ES2334136T3 - Uso de antagonistas del receptor de la angiotensina ii, en particular de telmisartano, para aumentar la sensibilidad a la insulina. - Google Patents
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Abstract
Uso del antagonista del receptor de angiotensina II telmisartano o una de sus sales, en combinación con amlodipina, nifedipina, eplerenona, clopidogrel o un inhibidor de DPP4 para preparar un medicamento para el tratamiento de personas, en las que se diagnosticó diabetes mellitus de tipo 2 o existe sospecha de una prediabetes, para la prevención de diabetes o para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con presión arterial normal.
Description
Uso de antagonistas del receptor de la
angiotensina II, en particular de telmisartano, para aumentar la
sensibilidad a la insulina.
La invención se refiere al uso del antagonista
del receptor de la angiotensina II telmisartano en combinación con
amlodipina, nifedipina, eplerenona, clopidogrel o un inhibidor de
DPP4 para el tratamiento de personas con diagnóstico de diabetes o
sospecha de prediabetes, para la prevención de la diabetes o para el
tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la insulina
en pacientes con tensión arterial normal.
La diabetes mellitus de tipo 2 es la
manifestación de dos fenómenos patofisiológicos, a saber, una
secreción reducida de insulina de las células beta del páncreas y
una resistencia a la insulina de los órganos blanco hígado,
musculatura esquelética y tejido graso. Por lo general, hay un
trastorno complejo de ambos componentes. La enfermedad se
diagnostica como hiperglucemia en ayunas, es decir, la concentración
de azúcar en sangre después de un ayuno de 10-12
horas está por encima del valor límite de 125 mg de glucosa por dl
de plasma. Es posible un tratamiento dirigido de la diabetes
manifiesta de tipo 2 por medio de compuestos de la clase de
sustancias de las tiazolidindionas (glitazonas). Estos compuestos
mejoran la utilización de la insulina circulante y llevan así a una
disminución de los valores de azúcar en sangre (sensibilizadores de
insulina). Al mismo tiempo, se reducen los elevados niveles de
insulina por medio de mecanismos de reacoplamiento, aliviando el
páncreas. Los sensibilizadores de insulina, tales como troglitazona,
rosiglitazona o pioglitazona, despliegan esta acción por medio de
unión con determinados receptores nucleares, denominados
PPAR-gamma (Peroxisomal Proliferator Activated
Receptor, receptor activado del proliferador de peroxisomas).
Actúan como reguladores de la transcripción de una serie de genes
que son importantes para el metabolismo de la glucosa y de los
lípidos. A través de esta función, los ligandos
PPAR-gamma como las prostaglandinas o las
tiazolidindionas sintéticas (glitazonas) pueden contribuir con el
tratamiento de la diabetes de tipo 2. Uno de los mecanismos
principales de la reducción de la glucosa por medio de ligandos
PPAR-gamma es la inducción de la diferenciación de
adipocitos. La diferenciación adipocítica incrementada y la
remodelación del tejido graso, provocadas a través de los ligandos
PPAR-gamma, llevan a un desvío o una redistribución
de ácidos grasos libres de la musculatura esquelética en el tejido
graso, aumentando de esta manera el metabolismo de la glucosa en los
músculos.
Dado que al momento de la diagnosis, por ejemplo
uno de cada dos pacientes con diabetes de tipo 2 presenta un
síntoma de enfermedad cardíaca coronaria, se presumen las causas de
la diabetes progresivamente en un trastorno metabólico complejo que
se puede manifestar por una serie de factores de riesgo, tales como
tolerancia alterada a la glucosa, mayor azúcar en sangre en ayunas,
resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia o adiposidad
sobre todo en el área del tronco, cara y cuello. Está
particularmente marcada la predominancia de una resistencia a la
insulina en pacientes con hipertrigliceridemia y bajo colesterol
HDL. Se habla de prediabetes de tipo 2, síndrome metabólico,
síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina. En una primera
fase, una respuesta a la insulina reducida de los órganos blanco
origina un aumento de la secreción de insulina del páncreas para
mantener el nivel de azúcar en sangre en el intervalo normal.
Después de varios años de una producción de insulina excesiva o
creciente, sucede que la distribución de la insulina por las células
beta del páncreas ya no puede ser aumentada. Así comienza la fase
de la tolerancia alterada a la glucosa. El organismo ya no puede
captar suficientemente rápido los valores pico de la glucosa. Si el
azúcar en sangre en ayunas sigue siendo alto, entonces la diabetes
se hace manifiesta.
El documento WO 95/06410 revela el uso de los
antagonistas del receptor de la angiotensina II para el tratamiento
de enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo las enfermedades
autoinmunes sistémicas. Como uno de varios ejemplos para las
enfermedades autoinmunes sistémicas, se menciona la diabetes. A las
enfermedades autoinmunes se les asigna la diabetes mellitus de tipo
1 que aparece, la mayoría de las veces, en jóvenes de menos de 30
años, y con una correspondiente disposición genética, bajo la
influencia de diversos factores, se produce una insulitis con
posterior destrucción de las células B, de modo que el páncreas sólo
puede producir muy poca insulina o bien no puede producirla. La
diabetes mellitus de tipo 2 no es considerada una enfermedad
autoinmune.
En American Journal of Hypertension
14(4): 114A, 2001, Asmar et al describen que en el
caso de un tratamiento de la hipertensión de diabéticos con el
antagonista de angiotensina II telmisartano se puede observar una
disminución de la rigidez de los vasos sanguíneos arteriales.
En Hypertension 40(5), páginas
609-611 (2002) se discute por parte de Sharma et
al la hipótesis de que se podría prevenir un bloqueo del
sistema de angiotensina-renina apoyando la formación
de adipocitos del desarrollo de la diabetes.
Antagonista del receptor de la angiotensina II,
los cuales aumentan la actividad del receptor PPAR, se describen en
el documento WO 2004/014308 publicado el 19 de febrero de 2004.
Los antagonistas del receptor de la angiotensina
II se usan para el tratamiento de hipertensión, así como de daños
posteriores de órganos terminales cardiovasculares que se asocian
con la hipertensión. En la literatura especializada, se clasifican,
por lo general, como metabólicamente neutros. Henriksen et
al. informan acerca de una mejora de la sensibilidad a la
insulina en el modelo animales a través del principio activo
irbesartano (Hypertension 38:884-90, 2001).
