto na bronquite aguda como na crónica; por outro lado, é aplicada na indústria cosmética para melhorar a suavidade da pele em sujeitos com rugas e estrias. De facto, a estrutura da queratina, o principal constituinte da pele, é rica em ligações di-sulfureto como resultado de interacções entre duas moléculas não contíguas de cisteína, na cadeia de aminoácidos. 0 mesmo se aplica à expectoração, cujos constituintes são ricos em ligações di-sulfureto. A quebra da ligação di-sulfureto, através da redução da ponte -SS- para dois grupos livres -SH, permite que a proteína se estenda, perdendo a rigidez devida à ligação covalente. Por outro lado, este fenómeno é reversível, de facto os dois grupos SH livres podem ainda interagir e formar uma ponte -SS-.

Os ésteres de álcoois e ácidos orgânicos são conhecidos na arte e são utilizados como tratamento da pele e nutrição para a prevenção e redução de marcas de estiramento. Actuam substancialmente enquanto mantêm os emolientes essenciais 2

ΕΡ 2 049 092/PT activamente suaves e elásticos. Os triglicéridos são ésteres de glicerol, que se encontram fisiologicamente presentes nos tecidos animal e vegetal. Estes ésteres são compostos por ácidos orgânicos gordos, com uma cadeia de átomos de carbono variando entre 6 a 18 átomos de carbono, que podem estar saturados ou insaturados, principalmente mono-, di- ou tri-insaturado. A extensão da cadeia e a presença de ligações duplas afecta o ponto de fusão dos ácidos gordos e dos seus ésteres. A redução do ponto de fusão confere a estes compostos um estado semi-sólido ou liquido que é útil para as suas propriedades emolientes e humidificantes. Os colestéridos são ésteres de colesterol e ácidos orgânicos gordos, também presentes na natureza, maioritariamente em gorduras e tecidos nervosos de animais. São igualmente utilizados na preparação de cremes e unguentos devido às suas propriedades emolientes. Os ésteres de fitosterol são os correspondentes nos vegetais, onde os componentes esterol do ingrediente ésteres de fitosterol de óleo vegetal são beta-sitosterol, campesterol e estigmasterol. Estes componentes de ésteres de fitosterol de óleo vegetal encontram-se já presentes como ingredientes em cosméticos sob a forma de produtos para os cuidados da pele devido às suas propriedades emolientes, tendo desta forma uma utilização pretendida similar para colestéridos e triglicéridos. Os ácidos gordos que entram na composição de ésteres com esteróis variam igualmente entre 6 a 18 átomos de carbono, podem ser saturados ou insaturados, principalmente ácidos gordos mono-, di- ou tri-insaturados. Os ésteres de álcoois e ácidos orgânicos podem ser sintéticos, tais como isopropil-miristato e isopropil-palmitato. O isopropil-miristato é o éster do álcool isopropílico e ácido miristico, um ácido gordo C-14 saturado; sendo amplamente utilizado na indústria cosmética e farmacêutica, também para preparações vaginais.

As composições objecto do presente invento contêm pelo menos um composto tiolado e um éster de ácido orgânico que actua sinergisticamente na melhoria da elasticidade dos tecidos em termos de maior extensibilidade e recuperação elástica. Esta característica é importante para aumentar a elasticidade da porção distai da vagina e dos tecidos perineais durante o último trimestre de gravidez. 0 parto espontâneo é frequentemente acompanhado por lacerações dos 3

