ES2328144T3

ES2328144T3 - Composicion farmacaceutica que comprende analogos ciclicos de somatostatina.

Info

Publication number: ES2328144T3
Application number: ES04740213T
Authority: ES
Inventors: Oliver Lambert; Katrin Moser
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-06-24
Filing date: 2004-06-23
Publication date: 2009-11-10
Anticipated expiration: 2024-06-23
Also published as: EP1648934B1; TWI361194B; PT1648934E; DE602004022420D1; HK1089776A1; US8299209B2; PE20050285A1; ECSP056237A; KR20060030052A; KR101124136B1; MY145375A; JP4746541B2; ATE438659T1; TW200514789A; BRPI0411820B1; WO2005000893A3; IL172329A; IS2705B; CO5650225A2; NO20060375L

Abstract

Una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un análogo de somatostatina que comprende la secuencia de aminoácidos de fórmula I -(D/L)Trp - Lys- X1- X2- I en la que X1 es un radical de fórmula (a) o (b)** ver fórmula** en la que R 1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1, ** ver fórmula** en donde Z 1 es O o S, y X 2 es un alfa-aminoácido que tiene un residuo aromático en la cadena lateral C alfa, o una unidad de aminoácido seleccionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)-HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de dicha secuencia al residuo Lys 9 de la somatostatina-14 natural, en forma libre, en forma de sal o en forma protegida, y ácido tartárico.

Description

Composición farmacéutica que comprende análogos cíclicos de somatostatina.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas parenterales que comprenden un análogo de somatostatina.

La somatostatina es un tetradecapéptido que tiene la estructura

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Desde el aislamiento y la caracterización de la somatostatina, ha continuado una búsqueda intensiva de análogos más potentes y más estables.

Análogos de somatostatina se han descrito, por ejemplo, en WO 97/01579 y WO 02/10192. Dichos análogos de somatostatina comprenden la secuencia de aminoácidos de la fórmula I

I-(D/L)Trp-Lys-X_{1}-X_{2}-

en la que X_{1} es un radical de fórmula (a) o (b)

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en la que

R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido,

R_{2} es -Z_{1}-CH_{2}-R_{1}, -CH_{2}-CO-O-CH_{2}-R_{1},

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en donde

Z_{1} es O o S, y

\quad: X_{2} es un \alpha-aminoácido que tiene un residuo aromático en la cadena lateral C_{\alpha}, o una unidad de aminoácido seleccionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)-HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de dicha secuencia al residuo Lys^{9} de la somatostatina-14 natural.

Por análogo de somatostatina, según se usa en la presente memoria, se entiende un péptido de cadena lineal o cíclico derivado de aquellos de la somatostatina-14 presente en la naturaleza, que comprende la secuencia de fórmula I y en el que adicionalmente una o más unidades de aminoácido se han omitido y/o reemplazado por uno o más de otro u otros radical o radicales de aminoácido y/o en el que uno o más grupos funcionales se han reemplazado por uno o más de otros grupos funcionales y/o uno o más grupos se han reemplazado por uno o varios de otros grupos isósteros. En general, el término cubre todos los derivados modificados de la somatostatina-14 natural que comprendan la secuencia anterior de fórmula I que tengan afinidad de unión en el intervalo de nM a al menos un subtipo de receptor de somatostatina, según se define posteriormente en la presente memoria.

Se prefieren análogos de somatostatina en los que los residuos en las posiciones 8 a 11 de la somatostatina-14 están representados por la secuencia de fórmula I según se define anteriormente.

Se prefieren más análogos de somatostatina como los descritos anteriormente que comprenden una unidad hexapeptídica, comprendiendo los residuos de las posiciones 3 a 6 de dicha unidad hexapeptídica la secuencia de fórmula I. Aún más preferiblemente, los residuos de las posiciones 1 y 2 de la unidad hexapeptídica del hexapéptido de somatostatina pueden ser cualesquiera de los conocidos en la técnica, por ejemplo, como los descritos por A. S. Dutta en Small Peptides, Vol. 19, 292-354, Elsevier, 1993, o como sustituyentes de Phe6 y/o Phe7 de somatostatina-14.

