ES2328380T3 - Composicion para favorecer la relajacion vascular de los musculos lisos. - Google Patents

Abstract

Una composición para aplicación por vía tópica en una parte del cuerpo como un gel que se puede extender o una crema, comprendiendo la composición un vasodilatador como principio activo disuelto en una mezcla de disolventes volátiles y no volátiles de diferente capacidad de solvatación para el vasodilatador, caracterizada porque el disolvente volátil comprende una mezcla de agua con un alcohol C1-C5 y el disolvente no volátil comprende glicerol y un disolvente adicional opcional que comprende un glicol, estando el alcohol en una concentración máxima del 40% en peso de la composición.

Description

Composición para favorecer la relajación vascular de los músculos lisos.

Esta invención se refiere al tratamiento o mejora de cuadros clínicos que cursan con relajación del músculo liso vascular, especialmente angina y disfunción eréctil.

La disfunción eréctil -es decir, la imposibilidad de lograr o mantener una erección suficiente del pene del varón como para mantener relaciones sexuales- es un problema que va en aumento o cuyo reconocimiento va en aumento. Las mujeres también pueden padecer disfunción eréctil debido a que el clítoris no se agranda lo suficiente durante la actividad sexual como para permitir la experimentación de una satisfacción o plenitud sexuales óptimas. La angina se experimenta cuando el flujo sanguíneo coronario es insuficiente para satisfacer las necesidades metabólicas del corazón. Ambos cuadros clínicos se pueden tratar o mejorar con la aplicación vía tópica de una composición que contenga un vasodilatador, siendo el gliceril trinitrato o nitroglicerina un vasodilatador habitualmente usado con este fin.

Para el tratamiento de la disfunción eréctil, el gliceril trinitrato (GTN) u otro vasodilatador, aplicado sobre el genital eréctil y absorbido a través de la piel, produce un aumento local del suministro de sangre al órgano y, por tanto, una mejor calidad de la erección. Una composición de este tipo se describe en el documento WO99/38506 y contiene lanolina como lubricante y como material de aumento de la penetración cutánea. Se ha descubierto que tales composiciones producen, durante su utilización, un índice sorprendentemente bajo de dolores de cabeza (un efecto secundario conocido del GTN cuando se usa, por ejemplo, para el tratamiento de la angina). Sin embargo, aunque tales composiciones pueden ser eficaces, se puede producir una absorción significativa de GTN en el flujo sanguíneo, dando como resultado reacciones adversas sistémicas y una potencial interacción con otros fármacos.

Otra composición, especialmente para uso en el tratamiento de la angina, se describe en el documento US5047230 como una composición en aerosol que no contiene gas propulsor y que comprende GTN como principio activo dispersado en del 51 al 90% en peso de un alcohol alifático C_{2-4}, preferiblemente etanol, del 10 al 49% en peso de un polialquilenglicol que tiene de 2 ó 3 átomos de carbono en el resto alquileno y/o un alcohol C_{2-8} con dos o tres grupos hidroxilo. La alta concentración de alcohol produce, al ejercer un efecto directo sobre la barrera cutánea, una absorción mayor y más rápida del principio activo. Sin embargo, para la aplicación a los genitales masculinos o femeninos, concentraciones de alcohol tan elevadas provocan una sensación de ardor o escozor y, por tanto, son inaceptables.

El documento US5744124 describe una composición acuosa hidrófila en spray también para el tratamiento de la angina, comprendiendo la composición nitroglicerina, etanol, 1,2-propilenglicol y agua, cuya administración, preferiblemente por vía oral, produce una rápida liberación y un alto nivel de bio-disponibilidad de la nitroglicerina en la circulación sistémica.

Idealmente, para el tratamiento de la disfunción eréctil en varones, es necesaria la liberación dirigida al pene, con lo que se obtienen efectos regionales locales del fármaco pero de tal forma que se evita la distribución sistémica y los consiguientes efectos sistémicos. Aunque una disolución ideal de este tipo no se puede lograr en la práctica debido a que es inevitable al menos algo de absorción sistémica tras la aplicación por vía tópica, el uso de dosis bajas de GTN suministrado como una "inyección virtual" se aproximaría a este estado ideal, siempre y cuando la absorción transdérmica o percutánea fuese lo suficientemente rápida. Cuando se ha logrado la tumescencia y erección por acción farmacológica, el bloqueo fisiológico del retorno venoso de la sangre mantendrá la erección. Los requisitos para proporcionar una composición de la que se absorba suficiente principio activo para iniciar el efecto previsto, manteniendo a la vez la dosis a bajos niveles para evitar los consiguientes efectos sistémicos, están por tanto, hasta cierto punto, en conflicto.