ΕΡ 2 049 092/PT tecidos perineais devido a extensão excessiva durante a fase expulsiva. As complicações de curto-médio prazo são frequentemente dor, dispareunia e incontinência urinária em 30-50% de mulheres (Lukacz ES et al., Obst Gynecol. 2006 -Olsen LO, et al., Obstet. Gynecol. 1997). A prática da episiotomia pode diminuir as lacerações espontâneas em termos de frequência e severidade de lacerações, mas não está desprovida de complicações, tais como dispareunia e incontinência rectal de mulheres puerperais. De acordo com uma recente revisão sistemática de evidências, apesar de a episiotomia ser realizada em aproximadamente 30-35% dos nascimentos vaginais nos Estados Unidos, não foram reportadas quaisquer diferenças estatisticamente significativas para traumas vaginal ou perineal graves, dispareunia ou incontinência urinária (ACOG Practice Bulletin. Episiotomy. Clinicai Management Guidelines for Obstet. Gynecol. 2006). A massagem perineal durante as últimas semanas de gravidez é uma prática conhecida na arte para preparar os tecidos para a maior solicitação de extensão durante o parto espontâneo. É realizada uma massagem de dez-quinze minutos durante as últimas 6-8 semanas antes do parto, principalmente diariamente ou tri-semanal. É utilizado óleo de amêndoas como lubrificante. A utilidade desta prática é controversa: de acordo com a literatura, a prática de massagem perineal é capaz de melhorar a extensibilidade dos tecidos perineais, reduzindo de modo significativo a incidência de traumatismos que requeiram suturação e número de episiotomias em mulheres sem nascimentos vaginais prévios, mas não se verificaram diferenças na incidência de rasgões perineais de Io ou 2o grau ou traumatismos perineais de 3o ou 4o grau em comparação com mulheres que não praticavam massagem perineal (Beckmann MM et al. Birth 2006) .

Foi agora demonstrado que composições contendo pelo menos um composto tiolado e um éster de ácido orgânico e excipientes apropriados melhora a elasticidade da pele através de uma acção sinergistica dos dois componentes, nomeadamente o composto tiolado e o éster de ácido orgânico. Além disso, a aplicação regular de composições contendo pelo 4 ΕΡ 2 049 092/ΡΤ menos um composto tiolado e um éster de ácido orgânico e excipientes apropriados é capaz de aumentar as propriedades elásticas da parte distai da vagina e dos tecidos perineais.

As composições são preferencialmente na forma de creme, unguento, gel ou loção, e são preferencialmente aplicadas por via tópica através de massagem perineal, para melhorar a penetração profunda do ingrediente nos tecidos perineais, bem como para treinar os músculos vaginais e perineais para a fase expulsiva do parto.

As composições contêm pelo menos um composto tiolado numa proporção que varia entre 0,1 a 25% (p/p), preferencialmente entre 1,0 a 10%, em relação ao peso total da composição. O composto tiolado é preferencialmente um aminoácido sulfatado, mais preferencialmente um sal de carboximetilcisteina. De acordo com uma concretização preferida, o referido aminoácido sulfatado é seleccionado a partir de: 1-metionina, 1-cisteína, 1-cistina, taurina, ácido 4-tiazolidinocarboxílico, carboximetilcisteina e/ou metil-sulfonilmetano, ou um sal fisiologicamente aceitável destes.

As composições contêm pelo menos um éster de ácido orgânico numa proporção que varia entre 1 a 95% (p/p), preferencialmente de 5 a 70% (p/p), mais preferencialmente de 10 a 45%, em relação do peso total da composição. O éster de ácido orgânico é preferencialmente um éster de glicerol ou um éster de esterol animal ou vegetal, tal como colesterol, ou uma mistura destes. O ácido orgânico contém de 2 a 30 átomos de carbono, preferencialmente de 6 a 18 átomos de carbono, mais preferencialmente de 12 a 18 átomos de carbono. O ácido orgânico é saturado ou insaturado.

As composições serão preparadas de acordo com técnicas convencionais, e podem incluir excipientes compatíveis e suportes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, agentes ionizantes, agentes anti-oxidantes, agentes quelantes, agentes humidificantes, agentes descongestionantes, agentes desinfectantes e/ou anti-microbianos, aromatizantes e corantes. 5

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As composições podem igualmente conter, em combinação, outros princípios activos com actividade complementar ou, em qualquer caso, útil. exemplos destas composições preparadas de acordo com o presente invento incluem: creme, unguento, gel, loção ou espuma. As composições farmacêuticas e as utilizações do presente invento serão agora descritas de modo mais completo através dos seguintes exemplos. Exemplo 1 Foi preparada uma formulação de lipogel (= unguento hidrofóbico homogéneo) com a seguinte composição em % p/p: D Carboximetil-Cisteinato de Lisina1 5, 00% 2) Poligliceril-3 Beeswax2 7, 50% 3) Prunus amygdalus var. dulcis3 12,00% 4) Tocoferol, Lecitina, Palmitato Ascorbilo, Ácido Cítrico4 de 0,05% 5) Vaselina5 15,00% 6) Óleo de Rícino Hidrogenado6 2, 00% 7) Parafina Líquida7 q.b. para 100,00% 1Elastocell®; 2Cera Bellina (derivado hidrofílico de cerca de abelha na qual os ácidos gordos livres foram convertidos em ésteres poliglicerol); 3Óleo de Amêndoas Doces (contendo glicéridos de ácido oleico em cerca de 65%); 4Aperoxid TLA; 5Parafina Branca Suave; 6Cutina® HR em Pó (consistindo principalmente em triglicéridos de ácido hidroxiesteárico (Cl8) ) ; 7Pharma 55.

