JP2008509208A - 血管平滑筋弛緩を促進するための組成物 - Google Patents
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Abstract
身体の一部に局所的に適用するための組成物は、活性成分として例えば三硝酸グリセリルのような血管拡張剤を含み、同血管拡張剤は、同血管拡張剤に対して異なる溶媒和力を有する揮発性溶媒及び不揮発性溶媒の混和物中に溶解されている。同血管拡張剤は、組成物中に、飽和濃度又は飽和濃度より僅かに低い濃度にて存在しており、それにより、使用時における同揮発性溶媒の蒸発が血管拡張剤を残渣中にて飽和又は過飽和の状態とし、それにより、同血管拡張剤が残りの溶媒中にて飽和又は過飽和の状態となり、そして、活性成分が皮膚を透過して血流に吸収され、よって残渣組成物が枯渇される際に、揮発性溶媒の連続的な蒸発により吸収相の主たる部分全体において残渣組成物中に活性成分をほぼ飽和又は過飽和のレベルにて維持し、よって適切な用量レベルではあるが吸収のレベルを最大にすることができる。
Description
本発明は、血管平滑筋弛緩(relaxation)を起こしやすい状態、特にアンギナ及び勃起障害の治療若しくは改善に関する。
勃起障害、即ち、男性の陰茎が性交を行うのに十分に勃起をすること又は維持することのできない障害は、増大しつつある問題又は次第に認識されている問題である。女性も、性的行為時に陰核が最適な性的満足度又は充実感を経験することができるべく十分に拡大しないという勃起障害に苦しむことがある。アンギナは、冠状動脈の血流が心臓の代謝の必要性を満たすのに不十分である場合に起こる。いずれの状態も血管拡張剤を含む組成物を局所投与することにより治療又は改善され得、三硝酸グリセリル又はニトログリセリンがこの目的のために一般的に使用される血管拡張剤である。
勃起障害の治療のために、三硝酸グリセリル(GTN)又はその他の血管拡張剤は、勃起性の性器への適用及び皮膚からの吸収にて、器官への血液の供給を局所的に高め、従って勃起の機能を高める。そのような組成物の一つが特許文献1に記載されており、潤滑剤及び皮膚浸透促進材料としてラノリンを含んでいる。同組成物の使用においては頭痛の発現(例えば、アンギナの治療のためにGTNを使用した場合の周知の副作用である)の程度が非常に低いことが明らかとなった。しかしながら、同組成物は効果的ではあるが、GTNの血流への吸収が大きい場合には全身性の副作用及び薬物相互作用の可能性が起こり得る。
更なる組成物、特にアンギナの治療に使用するための組成物が特許文献2に開示されており、同組成物は推進用のガスを含んでいないエアロゾル組成物であり、好ましくはエタノールである51乃至90重量%のC2−4脂肪族アルコール、アルキレン部分に2又は3個の炭素原子を有する10乃至49重量%のポリアルキレングリコール、及び/又は2又は3個の水酸基を有するC2−8アルコールに分散された活性成分としてのGTNを含むものである。高濃度のアルコールは皮膚のバリアに直接的な影響を与え、活性成分の良好かつ迅速な吸収を与える。しかしながら、男性又は女性の性器に適用する場合、そのような高濃度のアルコールは焼けるような又は刺すような感覚を与えるので、受け入れられないものである。
理想的には、男性の勃起障害の治療に対して、標的物質の陰茎への送達が必要とされ、それにより、薬物の局所的、領域的な効果が得られるが、全身への分配及びそれによる全身作用が結果として回避される。局所投与に続いて少なくとも幾らかが全身的に取り込まれることを回避することができないのでそのような理想的な溶液は実際には達成できないが、「バーチャルな注入」として送達される低用量のGTNの使用は、経皮的又は皮膚吸収が十分に迅速である場合は理想的な状態に近づく。腫れ及び勃起が薬理学的な介入により達成されると、血液の静脈環流の生理学的な遮断が勃起を自身にて維持するであろう。従って、効果的な活性成分が意図された効果を開始するために吸収される組成物を提供するという必要条件と、一方では起こり得る全身性の作用を回避するためにその用量を低いレベルにて維持するという必要条件とは、ある程度相互に相入れないものであろう。