Aún se prefieren más los hexapéptidos cíclicos de somatostatina, por ejemplo hexapéptidos cíclicos de somatostatina que comprenden una unidad hexapeptídica numerada de 1 a 6, teniendo los residuos de las posiciones 3 a 6 de dicha unidad hexapeptídica la aminosecuencia de fórmula I según se indica anteriormente, por ejemplo un compuesto de fórmula la

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en la que X_{1} y X_{2} son como se definen anteriormente,

A es un residuo divalente seleccionado de Pro,

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y -NR_{4a}-CH_{2}-CO-

en donde R_{3} es NR_{8}R_{9}-alquileno(C_{2-6}), guanidin-O-alquileno(C_{2-6}) o alquilen(C_{2-6})-COOH, R_{3a} es H, alquilo C_{1-4} o tiene independientemente uno de los significados dados para R_{3}, R_{3b} es H o alquilo C_{1-4}, R_{a} es OH o NR_{5}R_{6}, R_{b} es -(CH_{2})_{1-3}- o -CH(CH_{3})-, R_{4} es H o CH_{3}, R_{4a} es opcionalmente bencilo sustituido en el anillo, cada uno de R_{5} y R_{6} es independientemente H, alquilo C_{1-4}, \omega-amino-alquileno(C_{1-4}), \omega-hidroxi-alquileno(C_{1-4}) o acilo, R_{7} es un enlace directo o alquileno C_{1-6}, cada uno de R_{8} y R_{9} es independientemente H, alquilo C_{1-4}, \omega-hidroxi-alquileno(C_{2-4}), acilo o CH_{2}OH-(CHOH)_{c}-CH_{2}-, en donde c es 0, 1, 2, 3 ó 4, o R_{8} y R_{9} forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un grupo heterocíclico que puede comprender un heteroátomo adicional, y R_{11} es bencilo opcionalmente sustituido en el anillo,

-(CH_{2})_{1-3}-OH, CH_{3}-CH(OH)- o -(CH_{2})_{1-5}-NR_{5}R_{6}, y

ZZ_{a} es una unidad de \alpha-aminoácido natural o no natural.

Se prefieren particularmente compuestos de fórmula II

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en la que la configuración en C-2 es (R) o (S) o una de sus mezclas, y

en la que R es NR_{1}R_{2}-alquileno(C_{2-6}) o guanidin-alquileno(C_{2-6}), y cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente H o alquilo C_{1-4},

en forma libre, en forma de sal o en forma protegida.

Preferiblemente, R es NR_{1}R_{2}-alquileno(C_{2-6}). Compuestos preferidos de fórmula II son los compuestos en los que R es 2-aminoetilo, a saber ciclo[{4-(NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (denominado en la presente memoria Compuesto A) y ciclo[{4-(NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-COO-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe], en forma libre, en forma de sal o en forma protegida. Phg significa -HN-CH(C_{6}H_{5})-CO- y Bzl significa bencilo.

Estos compuestos en forma libre, en forma de sal o en forma protegida se denominan en lo sucesivo en la presente memoria "compuestos de la invención".

Debido a la degradación proteolítica de los análogos de somatostatina de la presente invención, el aporte sistémico, por ejemplo la administración parenteral, es muy deseable. Sin embargo, la administración parenteral puede ser muy dolorosa en la zona de administración, especialmente en la administración repetida.

Se ha encontrado ahora que las composiciones parenterales que comprenden un compuesto de la invención y ácido tartárico muestran propiedades particularmente interesantes, por ejemplo buena tolerabilidad y alta estabilidad.

Un compuesto de la invención en forma protegida corresponde a un análogo de somatostatina en el que al menos uno de los grupos amino está protegido y que mediante desprotección conduce a un compuesto de fórmula II, preferiblemente eliminable fisiológicamente. Grupos protectores de amino adecuados son, por ejemplo, como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria mediante referencia. Un ejemplo de tal grupo protector de amino es acetilo.

Un compuesto de la invención puede existir, por ejemplo, en forma libre o de sal. Las sales incluyen sales por adición de ácidos con, por ejemplo, ácidos inorgánicos, ácidos polímeros o ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido succínico o ácido pamoico. Las sales por adición de ácidos pueden existir como sales mono- o di-valentes, por ejemplo dependiendo de si se añaden 1 ó 2 equivalentes de ácido. Sales preferidas son el lactato, aspartato, benzoato, succinato y pamoato, incluyendo mono- y di-sales, más preferiblemente la disal de aspartato y la monosal de pamoato.

Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición parenteral que comprende un compuesto de la invención y ácido tartárico.

