ES2328144T3 - Composicion farmacaceutica que comprende analogos ciclicos de somatostatina. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende un análogo de somatostatina que comprende la secuencia de aminoácidos de fórmula I -(D/L)Trp - Lys- X1- X2- I en la que X1 es un radical de fórmula (a) o (b)** ver fórmula** en la que R 1 es fenilo opcionalmente sustituido, R2 es -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1, ** ver fórmula** en donde Z 1 es O o S, y X 2 es un alfa-aminoácido que tiene un residuo aromático en la cadena lateral C alfa, o una unidad de aminoácido seleccionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)-HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de dicha secuencia al residuo Lys 9 de la somatostatina-14 natural, en forma libre, en forma de sal o en forma protegida, y ácido tartárico.
Description
Composición farmacéutica que comprende análogos
cíclicos de somatostatina.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas parenterales que comprenden un análogo de
somatostatina.
La somatostatina es un tetradecapéptido que
tiene la estructura
Desde el aislamiento y la caracterización de la
somatostatina, ha continuado una búsqueda intensiva de análogos más
potentes y más estables.
Análogos de somatostatina se han descrito, por
ejemplo, en WO 97/01579 y WO 02/10192. Dichos análogos de
somatostatina comprenden la secuencia de aminoácidos de la fórmula
I
I-(D/L)Trp-Lys-X_{1}-X_{2}-
en la que X_{1} es un radical de
fórmula (a) o
(b)
en la
que
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido,
R_{2} es
-Z_{1}-CH_{2}-R_{1},
-CH_{2}-CO-O-CH_{2}-R_{1},
en
donde
Z_{1} es O o S, y
- \quad
- X_{2} es un \alpha-aminoácido que tiene un residuo aromático en la cadena lateral C_{\alpha}, o una unidad de aminoácido seleccionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)-HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de dicha secuencia al residuo Lys^{9} de la somatostatina-14 natural.
Por análogo de somatostatina, según se usa en la
presente memoria, se entiende un péptido de cadena lineal o cíclico
derivado de aquellos de la somatostatina-14 presente
en la naturaleza, que comprende la secuencia de fórmula I y en el
que adicionalmente una o más unidades de aminoácido se han omitido
y/o reemplazado por uno o más de otro u otros radical o radicales
de aminoácido y/o en el que uno o más grupos funcionales se han
reemplazado por uno o más de otros grupos funcionales y/o uno o más
grupos se han reemplazado por uno o varios de otros grupos
isósteros. En general, el término cubre todos los derivados
modificados de la somatostatina-14 natural que
comprendan la secuencia anterior de fórmula I que tengan afinidad de
unión en el intervalo de nM a al menos un subtipo de receptor de
somatostatina, según se define posteriormente en la presente
memoria.
Se prefieren análogos de somatostatina en los
que los residuos en las posiciones 8 a 11 de la
somatostatina-14 están representados por la
secuencia de fórmula I según se define anteriormente.
Se prefieren más análogos de somatostatina como
los descritos anteriormente que comprenden una unidad hexapeptídica,
comprendiendo los residuos de las posiciones 3 a 6 de dicha unidad
hexapeptídica la secuencia de fórmula I. Aún más preferiblemente,
los residuos de las posiciones 1 y 2 de la unidad hexapeptídica del
hexapéptido de somatostatina pueden ser cualesquiera de los
conocidos en la técnica, por ejemplo, como los descritos por A. S.
Dutta en Small Peptides, Vol. 19, 292-354, Elsevier,
1993, o como sustituyentes de Phe6 y/o Phe7 de
somatostatina-14.
