KR101124136B1 - 시클릭 소마토스타틴 유사체를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소마토스타틴 유사체를 포함하는 비경구 제약 조성물 및 신규한 소마토스타틴 유사체에 관한 것이다.
소마토스타틴 유사체, 비경구 투여용 제약 조성물, 타르타르산, 말단거대증, 암

Description

시클릭 소마토스타틴 유사체를 포함하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING CYCLIC SOMATOSTATIN ANALOGUES}
본 발명은 소마토스타틴 유사체를 포함하는 비경구 제약 조성물 및 신규 소마토스타틴 유사체에 관한 것이다.
소마토스타틴은 다음과 같은 형태를 갖는 테트라데카펩티드이다.
Figure 112005075848708-pct00001
소마토스타틴의 분리 및 특성화 이래로, 더 강력하고 더 안정한 유사체에 관한 광범위한 연구가 계속되고 있다.
예를 들면 제 WO 97/01579 호에 소마토스타틴 유도체가 기술되어 있다. 상기 소마토스타틴 유사체는 하기 화학식 I의 아미노산 서열을 포함한다.
Figure 112005075848708-pct00002
상기 식에서,
X1은 화학식
Figure 112005075848708-pct00003
의 라디칼이고;
R1은 임의로 치환된 페닐이고;
R2는
Figure 112005075848708-pct00004
이고;
Z1은 O 또는 S이고;
X2는 Cα 측쇄에 방향족 잔기를 갖는 α-아미노산이거나, 또는 Dab, Dpr, Dpm, His, (Bzl)HyPro, 티에닐-Ala, 시클로헥실-Ala 및 t-부틸-Ala로부터 선택되는 아미노산 단위이고;
상기 서열의 잔기 Lys는 천연 소마토스타틴-14의 잔기 Lys9에 상응한다.
본 명세서에서 사용되는 소마토스타틴 유사체는 화학식 I의 서열을 포함하며, 추가적으로 1개 이상의 아미노산 단위가 생략되고(생략되거나) 1개 이상의 기타 아미노산 라디칼(들)로 치환되고(치환되거나) 1개 이상의 작용기가 1개 이상의 기타 작용기로 치환되고(치환되거나) 1개 이상의 기가 1개 이상의 기타 등전자기로 치환된, 천연 소마토스타틴-14로부터 유도된 직쇄 또는 시클릭 펩티드를 의미한다. 일반적으로 이 용어는 하기에 정의되는 바와 같이 1종 이상의 소마토스타틴 수용체 아형에 대해 nM 범위로 결합 친화성을 갖는 화학식 I의 상기 서열 포함 천연 소마토스타틴-14의 변형 유도체 모두를 포함한다.
바람직하게는 소마토스타틴-14의 위치 8 내지 11의 잔기가 상기한 바와 같은 화학식 I의 서열로 표시되는 소마토스타틴 유사체이다.
더 바람직하게는 헥사펩티드 단위의 위치 3 내지 6의 잔기가 화학식 I의 서열을 포함하는, 헥사펩티드 단위를 포함하는 상기한 바와 같은 소마토스타틴 유사체이다. 더 바람직하게는 소마토스타틴 헵사펩티드의 헥사헵티드 단위의 위치 1 및 2의 잔기가 당 업계에 이미 알려져 있는 것들, 예를 들면 에이. 에스. 두타(A. S. Dutta)의 문헌 [Small Peptides, Vol. 19, 292-354, Elsevier, 1993]에 기술되어 있는 것들 중 임의의 것일 수 있고, 또는 소마토스타틴-14의 Phe6 및(또는) Phe7에 대한 치환기일 수 있다.