Parafina Líquida, Poligliceril-3 Beeswax, Prunus amygdalus var. dulcis, Aperoxid TLA e Vaselina foram misturados num turbo-emulsor e aquecidos a 70°C. Quando a massa estava fundida, foi adicionado óleo de rícino hidrogenado sob agitação moderada até dispersão completa. A massa fundida foi posteriormente arrefecida a 45°C e foi adicionado Carboximetil-Cisteinato de Lisina sob agitação até ser obtido um gel homogéneo. 0 gel obtido contém 21,50% de ésteres de acordo com o invento; é de cor marfim e homogéneo no aspecto. 6 ΕΡ 2 049 092/ΡΤ

Exemplo 2

Foi preparada uma formulação de lipogel (= unguento hidrofóbico homogéneo) com a seguinte composição em % p/p: D Carboximetil-Cisteinato de Lisina 7, 50% 2) 1 1 0 Poligliceril-3 Beeswax 5, 00% 3) Lanolina Acetilada* 2, 00% 4) Tocoferol, Lecitina, Palmitato Ascorbilo, Ácido Cítrico de 0, 05% 5) Vaselina 38,50% 6) Parafina Líquida 14,00% 7) Óleo de Rícino Hidrogenado 3,00% 8) Óleo de soja** q.b. para 100,00% *Derivado de Lanolina ModulanMR (Noveon) Álcool de Lanolina Acetilada; ** Consistindo em glicéridos de ácido linoleico (50-57%) ; ácido linoleico (5-10%); ácido oleico (17-26%); ácido palmítico (9-13%); e ácido esteárico (3-6%). O gel obtido contém 39,95% de ésteres de acordo com o invento. A formulação foi preparada utilizando o mesmo método descrito para o Exemplo 1.

Exemplo 3

Foi preparada uma formulação de lipogel (= unguento hidrofóbico homogéneo) com a seguinte composição em % p/p: D Carboximetil-Cisteinato de Lisina 5, 00% 2) Poligliceril-3 Beeswax2 5, 00% 3) Prunus amygdalus var. dulcis 12,00% 4) Tocoferol, Lecitina, Palmitato de 0, 10% Ascorbilo, Ácido Cítrico 5) Vaselina 15,00% 6) Éster de fitosterol* 15,00% 7) Óleo de Rícino hidrogenado 3,50% 8) Sílica 1,50% 9) Parafina líquida q.b. para 100,00% *Vegapure (Cognis) 7 ΕΡ 2 049 092/ΡΤ Ο gel obtido contém 35,5% de ésteres de acordo com o invento. A formulação foi preparada utilizando o mesmo método descrito para o Exemplo 1.

Exemplo 4

Foi preparada uma formulação de lipogel (= unguento hidrofóbico homogéneo) com a seguinte composição em % p/p: 1) Carboximetil-Cisteinato de Lisina 5, 00% 2) Poligliceril-3 Beeswax2 7, 50% 3) Prunus amygdalus var. dulcis 7, 00% 4) Miristato de Isopropilo* 5, 00% 5) Tocoferol, Lecitina, Palmitato de Ascorbilo, Ácido Cítrico 0, 10% 6) Vaselina 15,00% 7) Éster de fitosterol* 15,00% 7) Óleo de Rícino hidrogenado 4, 50% 8) Sílica 1,50% 9) Parafina líquida q.b. para 100,00% *Crodamol IPM (Croda, éster de álcool isopropílico e ácido mirístico, ácido gordo C14 saturado) 0 gel obtido contém 24,00% de ésteres de acordo com o invento. A formulação foi preparada utilizando o mesmo método descrito para o Exemplo 1.