皮膚の浸透を増大させるための多くの技術が記載されてきた。それらのうちで、皮膚への分配を最適化し、かつ皮膚の角質層のバリアへの溶解性を最適化し、よって経皮的な輸送を最適化するために、製剤中の薬物を飽和させることは周知である。大部分の薬物に対して、これは、投与期間にわたって、皮膚への0次安定状態の最大供給を生ずる。一つには、この0次は、適用された用量と比較して吸収の程度が非常に低いので、飽和した最適な状態の効果的な枯渇が起こらなかった。しかしながら、効率的に吸収された薬物、特に、上記「バーチャルな注入」の場合のような低用量にて適用された場合のような薬物を用いると、迅速な枯渇が製剤中の活性成分の飽和の程度、化学的な活性状態を顕著に低減し、よって輸送率を低減した。
国際公開第WO99/38506号パンフレット
米国特許第5047230号明細書
従って、組成物であって、皮膚に適用された場合に、経皮的な吸収が起こる場合に連続的な推進力を提供するために吸収工程にわたって本質的に同組成物内の活性成分の飽和の程度及び化学的活性状態を維持する組成物、を提供することが本発明の目的である。また、活性成分の連続的な経皮吸収を提供しながらも、血流での活性成分の半減期が低く、よって全身に循環された場合に蓄積されないように迅速に消失する組成物を提供することも本発明の目的である。
一態様において、本発明は身体の一部に局所的に適用するための組成物を提供し、同組成物は活性成分として血管拡張剤を含み、同血管拡張剤は、同血管拡張剤に対して異なる溶媒和力を有する揮発性溶媒及び不揮発性溶媒の混和物中に溶解されている。
血管拡張剤は、製剤化された組成物中に、飽和濃度又は飽和濃度より僅かに低い濃度にて存在しており、それにより、使用時における揮発溶媒の蒸発が同血管拡張剤を残渣中にて飽和濃度又は飽和濃度以上の濃度に維持するであろう。
好ましくは、不揮発性溶媒は、揮発性溶媒と比較して低い溶媒和力を有する。
血管拡張剤は好ましくは、三硝酸グリセリルを含む。
使用時及び、例えば、陰茎等の勃起組織のような罹患した(affected)身体の部分に手で適用する際に、組成物は陰茎亀頭を覆い、そして陰茎に沿ったかつ陰茎の周囲に薄いフィルムを形成し、それにより組成物が支持される拡張した表面領域を提供し、体温の暖かさと組み合わせることにより揮発溶媒成分が蒸発するであろう。それにより三硝酸グリセリル又はその他の血管拡張剤は残った溶媒中では飽和又は過飽和状態となり、活性成分が皮膚を透過して血流に吸収され、よって残りの組成物が枯渇すると、揮発溶媒の連続的な蒸発が吸収相の大部分に渡って残渣組成物中にて活性成分を実質的に飽和又は過飽和のレベルに維持し、それにより適度な用量レベルでありながら、吸収レベルは最大となる。
血管拡張剤は好ましくは、三硝酸グリセリルを含む。
使用時及び、例えば、陰茎等の勃起組織のような罹患した(affected)身体の部分に手で適用する際に、組成物は陰茎亀頭を覆い、そして陰茎に沿ったかつ陰茎の周囲に薄いフィルムを形成し、それにより組成物が支持される拡張した表面領域を提供し、体温の暖かさと組み合わせることにより揮発溶媒成分が蒸発するであろう。それにより三硝酸グリセリル又はその他の血管拡張剤は残った溶媒中では飽和又は過飽和状態となり、活性成分が皮膚を透過して血流に吸収され、よって残りの組成物が枯渇すると、揮発溶媒の連続的な蒸発が吸収相の大部分に渡って残渣組成物中にて活性成分を実質的に飽和又は過飽和のレベルに維持し、それにより適度な用量レベルでありながら、吸収レベルは最大となる。
従って、別の態様において、本発明は血管平滑筋弛緩を起こしやすい状態を治療又は改善するための方法を提供し、同方法は罹患した身体の部位に組成物を局所適用する工程を含み、同組成物は活性成分として血管拡張剤を含み、同血管拡張剤は、同血管拡張剤に対する溶媒和力が異なる揮発性溶媒及び不揮発性溶媒の混和物中に溶解されており、かつ同方法は揮発性溶媒を蒸発させる工程を含む。
本発明に従う組成物は、管又はその他の容器にて供給され得るが、好ましくは単位用量形態にて供給されるか、或いはコンドームに適用される。単位用量形態にて、又はコンドームへの適用として、血管拡張剤の用量は、5mgまでとすべきであり、好ましくは2.5mg以下、例えば、1.0mg若しくは0.5mgとさえすべきある。従って、製剤化された場合、組成物中の血管拡張剤の名目上の濃度1.0重量%に対して、100mgの単位用量では1.0mgの血管拡張剤を提供することになる。
本発明に従う組成物において、溶媒は水と混和可能であり、稠度は、好ましくは塗布可能なゲル若しくはクリームである。消費者に美的に受け入れられるために、ゲルは比較的透明であるか、又は無色であることが好ましく、皮膚に心地よい感触を有し、ネバネバ感がないか、又は吸収される際にネバネバ感を残すことがないものが好ましい。好ましくは、そして、組成物がコンドームにコーティング又は層として供給されることから、溶媒はコンドームの材料とは相互作用しないか、又は同コンドーム材料を劣化させるものとすべきではない。