\newpage
El objeto de la presente invención consiste en
poner a disposición medicamentos que se pueden usar tanto para el
tratamiento de una diabetes manifiesta de tipo 2, como también para
el tratamiento de los primeros síntomas del trastorno metabólico
complejo de la prediabetes y, así, para la prevención de una
diabetes mellitus de tipo 2. En el marco de la presente invención,
se halló ahora, sorprendentemente, que algunos pocos antagonistas
del receptor de la angiotensina II y sus sales, además de la
conocida acción hipotensiva, pueden elevar en un sistema celular la
expresión de genera, de cuya transcripción se sabe que es regulada
por el receptor PPARgamma. Esto abre nuevas posibilidades
terapéuticas en el tratamiento y la prevención de la diabetes de
tipo 2, síndrome metabólico y resistencia a la insulina. A fin de
garantizar condiciones comparables, se observa y cuantifica este
efecto en el marco de la presente invención con ayuda de una línea
celular establemente transformada (comp. Ejemplo 2). En este caso
se trata de células CHO que representan una transformación con dos
construcciones génicas. La primera de estas construcciones codifica
el gen de luciferasa de Photinus pyralis (de Wet JR, Mol
Cell Biol (1987) 7:725) bajo el control de un promotor sintético con
una quíntuple repetición de un sitio de unión de levadura Gal4
(comp. secuencia de banco de genes AF058756). La segunda
construcción codifica una proteína de fusión compuesta por el
dominio de unión de ligandos del factor de transcripción humano
PPARgamma2 (comp. secuencia de banco de genes U79012), así
como el dominio de unión de ADN de levadura GAL4 (aminoácidos
1-147; Sadowski I, Nucleic Acids Res (1989)
17:7539).
La inducción de la transcripción de los genes
regulados por PPARgamma es conocida por las tiazolidindionas
utilizadas como antidiabéticos (por ejemplo, rosiglitazonas) y
activada por su unión con el receptor PPARgamma y su activación. En
el marco del sistema de ensayo aplicado aquí, esta acción como
cuantificarse como actividad de luciferasa inducida de la línea
celular transformada. La misma inducción de la actividad de una
luciferasa no se presenta en el caso de los antagonistas del
receptor de la angiotensina II, contrariamente a lo esperado, por
unión del principio activo con el receptor PPARgamma. La inducción
es particularmente marcada para el principio activo telmisartano.
Una unión de telmisartano con el receptor PPARgamma no puede ser
detectada en los distintos sistemas de ensayo. Por ello, se presume
que el aumento de la afinidad de proteínas de cofactores por
PPARgamma por telmisartano también lleva al reclutamiento de las
proteínas de cofactores, cuando no existen ligandos PPARgamma
sintéticos de gran afinidad. Esto produce luego una activación de la
transcripción de genes mediada a través de estos cofactores que son
regulados por el receptor PPARgamma. Como la inducción de estos
genes es responsable de la acción antidiabética de las
tiazolidindionas, se puede partir del hecho de que la inducción de
estos genes por telmisartano despliega un efecto antidiabético
comparable. Así, este principio activo es apropiado no sólo para el
tratamiento de hipertensión, sino también para el tratamiento y la
prevención de la diabetes mellitus de tipo 2.
El descubrimiento de esta nueva acción
terapéutica de telmisartano y sus sales significa que se pueden
emplear para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de personas, en las que se diagnosticó diabetes mellitus de tipo 2
o se sospecha de prediabetes, para la prevención de la diabetes o
para el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la
insulina en pacientes con tensión arterial normal. Son apropiados
sobre todo para el tratamiento y la prevención de diabetes de tipo 2
y prediabetes de tipo 2. Quedan incluidos el tratamiento y la
prevención del síndrome metabólico, el síndrome X o bien el síndrome
de resistencia a la insulina. Cuando en el marco de esta invención
se hace referencia a las personas por tratar, la presencia del
tratamiento o de la prevención de la persona está en primer lugar,
pero las combinaciones de principios activos aplicados también se
pueden emplear de modo correspondiente en la medicina veterinaria en
mamíferos.
La diabetes mellitus de tipo 2 se manifiesta en
un valor de azúcar en sangre en ayunas que supera 125 mg de glucosa
por dl de plasma, y la determinación de los valores de glucosa en
sangre representa un procedimiento estándar en la analítica médica
de rutina. Si se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa, 2
horas después de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa el valor
de azúcar en sangre de un diabético es de más de 200 mg de glucosa
por dl de plasma. En un ensayo de tolerancia a la glucosa, se
administran a la persona por investigar, después de un ayuno de
10-12 horas, 75 g de glucosa por vía oral y se
calcula el valor de azúcar en sangre inmediatamente antes de la
ingesta y 1 ó 2 horas después de la ingesta de glucosa. En una
persona sana, el valor de azúcar en sangre antes de la ingesta
oscila entre 60 y 110 mg por dl de plasma, una hora después de la
ingesta, por debajo de los 200 mg por dl y después de 2 horas, por
debajo de los 140 mg por dl. Si el valor al cabo de 2 horas es de
140 a 200 mg, se habla entonces de una tolerancia alterada a la
glucosa.
Es un indicio particularmente contundente de la
presencia de una prediabetes cuando se puede comprobar una
resistencia a la insulina. Así, puede ser que una persona requiera 2
a 3 veces más cantidad de insulina para mantener la homeostasis de
glucosa que otra persona, sin que esto tenga un significado
patológico directo. El método más representativo para la
determinación de la resistencia a la insulina es el ensayo de clamp
euglucémico-hiperinsulinémico. La relación insulina
a glucosa se determina en el marco de una técnica de infusión
combinada de insulina-glucosa. Se habla de una
resistencia a la insulina cuando la absorción de glucosa está por
debajo del percentil 25 de la población investigada en segundo
plano (definición de la OMS). Algo más económico que la
investigación con clamp son los llamados modelos mínimos, en los
que, durante un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenoso, se
miden en intervalos temporalmente establecidos las concentraciones
de insulina y glucosa en la sangre, calculando a partir de ello la
resistencia a la insulina. Otro método de determinación es el modelo
matemático HOMA. La resistencia a la insulina se calcula a través
de la glucosa en plasma en ayunas y la concentración de insulina en
ayunas. En el marco de este método no es posible distinguir entre
resistencia a la insulina hepática y periférica. Para una
evaluación de la resistencia a la insulina en la práctica diaria,
estos procedimientos son poco apropiados. En la vida diaria clínica
se toman, por lo general, otros parámetros para calcular la
resistencia a la insulina. Para ello, se prefieren tomar, por
ejemplo, las concentraciones de los triglicéridos del paciente, ya
que elevados niveles de triglicéridos se correlacionan
significativamente con la presencia de una resistencia a la
insulina.
En la práctica, se parte, simplificando un poco,
del hecho de que las personas son resistentes a la insulina cuando
presentan por lo menos 2 de las siguientes propiedades:
- 1)
- sobrepeso u obesidad
- 2)
- hipertensión
- 3)
- dislipidemia (contenido alterado de la sangre en lípidos totales)
- 4)
- por lo menos un pariente de primer grado al que se hubiera diagnosticado una tolerancia a la glucosa alterada o diabetes de tipo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Sobrepeso significa aquí que el índice de masa
corporal (Body Mass Index -BMI) está comprendido entre 25 y
30 kg/m^{2}, siendo el BMI el cociente del peso corporal en kg y
del cuadrado de la estatura en metros. En caso de obesidad, el BMI
es mayor que 30 kg/m^{2}.