더 바람직하게는 시클릭 소마토스타틴 헥사펩티드, 예를 들면 번호 1 내지 6의 헥사펩티드 단위를 포함하는 시클릭 소마토스타틴 헥사펩티드인데, 상기 헥사펩티드 단위의 위치 3 내지 6의 잔기는 상기한 바와 같은 화학식 I의 아미노산 서열을 가지며, 예를 들면 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure 112005075848708-pct00005
상기 식에서,
X1 및 X2는 상기한 바와 같고;
A는 Pro,
Figure 112005075848708-pct00006
으로부터 선택된 2가 잔기이고;
R3은 NR8R9-C2 - 6알킬렌, 구아니디노-C2 - 6알킬렌 또는 C2 - 6알킬렌-COOH이고;
R3a는 H 또는 C1 - 4알킬이거나 R3에 대한 의미들 중 하나의 의미를 독립적으로 가지고;
R3b는 H 또는 C1 - 4알킬이고;
Ra는 OH 또는 NR5R6이고;
Rb는 -(CH2)1-3- 또는 -CH(CH3)-이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
R4a는 임의로 고리 치환된 벤질이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 - 4알킬, ω-아미노-C1 - 4알킬렌, ω-히드록시-C1 - 4알킬렌 또는 아실이고;
R7은 직접 결합 또는 C1 - 6알킬렌이고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬, ω-히드록시-C2 - 4알킬렌, 아실 또는 CH2OH-(CHOH)c-CH2-인데, 여기에서 c는 0, 1, 2, 3 또는 4이거나, R8 및 R9는 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 추가 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있으며;
R11은 임의로 고리 치환된 벤질, -(CH2)1-3-OH-, CH3-CH(OH)- 또는 -(CH2)1-5-NR5R6이고;
ZZa는 천연 또는 비천연 α-아미노산 단위이다.
특히 바람직하게는, 유리 형태, 염 형태 또는 보호 형태의, 하기 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112005075848708-pct00007
상기 식에서,
C-2에서의 배위는 (R) 또는 (S) 또는 그의 혼합물이고;
R은 NR1R2-C2 - 6알킬렌 또는 구아니딘-C2 - 6알킬렌이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
바람직하게는 R은 NR1R2-C2 - 6알킬렌이다. 바람직한 화학식 II의 화합물은 R이 2-아미노-에틸인, 유리 형태, 염 형태 또는 보호 형태의 화합물, 즉 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (본 명세서에서는 화합물 A로 지칭됨) 및 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]이다. Phg는 -HN-CH(C6H5)-CO-를 의미하고, Bzl은 벤질을 의미한다.
유리 형태, 염 형태 또는 보호 형태의 이들 화합물을 하기에 "본 발명의 화합물"로 지칭한다.
본 발명의 소마토스타틴 유사체는 단백질 가수분해되기 때문에, 전신 전달, 예를 들면 비경구 투여에 매우 바람직하다. 그러나, 비경구 투여의 경우에, 특히 반복 투여의 경우에, 투여 부위의 고통이 매우 심할 수 있다.
본 발명에 이르러 본 발명의 화합물 및 타르타르산을 포함하는 비경구 조성물이 특히 흥미로운 성질들, 예를 들면 양호하게 견딜 수 있는 성질 및 높은 안정성을 나타낸다는 것을 발견하게 되었다.
보호된 형태의 본 발명의 화합물은 1개 이상의 아미노기가 보호되고 탈보호에 의해, 바람직하게는 생리학적으로 제거되어 화학식 II의 화합물을 제공하는 소마토스타틴 유사체에 상응한다. 적합한 아미노 보호기는, 예를 들면 티. 더블유. 그린(T. W. Greene)의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons NY (1981), 219-298]에 개시되어 있으며, 그의 내용은 참고문헌으로 인용된다. 상기 아미노 보호기의 예는 아세틸이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 유리 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 염은, 예를 들면 무기산, 중합체산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 아세트산, 락트산, 아스파르트산, 벤조산, 숙신산 또는 파모산과의 산부가염을 포함한다. 산부가염은, 예를 들면 1 또는 2산 당량이 첨가되는냐에 따라 1가 또는 2가 염으로 존재할 수 있다. 바람직한 염은 모노염 또는 디염을 포함하는 락테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 및 파모에이트, 더 바람직하게는 아스파르테이트 디염 및 파모에이트 모노염이다.
본 발명의 화합물은 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다.
제 1 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 타르타르산을 포함하는 비경구 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 전형적으로 본 발명의 조성물 중 본 발명의 화합물의 농도는 조성물의 ml당 약 0.05 내지 약 1mg, 특히 0.1 내지 1mg/ml이다.
편리하게, 타르타르산에 대한 본 발명의 화합물의 비율 (유리 형태에 상응하는 양)은 약 0.001 내지 약 2, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.6의 중량 중 중량이다.