本発明に従う組成物中の揮発溶媒成分は、溶媒和力を高め、かつ沸点を低下させるために、低分子量のアルコールと水との混合物を含むことが好ましい。適切なアルコールは、費用、利用性、揮発性及び毒性の理由からエタノールを含むが、炭素原子を5個まで含むその他の低級アルコールが使用可能であり、好ましくはエタノールの代替物として、又は付随的にイソプロパノールが使用可能である。水及び揮発溶媒は0.5:1乃至1.6:1の重量比、好ましくは0.7:1乃至1.5:1の重量比にて存在し得る。例えば、揮発性溶媒としてエタノールを使用した場合、重量パーセントは、40%の水と、30%のエタノール(1.3:1)であるか、又は29%の水と36%のエタノール(0.8:1)であり、いずれの場合も残りは不揮発性溶媒である。より好ましい範囲において、比率は、1:1又はそれ以上である。アルコールは、製剤の全量に基づいて、好ましくは40重量%の最大濃度、より好ましくは35重量%又は30重量%である。本発明に従う組成物において、経皮吸収はアルコール濃度が低いにもかかわらず迅速であり、その理由は、吸収が起こる際に残渣の組成物中において活性成分の濃度が飽和又は過飽和レベルに維持されるという溶媒混和物の効果によるものである。
好ましくはより低い溶媒和力を有する不揮発性溶媒は、皮膚の特性を高めるために、揮発性溶媒よりも低い濃度にて存在していることが好ましく、好ましくは全溶媒量の40重量%以下、好ましくは35重量%未満、或いは30%未満であることさえも好ましい。不揮発性溶媒は多価アルコールからなり、グリセロール(沸点290℃)が利用性及び許容性の理由から好ましい。その特性を改質するために、高沸点のアルコールが少量の更なる溶媒と混和され得る。適切な更なる溶媒は例えばプロピレングリコールのようなグリコールを含み、不揮発性溶媒の全成分の20重量%まで、好ましくは15重量%まで、例えば、5.0重量%又は12.5重量%で存在し得る。
一般的に、使用時の揮発性溶媒が蒸発した後の残渣相における高レベルの過飽和は、1%未満の飽和溶解度を可能にする不揮発性溶媒成分を、1%を超える三硝酸グリセリルの飽和溶解度を可能にする揮発性溶媒成分に提供するために溶媒を選択することにより生成され得ることが明らかとなった。しかしながら、この必要条件内において、エタノールの最大濃度(水との揮発性共溶媒として)は溶媒の全量の40%を超えるべきではなく、グリセロールの最大濃度(第一の不揮発性溶媒として)は30%を超えるべきではない。とはいえ、いずれの場合も、これらの制限は絶対的なものではなく、使用すべきユーザが許容できるレベルに基づくものである。使用時に供給された場合、本発明に従う組成物において、血管拡張剤としての三硝酸グリセリルは、揮発性成分の損失により過飽和の状態となるように飽和濃度より僅かに低い濃度にて全溶媒系に存在していることが好ましい。
本発明に従う組成物は、選択的に更なる成分を、例えば、ジメチコン(Dimethicone)200のようなシリコンオイル組成物を皮膚の感触を高めるための成分として、例えば、カーボポール(Carbopol)937Pのようなポリアクリレートベースの組成物を増粘剤又はゲル化剤として、トリエタノールアミン等を中和剤として、及びプロピルパラベン(Propylparaben)等を抗菌性保存剤として含む。
皮膚を刺激するSAMCOシラスティック膜を使用したインビトロの実験モデルに基づいて、本発明に従う組成物は、アンギナの治療用の三硝酸グリセリルを含む市販の局所用組成物であるパークトール(Percutol)と比較した場合、経皮輸送特性が改善されていた。
本発明は、実施例により純粋に提供された以下の実験の詳細な説明及び添付した図面を参照して以下に説明される。
実験は、揮発性溶媒及び不揮発性溶媒の合計に基づいて、名目上の濃度が最低1%又は2%である三硝酸グリセリルを有する組成物を提供した。使用された溶媒は、水と、揮発性成分としてのエタノールと、不揮発性成分としてのグリセロールと選択的な添加物として同グリセロールと共に使用されるプロピレングリコールと、である。実験は、3つのそれぞれの可変要素の使用に関し、第一に、57.5:42.5の水:エタノール(1.35:1)に1%の三硝酸グリセリル(GTN)を含むものと87.5:12.5のグリセロール:プロピレングリコール(7:1)に1%のGTNを含むものとの種々の比率(QS1−QS6)、第二に、種々の比率の水−エタノール系にGNT及びグリセロールのみにGNT(QS7−QS13)、第三に95:5のグリセロール:プロピレングリコール中にGTNを備えた種々の比率の異なる水:エタノール系にGTN(QS14−QS18)である。各実験に対して、残渣の(不揮発性)溶媒中に残ったGTNの濃度であり、飽和濃度の倍数として表現された濃度が、容量変化に基づいて推定され、溶媒中又は残渣相の溶媒混合物中の飽和濃度を考慮する。