De la definición anterior de la resistencia a la
insulina se ve claramente que para su tratamiento se indican y son
apropiados agentes hipotensivos cuando en el paciente se comprueba,
por ejemplo, la propiedad hipertensión. Un resultado de la presente
invención es que el bloqueante del receptor de la angiotensina II
telmisartano, representa un agente hipotensivo preferido debido a
la propiedad de la activación de PPAR-gamma, que
también es apropiado para el tratamiento de resistencia a la
insulina, cuando en el paciente no se comprueba una hipertensión,
sino una tensión arterial normal. De esta manera se puede aplicar un
tratamiento de diabéticos de tipo 2 con telmisartano
simultáneamente con el tratamiento o el tratamiento de soporte de
una dislipidemia. Las dosis usuales de telmisartano ocasionan una
significativa reducción de los valores en plasma de colesterol LDL,
colesterol total y/o triglicéridos.
Como la resistencia a la insulina se considera
un estado que ocasiona un progresivo aumento de la tensión
arterial, su tratamiento con telmisartano puede considerarse una
prevención de la hipertensión, pese a valores de tensión arterial
normales.
Un indicio similar de la prediabetes es cuando
se cumplen las condiciones para el síndrome metabólico, cuya
característica principal es la resistencia a la insulina. De acuerdo
con las directivas ATP IHINCEP (Executive Summary of the Third
Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) en
el Journal of the American Medical Association
285:2486-2497, 2001), se habla del síndrome
metabólico cuando un paciente presenta por lo menos 3 de las
siguientes características:
- 1)
- obesidad abdominal, definida como la medida del talle >40 pulgadas o 102 cm en los hombres y >35 pulgadas o 94 cm en las mujeres
- 2)
- valores de triglicéridos >150 mg/dl
- 3)
- valores de colesterol HDL <40 mg/dl en hombres
- 4)
- hipertensión >130/>85 mm Hg
- 5)
- azúcar en sangre en ayunas de >110 mg/dl.
\vskip1.000000\baselineskip
De esta definición del síndrome metabólico se ve
claramente que, para su tratamiento, son apropiados los agentes
hipotensivos cuando se detectó por ejemplo hipertensión en el
paciente. Un resultado de la presente invención es que el
bloqueante del receptor de la angiotensina II telmisartano
representa un agente hipotensivo preferido debido a la propiedad de
la activación de PPAR-gamma, que también es
apropiado para el tratamiento de resistencia a la insulina, cuando
en el paciente no se comprueba una hipertensión. Como también el
síndrome metabólico es considerado un estado que ocasiona un
aumento progresivo de la tensión arterial, su tratamiento con
telmisartano también puede considerarse una prevención de la
hipertensión, pese a valores de tensión arterial normales.
También hay sospecha de prediabetes cuando el
valor de azúcar en sangre en ayunas está por encima del valor
normal máximo de 110 mg de glucosa por dl de plasma, pero no supera
el valor límite relevante para la diabetes de 125 mg de glucosa por
dl de plasma. Otro indicio para la prediabetes es una tolerancia
alterada a la glucosa, es decir, un valor de azúcar en sangre de
140-200 mg de glucosa por dl de plasma 2 horas
después de ingerir en ayunas 75 g de glucosa en el marco de una
prueba de tolerancia a la glucosa.
También un valor en sangre de triglicéridos de
más de 150 mg/dl permite suponer la presencia de prediabetes. Esta
sospecha se refuerza con valores bajos en sangre de colesterol HDL.
En las mujeres, los valores por debajo de 40 mg por dl de plasma,
en los hombres, los valores por debajo de 50 mg por dl de plasma
deben considerarse demasiado bajos. La determinación de
triglicéridos y colesterol HDL en la sangre pertenece también a los
procedimientos estándar en la analítica médica y se describe, por
ejemplo, en: Thomas L (ed.): "Labor und Diagnose",
TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Francfort del
Meno, 2000. Hay mayor sospecha de prediabetes cuando los valores de
azúcar en sangre en ayunas superan al mismo tiempo 110 mg de glucosa
por dl de plasma. Cuando los valores en sangre medidos están en el
intervalo de los valores límite, se puede utilizar como ayuda
adicional para la decisión la relación de la medida del contorno a
la medida de las caderas. Si esta relación supera en las mujeres el
valor de 0,8 o en los hombres, el valor de 1, se indica un
tratamiento.
Se indica en especial para el tratamiento de
diabetes o prediabetes el antagonista del receptor de la
angiotensina II telmisartano cuando también se debe tratar una
hipertonía. Éste es el caso cuando la presión arterial sistólica
supera un valor de 140 mm Hg y la presión arterial diastólica supera
un valor de 90 mm Hg. Si un paciente ya padece de una diabetes
manifiesta, en la actualidad se recomienda reducir la presión
arterial sistólica a un valor inferior a 130 mm Hg y la presión
arterial diastólica, a un valor inferior a 80 mm Hg. Para alcanzar
estos valores, se puede indicar según el caso la combinación de
antagonistas del receptor de angiotensina II con un diurético o un
antagonista del calcio. El término "diurético" comprende
tiazidas o análogos de tiazida, tales como hidroclorotiazidas
(HCTZ), clopamidas, xipamidas o clorotalidonas, el antagonista de
aldosterona eplerenona, como también otros diuréticos que son
apropiados para el tratamiento de hipertensión, como furosemidas y
piretanidas, y sus combinaciones con amiloridas y triamtereno.
La presente invención da a entender que, para
personas que son tratadas por una hipertensión, siempre se indica
el antagonista del receptor de angiotensina II telmisartano cuando
se debe prevenir el desarrollo de una diabetes o se debe tratar una
diabetes manifiesta.
En sólo el 10% de todos los casos de
hipertensión (hipertonía secundaria) se puede comprobar una causa
identificable como, por ejemplo, una nefropatía. Por tratamiento y
eliminación de la causa se puede subsanar, por lo general, la
hipertonía secundaria. Pero en casi el 90% de los casos se trata de
una hipertonía primaria, cuya causa exacta no es conocida, no
siendo posible así una curación directa. Las repercusiones negativas
de la hipertensión pueden reducirse por alteración de las
costumbres de vida y un correcto tratamiento. La conjunción de
distintos factores de riesgo o la aparición conjunta de distintos
factores de riesgo parece causar la hipertensión.