본 발명의 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 배합물 총 중량을 기준으로 하여 약 0.005% 내지 약 0.1%이다.
바람직하게는, 타르타르산은 미세 결정질 형태이다. 더 바람직하게는, 결정 질 D(-) 또는 L(+) 타르타르산이 사용된다. 타르타르산의 양은 바람직하게는 배합물의 약 0.01% 내지 약 1.5% w/w, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.3%, 더 바람직하게는 약 0.15%이다. 바람직하게는, 최종 조성물 중 타르타르산의 몰 농도는 약 10mM이다.
본 발명에 따르면, 타르타르산 및 본 발명의 화합물에 더해서, 제약 조성물은 바람직하게는 타르타르산 완충 제약 조성물의 pH가 약 4 내지 약 4.5, 바람직하게는 약 4.2로 조정되도록 선택되고 조성물 중에 첨가되는 염기성 성분도 또한 포함한다.
바람직하게는, 염기성 성분은, 염기, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 염기성염, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 또는 탄산칼륨이다. 바람직하게는 염기성 성분은 형성되는 제약 조성물이 상기한 바와 같이 완충된 pH를 갖도록 하는 양으로 첨가된다.
바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 물을 기재로 한다.
본 발명의 조성물은 추가로 긴장제(tonicity agent), 예컨대 만니톨, 염화나트륨, 글루코스, 덱스트로스, 수크로스, 또는 글리세린을 포함할 수 있다. 긴장제는 바람직하게는 만니톨이다.
긴장제의 양은 본 발명의 조성물의 등장력을 조정할 수 있도록 선택되는데, 예를 들면 만니톨은 바람직하게는 조성물의 약 1중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 4.95중량%이다. 편리하게, 만니톨은 약 20 내지 약 40, 바람직하게는 약 33의 만니톨 대 타르타르산의 비율로 존재한다.
본 발명의 조성물은 필요한 안정성 및 치료 효능을 제공하기 위해 비경구 조성물 중에 통상적으로 사용되는 추가 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는, 예를 들면 항산화제 또는 보존제를 포함할 수 있다.
항산화제는 특히 열 멸균의 가속 조건하에서 활성제가 산화 분해되는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 항산화제는 당 업계에 이미 알려져 있는 화합물로부터 선택될 수 있다. 유사하게, 사용되는 항산화제의 양은 일상적 실험을 사용해서 결정할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 항산화제를 포함하지 않는다.
다중투여 바이알(vial), 카트리지(cartridge) 또는 시린지(syringe)로서 배합될 때, 보존제, 예를 들면 페놀을 바람직하게 조성물에 첨가할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 보존제를 포함하지 않는다.
본 명세서에 언급되는 이들 및 기타 부형제와 방법을 주제로 하는 연구 논문을 참고하는데, 특히 본원에 참고문헌으로 인용되는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London]; 및 문헌 [Lexicon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete edited by H.P. Fiedler, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorf and earlier editions]을 참고한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 단지 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 II의 화합물, 예를 들면 화합물 A만 포함한다.
본 발명의 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법은 종래의 또는 당 업계에 이미 알려져 있거나, 예를 들면 엘. 라크만(L. Lachman) 등의 문헌 [The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed. 1986], 에이취. 서커(H. Sucker) 등의 문헌 [Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Spinger Verlag, 1971)] 및 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970)] 또는 이후의 보급판에 기술되어 있는 바와 같은 방법을 기초로 할 수 있다.
전형적으로, 언급된 바람직한 양으로 본 발명의 화합물, 타르타르산 및 임의로 기타 성분들을 수성 용매, 바람직하게는 주사를 위한 물 중에 용해시키고, pH를 염기로 조정한다. 형성된 용액을 그 다음에 물로 희석해서 최종적으로 원하는 부피로 만든다. 형성된 용액을 멸균 필터, 예를 들면 밀리팩(Millipak)(등록상표) 필터를 통해 여과할 수 있다. 바람직하게는, 상기 제조 도중에 산소 (공기)가 본 발명의 화합물의 용액과의 접촉에 의해 대체된다. 이것은 통상적으로 용액을 포함하는 용기를, 예를 들어 질소로 정화하는 것에 의해 수행된다. 제약 조성물은 이산화탄소 또는 분해를 방지하는 기타 비활성 기체 하에서, 바람직하게는 이산화탄소 하에서 포장될 수 있는데, 예를 들면 바이알, 예를 들면 유리 바이알, 앰풀(ampoule), 예를 들면 유리 앰풀, 또는 시린지, 예를 들면 예비충전 시린지로 충전되고, 증기 또는 열 멸균될 수 있다.