Aún se prefieren más los hexapéptidos cíclicos
de somatostatina, por ejemplo hexapéptidos cíclicos de somatostatina
que comprenden una unidad hexapeptídica numerada de 1 a 6, teniendo
los residuos de las posiciones 3 a 6 de dicha unidad hexapeptídica
la aminosecuencia de fórmula I según se indica anteriormente, por
ejemplo un compuesto de fórmula la
en la que X_{1} y X_{2} son
como se definen
anteriormente,
A es un residuo divalente seleccionado de
Pro,
y
-NR_{4a}-CH_{2}-CO-
en donde R_{3} es
NR_{8}R_{9}-alquileno(C_{2-6}),
guanidin-O-alquileno(C_{2-6})
o alquilen(C_{2-6})-COOH,
R_{3a} es H, alquilo C_{1-4} o tiene
independientemente uno de los significados dados para R_{3},
R_{3b} es H o alquilo C_{1-4}, R_{a} es OH o
NR_{5}R_{6}, R_{b} es
-(CH_{2})_{1-3}- o -CH(CH_{3})-,
R_{4} es H o CH_{3}, R_{4a} es opcionalmente bencilo
sustituido en el anillo, cada uno de R_{5} y R_{6} es
independientemente H, alquilo C_{1-4},
\omega-amino-alquileno(C_{1-4}),
\omega-hidroxi-alquileno(C_{1-4})
o acilo, R_{7} es un enlace directo o alquileno
C_{1-6}, cada uno de R_{8} y R_{9} es
independientemente H, alquilo C_{1-4},
\omega-hidroxi-alquileno(C_{2-4}),
acilo o CH_{2}OH-(CHOH)_{c}-CH_{2}-, en
donde c es 0, 1, 2, 3 ó 4, o R_{8} y R_{9} forman junto con el
átomo de carbono al que están unidos un grupo heterocíclico que
puede comprender un heteroátomo adicional, y R_{11} es bencilo
opcionalmente sustituido en el anillo,
-(CH_{2})_{1-3}-OH,
CH_{3}-CH(OH)- o
-(CH_{2})_{1-5}-NR_{5}R_{6},
y
ZZ_{a} es una unidad de
\alpha-aminoácido natural o no natural.
Se prefieren particularmente compuestos de
fórmula II
en la que la configuración en
C-2 es (R) o (S) o una de sus mezclas,
y
en la que R es
NR_{1}R_{2}-alquileno(C_{2-6})
o
guanidin-alquileno(C_{2-6}),
y cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente H o alquilo
C_{1-4},
en forma libre, en forma de sal o en forma
protegida.
Preferiblemente, R es
NR_{1}R_{2}-alquileno(C_{2-6}).
Compuestos preferidos de fórmula II son los compuestos en los que R
es 2-aminoetilo, a saber
ciclo[{4-(NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]
(denominado en la presente memoria Compuesto A) y
ciclo[{4-(NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-COO-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe],
en forma libre, en forma de sal o en forma protegida. Phg significa
-HN-CH(C_{6}H_{5})-CO- y
Bzl significa bencilo.
Estos compuestos en forma libre, en forma de sal
o en forma protegida se denominan en lo sucesivo en la presente
memoria "compuestos de la invención".
Debido a la degradación proteolítica de los
análogos de somatostatina de la presente invención, el aporte
sistémico, por ejemplo la administración parenteral, es muy
deseable. Sin embargo, la administración parenteral puede ser muy
dolorosa en la zona de administración, especialmente en la
administración repetida.
Se ha encontrado ahora que las composiciones
parenterales que comprenden un compuesto de la invención y ácido
tartárico muestran propiedades particularmente interesantes, por
ejemplo buena tolerabilidad y alta estabilidad.
Un compuesto de la invención en forma protegida
corresponde a un análogo de somatostatina en el que al menos uno de
los grupos amino está protegido y que mediante desprotección conduce
a un compuesto de fórmula II, preferiblemente eliminable
fisiológicamente. Grupos protectores de amino adecuados son, por
ejemplo, como los descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981),
219-287, cuyo contenido se incorpora en la presente
memoria mediante referencia. Un ejemplo de tal grupo protector de
amino es acetilo.
Un compuesto de la invención puede existir, por
ejemplo, en forma libre o de sal. Las sales incluyen sales por
adición de ácidos con, por ejemplo, ácidos inorgánicos, ácidos
polímeros o ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico,
ácido acético, ácido láctico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido
succínico o ácido pamoico. Las sales por adición de ácidos pueden
existir como sales mono- o di-valentes, por ejemplo
dependiendo de si se añaden 1 ó 2 equivalentes de ácido. Sales
preferidas son el lactato, aspartato, benzoato, succinato y
pamoato, incluyendo mono- y di-sales, más
preferiblemente la disal de aspartato y la monosal de pamoato.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
de acuerdo con métodos convencionales.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona una composición parenteral que comprende un compuesto
de la invención y ácido tartárico.
De acuerdo con la invención, típicamente, la
concentración del compuesto de la invención en la composición de la
invención es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 mg por ml
de composición, particularmente de 0,1 a
1 mg/ml.
1 mg/ml.
Convenientemente, la relación del compuesto de
la invención (cantidad correspondiente a la forma libre) a ácido
tartárico es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2 por ciento
en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente
0,6.
La cantidad del compuesto de la invención en la
composición de la invención es de aproximadamente 0,005% a
aproximadamente 0,1%, basado en el peso total de la formulación.