A menudo se observa, sobre todo, la conjunción
de hipertensión con trastornos del metabolismo de las grasas y los
azúcares. Estos trastornos pasan en principio inadvertidos, pero
pueden ser reconocidos por medio de valores elevados de
triglicéridos en sangre y glucosa, así como reducidos valores de
colesterol HDL en sangre. Se pueden reconocer adicionalmente en un
estadio algo más avanzado por una obesidad de progreso lento. Estos
trastornos se pueden aclarar por medio de la creciente resistencia a
la insulina. Cuanto menos efectiva sea la insulina, tanto más se
confunde el metabolismo de grasas y azúcares. La combinación de
todos estos trastornos eleva finalmente la probabilidad de padecer
de una glucemia y de fallecer prematuramente de una cardiopatía o
vasculopatía.
Las estimaciones parten del hecho de que
aproximadamente un tercio de los adultos en las regiones de la
tierra que tienen superprovisión de alimentos está afectado por la
conjunción de una hipertensión con trastornos del metabolismo de
grasas y azúcares, y que esta cifra aumentará aún más. De ello
resulta una necesidad de medicamentos que están en condiciones de
contribuir a ralentizar o detener el avance de los trastornos
metabólicos mencionados en una fase lo más temprana posible y, al
mismo tiempo, evitar las repercusiones de una hipertensión dañinas
para la salud.
La presente invención divulga también un
medicamento que se puede usar tanto para el tratamiento de
hipertonía, como también para el tratamiento de una diabetes
manifiesta de tipo 2 o los primeros síntomas del trastorno
metabólico complejo de la prediabetes. De esta manera, la presente
invención también comprende la prevención de la diabetes en
pacientes que son tratados por hipertensión. Si por ello se usa de
inmediato el antagonista del receptor de angiotensina II
telmisartano para el control de la presión arterial en caso de la
presencia de los síntomas mencionados de prediabetes, se puede
demorar o impedir así la aparición de una diabetes manifiesta de
tipo 2.
En el caso del antagonista del receptor de
angiotensina II telmisartano se puede excluir una unión con el
dominio de unión de ligandos PPARgamma por test in vitro
(comp. Ejemplo 1), mientras que activan tras añadir al medio de
cultivo una línea de células reporteras PPARgamma establemente
transformada, la expresión de un gen de luciferasa también
establemente transfectado (comp. Ejemplo 3).
Por lo tanto, telmisartano
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- a)
- expresa una proteína de fusión compuesta por el dominio de unión con ligandos del factor de transcripción PPARgamma humano, así como el dominio de unión de ADN de levadura GAL4, y
- b)
- contiene un gel de luciferasa bajo el control de un sitio de unión de levadura Gal4 repetido cinco veces.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de una línea de células
reporteras PPARgamma de este tipo se describe en el Ejemplo 2.
Una unión in vitro con el dominio de
unión con ligandos del receptor PPARgamma2 humano no existe cuando
no puede ser detectada en un AlphaScreen (Ullmann EF et al,
Proc Natl Acad Sci USA (1994) 91:5426-5430). En
lugar de un AlphaScreen, también se puede realizar un ensayo de
SPA (Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol Biol (2002)
81:217-225) o un ensayo de RMN (Johnson BA et
al., J Mol Biol (2000) 298:187-194). Por lo
general, con ninguno de estos procedimientos se puede detectar una
unión con el receptor.
En el marco de la presente invención se lograron
los mejores resultados con telmisartano y sus sales. Las formas de
administración preparadas contienen un equivalente de
20-200 mg, con preferencia 20, 40, 80, 120, 160 ó
200 mg del ácido libre del principio activo. Si el principio activo
está combinado con HCTZ o clortalidona, la forma de administración
contiene 10-50 mg, con preferencia 50, 25 ó 12,5 mg
del diurético.
La ventajosa acción divulgada en esta invención
del antagonista de angiotensina II telmisartano es particularmente
marcada. Si la aplicación combinada de telmisartano con uno o varios
otros principios activos terapéuticos es conveniente o necesaria,
telmisartano representa un bloqueante preferido del receptor de
angiotensina II, porque combina en un único principio activo una
acción hipotensiva con una metabólica, por ejemplo, una acción
antidiabética que también contribuye con la prevención de la
diabetes.
Por este motivo, combinaciones de principios
activos preformuladas de telmisartano con un inhibidor de DPP4
implican un desarrollo posterior orientado a la terapia contra la
diabetes. También en el tratamiento de la hipertensión con
inhibidores del sistema renina-angiotensina (RAS) en
combinación con un antagonista de calcio como amlodipina o
nifedipina o el antagonista de la aldosterona eplerenona, el
telmisartano debe ser considerado un inhibidor preferido de RAS.
La combinación con el antagonista de la aldosterona eplerenona
también representa para el tratamiento o la prevención de debilidad
cardíaca o infarto cardíaco un importante desarrollo ulterior.
Además de la hipertensión, los trastornos del
metabolismo de las grasas (dislipidemias) y la diabetes mellitus
también implican un elevado riesgo de ataque apopléjico, de modo que
el telmisartano también representa en asociación con el inhibidor
de la agregación de trombocitos clopidogrel, siempre combinado
adicionalmente con ácido acetilsalicílico (ASA), una pareja
preferida de combinación sobre todo para la profilaxis de un ataque
apopléjico. ASA puede usarse en una dosis de 10 a 200 mg, con
preferencia de 25 a 100 mg y, en especial, de 30 a 75 mg.
Por ello, un objeto de la presente invención son
composiciones farmacéuticas que comprenden telmisartano o una de
sus sales en combinación con
- \bullet
- amlodipina o nifedipina,
- \bullet
- eplerenona,
- \bullet
- clopidogrel, en todos los casos en combinación con ácido acetilsalicílico, o
- \bullet
- un inhibidor de DPP4,
así como su preparación. Estas combinaciones
preformuladas de principios activos se elaboran, por lo general,
con uno o varios excipientes de formulación, tales como manitol,
sorbitol, xilita, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio,
lactosa, sal sódica de croscarmelosa (sal sódica de carboximetiléter
de celulosa, reticulada), crospovidona, glicolato de almidón
sódico, hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución), almidón de
maíz, polivinilpirrolidona, copolimerizados de vinilpirrolidona con
otros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón,
estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, talco,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa, acetato de polivinilo,
agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita,
agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico,
carboximetilcelulosa o sustancias con contenido graso como grasa
dura o sus mezclas adecuadas, en preparaciones galénicas usuales,
tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o
supositorios.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen comprimidos, por ejemplo, por mezcla
del o de los principios activos con uno o varios excipientes y
posterior compresión. Los comprimidos pueden consistir también en
varias capas. Ejemplos de excipientes son
- \bullet
- diluyentes inertes, tales como manitol, sorbitol, xilita, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio y lactosa;
- \bullet
- desintegrantes, tales como sal sódica de croscarmelosa (sal sódica de carboximetiléter de celulosa, reticulada), crospovidona, glicolato de almidón sódico, hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución) y almidón de maíz;
- \bullet
- aglutinantes, tales como polivinilpirrolidona, copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidón;
- \bullet
- lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y talco;
- \bullet
- agentes para lograr el efecto de depósito, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y acetato de polivinilo; y
- \bullet
- colorantes farmacéuticamente aceptables, tales como óxidos de hierro coloreados.