De acuerdo con la invención, típicamente, la concentración del compuesto de la invención en la composición de la invención es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 mg por ml de composición, particularmente de 0,1 a
1 mg/ml.

Convenientemente, la relación del compuesto de la invención (cantidad correspondiente a la forma libre) a ácido tartárico es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,6.

La cantidad del compuesto de la invención en la composición de la invención es de aproximadamente 0,005% a aproximadamente 0,1%, basado en el peso total de la formulación.

Preferiblemente, el ácido tartárico está en forma cristalina fina. Más preferiblemente, se usa ácido tartárico cristalino D(-) o L(+). La cantidad de ácido tartárico es preferiblemente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,5% p/p de la formulación, preferiblemente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,3%, más preferiblemente aproximadamente 0,15%. Preferiblemente, la molaridad del ácido tartárico en la composición final es aproximadamente 10 mM.

De acuerdo con la presente invención, además del ácido tartárico y un compuesto de la invención, la composición farmacéutica comprende además preferiblemente un componente básico seleccionado y añadido a la composición de tal modo que el pH de la composición farmacéutica tamponada con ácido tartárico esté ajustado hasta un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 4,5, preferiblemente aproximadamente 4,2.

Preferiblemente, el componente básico es una base, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o una sal básica, por ejemplo hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico o carbonato potásico. Preferiblemente, el componente básico se añade en una cantidad tal que la composición farmacéutica resultante tenga un pH tamponado según se indica anteriormente.

Preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención está basada en agua.

Las composiciones de la invención pueden comprender además un agente de tonicidad tal como manitol, cloruro sódico, glucosa, dextrosa, sacarosa o glicerinas. Preferiblemente, el agente de tonicidad es manitol.

La cantidad de agente de tonicidad se elige para ajustar la isotonicidad de la composición de la invención, por ejemplo el manitol puede ser preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente aproximadamente 4,95%. Convenientemente, el manitol está presente en una relación de manitol a ácido tartárico de aproximadamente 20 a aproximadamente 40, preferiblemente aproximadamente 33.

Las composiciones de la invención pueden contener excipientes adicionales comúnmente empleados en composiciones parenterales para proporcionar la estabilidad y la eficacia terapéutica requeridas. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente antioxidante o un conservante.

Los antioxidantes pueden emplearse para proteger al agente activo de la degradación oxidativa, particularmente bajo las condiciones aceleradas de esterilización térmica. Los antioxidantes pueden seleccionarse de cualquiera de los compuestos conocidos en la técnica. De forma similar, la cantidad de antioxidante empleada puede determinarse usando experimentación habitual. Preferiblemente, las composiciones de la invención no contienen antioxidante.

Un agente conservante, por ejemplo fenol, puede añadirse preferiblemente a la composición cuando se formula como viales, cartuchos o jeringas de múltiples dosis. Preferiblemente, las composiciones de la invención no contienen agente conservante.

Se hace referencia a la extensa bibliografía sobre la materia para estos y otros excipientes y procedimientos mencionados en la presente memoria, véase, en particular, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, editado por Ainley Wade y Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, EE. UU. de A. y Pharmaceutical Press, Londres; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik y angrenzende Gebiete editado por H.P. Fiedler, 4ª Edición, Editio Cantor, Aulendorf y ediciones previas que se incorporan en la presente memoria mediante referencia.

Preferiblemente, la composición de la invención contiene como ingrediente activo solamente compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de fórmula II, por ejemplo el Compuesto A.

Procedimientos que pueden usarse para preparar las composiciones de la invención pueden ser convencionales o conocidos en la técnica o basarse en tales procedimientos, por ejemplo los descritos en L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3ª Ed, 1986, H. Sucker et ál., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4ª Ed. (Springer Verlag, 1971) y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13ª Ed., (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores.

Típicamente, el compuesto de la invención, el ácido tartárico y opcionalmente los otros ingredientes que se mencionan en la cantidad deseada se disuelven en un disolvente acuoso, preferiblemente en agua para inyección, y el pH se ajusta con la base. La solución resultante puede diluirse a continuación con agua para llegar al volumen deseado final. La solución resultante puede filtrarse a través de un filtro estéril, por ejemplo un filtro Millipak®. Preferiblemente, durante la preparación anterior, el oxígeno (aire) se desplaza del contacto con la solución del compuesto de la invención. Esto se lleva a cabo habitualmente purgando con, por ejemplo, nitrógeno un recipiente que contiene la solución. La composición farmacéutica puede envasarse bajo dióxido de carbono u otro gas inerte para evitar la degradación, preferiblemente bajo dióxido de carbono, por ejemplo cargarse en viales, por ejemplo viales de vidrio, ampollas, por ejemplo ampollas de vidrio, o jeringas, por ejemplo jeringas precargadas, y esterilizarse al vapor de agua o térmicamente.