Preferiblemente, el ácido tartárico está en
forma cristalina fina. Más preferiblemente, se usa ácido tartárico
cristalino D(-) o L(+). La cantidad de ácido tartárico es
preferiblemente de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1,5% p/p
de la formulación, preferiblemente de aproximadamente 0,01% a
aproximadamente 0,3%, más preferiblemente aproximadamente 0,15%.
Preferiblemente, la molaridad del ácido tartárico en la composición
final es aproximadamente 10 mM.
De acuerdo con la presente invención, además del
ácido tartárico y un compuesto de la invención, la composición
farmacéutica comprende además preferiblemente un componente básico
seleccionado y añadido a la composición de tal modo que el pH de la
composición farmacéutica tamponada con ácido tartárico esté ajustado
hasta un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 4,5,
preferiblemente aproximadamente 4,2.
Preferiblemente, el componente básico es una
base, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o una sal
básica, por ejemplo hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico,
hidrogenocarbonato potásico o carbonato potásico. Preferiblemente,
el componente básico se añade en una cantidad tal que la composición
farmacéutica resultante tenga un pH tamponado según se indica
anteriormente.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de
la invención está basada en agua.
Las composiciones de la invención pueden
comprender además un agente de tonicidad tal como manitol, cloruro
sódico, glucosa, dextrosa, sacarosa o glicerinas. Preferiblemente,
el agente de tonicidad es manitol.
La cantidad de agente de tonicidad se elige para
ajustar la isotonicidad de la composición de la invención, por
ejemplo el manitol puede ser preferiblemente de aproximadamente 1% a
aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente
aproximadamente 4,95%. Convenientemente, el manitol está presente en
una relación de manitol a ácido tartárico de aproximadamente 20 a
aproximadamente 40, preferiblemente aproximadamente 33.
Las composiciones de la invención pueden
contener excipientes adicionales comúnmente empleados en
composiciones parenterales para proporcionar la estabilidad y la
eficacia terapéutica requeridas. Los excipientes pueden incluir,
por ejemplo, un agente antioxidante o un conservante.
Los antioxidantes pueden emplearse para proteger
al agente activo de la degradación oxidativa, particularmente bajo
las condiciones aceleradas de esterilización térmica. Los
antioxidantes pueden seleccionarse de cualquiera de los compuestos
conocidos en la técnica. De forma similar, la cantidad de
antioxidante empleada puede determinarse usando experimentación
habitual. Preferiblemente, las composiciones de la invención no
contienen antioxidante.
Un agente conservante, por ejemplo fenol, puede
añadirse preferiblemente a la composición cuando se formula como
viales, cartuchos o jeringas de múltiples dosis. Preferiblemente,
las composiciones de la invención no contienen agente
conservante.
Se hace referencia a la extensa bibliografía
sobre la materia para estos y otros excipientes y procedimientos
mencionados en la presente memoria, véase, en particular, Handbook
of Pharmaceutical Excipients, Segunda Edición, editado por Ainley
Wade y Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association,
Washington, EE. UU. de A. y Pharmaceutical Press, Londres; y
Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik y angrenzende
Gebiete editado por H.P. Fiedler, 4ª Edición, Editio Cantor,
Aulendorf y ediciones previas que se incorporan en la presente
memoria mediante referencia.
Preferiblemente, la composición de la invención
contiene como ingrediente activo solamente compuesto de la
invención, por ejemplo un compuesto de fórmula II, por ejemplo el
Compuesto A.
Procedimientos que pueden usarse para preparar
las composiciones de la invención pueden ser convencionales o
conocidos en la técnica o basarse en tales procedimientos, por
ejemplo los descritos en L. Lachman et al. The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy, 3ª Ed, 1986, H. Sucker et ál.,
Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der
pharmazeutischen Praxis, 4ª Ed. (Springer Verlag, 1971) y
Remington's Pharmaceutical Sciences, 13ª Ed., (Mack Publ., Co.,
1970) o ediciones posteriores.
Típicamente, el compuesto de la invención, el
ácido tartárico y opcionalmente los otros ingredientes que se
mencionan en la cantidad deseada se disuelven en un disolvente
acuoso, preferiblemente en agua para inyección, y el pH se ajusta
con la base. La solución resultante puede diluirse a continuación
con agua para llegar al volumen deseado final. La solución
resultante puede filtrarse a través de un filtro estéril, por
ejemplo un filtro Millipak®. Preferiblemente, durante la
preparación anterior, el oxígeno (aire) se desplaza del contacto
con la solución del compuesto de la invención. Esto se lleva a cabo
habitualmente purgando con, por ejemplo, nitrógeno un recipiente
que contiene la solución. La composición farmacéutica puede
envasarse bajo dióxido de carbono u otro gas inerte para evitar la
degradación, preferiblemente bajo dióxido de carbono, por ejemplo
cargarse en viales, por ejemplo viales de vidrio, ampollas, por
ejemplo ampollas de vidrio, o jeringas, por ejemplo jeringas
precargadas, y esterilizarse al vapor de agua o térmicamente.