이 용액을 무균 조건 하에서 종래의 방법에 의해 동결건조시켜서, 투여 직전에 분말을 바람직한 양의 용매와, 예를 들면 주사용 물과 혼합하는 것에 의해 비경 구 투여를 위한 바람직한 용액으로 재구성하는데 사용될 수 있는 주사용 분말을 제조할 수 있다.
별법으로, 본 발명은 또다른 양태에서 활성 성분으로서 화합물 A 또는 제약학상 허용되는 그의 염, 예를 들면 락테이트, 모노- 또는 디-아스파르테이트, 숙시네이트, 바람직하게는 아스파르테이트 디염을 포함하는, 약 4 내지 약 4.5, 바람직하게는 약 4.2의 pH로 완충된 비경구 투여용 조성물을 제공한다.
이들 조성물은 타르타르산을 포함하는 조성물에 대해 상기한 바와 같이 동일한 성분들을 포함하지만, 타르타르산/타르트레이트가 또 다른 완충액, 예컨대 아세테이트/아세트산, 락테이트/락트산, 및 글리신/HCl로 대체될 수도 있다.
본 발명의 조성물은,
a) 과도한 GH-분비 및(또는) 과도한 IGF-1을 포함하거나 그와 연관된 병인에 의한 질병의 예방 또는 치료, 예를 들면 말단거대증의 치료와 유형 I 또는 유형 II 당뇨병, 특히 그의 합병증, 예를 들면 혈관병증, 당뇨병성 증식망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 신장병증, 신경병증 및 새벽 현상, 및 기타 인슐린 또는 글루카곤 분비와 연관된 대사 질환, 예를 들면 비만, 예컨대 병적 비만 또는 시상하부 또는 고인슐린혈증 비만의 치료,
b) 장피누공 및 췌장피누공, 과민성 대장 증후군, 염증성 질병, 예를 들면 그레이브(Grave) 병, 염증성 대장 질병, 건선 또는 류머티스성 관절염, 다낭성 신병, 덤핑 증후군, 물설사 증후군, AIDS 관련 설사, 화학요법 유도 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장 호르몬 분비 종양 (예를 들면, GEP 종양, 예를 들면 vip종, 글루카곤종, 인슐린종, 카르시노이드 등), 림프구 악성 종양, 예를 들면 림프종 또는 백혈병, 간세포암종과 위장 출혈, 예를 들면 정맥류 식골증성 출혈의 치료,
c) 혈관신생, 염증성 안질환을 포함하는 상기한 바와 같은 염증성 질병, 황반 부종, 예를 들면 낭포 황반 부종, 특발성 낭포 황반 부종, 삼출성 연령 관련 황반 변성, 맥락막 혈관신생 관련 질병 및 증식 망막병증의 치료,
d) 예를 들면 장기, 예컨대 심장, 폐, 통합 심장-폐, 간, 신장 또는 췌장 이식에 있어서의, 이식편 혈관 질병, 예를 들면 타가- 또는 자가이식 혈관병증, 예를 들면 이식편 혈관 죽상동맥경화증의 예방 또는 치료, 또는 예를 들면 혈관 내막 또는 내피의 통합성을 파괴하는 카테테르(cathether) 삽입 과정 또는 혈관 찰과 과정, 예컨대 경피경혈관 확장술, 레이저 치료 또는 기타 침습성 과정에 의해 유발되는, 혈관 손상 후의 정맥 이식편 협착증, 재협착증 및(또는) 혈관폐색의 예방 또는 치료,
e) 뇌하수체 종양, 예를 들면 쿠싱(Cushing) 병, 위-체장, 카르시노이드, 중추신경계, 유방, 전립선 (진행 호르몬 무반응 전립선 암 포함), 난소 또는 대장 종양, 소세포(小細胞) 폐암, 악성 장 폐쇄, 부신경절종, 신장암, 피부암, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 골수성 갑상선암종, 다발골수종, 림프종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 골 종양 및 그의 전이와, 자가면역 또는 염증성 질병, 예를 들면 류머티스성 관절염, 그레이브 병 또는 기타 염증성 안 질병과 같은 소마토스타틴 발현 또는 축적 종양의 치료에 유용하다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 말단거대증 및 암, 예를 들면 쿠싱병의 치료에 유용하다.
