CN1298389C - 一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂及其应用 - Google Patents
一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂及其应用。本发明结合原发性高血压的病理生理特点和药物的作用机制，发现替米沙坦和钙离子拮抗剂的结合是一个能有效治疗高血压的配方。本发明的复方降压制剂，按重量份数，由如下组分组成：替米沙坦10～160，钙离子拮抗剂0.5～50。钙离子拮抗剂扩张血管引起反射性交感神经兴奋，和替米沙坦合用后，后者拮抗神经激素活性作用可解除CCB降压过程中交感系统过度激活，减少CCB治疗过程中所引起的不良反应，提供更全面的心、脑、肾等靶器官保护。两者联合，可以起到协同作用，提高降压疗效；同时可以减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，应用前景广阔，值得推广。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体地说涉及一种复方降压制剂。
背景技术
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示：我国高血压患病率已达11.26％，比1979～1990年10年间增高25％，我国已有高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％；控制率(经治疗收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压病患者，已刻不容缓。
长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著降低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。
发明内容
本发明的目的是克服现有高血压治疗药存在的问题，提供一种降压效果显著，不良反应少的复方降压制剂。
本发明的另一个目的是提供上述复方降压制剂在制备用于治疗高血压的药物中的应用。
本发明结合原发性高血压的病理生理特点和药物的作用机制，发现血管紧张素II受体阻滞剂和钙离子拮抗剂的结合是一个有效治疗高血压的配方。
本发明的复方降压制剂，按重量份数，由如下组分组成：
替米沙坦 10～160
钙离子拮抗剂 0.5～50。
上述复方降压制剂，其较佳取值范围为：
替米沙坦 40～80
钙离子拮抗剂 1～25。
上述钙离子拮抗剂为硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)、氨氯地平(Amlodipine)、左旋氨氯地平(Levamlodipine)、拉西地平(Lacidipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼群地平(Nitrendipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼索地平(Nisoldipine)、尼伐地平(Nivadipine)、尼鲁地平(Ninudipine)、伊拉地平(Isradipine)、乐卡地平(Lercanidipine)、巴尼地平(Barnidipine)或马尼地平(Manidipine)中的一种或一种以上的混合物。
上述钙离子拮抗剂的优选物质为氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、非洛地平或巴尼地平中的一种或一种以上的混合物。
上述钙离子拮抗剂的最佳物质为氨氯地平。
替米沙坦是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，是疗效较好的抗高血压药物，化学名为4’-[(1，4’-二甲基-2’-正丙基[2，6’-二-1-氢-苯丙咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-二苯基]-2-羧酸，分子式为C33H30N4O2，分子质量为514.63。结构式如式(I)所示：
替米沙坦是长效血管紧张素II(Ang II)受体拮抗剂，选择性抑制Ang II的I型受体(AT1R)而不影响涉及心血管调节的其它受体系统，对AT1R的亲合力比AT2R约高3000倍，替米沙坦的AT1R拮抗效应大约是洛沙坦钾的6倍。替米沙坦口服后吸收迅速，30min到1h内达血浆峰值，主要通过肝脏结合成为无活性的葡萄糖醛酸化物，细胞色素P450酶不参与其代谢。消除半衰期约为24h，作用持续时间至少24h。
给予轻、中度高血压病人40mg～160mg，一天一次，比起安慰剂，显著降低收缩压和舒张压，至少与氨酰心安50mg～100mg，赖诺普利10mg～40mg效果相似。在临床试验中替米沙坦的耐受性和安慰剂相似，副作用和安慰剂相似，多个试验结果显示：与安慰剂比较，替米沙坦产生临床相关实验室指标变化的情况很少；发生实验室指标变化的比例与安慰剂相似甚至更低。总之，替米沙坦对各种程度高血压患者都有降压疗效，具有作用强度大、作用时间长、耐受性好、谷峰(T/P)比值高(＞80％)等优点，是一种疗效较好的抗高血压药物。
钙离子拮抗剂(CCB)降压有效、稳定，能达到靶目标值，并明显降低卒中的发生，是最常用、最基本的一线降压药物，尤其适用于老年收缩期高血压。长效CCB具有降压以外的器官保护作用，即逆转颈动脉内膜-中层增厚(IMT)，减轻冠状动脉的钙化，减少心绞痛患者的住院率。氨氯地平与赖诺普利对老年高血压患者的左室肥厚逆转作用无显著差异。对糖尿病肾病患者，长效CCB可以减少糖尿病患者的白蛋白尿和改善肾功能。长效CCB可以减少心脑血管病的中间终点及终末终点事件的发生率，多数研究结果提示CCB在降低卒中发生率方面优于β受体阻滞剂和利尿剂类抗高血压药。