La solución puede secarse por congelación
mediante un método convencional bajo condiciones asépticas para dar
un polvo para inyección que puede usarse para reconstituir la
solución deseada para administración parenteral poco antes de la
administración mezclando el polvo con la cantidad deseada de
disolvente, por ejemplo con agua para inyección.
Alternativamente, la presente invención
proporciona en otro aspecto una composición para administración
parenteral tamponada a un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente
4,5, preferiblemente aproximadamente 4,2, y que comprende como
ingrediente activo el compuesto A o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un lactato, mono- o
di-aspartato, succinato, preferiblemente una disal
de aspartato.
Estas composiciones pueden comprender los mismos
componentes que se describen anteriormente para composiciones que
comprenden ácido tartárico en las que el ácido tartárico/tartrato se
reemplaza por otro tampón tal como acetato/ácido acético,
lactato/ácido láctico y glicina/HCl.
Las composiciones de la invención son útiles
- a)
- para la prevención o el tratamiento de trastornos con una etiología que comprende o está asociada con una secreción de GH en exceso y/o un exceso de IGF-1, por ejemplo en el tratamiento de la acromegalia así como en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo I o tipo II, especialmente sus complicaciones, por ejemplo angiopatía, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético, nefropatía, neuropatía y fenómeno del alba, y otros trastornos metabólicos relacionados con la liberación de insulina o glucagón, por ejemplo obesidad, por ejemplo obesidad mórbida u obesidad hipotalámica o hiperinsulinémica,
- b)
- en el tratamiento de la fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, el síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias, por ejemplo enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis o artritis reumatoide, enfermedad renal poliquística, síndrome de descarga, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con el sida, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores que secretan hormonas gastrointestinales (por ejemplo tumores GEP, por ejemplo vipomas, glucagonomas, insulinomas, carcinoides y similares), enfermedades malignas de los linfocitos, por ejemplo linfomas o leucemias, carcinoma hepatocelular así como hemorragia gastrointestinal, por ejemplo hemorragia esofágica varicosa,
- c)
- para la prevención o el tratamiento de angiogénesis, trastornos inflamatorios como los indicados anteriormente, incluyendo enfermedades inflamatorias oculares, edema macular, por ejemplo edema macular cistoide, edema macular cistoide idiopático, degeneración macular exudativa relacionada con la edad, trastornos relacionados con la neovascularización coroidal y retinopatía proliferativa,
- d)
- para prevenir o combatir enfermedades de vasos injertados, por ejemplo vasculopatías de alo- o xeno-trasplantes, por ejemplo aterosclerosis de vasos injertados, por ejemplo en un trasplante de órgano, por ejemplo trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinado, hígado, riñón o páncreas, o para prevenir o tratar estenosis de injertos venosos, reestenosis y/u oclusión vascular después de una lesión vascular, por ejemplo provocada por procedimientos de cateterización o procedimientos de raspado vascular tales como angioplastia transluminal percutánea, tratamiento con láser u otros procedimientos invasivos que rompen la integridad de la capa íntima o el endotelio vascular,
- e)
- para tratar tumores que expresan o acumulan receptores de somatostatina, tales como tumores de pituitaria, por ejemplo enfermedad de Cushing, tumores gastroenteropancreáticos, carcinoides, del sistema nervioso central, de mama, prostáticos (incluyendo cáncer de próstata avanzado refractario a hormonas), ováricos o colónicos, cáncer pulmonar microcítico, obstrucción intestinal maligna, paragangliomas, cáncer renal, cáncer de piel, neuroblastomas, feocromocitomas, carcinomas tiroideos medulares, mielomas, linfomas, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, tumores óseos y metástasis de los mismos, así como trastornos autoinmunes o inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad de Graves u otras enfermedades oculares inflamatorias.
Preferiblemente, las composiciones de la
invención son útiles en el tratamiento de la acromegalia y el
cáncer, por ejemplo la enfermedad de Cushing.
La actividad y las características de las
composiciones de la invención pueden indicarse en pruebas clínicas
o animales estándar.
La dosificación apropiada de la composición de
la invención variará, por supuesto, por ejemplo, dependiendo de la
dolencia que ha de tratarse (por ejemplo, el tipo de enfermedad o la
naturaleza de la resistencia), el fármaco usado, el efecto deseado
y el modo de administración.