본 발명의 조성물의 활성 및 특성은 표준 임상 또는 동물 시험에서 나타날 수 있다.
본 발명의 조성물의 적정 투여량은 물론, 예를 들면 치료되는 증상 (예를 들면 질병 유형 또는 내성 성질), 사용되는 약품, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라서 변화될 것이다.
연속적으로 투여될 때, 약품의 유효량은 시간 간격을 둔 2 또는 3회 투여로, 예컨대 비경구 투여, 예를 들면 정맥 내 점적 주입, 근육 내 또는 피하 주사(들), 또는 피하 주입, 예를 들면 연속 피하 주입, 바람직하게는 피하 주사 또는 주입에 의해, 전체 일일 투여량이 투여 기간 일부 또는 전체에 걸쳐 분포되도록 투여될 수 있다. 피하 주사에 의해 투여될 때, 가장 바람직하게는 1주 3회 내지 1일 3회, 바람직하게는 1주 2회 내지 1일 1회 또는 2회로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면 피하 일시주사 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 피하 투여에 적합하다.
본 발명의 조성물은 주사 후에 국소적으로 잘 견딜 수 있다. 특히, 본 발명 조성물의 비경구 투여, 예를 들면 피하 주사는 주사 부위에 약한 작열감만을 유도하거나 유도하지 않는다.
주사 후에 국소적으로 양호하게 참을 만하다는 것에 더해서, 본 발명의 조성물은 양호한 안정성 특징을 나타낸다. 예를 들면, 60℃에서의 4주 저장 후에 2.5% 미만의 분해 생성물이 발견되었다. 예를 들어, 2℃ 내지 8℃에서의 광 보호 하에 저장된다면, 본 발명의 조성물은 24개월간 안정하다. 특히 양호한 안정성은 화합물 A의 디아스파르테이트 염에 의해 관찰될 수 있다.
일반적으로, 주사 당 약 0.01 내지 약 1.2mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.6mg의 본 발명의 화합물, 또는 매일 1회 또는 4회 까지의 분할 투여로 매일 동물 체중 kg당 약 0.001 내지 약 0.009mg의 본 발명의 화합물 투여 시에, 예를 들면 피하 투여 시에, 만족스러운 결과가 얻어진다. 그러므로 환자에 대한 적절한 투여량은 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 II의 화합물, 예를 들면 화합물 A의 약 0.1mg 내지 약 0.6mg이다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물을 설명한다.
실시예 1 내지 7:
타르타르산 및 만니톨을 주사용 물에 용해시키면서, 용액을 질소로 정화했다. 그 다음에 화합물 A의 디아스파르테이트 염을 첨가하고, 용액을 수산화나트륨으로 pH 4.20으로 조정하고 1.0ml까지 주사용 물을 첨가했다. 무균 조건에서, 용액을 기공 크기<0.22㎛의 밀리팩-200 (등록상표) 멸균 필터로 여과하고, 앰풀에 충전하고 가압증기멸균에 의해 멸균했다.
Figure 112005075848708-pct00008
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 유리 형태, 착물 형태 또는 보호 형태의, 하기 화학식 III의 신규 화합물을 제공한다.
Figure 112005075848708-pct00009
상기 식에서,
R은 NR1R2-C2 - 6알킬렌 또는 구아니딘-C2 - 6알킬렌이고, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
바람직하게는, R은 NR1R2-C2 - 6알킬렌이다. 화학식 III의 바함직한 화합물은 R이 2-아미노-에틸인, 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4- Bzl)-Phe]로도 불리며, 하기에 화합물 B로 지칭되는, 유리 형태, 염 또는 착물 형태 또는 보호 형태의 화합물이다. Phg 및 Bzl은 상기한 바와 같다.
유리 형태, 염 형태 또는 착물 형태, 또는 보호 형태의 이들 화합물을 하기에 "본 발명의 신규 화합물"로 지칭한다.