Exemplo 5

Foi preparada uma formulação de lipogel (= unguento hidrofóbico homogéneo) com a seguinte composição em % p/p: 8 ΕΡ 2 049 092/ΡΤ 1) L-Metionina 5, 00 2) Cera de abelha Sintética* 8,50 3) Prunus amygdalus var. dulcis 12,00 4) Tocoferol, Lecitina, Palmitato de Ascorbilo, Ácido Citrico 0, 05 5) Vaselina 15, 00 6) Óleo de Rícino hidrogenado 4, 00 7) Sílica 2,50 8) Óleo de margosa** 1,00 9) Óleo de semente de sésamo*** 2,00 10) Parafina líquida q.b. para 100,00 *Syncrowax ΒΒ4 (Croda) ** Contém uma mistura de triglicéridos de ácidos linoleico, oleico, palmitico e esteárico. *** Contém glicéridos de ácido araquidico (0,8%), ácido linoleico (40,4%), ácido oleico (45,4%), ácido palmitico (9,1%) e ácido esteárico (4,3%). 0 gel obtido contém 27,50% de ésteres de acordo com o invento. A formulação foi preparada utilizando o mesmo método descrito para o Exemplo 1.

Exemplo 6

Foi preparada uma formulação de lipogel (= unguento hidrofóbico homogéneo) com a seguinte composição em % p/p: D Metilsulfonilmetano 5, 00% 2) Cera de abelha Sintética 5, 00% 3) Prunus amygdalus var. dulcis 12,00% 4) Tocoferol, Lecitina, Palmitato de Ascorbilo, Ácido Cítrico 0, 10% 5) Vaselina 15,00% 6) Óleo Vegetal hidrogenado* 3,50% 7) Sílica 1,50% 8) Parafina líquida q.b. para 100,00% *CEGES0FT® HF62 (Cognis, contém uma mistura de triglicéridos C16-C24) 9

ΕΡ 2 049 092/PT Ο gel obtido contém 20,50% de ésteres de acordo com o invento. A formulação foi preparada utilizando o mesmo método descrito para o Exemplo 1.

Exemplo 7

Foi preparada uma formulação de lipogel (= unguento hidrofóbico homogéneo) com a seguinte composição em % p/p: 1) Carboximetil-Cisteinato de Lisina 5, 00% 2) Cera de abelha Sintética 5, 00% 3) Prunus amygdalus var. dulcis 6,00% 4) Tocoferol, Lecitina, Palmitato de Ascorbilo, Ácido Cítrico 0,10% 5) Vaselina 15,00% 6) Álcool Lanolínico* 3,50% 7) Lanolina USP** 6,00% 8) Sílica 1,50% 9) Parafina líquida q.b. para 100,00% *Super Hartolan (Croda, fracção sólida rica em colesterol de lanolina de grau farmacêutico); **MedilanMR (Croda, contendo uma mistura de colesterol e os ésteres de vários ácidos gordos). 0 gel obtido contém 20,50% de ésteres de acordo com o invento. A formulação foi preparada utilizando o mesmo método descrito para o Exemplo 1.

Exemplo 8

Teste clinico comparativo

Foi realizado um estudo clínico em voluntários saudáveis com o objectivo de investigar a actividade elasticizante da pele para 3 composições diferentes em teste agudo, comparada com um produto de referência padrão consistindo em parafina suave branca. O objectivo do estudo foi o de comparar a actividade de uma formulação contendo um composto tiolado tal como um sal Cisteinato de Carboximetilo, e uma mistura de ésteres de ácidos gordos e glicerol, com a de diferentes 10

ΕΡ 2 049 092/PT formulações contendo um só composto tiolado ou só misturas de ésteres.

Os voluntários foram 21 mulheres, com idade entre 24 e 55 anos (média 45 anos). Cada produto foi aleatoriamente aplicado uma vez, através de uma massagem suave, na superfície volar do antebraço. As medições de plastoelasticidade foram realizadas na linha de base e 30 minutos após a aplicação de cada produto através de torsiometria medida pelo Dermal Torque Meter (Dia-Stron LTD) tal como descrito em Sparavigna A, Setaro M, Misurazione delle proprietà meccaniche delia cute mediante metodi di torsione, "Diagnostica non invasiva in dermatologia" a cura di Stefania Seidenari, EDRA Medicai Publishing & New Media, Milano, 1998, pp. 323-328.