\vskip1.000000\baselineskip
El bloqueo de la aldosterona reduce la
mortalidad y la morbilidad en pacientes con una marcada debilidad
cardíaca. Si los pacientes, tratados por debilidad cardíaca
sintomática e insuficiencia cardíaca izquierda con inhibidores de
ACE, antagonistas del receptor de angiotensina, diurético o
beta-bloqueantes, padecen de un infarto de
miocardio, se pudo demostrar que el tratamiento adicional con el
bloqueante selectivo de aldosterona eplerenona mejora sus
oportunidades de supervivencia y lleva a una reducción de
posteriores ingresos en el hospital (NEJM
348:1309-1321, 2003). En el grupo de pacientes
investigados también se contemplaron los pacientes con diabetes, en
los que había una insuficiencia cardíaca izquierda, pero no una
debilidad cardíaca sintomática, ya que para este grupo de pacientes
el riesgo de un evento cardiovascular es comparativamente igual que
en pacientes con insuficiencia cardíaca izquierda y debilidad
cardíaca sintomática. Si se tiene en cuenta esto, el descubrimiento
aquí divulgado del efecto antidiabético del bloqueante del receptor
de la angiotensina II telmisartano significa que está indicada su
combinación con eplerenona en el tratamiento posterior de un infarto
de miocardio sobre todo en aquellos pacientes que ya padecen de
diabetes y en todos los casos de proteinuria diabética, o en los
que existe una sospecha de prediabetes. Por ello, es objeto de la
presente invención las formas de administración farmacéuticas en
las que los dos principios activos telmisartano y eplerenona están
combinados, por ejemplo un equivalente de 40-320
mg, con preferencia 80 ó 160 mg de telmisartano y un equivalente de
20-200 mg, con preferencia 25 ó 50 mg de
eplerenona. Una forma de administración preferida son los
comprimidos bicapa. El principio activo eplerenona se usa sobre
todo en forma micronizada con un tamaño de partícula D_{90} de
25-400 micrones (comp. documento WO 00/33847).
La metformina es un antidiabético de buenos
resultados que logra su efecto principal reduciendo la
hiperproducción de glucosa en el hígado de un diabético. En el
control terapéutico de la diabetes mellitus, el valor HbA1c, el
producto de una glicación no enzimática de la cadena de hemoglobina
B, un significado sobresaliente. Dado que su formación depende
esencialmente del nivel de azúcar en sangre y el tiempo de vida de
los eritrocitos, el HbA1c refleja, en el sentido de una "memoria
de azúcar en sangre" el nivel medio de azúcar en sangre de las
últimas 4-6 semanas. Los pacientes diabéticos cuyo
valor HbA1c está bien regulado a largo plazo por una terapia
intensiva antidiabética (es decir, < 6,5% de toda la hemoglobina
de la muestra), están mucho más protegidos de una microangiopatía
diabética. La metformina sola logra en el diabético una mejora media
del valor HbA1c en la magnitud de 1,0 - 1,5%. Esta reducción del
valor HbA1C no es suficiente en todos los diabéticos para llegar al
intervalo blanco deseado de < 6,5% y preferentemente < 6% de
HbA1c. Por ello, se requieren medidas terapéuticas adicionales para
incrementar la acción de la metformina.
En el marco de la presente invención se halló,
sorprendentemente, que el telmisartano actúa como activador de
PPAR-gamma. De esta manera, el telmisartano posee el
potencial de elevar la sensibilidad de la insulina del tejido
graso, muscular y hepático para lograr, de esta manera, una
reducción del azúcar en sangre. Esto hace al telmisartano un
participante en la combinación particularmente apropiado para
antidiabéticos, dado que su efecto se basa en otro principio activo
y, por consiguiente, refuerza favorablemente el modo de acción de
estos principios activos.
En la mayoría de los diabéticos adiposos de tipo
2, como también en los prediabéticos, se comprueba un aumento de la
presión arterial que pertenece también a los criterios del síndrome
metabólico. Para este grupo de pacientes, el telmisartano implica
un antihipertensivo preferido cuyas propiedades adicionales actúan
favorablemente como sensibilizante de la insulina con un
antidiabético de buenos resultados, a fin de tratar al mismo tiempo
y de la misma manera distintos aspectos de las enfermedades diabetes
de tipo 2, prediabetes de tipo 2 o síndrome metabólico o
resistencia a la insulina. Con una administración complementaria de
telmisartano, se puede lograr una mejora adicional del valor HbA1c
en la magnitud 0,25-2%, con preferencia
0,25-1% y con preferencia especial
0,25-0,5%. Incluso una mejora del valor HbA1c
inferior a 0,25% de la hemoglobina total significa un aporte
conveniente al tratamiento de un diabético de tipo 2, pero
actualmente no es mensurable de modo confiable. Tal como mostró el
estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study),
una reducción de la hipertensión también es activa como una terapia
para reducir el azúcar en sangre, a fin de reducir en los
diabéticos de tipo 2 complicaciones tardías, tales como nefropatía,
neuropatía, retinopatía, como también todas las complicaciones
macrovasculares.
La proteína que contiene el dominio de unión de
ligandos PPARgamma humanos (LBD) se produce como proteína de fusión
de GST en E. coli y se purifica por cromatografía por
afinidad.
Para ello se subclona una sección de ADN que
codifica los aminoácidos 205-505 del factor de
transcripción PPARgamma2 humano (comp. entrada en banco de genes
U79012) a través de los sitios de restricción insertados
adicionalmente BamH I y Xho I en el vector de expresión
pGEX-4T-1 (Amersham) y se controla
la secuencia de la sección. La expresión de la proteína de fusión
se realiza en la cepa de E. coli BL21 (DE3) recomendada para
vectores pGEX después de la inducción con 0,2 mM de IPTG durante 4
horas a 25ºC. Las bacterias se pelletizan después de la inducción y
se congelan en porciones en PBS, pH 7,4. Después de la
desintegración en una prensa francesa, se purificó la proteína de
fusión GST-PPARgamma-LBD disuelta
con ayuda de una columna GSTrap (Pharmacia). La elución se produjo
por adición de 20 mM de glutatión reducido.
Las fracciones de proteína
GST-PPARgamma-LBD se desalinizan con
ayuda de una columna de desanilización HiTrap (Pharmacia) y se
determina la concentración de proteínas con un ensayo estándar.