可用于本发明的钙离子拮抗剂没有特别的限制，代表性的钙离子拮抗剂的例子包括(但不限于)：硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、尼鲁地平、伊拉地平、乐卡地平、巴尼地平或马尼地平。较佳地，所述钙离子拮抗剂选自氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、非洛地平或巴尼地平。更佳地，选自氨氯地平或左旋氨氯地平。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明的制剂适用于多类型的高血压病人；尤其适用于高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病；老年高血压病；高血压合并糖耐量异常，高血压病合并肾脏损害。
氨氯地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，具有独特的药理学特性：1.降压作用缓慢，没有快速降压引起的心动过速、头痛；2.生物利用度高，血药浓度波动小，能在24小时内较好的控制血压，减少血压波动引起的器官损伤；3.作用时间长，每天用药一次，服用方便，不良反应少而轻；4.保护缺血心肌，抗心绞痛。结构式如式(II)：
左旋氨氯地平为消旋体氨氯地平的左旋异构体，为二氢吡啶类的钙拮抗剂，该药除具有药效长、作用平缓、组织选择性好、生物利用度高等特点外，与氨氯地平相比还大大降低了用药量和毒副作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。本品通过降低外周阻力，减少心肌氧需治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。
本发明的有益效果：钙离子拮抗剂扩张血管引起反射性交感神经兴奋，和替米沙坦合用后，后者拮抗神经激素活性作用可解除CCB降压过程中交感系统过度激活，减少CCB治疗过程中所引起的不良反应，提供更全面的心、脑、肾等靶器官保护。两者联合，可以起到协同作用，提高降压疗效；同时可以减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，应用前景广阔，值得推广。
具体实施方式
实施例1
1.资料与方法
1.1病例选择：门诊及住院的18～65岁的轻、中度高血压病患者，坐位舒张压95～115mmHg，收缩压＜200mmHg，不伴有严重的靶器官损害，男女不限。高血压诊断符合WHO标准。以下情况除外：肝或肾功能严重障碍、严重烟酒嗜好、孕妇、哺乳期妇女及已往对上述药物治疗无效或不能耐受者。
1.2试验方法：120位病人治疗前均停用其他影响血压的药物5个半衰期以上，详细询问病史及各项检查，除外继发性高血压。随机分为4组：①低-低剂量联用组：氨氯地平(Aml，辉瑞制药有限公司)2.5mg/替米沙坦(Tel，Boehninger Ingelheim Phama)40mg；②高剂量单用组1：氨氯地平10mg；③高剂量单用组2：替米沙坦80mg；④阳性对照组：氯沙坦(Losartan，Los，默沙东有限公司)100mg，每天一次，连续用药6周。
1.3观察指标及方法：按国际标准要求测血压，由固定医师每周随访1次，于9:00～11:00就诊，每次测心率和坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。
1.4实验室检查全部患者试验前后行心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血电解质检查。
1.5疗效评价：按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会议纪要的规定：(1)显效：舒张压下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效：舒张压下降10～19mmHg，或下降＜10mmHg，但已达正常；(3)无效：未达到上述标准。
1.6数据处理及统计方法：组间及组内治疗前后比较用t检验，有效率比较用卡方检验。
2.结果
2.1疗效分析：(1)治疗6周末血压变化：治疗6周末，4组患者坐位DBP、SBP都明显下降，差异有非常显著统计学意义(P＜0.001)(如表1)。氨氯地平2.5mg/替米沙坦40mg组的平均坐位DBP下降幅度较氯沙坦组更大(18mmHg vs 11mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。4组患者坐位SBP也有显著下降，联用组的平均坐位SBP下降幅度明显高于氯沙坦组(20mmHg vs 12mmHg)，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。联用组的平均坐位DBP、SBP下降幅度显著高于氨氯地平单用组或替米沙坦单用组，差异有统计学显著意义(P＜0.05)。(2)降压有效率比较：氨氯地平2.5mg/替米沙坦40mg组患者在治疗6周末降压的总有效率为82.5％，显著高于氯沙坦组(67.5％)、氨氯地平单用组(65.8％)和替米沙坦单用组(71.6％)(P＜0.05)。
2.2不良反应：高剂量氨氯地平单用组头痛、恶心、纳差2例；高剂量替米沙坦单用组头晕、头痛1例；对照药氯沙坦组头晕、头痛、腹泻2例，多属轻度，可在72h内缓解。联合用药组均未出现明显的不良反应。治疗6周末4组患者实验室检查结果和心电图变化无显著差别。
表1氨氯地平2.5mg/替米沙坦40mg、氨氯地平10mg、替米沙坦80mg与氯沙坦100mg组患者治疗前及治疗6周末平均坐位舒张压、收缩压变化：
| 组别(n＝30) | 舒张压(mmHg) | 收缩压(mmHg) | 总有效率 | ||||
| 治疗前 | 治疗后 | 变化值 | 治疗前 | 治疗后 | 变化值 | ||
| Aml2.5mg/Tel 40mgAml 10mgTel 80mgLos 100mg | 104±8101±998±8100±12 | 86±8#85±684±589±9 | 18±8*11±512±811±7 | 155±5152±8150±9152±8 | 131±7#138±11137±8136±9 | 20±7*15±813±712±8 | 82.50％65.80％71.60％67.50％ |
注：与治疗前比较，#P＜0.001；与氯沙坦组比较，*P＜0.05
3.讨论