Se han descrito muchas tecnologías para aumentar la penetración percutánea. Entre éstos, es muy conocido saturar de fármaco la formulación, de forma que se optimiza el reparto y, por tanto, la solubilidad en la barrera de la capa córnea de la piel y, por tanto, se optimiza también el transporte percutáneo. Para la gran mayoría de fármacos, esto da como resultado una entrada máxima en la piel de tipo uniforme de orden cero durante el periodo de administración. En parte, este orden cero es debido a que el grado de absorción es tan bajo, en comparación con la dosis aplicada, que no se produce un agotamiento eficaz del estado saturado óptimo. Sin embargo, con fármacos que son eficazmente absorbidos, y especialmente cuando el fármaco se aplica en dosis bajas, como es el caso de la "inyección virtual" como se describió anteriormente, un agotamiento rápido disminuye significativamente el grado de saturación, el estado de actividad química, del principio activo en la formulación y, por tanto, reduce la velocidad de transporte.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición que, al ser aplicada a la piel, mantenga el grado de saturación y el estado de actividad química del principio activo durante todo el proceso de absorción, para proporcionar una fuerza motriz mientras tiene lugar la absorción percutánea. También es un objeto de la invención proporcionar una composición que, a la vez que mantiene una absorción percutánea continua del principio activo, proporcione también una vida media corta del principio activo en el torrente sanguíneo, produciendo así una eliminación rápida de forma que no se acumule en la circulación sistémica.

Según un aspecto, la invención proporciona una composición para aplicación vía tópica en una parte del cuerpo como un gel que se puede extender o una crema, comprendiendo la composición un vasodilatador como principio activo disuelto en una mezcla de disolventes volátiles y no volátiles de diferente capacidad de solvatación para el vasodilatador, caracterizado porque el disolvente volátil comprende una mezcla de agua con un alcohol C_{1}-C_{5} y el disolvente no volátil comprende glicerol y un disolvente adicional opcional que comprende un glicol, estando el alcohol en una concentración máxima del 40% en peso de la composición.

El vasodilatador está presente en la composición como se formula la concentración de saturación o ligeramente inferior, por lo que la evaporación del disolvente volátil durante su uso mantendrá el vasodilatador a concentración saturada o sobresaturada en el residuo.

El glicerol como disolvente no volátil tiene una capacidad de solvatación inferior en comparación con el disolvente volátil.

El vasodilatador comprende preferiblemente gliceril trinitrato.

Durante el uso y con la aplicación con la mano en una parte afectada del cuerpo, tal como tejido eréctil, por ejemplo, el pene, la composición formará una fina película sobre el glande y a lo largo del eje del pene, proporcionando así un área superficial extensa sobre la cual permanece la composición y la cual, en combinación con el calor corporal, provocará la evaporación del componente disolvente volátil. Por tanto, el gliceril trinitrato u otro vasodilatador se saturará o sobresaturará en el disolvente restante y, a medida que el principio activo atraviesa la piel y es absorbido por el torrente sanguíneo, y se agota, por tanto, en la composición residual, la evaporación continua del disolvente volátil mantendrá el principio activo a un nivel básicamente de saturación o sobresaturación en la composición residual durante la mayor parte de la fase de absorción, maximizando así los niveles de absorción pero con un nivel de administración moderado.

En otros aspectos, por tanto, la invención proporciona el uso de un vasodilatador en la preparación de una composición que también contiene, como disolvente, una mezcla de disolventes volátiles y no volátiles de diferente capacidad de solvatación, para aplicación por vía tópica como un gel que se puede extender o una crema en una parte del cuerpo para el tratamiento de un cuadro clínico que cursa con la relajación del músculo liso vascular, y una composición en forma de un gel que se puede extender o una crema y que tiene un vasodilatador como principio activo disuelto en una mezcla de disolventes volátiles y no volátiles de diferente capacidad de solvatación para el vasodilatador, para uso en un procedimiento para el tratamiento o mejora de la angina o de la disfunción eréctil, cada una caracterizado porque el disolvente volátil comprende una mezcla de agua con un alcohol C_{1}-C_{5} y el disolvente no volátil comprende glicerol y un disolvente adicional opcional que comprende un glicol, estando el alcohol en una concentración máxima del 40% en peso de la composición.