보호 형태의 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B는 1개 이상의 아미노 기가 보호되며, 탈보호에 의해, 바람직하게는 생리학적으로 제거되어 화학식 III의 화합물을 제공하는 상기 분자에 상응한다. 적합한 아미노 보호기는, 예를 들면 티. 더블유. 그린의 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons NY (1981), 219-298]에 개시되어 있으며, 그의 내용은 참고문헌으로 인용된다. 상기 아미노 보호기의 예는 아세틸이다.
화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B가 착물 형태로 존재할 때, 이것은 편리하게는 Pro의 측쇄 아미노기에 킬레이트기를 포함하며 검출성 또는 방사선치료 원소로 착물화된 화학식 III의 화합물일 수 있다. 킬레이트기를 포함하는 화합물 B는 하기에 공액 화합물 B로 지칭된다.
킬레이트기의 예는, 예를 들면 폴리-아미노폴리카르복실산 또는 무수물로부터 유도된 것들, 예를 들면 비시클릭 리간드로부터 유도된 것들, 예를 들면 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌 글리콜-0,0'-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), N,N'-비스(히드록시벤질)에틸렌디아민-N,N'-디아세트산 (HBED) 및 트리에틸렌 테트라민 헥사아세트산 (TTHA), 치환 DTPA로부터 유도된 것들, 예를 들면 p-이소티오시아네이토-벤질-DTPA, 마크로시클릭 (macrocyclic) 리간드로부터 유도된 것들, 예를 들면 1,4,7,10-테트라-아자시클로도데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산 (DOTA), 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산 (TETA), 또는 1,4,7,10-테트라아자시클로트리데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산 (TITRA)이다.
킬레이트기는 Pro의 측쇄 아미노기에 직접 또는 스페이서를 통해서 부착될 수 있다. 적합한 스페이서는 당 업계에 알려져 있는 것들, 예를 들면 제 GB-A-2,225,579 호에 개시되어 있는 것들, 예컨대 아미노-카르복실산의 2가 잔기, 예를 들면 β-Ala 또는 6-아미노-카프로산으로부터 유도된 2가 잔기이다.
바람직한 킬레이트제는 DTPA, DOTA 또는 TETA로부터 유도된 것들이다. DTPA 또는 DOTA로부터 유도된 킬레이트기가 가장 바람직하다.
검출성 원소는 생체 내 진단 기술에 의해 검출 가능한 성질을 나타내는 임의의 원소, 바람직하게는 금속 이온, 예를 들면 검출성 방사선을 방출하는 금속 이온 또는 NMR 이완 성질에 영향을 미칠 수 있는 금속 이온을 의미한다. 방사선치료 원소는 치료되는 증상에 유리한 효과를 갖는 방사선을 방출하는 임의의 원소를 의미한다.
적합한 원소는, 예를 들면 중금속 원소 또는 희토류 이온, 예를 들면 CAT 스캐닝 (컴퓨터 단층 촬영)에 사용되는 것들, 상자성 이온, 예컨대 Gd3 +, Fe3 +, Mn2 + 및 Cr2 +, 형광성 금속 이온, 예를 들면 Eu3 +, 및 방사성핵종, 예를 들면 방사성란타나이드, 특히 γ-방출 방사성핵종, α-방출 방사성핵종, 오제(Auger)-e--방출 방사성핵 종 또는 양전자 방출 방사성핵종, 예를 들면 68Ga, 18F 또는 86Y를 포함한다.
적합한 γ-방출 방사성핵종은 진단 기술에 유용한 것들을 포함한다. γ-방출 방사성핵종은 유리하게는 1시간 내지 40일, 바람직하게는 5시간 내지 4일, 더 바람직하게는 12시간 내지 3일의 반감기를 갖는다. 예는 방사성 동위원소, 예컨대 갈륨, 인듐, 테크네튬, 이테르븀, 레늄, 테르븀, 루테튬, 탈륨 및 사마륨, 예를 들면 67Ga, 111In, 99 mTc, 161Tb, 169Yb, 186Re 또는 177Lu이다.
적합한 β-방출 방사성핵종은 방사선치료 분야에 유용한 것들, 예를 들면 90Y, 67Cu, 186Re, 188Re, 169Er, 121Sn, 127Te, 177Lu, 143Pr, 198Au, 109Pd, 165Dy, 142Pr 또는 153Sm을 포함한다.