本试验以氯沙坦为对照，观察氨氯地平和替米沙坦联合治疗轻、中度高血压的疗效和安全性。结果显示：联合应用氨氯地平2.5mg/替米沙坦40mg，每天一次口服均可有效降低血压，起效时间约为治疗1周后。替米沙坦联合氨氯地平的降压效果更显著，联合用药组的降压有效率高于氯沙坦组；与单独用药组相比，联合用药组降压有效率显著高于氨氯地平单用组或替米沙坦单用组。联合治疗组中不良事件的发生率显著降低，患者耐受性良好。因此，联合应用氨氯地平和替米沙坦治疗轻、中度高血压可提高降压疗效，减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，值得推广。
实施例2
1.资料与方法
1.1病例选择：
门诊及住院的18～65岁的轻、中度高血压病患者，坐位舒张压95～115mmHg，收缩压＜200mmHg，不伴有严重的靶器官损害，男女不限。高血压诊断符合WHO标准。以下情况除外：肝或肾功能严重障碍、严重烟酒嗜好、孕妇、哺乳期妇女及已往对上述药物治疗无效或不能耐受者。
1.2试验方法：150位病人治疗前均停用其他影响血压的药物5个半衰期以上，详细询问病史及各项检查，除外继发性高血压。随机分为3组：①低-低剂量联用组：左旋氨氯地平(Lam，天风制药有限公司)1.25mg/替米沙坦(Tel，Boehninger Ingelheim Phama)40mg；②高剂量单用组1：Lam 5mg；③高剂量单用组2：Tel 80mg；每天一次，连续用药6周。
1.3观察指标及方法：按国际标准要求测血压，由固定医师每周随访1次，于9:00～11:00就诊，每次测心率和坐位血压3次，取2次数值较高者计算其平均值。
1.5实验室检查 全部患者试验前后行心电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、血电解质检查。
1.5疗效评价：按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会议纪要的规定：(1)显效：舒张压下降≥10mmHg，并降至正常(＜90mmHg)或下降20mmHg以上；(2)有效：舒张压下降10～19mmHg，或下降＜10mmHg，但已达正常；(3)无效：未达到上述标准。
1.6数据处理及统计方法：组间及组内治疗前后比较用t检验，有效率比较用卡方检验。
2.结果
2.2疗效分析：(1)治疗6周末血压变化：治疗6周末，3组患者坐位DBP、SBP都明显下降，差异有显著统计学意义(P＜0.01)(如表2)。Lam 2.5mg/Tel 40mg组平均坐位DBP、SBP下降幅度显著高于单用Lam组或Tel组，P＜0.05。
(2)降压有效率比较：Lam 2.5mg/Tel 40mg组患者在治疗6周末降压的总有效率为80.5％，显著高于单用Lam组(71.8％)和单用Tel组(75.2％)(P＜0.05)。
2.2不良反应：高剂量Lam单用组头痛2例；高剂量Tel单用组头晕、头痛1例。联合用药组均未出现明显的不良反应。治疗6周末3组患者实验室检查结果和心电图变化无显著差别。
表1 Lam 2.5mg/Tel 40mg、Lam 5mg与Tel 80mg组患者治疗前及治疗6周末平均坐位舒张压、收缩压变化：
| 组别(n＝50) | 舒张压(mmHg) | 收缩压(mmHg) | 总有效率 | ||||
| 治疗前 | 治疗后 | 变化值 | 治疗前 | 治疗后 | 变化值 | ||
| Lam2.5mg/Tel 40mgLam 5mgTel 80mg | 98±1196±9102±10 | 81±7#84±888±12 | 16±8*12±513±8 | 155±13150±12156±9 | 135±9#136±10137±14 | 19±7*14±1115±7 | 80.5％*71.8％75.2％ |
注：与治疗前比较，#P＜0.01；与单药组比较，*P＜0.05
3.讨论
联合应用Lam 2.5mg/Tel 40mg，每天一次口服均可有效降低血压，与单独用药组相比，联合用药组降压有效率显著高于单用Lam或单用Tel组。与单药相比，联合治疗组中不良事件的发生率显著降低，患者耐受性良好。因此，联合应用Lam和Tel治疗轻、中度高血压可提高降压疗效，减少药物引起的不良反应，是合理的药物联合方案，值得推广。
Claims (3)
1、一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂，其特征在于按重量份数，由如下组分组成：
替米沙坦 10～160
钙离子拮抗剂 0.5～50；
所述钙离子拮抗剂为氨氯地平或左旋氨氯地平。
2、如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于所述替米沙坦为40～80重量份，所述钙离子拮抗剂为1～25重量份。
3、权利要求1或2所述的复方降压制剂在制备用于治疗高血压的药物中的应用。
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Legal Events
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Owner name: SUZHOU DAWNRAYS PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Free format text: FORMER OWNER: PEOPLE S HOSPITAL OF GUANGDONG Effective date: 20100623 |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20100623 Address after: Hope road Wuzhong Economic Development Zone in Suzhou City, Jiangsu Province, No. 22 215128 Patentee after: Suzhou Dawnrays Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 510080 Zhongshan Road, Guangdong, No. two, No. 106, Guangzhou Patentee before: Guangdong General Hospital |