Este método utiliza o princípio de torsão realizado in vivo numa área de pele, através de um aparelho que consiste em dois círculos concêntricos que aderem à pele através de fitas bioadesivas. A distância (1 mm) entre os dois limites de círculo limita a área que experimentará a torsão. 0 círculo interior, ao rodar em relação ao círculo exterior, exerce uma torsão constante na pele, que terminará quando o esforço antagonístico da pele balancear o momento de torção aplicado (9 mNm). A duração da torsão é de 1 segundo. 0 aparelho mede o ângulo de torsão Θ resultante na fase de solicitação mecânica bem como a sua cessação.

Os parâmetros medidos pela técnica a.m. foram a recuperação elástica e a elasticidade da pele medidas tal como se segue:

Ue: extensibilidade imediata Uf: extensibilidade máxima Uv: viscoelasticidade Ur: recuperação elástica imediata Ur/Ue: recuperação elástica Ur/Uf: elasticidade da pele Uv/Uc: viscosidade lon e xoff constante de tempo nas curvas "prosseguir" ("go on") e "retroceder" ("go back"). 11 ΕΡ 2 049 092/ΡΤ

As composiçoes utilizadas foram tal como segue:

Produto 1: lipogel LPOL514, com composição de acordo com o Exemplo 1

Produto 2: hidrogel LP0513, com a seguinte composição em % p/p: 1) Carboximetil-Cisteinato de Lisina1 7, 50% 2) Propilparabeno de sódio 0,04% 3) Metilparabeno de sódio 0,37% 4) Imidazolidinil Ureia2 0,20% 5) EDTA dissódico 0,10% 6) Hidroxietilcelulose 1,50% 7) Gel de Carragenina4 5, 00% 8) Ácido cítrico q.b. para pH 5,5 9) Água q.b. para 100,00% ^lastocell®; 2Gram 1; 3Natrosol 250M; 4Seammolient

Produto 3: hidrogel LPOL520, com a sequinte composição pm p/p: D Soja hidrogenada fosfatidilcolina1 1, 03% 2) Colesterol USP 0,26% 3) Hidroxianisole Butilado (BHA) 0,10% 4) Ácido Ascórbico 7, 10% 5) Glicerol 5, 00% 6) EDTA dissódico2 0, 10% 7) Metilparabeno de sódio3 0,37% 8) Propilparabeno de sódio4 0,04% 9) Imidazolidinil Ureia5 0,21% 10) Hidroxietilcelulose6 0, 70% 11) Goma Xantano7 1, 00% 12) Água q.p. para 100% 1Lipoid sódio; S 100-3; 2Dissolvine NA-2; 3Nipagin M de 5Gram 1; 6Natrosol 250M; 7Rhodigel Ultra sódio; 4Nipasol M 12 ΕΡ 2 049 092/ΡΤ

Produto 4: padrão de referência, com a seguinte composição: 1) Vaselina (= parafina branca suave) cas n° 8009-03-8 100%

Os resultados encontram-se resumidos na seguinte Tabela 1:

Tabela 1

Alterações percentuais vs. linha de base de parâmetros torsiométricos 30 min após aplicação de diferentes produtos investigacionais ou referência na pele do antebraço de 21 voluntários saudáveis (teste t de Student)

Parâmetro Torsiométrico Produto 1 lipogel LPOL514 Produto 2 hidrogel LPOL513 Produto 3 vagigel LPOL520 Produto 4 Referência Ur/Uf elasticidade da pele + 24% ** + 1% -4% + 13% * Ur/Ue recuperação da elasticidade + 23% *** -1% 0% + 13% * P<0,05 vs linha de base P<0,01 vs linha de base P<0,001 vs linha de base

Os resultados demonstram uma actividade sinergística do composto tiolado, contido nos produtos 1 e 2, e os ésteres contidos nos produtos 1, 3 e 4. De facto, quando os dois principais componentes, composto tiolado e ésteres, quando se encontram presentes isoladamente, tal como no produto 2 (desprovido de actividade) ou no produto 3 (desprovido de actividade), ou no produto 4 (parafina branca suave de referência), a actividade elasticizante era nula ou ligeira (não superior a 13%) . Pelo contrário, quando o composto tiolado e os ésteres se encontravam combinados na mesma formulação, tal como no produto 1, a actividade elasticizante obtida era robusta (+24% na elasticidade, e +23% na recuperação elástica) e superior à dos ésteres isoladamente. O efeito resultante foi sinergistico, sendo superior para a combinação em relação à soma dos dois ingredientes isoladamente. 13 ΕΡ 2 049 092/ΡΤ

Exemplo 9

Teste clínico comparativo

Foi realizado um teste clinico em mulheres grávidas com o objectivo de investigar a actividade elasticizante em tecidos perineais e a capacidade de evitar lesões traumáticas do períneo durante o parto, aplicando regularmente durante os dois últimos meses de gravidez uma formulação de acordo com o Exemplo 3. O estudo foi sem ocultação, comparado versus um grupo histórico.