Cuando se suministra continuamente, una cantidad
eficaz de fármaco puede suministrarse en dos o tres dosis
extendidas a lo largo del tiempo tal como mediante administración
parenteral, por ejemplo goteo intravenoso, inyección o inyecciones
intramusculares o subcutáneas o infusión subcutánea, por ejemplo
infusión subcutánea continua, preferiblemente inyección o infusión
subcutánea, extendiéndose la dosis diaria total a lo largo de la
porción o todo el período de administración. Cuando se suministra
mediante inyección subcutánea, se administra lo más preferiblemente
de 3 veces por semana a 3 veces al día, preferiblemente de dos veces
por semana hasta de una vez a dos veces al día. Un compuesto de la
invención también puede administrarse en la forma de, por ejemplo,
una inyección subcutánea en bolo.
Preferiblemente, la composición de la invención
es adecuada para la administración subcutánea.
Después de la inyección, la composición de la
invención es bien tolerada localmente. Particularmente, la
administración parenteral de una composición de la invención, por
ejemplo la inyección subcutánea, conduce a sensación de quemazón de
suave a ausente en el sitio de inyección.
Además de la buena tolerancia local después de
la inyección, la composición de la invención exhibe buenas
características de estabilidad. Por ejemplo, se encontraron menos de
2,5% de productos de degradación después de 4 semanas de
almacenamiento a 60ºC. Por ejemplo, si se almacenan con protección
frente a la luz a de 2ºC a 8ºC, las composiciones de la invención
son estables durante 24 meses. Puede observarse una estabilidad
particularmente buena con la sal de diaspartato del Compuesto
A.
En general, se obtienen resultados
satisfactorios con la administración, por ejemplo administración
subcutánea, en dosis del orden de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 1,2 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 0,6 mg del compuesto de la invención por inyección o
de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,009 mg por kg de peso
corporal del animal al día, administrados de una vez o en dosis
divididas hasta 4 veces al día. Dosificaciones diarias adecuadas
para los pacientes son así del orden de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 0,6 mg de un compuesto de la invención, por ejemplo
un compuesto de fórmula II, por ejemplo el Compuesto A.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar las
composiciones de la invención.
Ácido tartárico y manitol se disuelven en agua
para inyección, mientras la solución se purga con nitrógeno. A
continuación, se añade la sal de diaspartato del compuesto A, la
solución se ajusta con hidróxido sódico hasta pH 4,20 y se añade
agua para inyección hasta 1,0 ml. Bajo condiciones asépticas, la
solución se filtra a través de un filtro estéril
Millipak-200® con un tamaño de poro \leq 0,22
\mum, se carga en ampollas y se esteriliza mediante tratamiento
en autoclave.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica para
administración parenteral que comprende un análogo de somatostatina
que comprende la secuencia de aminoácidos de fórmula I
I-(D/L)Trp-Lys-X_{1}-X_{2}-
en la que X_{1} es un radical de
fórmula (a) o
(b)
en la
que
R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido,
R_{2} es
-Z_{1}-CH_{2}-R_{1},
-CH_{2}-CO-O-CH_{2}-R_{1},
en
donde
Z_{1} es O o S, y
- \quad
- X_{2} es un \alpha-aminoácido que tiene un residuo aromático en la cadena lateral C_{\alpha}, o una unidad de aminoácido seleccionada de Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)-HyPro, tienil-Ala, ciclohexil-Ala y t-butil-Ala, correspondiendo el residuo Lys de dicha secuencia al residuo Lys^{9} de la somatostatina-14 natural,
en forma libre, en forma de sal o en forma
protegida, y ácido tartárico.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el análogo de somatostatina es un
compuesto de fórmula II
en la que la configuración en
C-2 es (R) o (S) o una de sus mezclas,
y
en la que R es
NR_{1}R_{2}-alquileno(C_{2-6})
o
guanidin-alquileno(C_{2-6}),
y cada uno de R_{1} y R_{2} es independientemente H o alquilo
C_{1-4},
en forma libre, en forma de sal o en forma
protegida.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el análogo de somatostatina es
ciclo[{4-(NH_{2}-C_{2}H_{4}-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]
(Compuesto A), en donde Phg significa
-HN-CH(C_{6}H_{5})-CO- y
Bzl significa bencilo.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el análogo de somatostatina
está en forma de disal de aspartato.
5. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en donde la composición se ajusta hasta
un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 4,5.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde la composición está tamponada mediante un
tampón de acetato/ácido acético, lactato/ácido láctico o
glicina/HCl.
7. Uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la
preparación de un medicamento para la acromegalia o el cáncer.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para
la enfermedad de Cushing.
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