La proteína que contiene el dominio de unión de
ligandos RXRalpha humanos (LBD) se produce como proteína de fusión
His tag en E. coli y se purifica por cromatografía por
afinidad.
Para ello se subclona una sección de ADN que
codifica los aminoácidos 220-461 del factor de
transcripción RXRalpha humano (comp. entrada en banco de genes
NM_002957, nt 729-1457) a través de los sitios de
restricción insertados adicionalmente BamH I y Not I en el vector
de expresión pET28c (Novagen) y se controla la secuencia de la
sección. La expresión de la proteína de fusión se realiza en la cepa
de E. coli BL21 (DE3) recomendada para vectores pET después
de la inducción con 0,2 mM de IPTG durante 4 horas a 25ºC. Las
bacterias se pelletizan después de la inducción y se congelan en
porciones en PBS, pH 7,4. Después de desintegrar en una prensa
francesa, se purifica la proteína de fusión
His-RXRalpha-LBD disuelta con ayuda
de una columna quelante HiTrap (Pharmacia). La elución se realizó a
través de una etapa de 500 mM de imidazol. Las fracciones de
proteína His-RXRalpha-LBD se
desalnizan con ayuda de una columna de desalinización HiTrap
(Pharmacia) y se determina la concentración de las proteínas con un
ensayo estándar.
Los ensayos Alpha Screen se describieron por
primera vez en Ullmann EF et al, Proc Natl Acad Sci USA
(1994) 91:5426-5430. Las mediciones realizadas en
el marco de este ejemplo se llevaron a cabo tal como se describe en
Glickman JF et al., J Biomol Screen (2002)
7:3-10.El tampón de ensayo está compuesto de 25 mM
de Hepes pH 7,4, 100 mM de NaCl, 1 mM de DTT, 0,1% de
Tween-20, 0,1% de BSA. Se incuban 3 nM de proteína
de fusión GST-PPARgamma-LBD, 15 nM
de péptido LXXLL biotinilado del cofactor CBP (equivalente al
péptido divulgado en la página 218 de Mukherjee R et al., J
Steroid Biochem Mol Biol (2002) 81:217-225 con una
cisteína N-terminal adicional) y 10 \mug/ml de
perlas aceptoras anti-GST o bien perlas donoras de
estreptavidina (Applied Biosystems) en un volumen total de 12,5
\mul en presencia de distintas concentraciones de una sustancia de
ensayo (en DMSO) durante 4 horas a temperatura ambiente. La
concentración final de DMSO en el ensayo es del 1% (v/v). Como
control de fondo (NSB) sirve una disolución de DMSO al 1%. La
medición se realiza en el medidor de fusión Packard.
Contrariamente a la rosiglitazona, un agonista
PPARgamma conocido en la bibliografía con unión en LBD, no tiene
lugar una activación directa de PPARgamma-LBD por
mayores concentraciones de telmisartano, losartano e irbesartano
(concentraciones de hasta 50 \muM) y, ligado a ello, un
reclutamiento significativo del péptido LXXLL.
\newpage
Se halla una descripción del formato de ensayo
de SPA en Mukherjee R et al., J Steroid Biochem Mol
Biol (2002) 81:217-225. El tampón de ensayo está
compuesto de 20 mM de Tris pH 7,5, 25 mM de KCl, 10 mM de DTT y 0,2%
de Triton X-100. Se incuban 30 nM de proteína de
fusión GST-PPARgamma-LBD, 30 nM de
His-RXRalpha-LBD, anticuerpos
anti-GST (1:600, Amersham Pharmacia), 0,25 mg de
perlas de unión con anticuerpos de proteína P A SPA PVT (Amersham
Pharmacia), 30 nM de rosiglitazona marcada con ^{3}H en un volumen
total de 100 \mul con diluciones de sustancia de ensayo durante 5
horas a temperatura ambiente.
Como control de fondo (NSB) se añaden 10 \muM
de rosiglitazona sin marcar en lugar de la rosiglitazona radiactiva,
como valor máximo (Bmáx) se añade en lugar de una sustancia de
ensayo el disolvente utilizado, por ejemplo DMSO.
A continuación de la incubación, se centrifugan
las tandas de ensayo durante 5 minutos a 2000 rpm en una centrífuga
Hettich Universal 30Rf y se miden en el contador Packard TopCount
NXT.
Contrariamente a los agonistas PPARgamma
directos que se unen con PPARgamma-LBD, tampoco
tiene lugar con muy grandes excesos de telmisartano, losartano o
irbesartano un desplazamiento de la rosiglitazona radiactiva
dependiente de la concentración del saco de unión.
Contrariamente a un ligando PPARgamma directo,
por ejemplo rosiglitazona, no tiene lugar en la medición del
espectro ^{15}N TROSY de PPARgamma-LBD en
presencia de las sustancias de ensayo telmisartano una interacción
de la sustancia de ensayo con aminoácidos del saco de unión. Los
aminoácidos del saco de unión presentan en presencia de las
sustancias de ensayo el mismo posicionamiento que en ausencia de un
ligando.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segmento de ADN que codifica los aminoácidos
205-505 del factor de transcripción PPARgamma2
humano (equivalente a los nucleótidos 703-1605 de
la secuencia del banco de genes U79012) se incorpora a través
de sitios de restricción BamH I e Hind III insertados
adicionalmente en el sitio de clonación múltiple del vector
pFA-CMV (Stratagene) y se verifica la secuencia. El
plásmido resultante
pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD codifica de
modo N-terminal del PPARgamma-LBD
en igual cuadrícula de lectura un dominio de unión de ADN Gal4.
Adicionalmente, el plásmido codifica una resistencia a
neomicina.
La línea celular CHO-K1 (ATCC
CCL-61) se cotransfecta con los plásmidos
pFA-CMV/hPPARgamma2-LBD y
pFR-Luc (Stratagene). pFR-Luc
codifica el gen de luciferasa bajo el control de un sitio de unión
de levadura Gal4 repetido cinco veces. La transfección se realiza
con Lipofectamin2000 de acuerdo con las indicaciones del
fabricante.
Después de la transfección, las células se
cultivan en medio (Ham's F12 con 10% de suero fetal de ternero) en
presencia de 0,5 mg/ml de G-418. Después de un
cultivo de seis días, se pasan las células y se mantienen en
cultivo durante otros 10 días. Las colonias resultantes, resistentes
a la neomicina, se separan en el microscopio, se colocan en placas
de 96 pocillos y se cultivan. Se obtienen distintas líneas celulares
transformadas con los plásmidos contenidos (por ejemplo, clon Nros.
10, 11, 13 etc.), que se siguen conservando en medio de
cultivo.
Las líneas celulares se investigan en cuanto a
la inducibilidad del gen de luciferasa por un agonista PPARgamma,
por ejemplo rosiglitazona, y se hacen reaccionar con una señal
aumentada de luciferasa a la estimulación con un agonista
PPARgamma.