La solución puede secarse por congelación mediante un método convencional bajo condiciones asépticas para dar un polvo para inyección que puede usarse para reconstituir la solución deseada para administración parenteral poco antes de la administración mezclando el polvo con la cantidad deseada de disolvente, por ejemplo con agua para inyección.

Alternativamente, la presente invención proporciona en otro aspecto una composición para administración parenteral tamponada a un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 4,5, preferiblemente aproximadamente 4,2, y que comprende como ingrediente activo el compuesto A o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un lactato, mono- o di-aspartato, succinato, preferiblemente una disal de aspartato.

Estas composiciones pueden comprender los mismos componentes que se describen anteriormente para composiciones que comprenden ácido tartárico en las que el ácido tartárico/tartrato se reemplaza por otro tampón tal como acetato/ácido acético, lactato/ácido láctico y glicina/HCl.

Las composiciones de la invención son útiles

a): para la prevención o el tratamiento de trastornos con una etiología que comprende o está asociada con una secreción de GH en exceso y/o un exceso de IGF-1, por ejemplo en el tratamiento de la acromegalia así como en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo I o tipo II, especialmente sus complicaciones, por ejemplo angiopatía, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía y fenómeno del alba, y otros trastornos metabólicos relacionados con la liberación de insulina o glucagón, por ejemplo obesidad, por ejemplo obesidad mórbida u obesidad hipotalámica o hiperinsulinémica,

b): en el tratamiento de la fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, el síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis o artritis reumatoide, enfermedad renal poliquística, síndrome de descarga, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con el sida, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores que secretan hormonas gastrointestinales (por ejemplo tumores GEP, por ejemplo vipomas, glucagonomas, insulinomas, carcinoides y similares), enfermedades malignas de los linfocitos, por ejemplo linfomas o leucemias, carcinoma hepatocelular así como hemorragia gastrointestinal, por ejemplo hemorragia esofágica varicosa,

c): para la prevención o el tratamiento de angiogénesis, trastornos inflamatorios como los indicados anteriormente, incluyendo enfermedades inflamatorias oculares, edema macular, por ejemplo edema macular cistoide, edema macular cistoide idiopático, degeneración macular exudativa relacionada con la edad, trastornos relacionados con la neovascularización coroidal y retinopatía proliferativa,

d): para prevenir o combatir enfermedades de vasos injertados, por ejemplo vasculopatías de alo- o xeno-trasplantes, por ejemplo aterosclerosis de vasos injertados, por ejemplo en un trasplante de órgano, por ejemplo trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón o páncreas, o para prevenir o tratar estenosis de injertos venosos, reestenosis y/u oclusión vascular después de una lesión vascular, por ejemplo provocada por procedimientos de cateterización o procedimientos de raspado vascular tales como angioplastia transluminal percutánea, tratamiento con láser u otros procedimientos invasivos que rompen la integridad de la capa íntima o el endotelio vascular,

e): para tratar tumores que expresan o acumulan receptores de somatostatina, tales como tumores de pituitaria, por ejemplo enfermedad de Cushing, tumores gastroenteropancreáticos, carcinoides, del sistema nervioso central, de mama, prostáticos (incluyendo cáncer de próstata avanzado refractario a hormonas), ováricos o colónicos, cáncer pulmonar microcítico, obstrucción intestinal maligna, paragangliomas, cáncer renal, cáncer de piel, neuroblastomas, feocromocitomas, carcinomas tiroideos medulares, mielomas, linfomas, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, tumores óseos y metástasis de los mismos, así como trastornos autoinmunes o inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad de Graves u otras enfermedades oculares inflamatorias.

Preferiblemente, las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de la acromegalia y el cáncer, por ejemplo la enfermedad de Cushing.

La actividad y las características de las composiciones de la invención pueden indicarse en pruebas clínicas o animales estándar.