Las composiciones según la invención se pueden suministrar en un tubo u otro envase, pero preferiblemente se proporcionan en forma de dosis unitarias o aplicadas a un condón. Tanto en forma de dosis unitaria como aplicado a una condón, la dosis de vasodilatador debe ser como máximo de 5 mg, preferiblemente 2,5 mg o menos, por ejemplo 1,0 mg o incluso 0,5 mg. Por tanto, para una concentración nominal de vasodilatador del 1,0% en peso en la composición como se ha formulado, una dosis unitaria de 100 mg proporcionaría 1,0 mg de vasodilatador.

En composiciones según la invención, los disolventes son miscibles con agua y la consistencia es la de un gel que se puede extender o una crema. Por motivos de aceptabilidad estética del consumidor, el gel es preferiblemente relativamente transparente e incoloro y tiene un tacto agradable sobre la piel, sin ser pegajoso o dejar residuos pegajosos cuando se produce la absorción. Preferiblemente, y puesto que la composición se puede suministrar como un recubrimiento o capa sobre un condón, los disolventes no deberían reaccionar con o degradar el material del condón.

El componente disolvente volátil en composiciones según la invención comprende una mezcla de agua con un alcohol C_{1}-C_{5} para mejorar la capacidad de solvatación y para disminuir el punto de ebullición. Un alcohol adecuado comprende etanol, por motivos de coste, disponibilidad, volatilidad y toxicidad, pero se pueden usar otros alcoholes menores que contengan hasta cinco átomos de carbono, preferiblemente isopropanol, como alternativa o adicionalmente al etanol. El agua y el disolvente volátil pueden estar presentes en una proporción de 0,5:1 a 1,6:1, preferiblemente de 0,7:1 a 15:1, en peso. Por ejemplo, usando etanol como el disolvente volátil, los porcentajes en peso pueden ser el 40% de agua y el 30% de etanol (1,3:1) o el 29% de agua y el 36% de etanol (0,8:1), siendo el resto en cada caso disolvente no volátil. En un intervalo más preferible, la proporción sería 1:1 o mayor. El alcohol tiene una concentración máxima del 40% en peso, preferiblemente el 35% o incluso el 30% en peso, sobre la base de la formulación total. En composiciones según la invención, se ha descubierto que la absorción percutánea es rápida a pesar de la baja concentración de alcohol debido al efecto de la mezcla de disolventes manteniendo la concentración de principio activo en niveles de saturación o sobresaturación en la composición residual cuando tiene lugar la absorción.

El disolvente no volátil, que preferiblemente tiene la menor capacidad de solvatación, está presente preferiblemente en una concentración menor que el disolvente volátil, preferiblemente el 40% en peso o menos del contenido total de disolvente, preferiblemente menos del 35% o incluso menos del 30%, para mejorar las propiedades cutáneas. El disolvente no volátil comprende glicerol (punto de ebullición de 290ºC) por motivos de disponibilidad y aceptabilidad. El glicerol se puede mezclar con una cantidad menor de disolvente adicional que comprende un glicol para modificar sus propiedades. El propilenglicol, que puede estar presente en una concentración de hasta el 20% del componente no volátil total, preferiblemente hasta el 15%, por ejemplo, el 5,0% en peso o el 12,5% en peso, se puede usar como disolvente adicional.

En general, se ha descubierto que se pueden generar niveles elevados de sobresaturación en la fase residual después de la evaporación de los disolventes volátiles durante su uso seleccionando los disolventes para que proporcionen un componente disolvente volátil que permita una solubilidad de saturación de gliceril trinitrato un 1% en exceso, con un componente disolvente no volátil que permita una solubilidad de saturación de menos del 1%. Sin embargo, con este requisito, la máxima concentración de etanol (como el co-disolvente volátil con agua) es el 40% del componente disolvente total y es deseable que la concentración máxima de glicerol (como el disolvente no volátil primario) no supere el 30%, aunque este límite no es absoluto y está basado en niveles de tolerancia por parte del usuario previstos. En composiciones según la invención tal como se suministran para su uso, el gliceril trinitrato como vasodilatador está presente preferiblemente en el sistema total de disolventes a concentración ligeramente sub-saturada para permitir que se produzca la sobresaturación con la pérdida de los componentes volátiles.