\vskip1.000000\baselineskip
La línea celular CHO-K1 derivada
del clon transformado 11 del Ejemplo 2 se siembra en placas de fondo
plano de 96 pocillos con una densidad de 3 x 10^{4} células/200
\mul/pocillo y se cultiva durante la noche en medio Ham's
F-12 con 10% de suero fetal de terno y 0,5 mg/ml de
G-418. Al cabo de 24 horas, se cambia a un medio
sin adición de G-418.
Las sustancias de ensayo se llevan con un
disolvente apropiado, por ejemplo DMSO, a 100 veces la concentración
deseada y se diluyen con el medio colocado de la placa de cultivo
celular 1:100. Como control de fondo sirve el disolvente utilizado,
por ejemplo DMSO, en igual concentración.
24 horas después de incorporar la sustancia, se
descartan los sobrenadantes y se lavan las células dos veces con
150 \mul de tampón de lavado por vez (25 mM de tricina, 16,3 mM de
MgSO_{4}, pH 7,8). Después de los pasos de lavado, se añaden por
tanda de ensayo 50 \mul de tampón de lavado con 150 \mul de
tampón de ensayo de luciferasa (25 mM de tricina, 0,5 mM de EDTA,
0,54 mM de NaTPP, 16,3 mM de MgSO_{4}, 1,2 mM de ATP, 0,05 mM de
luciferina, 56,8 mM de 2-mercaptoetanol, 0,1% de
Trition X-100, pH 7,8). La medición de la
luminiscencia se realiza después de un tiempo de espera de cinco
minutos en el contador Packard TopCount NXT. La actividad de la
luciferasa se obtiene por la integración de las unidades relativas
de luciferasa (RLU) de los primeros diez segundos de empezada la
medición.
Por medio del antagonista del receptor de
angiotensina II telmisartano se produce una activación
particularmente potente de la vía de PPARgamma en la línea de
células reporteras PPARgamma. Una activación a través de otros
antagonistas del receptor de angiotensina II como losartano e
irbesartano recién tiene lugar con mayores concentraciones de
ensayo y en pequeña escala.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan preadipocitos de ratón
3T3-L1 en DMEM (medio Eagle modificado con Dulbecco)
con 10% de suero fetal de ternero (FBS). Se cultivan células PC12W
en DMEM con 5% de FBS y 10% de suero de caballo. En ambos casos,
los medios contienen 1% de penicilina/estreptomicina.
La diferenciación de adipocitos se induce
durante 2-3 días después de la confluencia celular
con la adición de una disolución de diferenciación. Ésta
contiene
1 \mumol/l de dexametasona,
0,5 mmol/l de
3-isobutil-1-metilxantina,
1,67 \mumol/l de insulina y
10% de FBS.
Para la comparación, se induce la diferenciación
también con una disolución de diferenciación que contiene
adicionalmente telmisartano. Al cabo de 48 horas (día 2), se
reemplaza el medio por DMEM que contiene 10% de FBS y 1,67
\mumol/l de insulina o bien 10% de FBS y 1,67 \mumol/l de
insulina y telmisartano. Luego se estimulan las células durante
otras 48 horas y antes de ser finalmente analizadas (día 4).
Se lavan células con PBS y se fijan con una
disolución al 3,7% de formaldehído durante 2 minutos. Después de la
fijación, las células se colorean durante 1 hora a temperatura
ambiente con una disolución de depósito al 0,5% diluida con agua
3:2 de Oil Red-O en isopropanol. Después de lavar,
las células se investigan en el microscopio óptico.
10 \mumol/l de telmisartano producen una mayor
acumulación de lípidos que se hace visible por medio de una
coloración incrementada de Oil Red-O. La
diferenciación de adipocitos 3T3-L1 también es
favorecida por el telmisartano.
El aislamiento de ARN, la transcripción inversa
y la cuantificación de la expresión génica se producen con un
sistema de detección de secuencias ABI 7000 para tiempo real PCR
(descrito en Janke et al, Diabetes
51:1699-707, 2002). Como control endógeno para el
tiempo real PCR sirven los genes domésticos 18S rRNA e hipoxantina
guanina fosforibosiltransferasa (hprt).
La inducción observada depende de la
concentración aplicada de telmisartano. 10 \mumol/l de
telmisartano estimulan la expresión de la proteína 2 adiposa del
gen marcador adipogénico (aP2) en células 3T3-L1 3,1
\pm 0,3 veces (p<0,01). En comparación, una concentración de
10 \mumol/l del ligando PPARgamma pioglitazona estimula la
expresión de aP2 4,5 \pm 1 veces (p<0,01).
Para investigar si la inducción de la
adipogénesis por medio de telmisartano es el resultado de una
estimulación de la actividad PPARgamma, se realizan experimentos de
transfección con construcciones reporteras de PPRE (elemento de
respuesta PPAR). La transfección transitoria y los ensayos de
luciferasa empleados se describen en Kintscher et al, Circ
Res. 91:e35-44, 2002. Se transfectan adipocitos
3T3-L1 (día 4) o bien células PC12W con
Lipofectamine 2000 (Invitrogen) en presencia de 1 \mug (para
células 3T3-L1) o bien 50 ng (para células PC12W)
de una construcción reportera, vectores de expresión de PPARgamma2 y
RXRalpha, así como 10 ng de un vector de control reportero de
renilla luciferasa. En el caso de la construcción reportera se trata
de una fusión del elemento de respuesta PPAR de
3xacil-CoA oxidasa (PPRE) con
Tk-luciferasa. Los vectores de expresión PPARgamma2
y RXRalpha utilizados se corresponden con los vectores descritos por
Elbrecht et al, Biochem Biophys Res Com 224:
431-437, 1996 y Joseph et al, J Biol Chem
277(13): 11019-11025, 2002. En el caso del
vector de control reportero de luciferasa, se trata del plásmido
pRL-CMV (Promega). Después de 4 horas, se reemplaza
el medio de transfección por DMEM con 10% de FBS, que adicionalmente
contiene telmisartano, pioglitazona o el portador DMSO. Se mide la
actividad de la luciferasa al cabo de 24 horas.
El tratamiento con adipocitos
3T3-L1 con 10 \mumol/l de telmisartano llevan
a una inducción de la actividad de transcripción de PPARgamma 3,4
\pm 0,9 veces (p<0,05) en comparación con una inducción de 5,2
\pm 1,1 veces por 10 \mumol/l de pioglitazona.
Las células PC12W tienen déficit de
receptores AT_{1}. PPARgamma 2 y su compañero heterodímero
RXRalpha se sobreexpresan en células PC12W y se mide la
transcripción dependiente de PPARgamma en presencia o ausencia de
10 \mumol/l de telmisartano o pioglitazona. Como las células PC12W
no expresan PPARgamma, no se mide en ausencia de PPARgamma
2/RXRalpha exógeno una regulación de la actividad de PPARgamma.