적합한 α-방출 방사성핵종은 치료에 사용되는 것들, 예를 들면 211At, 212Bi 또는 201Tl이다.
화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B는 유리 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 염은, 예를 들면 무기산, 중합체산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 아세트산, 락트산, 아스파르트산, 벤조산, 숙신산 또는 파모산과의 산부가염을 포함한다. 산부가염은, 예를 들면 유리 염기 형태의 화합물 B에 1 또는 2산 당량이 첨가되는지에 따라 1가 또는 2가 염으로 존재할 수 있다. 바람직한 염은 모노염 또는 디염을 포함하는 락테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 및 파모에이트, 더 바람직하게는 아스파르테이트 디염 및 파모에이트 모노염이다.
화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B는 추가로 킬레이트기에 존재하는 카르복실산기에 의해 얻을 수 있는 염 형태, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 염, 또는 치환 또는 비치환 암모늄 염으로도 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B의 제조 방법도 포함한다. 예를 들면 다음과 같은 이미 알려진 방법과 유사한 방법에 따라서 제조할 수 있다:
a) 보호, 중합체 결합 또는 비보호 형태의 선형 펩티드를 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B가 형성되도록 고리화시킨 다음 임의로 보호기(들)를 제거하고,
b) 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를 제조하기 위해, 킬레이트기 및 보호 및 비보호 형태의 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B를 함께 연결한 다음에 임의로 보호기를 제거하고,
이렇게 수득된, 유리 형태, 염 형태 또는 임의로 검출성 또는 방사선치료 원소로 착물화된 형태의, 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B, 또는 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를 회수한다.
선형 펩티드는 고리화될 것이기 때문에 펩티드 쇄를 시작하는 C-말단 위치에 어떤 아미노산이 선택되는가 하는 것은 일반적으로 중요하지 않은데, 단 단지 선형 펩티드 중의 아미노산의 서열은 화학식 III의 원하는 화합물, 예를 들면 화합물 B에 상응해야 한다. 그러나 한 종류의 출발 아미노산을 다른 것에 비해서 선호하는 다른 요인도 존재할 수 있다. 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B가 고체상 합성에 의해 제조될 때, 제 1 아미노산은 바람직하게는 수지, 예를 들면 상업적으로 구입할 수 있는 폴리스티렌 기재 수지에, 적합한 링커, 예를 들면 측쇄 보호는 그대로 유지하는 온화한 조건에서 분해 가능한 링커, 예를 들면 사스린(SASRIN) 또는 임의로 치환된 트리틸 기재 링커, 예를 들면 1개의 페닐기가 임의로, 예를 들면 Cl에 의해 치환될 수 있는 4-(히드록시-디페닐-메틸)-벤조산을 통해 부착된다. 원하는 펩티드 쇄의 형성이, 예를 들면 아미노산 단위를 사용하는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있는데, 여기에서 말단 아미노기는 Fmoc-보호되며, 존재할 때 측쇄 아미노기는 다른 아미노 보호기, 예를 들면 Boc 또는 CBO로 보호된다. 바람직하게는 선형 펩티드는 Tyr(4-Bzl)-OH 및 Phe 사이의 결합, 예를 들면 Phe-{4-(NHR1-C2H4-NH-CO-O-)-Pro}-DPhg-DTrp(R2)-Lys(ε-NHR3)-Tyr(4-Bzl)-OH 또는 그의 작용기 유도체가 형성되도록 고리화되는데, 여기에서 각각의 R1, R2 및 R3은 아미노보호기이다. 고리화 단계 a)는 통상적으로 공지된 방법에 따라서, 예를 들면 아지드, 활성 에스테르, 혼합 무수물 또는 카르보디이미드에 의해 수행될 수 있다. 그 후에 보호기가 제거되는데, 예를 들면 트리플루오로아세트산에 의한 분해에 의해 또는 수소화에 의해 제거된다.
펩티드의 고리화는 고체 지지체 상에서 직접 수행될 수도 있는데, 이때 제 1 아미노산은 Nα- 및 C-말단 보호 형태이고 측쇄, 예를 들면 Lys의 ε-아미노 작용기를 통해 또는 주쇄 고정에 의해 부착된다. 그 다음에 선형 서열이 하기 표준 고 체상 합성 (SPPS) 방법에 따라서 합성된다. C-말단 보호의 분해 후에 펩티드가, 예를 들면 상기한 바와 같이 고리화된다. 그 후에 시클릭 펩티드를 수지로부터 분리하고 탈보호시킨다.