Las composiciones según la invención también incluyen opcionalmente ingredientes adicionales, tales como agentes para mejorar el tacto de la piel, por ejemplo una composición de aceite de silicona, tal como Dimethicone 200; agentes espesantes o gelificantes, por ejemplo una composición base poliacrilato tal como Carbopol 937P; agentes neutralizantes, tal como trietanolamina; y conservantes antimicrobianos tales como Propilparaben.

Se ha descubierto que, sobre la base de un modelo experimental in vitro usando una membrana de silastic SAMCO para simular la piel, las composiciones según la invención exhiben propiedades de transporte transdérmico mejoradas en comparación con Percutol, una composición disponible vía tópica que contiene gliceril trinitrato para el tratamiento de la angina.

La invención se describirá ahora en referencia a los siguientes detalles experimentales, proporcionados solamente a modo de ejemplo, y en referencia a las figuras adjuntas, las cuales:

la fig. 1 es un gráfico de barras que muestra comparativamente la solubilidad de saturación del GTN en diferentes mezclas de disolventes; y

la fig. 2 es un gráfico de barras que muestra el transporte in vitro de las composiciones según la invención en comparación con el Percutol.

Los experimentos proporcionaron composiciones con una concentración nominal de gliceril trinitrato de como mínimo el 1% o el 2% en base al total de los disolventes volátiles y no volátiles. Los disolventes usados fueron agua y etanol, como el componente volátil, y glicerol junto con propilenglicol como aditivo opcional, como el componente no volátil. Los experimentos se refirieron el uso de tres variables respectivas: en primer lugar diversas proporciones de gliceril trinitrato (GTN) en agua:etanol 57,5:42,5 (1,35:1) y 1% de GTN glicerol:propilenglicol 87,5:12,5 (7:1) (QS 1-QS 6); en segundo lugar GTN en diversas proporciones de sistemas agua-etanol y GTN en glicerol solo (QS 7-QS 13); y, en tercer lugar, GTN en diversas proporciones de diferentes sistemas agua:etanol con GTN en glicerol:propilenglicol 95:5 (QS 14-QS 18). Para cada experimento, la concentración restante de GTN en el disolvente residual (no volátil) y expresada como un múltiplo de la concentración saturada se estimó en base al cambio de volumen y teniendo en cuenta la concentración saturada en el disolvente o mezcla de disolventes de la fase residual.

Inicialmente, la concentración saturada predicha en las mezclas cuaternarias de disolventes se estimó sobre la base de determinaciones experimentales en co-disolventes binarios, concretamente etanol/agua en diferentes proporciones y glicerol/propilenglicol en diferentes proporciones. Se predijo que la concentración saturada de GTN sería del 1% en la mayoría de las mezclas cuaternarias o del 2% en otras (QS 8, QS 10, QS 14 y QS 15). La figura 1 muestra datos experimentales de la solubilidad de saturación del GTN en las diferentes mezclas cuaternarias y terciarias (QS 7-QS 13). Como se ilustra, los ensayos QS 1 a QS 6 mostraron buena concordancia con la predicción; los ensayos QS 7 a QS 13 mostraron solubilidades mayores a las predichas y los ensayos QS 14 a QS 18 también fueron mayores, aunque no en la misma medida que los ensayos QS 7 a QS 13.

La tabla 1 muestra los detalles de cada experimento y la concentración residual estimada de GTN, expresada como un múltiplo de la concentración de saturación en el disolvente residual.

TABLA 1

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En los resultados anteriores se observa que los ensayos QS 4, QS 5, QS 6, QS 12, QS 13, QS 15 y QS 18 proporcionan resultados prometedores en cuanto a sobresaturación en el disolvente residual y están dentro de los requisitos de los límites de etanol y glicerol, respectivamente. Los ensayos QS 3, QS 8 y QS 10 también se identifican como de interés, aunque QS 10 tiene una concentración de etanol que es mayor que la que se considera deseable. El resto, aunque muestran niveles mejorados de sobresaturación en el disolvente residual, pueden ser inaceptables debido a los niveles de glicerol.