La dosificación apropiada de la composición de la invención variará, por supuesto, por ejemplo, dependiendo de la dolencia que ha de tratarse (por ejemplo, el tipo de enfermedad o la naturaleza de la resistencia), el fármaco usado, el efecto deseado y el modo de administración.

Cuando se suministra continuamente, una cantidad eficaz de fármaco puede suministrarse en dos o tres dosis extendidas a lo largo del tiempo tal como mediante administración parenteral, por ejemplo goteo intravenoso, inyección o inyecciones intramusculares o subcutáneas o infusión subcutánea, por ejemplo infusión subcutánea continua, preferiblemente inyección o infusión subcutánea, extendiéndose la dosis diaria total a lo largo de la porción o todo el período de administración. Cuando se suministra mediante inyección subcutánea, se administra lo más preferiblemente de 3 veces por semana a 3 veces al día, preferiblemente de dos veces por semana hasta de una vez a dos veces al día. Un compuesto de la invención también puede administrarse en la forma de, por ejemplo, una inyección subcutánea en bolo.

Preferiblemente, la composición de la invención es adecuada para la administración subcutánea.

Después de la inyección, la composición de la invención es bien tolerada localmente. Particularmente, la administración parenteral de una composición de la invención, por ejemplo la inyección subcutánea, conduce a sensación de quemazón de suave a ausente en el sitio de inyección.

Además de la buena tolerancia local después de la inyección, la composición de la invención exhibe buenas características de estabilidad. Por ejemplo, se encontraron menos de 2,5% de productos de degradación después de 4 semanas de almacenamiento a 60ºC. Por ejemplo, si se almacenan con protección frente a la luz a de 2ºC a 8ºC, las composiciones de la invención son estables durante 24 meses. Puede observarse una estabilidad particularmente buena con la sal de diaspartato del Compuesto A.

En general, se obtienen resultados satisfactorios con la administración, por ejemplo administración subcutánea, en dosis del orden de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,2 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,6 mg del compuesto de la invención por inyección o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,009 mg por kg de peso corporal del animal al día, administrados de una vez o en dosis divididas hasta 4 veces al día. Dosificaciones diarias adecuadas para los pacientes son así del orden de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 0,6 mg de un compuesto de la invención, por ejemplo un compuesto de fórmula II, por ejemplo el Compuesto A.

Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar las composiciones de la invención.

Ejemplos 1 a 7

Ácido tartárico y manitol se disuelven en agua para inyección, mientras la solución se purga con nitrógeno. A continuación, se añade la sal de diaspartato del compuesto A, la solución se ajusta con hidróxido sódico hasta pH 4,20 y se añade agua para inyección hasta 1,0 ml. Bajo condiciones asépticas, la solución se filtra a través de un filtro estéril Millipak-200® con un tamaño de poro \leq 0,22 \mum, se carga en ampollas y se esteriliza mediante tratamiento en autoclave.

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Claims

1. Una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un análogo de somatostatina que comprende la secuencia de aminoácidos de fórmula I

I-(D/L)Trp-Lys-X_{1}-X_{2}-

en la que X_{1} es un radical de fórmula (a) o (b)

9

en la que

R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido,

R_{2} es -Z_{1}-CH_{2}-R_{1}, -CH_{2}-CO-O-CH_{2}-R_{1},

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en donde

Z_{1} es O o S, y

\quad: X_{2} es un \alpha-aminoácido que tiene un residuo aromático en la cadena lateral C_{\alpha}, o una unidad de aminoácido seleccionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)-HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de dicha secuencia al residuo Lys^{9} de la somatostatina-14 natural,

en forma libre, en forma de sal o en forma protegida, y ácido tartárico.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el análogo de somatostatina es un compuesto de fórmula II

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en la que la configuración en C-2 es (R) o (S) o una de sus mezclas, y

en forma libre, en forma de sal o en forma protegida.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el análogo de somatostatina es ciclo[{4-(NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (Compuesto A), en donde Phg significa -HN-CH(C_{6}H_{5})-CO- y Bzl significa bencilo.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el análogo de somatostatina está en forma de disal de aspartato.

5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la composición se ajusta hasta un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 4,5.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la composición está tamponada mediante un tampón de acetato/ácido acético, lactato/ácido láctico o glicina/HCl.

7. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para la acromegalia o el cáncer.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para la enfermedad de Cushing.