Después de la sobreexpresión del heterodímero PPARgamma 2/RXRalpha,
el telmisartano induce también en las células PC12W deficientes en
receptores AT_{1} la actividad de PPARgamma 1,9 \pm 0,4 veces
(p<0,05). En comparación, la pioglitazona induce la actividad de
PPARgamma 4,2 \pm 1,4 veces (p<0,01). Esto comprueba que la
activación de la actividad de PPARgamma por medio de telmisartano
se realiza de modo independiente el bloqueo del receptor
AT_{1}.
\newpage
Los datos significan también que las
concentraciones de telmisartano, necesarias para la estimulación de
la actividad de PPARgamma, se pueden lograr en el plasma sanguíneo
de pacientes que se tratan contra hipertensión con telmisartano.
Esto significa que un tratamiento contra hipertensión con
telmisartano puede mejorar adicionalmente la sensibilidad a la
insulina, lo cual repercute positivamente sobre el nivel de azúcar
en sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
Con la compresión directa de la sal sódica de
telmisartano con excipientes y estearato de magnesio, se obtienen
comprimidos de la siguiente composición:
Con la compresión directa de la sal sódica de
telmisartano con excipientes y estearato de magnesio, se obtienen
comprimidos de la siguiente composición:
Se mezclan hidroclorotiazida, sal sódica de
telmisartano, sorbitol y óxido de hierro rojo en un mezclador de
caída libre ("Free Fall Blender"), se pasan por un tamiz de 0,8
mm y, tras añadir estearato de magnesio, se elabora en un mezclador
de caída libre hasta formar una mezcla pulverulenta.
Esta composición de principios activos y
excipientes se prensa en comprimidos con una prensa para comprimidos
apropiada (por ejemplo, Korsch EK0 o Fette P1200). Se preparan
comprimidos con la siguiente composición, en donde la cantidad de
sal sódica de telmisartano contenida por comprimido equivale a una
cantidad de 80 mg del ácido libre del telmisartano.
Las sales sódicas de telmisartano de los
comprimidos de los tres lotes se disuelve tras agitar durante 30
minutos (75 rpm) en 900 ml de tampón fosfato 0,1 M pH 7,5 a 92 \pm
1,5%, 96 \pm 1,8% o 100 \pm 1,0%. La hidroclorotiazida se
disolvió luego de 30 minutos en 900 ml de HCl 0,1 M (100 rpm) a 69
\pm 6,3%, 72 \pm 2,1% o 78 \pm 1,8%.
Claims (22)
1. Uso del antagonista del receptor de
angiotensina II telmisartano o una de sus sales, en combinación con
amlodipina, nifedipina, eplerenona, clopidogrel o un inhibidor de
DPP4 para preparar un medicamento para el tratamiento de personas,
en las que se diagnosticó diabetes mellitus de tipo 2 o existe
sospecha de una prediabetes, para la prevención de diabetes o para
el tratamiento del síndrome metabólico y la resistencia a la
insulina en pacientes con presión arterial normal.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque en las personas por tratar el valor de
azúcar en sangre en ayunas supera 125 mg de glucosa por dl de
plasma.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque en las personas por tratar el valor de
azúcar en sangre en ayunas es de 110-125 mg de
glucosa por dl de plasma.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque en las personas por tratar se mide 2
horas después de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa un valor
de azúcar en sangre superior a 200 mg de glucosa por dl de
plasma.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque en las personas por tratar se mide 2
horas después de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa un valor
de azúcar en sangre de 140-200 mg de glucosa por dl
de plasma.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque en las personas por tratar el valor de
triglicéridos en sangre supera 150 mg/dl.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque en las personas por tratar el valor de
HDL en sangre en mujeres es inferior a 40 mg por dl de plasma, en
los hombres, inferior a 50 mg por dl de plasma.
8. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 y
7, caracterizado porque en las personas por tratar el valor
de azúcar en sangre en ayunas supera 110 mg de glucosa por dl de
plasma.
9. Uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-8, caracterizado porque en las personas por
tratar la presión arterial sistólica supera un valor de 140 mm Hg y
la presión arterial diastólica supera un valor de 90 mm Hg.
10. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2
y 4, caracterizado porque en las personas por tratar la
presión arterial sistólica supera un valor de 130 mm Hg y la
presión arterial diastólica supera un valor de 80 mm Hg.
11. Uso de acuerdo con las reivindicaciones
1-10, caracterizado porque en las personas
por tratar la relación de medida de cintura a medida de cadera en
las mujeres supera el valor 0,8 y en los hombres supera el valor
1.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el antagonista del receptor de la
angiotensina II posee la propiedad de activar, tras añadir al medio
de cultivo una línea de células reporteras PPARgamma establemente
transformadas, la expresión de un gen de luciferasa establemente
transfectado, sin unirse in vitro con el dominio de unión de
ligandos PPARgamma.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
caracterizado porque
- el antagonista del receptor de la angiotensina II no muestra in vitro una unión con el dominio de unión de ligando de un receptor PPARgamma humano, mientras que
- el antagonista del receptor de la angiotensina II conduce a la inducción de la actividad de una luciferasa, cuando se añade al medio de cultivo de una línea celular establemente transformada, que
- expresa una proteína de fusión compuesta por el dominio de unión de ligando del factor de transcripción PPARgamma humano, así como el dominio de unión de ADN de levadura GAL4 y
- contiene un gel de luciferasa bajo el control de un sitio de unión de levadura Gal4 repetido cinco veces.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el antagonista del receptor de la
angiotensina II telmisartano se utiliza en forma de su sal de
sodio.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la forma de administración del
medicamento contiene 20-200 mg de telmisartano.
16. Composición farmacéutica que comprende
telmisartano o una de sus sales en combinación con
- a)
- amlodipina o nifedipina,
- b)
- eplerenona,
- c)
- clopidogrel, en todos los casos en combinación con ácido acetilacetílico, o
- d)
- un inhibidor de DPP4.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, para uso en el tratamiento de personas con
diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 o sospecha de prediabetes,
para la prevención de la diabetes o para el tratamiento del
síndrome metabólico y la resistencia a la insulina en pacientes con
tensión arterial normal.
18. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, caracterizada porque telmisartano o una
de sus sales se combina con amlodipina.
19. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, caracterizada porque telmisartano o una
de sus sales se combina con eplerenona.
20. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, caracterizada porque telmisartano o una
de sus sales se combina con clopidogrel.
21. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, caracterizada porque telmisartano o una
de sus sales se combina con un inhibidor de DPP4.
22. Composición farmacéutica de acuerdo con las
reivindicaciones 16-21, caracterizada porque
se utiliza telmisartano en forma de su sal de sodio.
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