La siguiente tabla 2 muestra la formulación de composiciones usando las mezclas de disolventes QS 6 y QS 13, en porcentajes en peso.

TABLA 2

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Para evaluar la absorción cutánea, los sistemas experimentales QS 6 y QS 13 se compararon con Percutol en un modelo experimental en el que la difusión de GTN desde el disolvente del ensayo a través de una membrana de silastic SAMCO hasta un fluido receptor tampón fosfato se evaluó durante un periodo de una hora. Todos los sistemas experimentales se comportaron apreciablemente mejor (entre dos y tres veces) que con Percutol, como se muestra en la figura 2 adjunta.

Sin embargo, este tipo de ensayos in vitro, que son difíciles de realizar en condiciones de película delgada y dosis finitas, pueden no ser totalmente predictivos del comportamiento in vitro. Por tanto, las composiciones según la presente invención también se han evaluado en un ensayo clínico en fase 1 en comparación con una formulación según el documento WO99/38506. Los resultados se presentan en la siguiente tabla 3 para niveles sistémicos pico (C_{máx}), tiempo para lograr los niveles sistémicos pico (T_{máx}) y vida media del plasma (t_{1/2}).

TABLA 3

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Como se puede observar, los niveles sistémicos pico de la presente formulación, con una dosis de 1 mg, son significativamente mayores que para la composición con lanolina con una dosis de 20 mg. El menor tiempo necesario para lograr los niveles sistémicos pico es indicativo de una absorción más rápida de GTN, a pesar de su menor dosis. La significativamente menor vida media indica la rápida absorción y rápida eliminación de GTN. Se estima que la presente formulación es aproximadamente 25 veces más eficaz que la formulación con lanolina en cuanto a liberación a través de la membrana del glande del pene.

Claims (10)

1. Una composición para aplicación por vía tópica en una parte del cuerpo como un gel que se puede extender o una crema, comprendiendo la composición un vasodilatador como principio activo disuelto en una mezcla de disolventes volátiles y no volátiles de diferente capacidad de solvatación para el vasodilatador, caracterizada porque el disolvente volátil comprende una mezcla de agua con un alcohol C_{1}-C_{5} y el disolvente no volátil comprende glicerol y un disolvente adicional opcional que comprende un glicol, estando el alcohol en una concentración máxima del 40% en peso de la composición.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que el disolvente no volátil tiene la menor capacidad de solvatación.

3. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el vasodilatador comprende gliceril trinitrato.

4. Una composición según cualquier reivindicación precedente, en forma de dosis unitaria y que contiene una dosis de vasodilatador de 5 mg como máximo.

5. Una composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el alcohol comprende etanol.

6. Una composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el agua y el alcohol están presentes en una proporción de 0,5:1 a 1,6:1 en peso.

7. Una composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el disolvente no volátil está presente en una concentración del 40% en peso o menos del contenido total de disolventes.

8. Una composición según cualquier reivindicación precedente, en la que el glicol comprende propilenglicol y está presente en una concentración de hasta el 20% del componente no volátil total.

9. El uso de un vasodilatador en la preparación de una composición que también contiene, como disolvente, una mezcla de disolventes volátiles y no volátiles de diferente capacidad de solvatación, para aplicación vía tópica como un gel que se puede extender o una crema en una parte del cuerpo para el tratamiento de un cuadro clínico que cursa con relajación del músculo liso vascular, caracterizado porque el disolvente volátil comprende una mezcla de agua con un alcohol C_{1}-C_{5} y el disolvente no volátil comprende glicerol y un disolvente adicional opcional que comprende glicol, estando el alcohol en una concentración máxima del 40% en peso de la composición.

10. Una composición en forma de un gel que se puede extender o una crema y que tiene un vasodilatador como principio activo disuelto en una mezcla de disolventes volátiles y no volátiles de diferente capacidad de solvatación para el vasodilatador, caracterizada porque el disolvente volátil comprende una mezcla de agua con un alcohol C_{1}-C_{5} y el disolvente no volátil comprende glicerol y un disolvente adicional opcional que comprende glicol, estando el alcohol en una concentración máxima del 40% en peso de la composición, para uso en un procedimiento de tratamiento o mejora de la angina o de la disfunción eréctil.