最初に、四成分溶媒混合物中の予測された飽和濃度は、異なる比率のエタノール/水及び異なる比率のグリセロール/プロピレングリコールである二成分共溶媒における実験的な結果に基づいて推定された。GTNの飽和濃度は、最大の四成分の混和物中では1%又はその他(QS8、QS10、QS14及びQS15)では2%であると予測される。図1は、種々の四成分及び三成分(QS7−QS13)混和物中のGTNの飽和溶解度の実験データを示す。図示されるように、予測との良好な一致がQS1乃至QS6において示され、QS7乃至QS13は予測よりも大きな溶解度が示され、かつQS7乃至Q13と同程度ではないが、QS14乃至QS18でもまた大きくなった。
表1は、各実験と、残渣溶媒中の飽和濃度の倍数として表現されたGTNの推定残渣濃度の詳細を示す。
以下の表2は、QS6及びQS13の溶媒混和物を使用した組成物の処方(重量%)を示す。
しかしながら、有限の用量であり、薄いフィルムの状態にて実施することが困難であるそのようなインビトロの試験はインビトロの性能を完全に予測することはできないであろう。従って、本発明に従う組成物は国際公開第WO99/38506号パンフレットに従う製剤と比較してフェーズ1の臨床試験にて評価された。結果は以下の表3において、全身のピークレベル(Cmax)、全身のピークレベルに達するのに要する時間(Tmax)及び血漿半減期(t1/2)が示されている。
Claims (15)
- 身体の一部に局所投与するための組成物であって、前記組成物は活性成分としての血管拡張剤であって、同血管拡張剤に対する溶媒和力が異なる揮発性溶媒と不揮発性溶媒との混和物中に溶解されている血管拡張剤を含む、組成物。
- 前記不揮発性溶媒はより低い溶媒和力を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記血管拡張剤は三硝酸グリセリルである、請求項1又は2に記載の組成物。
- 単位用量形態であるか、又はコンドームに適用される請求項1乃至3のいずれか一項に記載の組成物であって、5mgまでの用量の血管拡張剤を含有する、組成物。
- 前記揮発性溶媒成分は水と低分子量アルコールとの混合物を含む、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アルコールはエタノールからなる、請求項5に記載の組成物。
- 前記水及び揮発性溶媒は、0.5:1乃至1.6:1の重量比にて存在している、請求項5又は6に記載の組成物。
- 前記アルコールは40重量%の最大濃度を有する、請求項5乃至7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記不揮発性溶媒は全溶媒量の40重量%以下の濃度にて存在している、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記不揮発性溶媒は多価アルコールを含み、同多価アルコールは選択的に更なる少量の溶媒と混和されている、請求項1乃至9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記多価アルコールはグリセロールを含み、前記選択的な更なる溶媒はグリコールを含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記グリコールはプロピレングリコールを含み、全不揮発性成分の20%までにて存在している、請求項11に記載の組成物。
- 請求項1乃至12のいずれか一項に記載の組成物が適用されているコンドーム。
- 血管平滑筋弛緩を起こしやすい状態を治療又は改善するために身体の一部に局所投与するための組成物であって、溶媒として、異なる溶媒和力を有する揮発性溶媒と不揮発性溶媒との混和物を含む組成物を調製するために、血管拡張剤を使用する方法。
- 血管平滑筋弛緩を起こしやすい状態を治療又は改善するための方法において、前記方法は、請求項1乃至12のいずれか一項に記載の組成物を罹患した身体の部位に局所投与する工程と、揮発溶媒を蒸発させる工程と、からなる方法。
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