No global, foram incluídas no estudo 36 mulheres grávidas. Todas as mulheres eram primípara (primeira gravidez), nenhuma delas corria o risco de parto por cesariana. 0 produto foi aplicado através da realização regular diária de massagem perineal desde o inicio da 30a semana até ao parto espontâneo. A aplicação do produto (2-5 g) foi efectuada através da humidificação do períneo com a formulação, realizando posteriormente uma massagem suave através de movimento circular na labia e na parte distai da vagina, durante cerca de 15 min.

Os parâmetros avaliados na altura do parto foram: extensibilidade e recuperação elástica numa escala análoga visual (VAS) desde 0 (nenhum) a 100 (máximo, na avaliação do ginecologista, percentagem de episiotomias, freguência e grau de lacerações, efeitos nocivos e avaliação global da eficiência.

Os resultados foram tal como se segue: extensibilidade foi de média ± DP, 78,81 ± 8,59, recuperação elástica foi de 78,04 ± 12,4, sem episiotomia, 8,3% com lacerações de grau I, sem lacerações de grau II ou III. Os resultados relativos a episiotomias e/ou lacerações perineais foram comparados com um grupo histórico de 425 partos espontâneos, incluindo todos os partos que ocorreram no mesmo centro investigacional durante todo o período de 2004. Os dados estão resumidos na Tabela 2 seguinte. 14 ΕΡ 2 049 092/ΡΤ

Tabela 2

Frequência de episiotomias e lacerações durante parto espontâneo no grupo em estudo comparado com um grupo histórico de mulheres 2004 partos espontâneos (%, n=425) Grupo em estudo (%, n=36) Episiotomias 23,3 0 Lacerações de grau I (respeitantes à membrana da mucosa vulvovaginal e pele perineal) 22, 8 cn 00 Lacerações de grau II (envolvem músculos perineais e faseia perineal) 11,5 0 Lacerações de grau III (envolvem esfincter anal) 0,8 0

Concluiu-se que o produto era altamente eficaz no melhoramento da elasticidade do perineo assim como na prevenção de complicações traumáticas nos tecidos perineais durante o parto.

Lisboa, 2010-04-14

Claims (15)

1. ΕΡ 2 049 092/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de: a) pelo menos um composto tiolado, e b) pelo menos um éster de ácido orgânico ou uma sua mistura; no fabrico de uma composição tópica para melhorar a elasticidade da vagina e do períneo em mulheres grávidas.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente a) é seleccionado a partir de aminoácidos sulfurados e seus derivados.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente a) é seleccionado a partir de 1-metionina, 1-cisteína, 1-cistina, taurina, ácido 4-tiazolidino-carboxilico, carboximetilcisteina e/ou metilsulfonilmetano, ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente a) se encontra presente numa quantidade de 0,1 a 25% em peso.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente a) se encontra presente numa quantidade de 0,5 a 15% em peso.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente a) se encontra presente numa quantidade de 1,0 a 10% em peso.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente b) é um éster de glicerol ou um éster de esterol animal ou vegetal ou uma sua mistura.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o referido esterol é colesterol.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido ácido orgânico contém de 2 a 30 átomos de carbono, ΕΡ 2 049 092/PT 2/2 preferivelmente de 6 a 18 átomos de carbono, mais preferivelmente de 12 a 18 átomos de carbono.
10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido ácido orgânico é saturado ou insaturado.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente b) se encontra presente numa quantidade de 1,0 a 95% em peso.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente b) se encontra presente numa quantidade de 5 a 70% em peso.
13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o componente b) se encontra presente numa quantidade de 10 a 45% em peso.
14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que o referido excipiente é seleccionado a partir do grupo que consiste em: agentes ionizantes, agentes anti-oxidantes, agentes quelantes, agentes humidificantes, agentes termoviscosos, agentes descongestionantes, agentes desinfectantes e/ou anti-microbianos, aromatizantes e corantes. Lisboa, 2010-04-14