바람직하다면, Pro에 존재하는 측쇄를 아미노산에 펩티드 고리화 단계 a) 이전 또는 이후에 도입할 수 있다. 각각의 경우에 Pro가 OH에 의해 고리-치환된 출발 아미노산 또는 출발 선형 또는 시클릭 펩티드로서의 Pro를 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B, 또는 원하는 Pro 단위 또는 상응하는 선형 펩티드로 각각 전환시킬 수 있는데, 여기에서 Pro는 NHR1-C2H4-NH-CO-O-로 치환된다.
화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B의 착물화는 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를 해당 검출성 또는 방사선치료 원소 생산 화합물, 예를 들면 금속 염, 바람직하게는 수용성 염과 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다. 이 반응은 이미 알려져 있는 방법, 예를 들면 페린(Perrin)의 문헌 [Organic Ligand, Chemical Data Series 22. NY Pergamon Press(1982)]; 및 크레지카리트(Krejcarit) 및 터커(Tucker)의 문헌 [Biophys. Biochem. Res. Com. 77: 581(1977)] 및 와그너(Wagner) 및 웰치(Welch)의 문헌 [J. Nucl. Med. 20; 428(1979)]에 기재되어 있는 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
하기 실시예는 화학식 III의 본 발명의 신규 화합물을 기술한다. 모든 온도는 ℃이다.
약어:
AcOH=아세트산
Boc=t-부톡시-카르보닐
Bzl=벤질
CBO=카르보벤즈옥시
DIPCI=N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DIPEA=디이소프로필에틸아민
DMF=디메틸포름아미드
DPPA=디페닐포스포릴아지드
Fmoc=플루오레닐메톡시카르보닐
HOBT=1-히드록시벤조트리아졸
Osu=N-히드록시숙신이미드
TFA=트리플루오로아세트산
THF=테트라히드로푸란
실시예 8: 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]
a) Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH의 합성
L-히드록시프롤린 메틸에스테르 히드로클로라이드를 Fmoc-Osu와 수성 1.0N 탄산나트륨/THF 중에서 실온에서 반응시켰다. 반응 완결 후에, Fmoc-Pro(4-OH)-OMe를 침전에 의해 분리했다. Fmoc-Pro(4-OH)-OMe를 THF 중 트리포스겐 (0.6당량)의 용액에 적가해서 클로로카르보네이트 중간체를 형성했다. 1시간 후에 디메틸아 미노피리딘 (1.0당량) 및 N-Boc-디아미노에탄 (6.0당량)을 첨가하고 반응물을 실온에서 교반했다. 반응 완결 후에, 용매를 진공 제거하고 형성된 Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe를 에틸 아세테이트/1.0M HCl의 2상계로부터 추출해서 에틸아세테이트로부터의 결정화에 의해 정제되는 조 생성물 (MH+=554)을 얻었다. 그 다음에 디옥산/물 중에서의 1N NaOH에 의한 처리에 의해 메틸 에스테르를 유리산으로 분해하고 생성물 Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH를 실리카 겔 상에서 정제했다. [(M+Na)]+=562
b) H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-DPhg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(Bzl)-OH
상업적으로 구입할 수 있는 Fmoc-Tyr(Bzl)-O-CH2-Ph(3-OCH3)-O-CH2-폴리스티렌 수지 (사스린-수지, 2.4mM)를 출발 물질로서 사용하고 Nα-탈보호의 반복 사이클 (피페리딘/DMF, 2:8), DMF로의 반복 세척 및 커플링 (DIPCI: 4.8mM/HOBT: 6mM, DMF)으로 구성된 표준 프로토콜을 수행했다. 하기 아미노산 유도체를 순서대로 커플링했다: Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-DPhg-OH, Fmoc-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH. 커플링 (2당량 아미노산)은 완결 시까지, 예를 들면 음성 '카이저(Kaiser)' 닌히드린 시험에 의해 모니터링할 때 잔류 아미노기가 완전히 사라질 때까지 계속하거나 반복했다. 수지 지지체로부터 완전히 조립된 보호 선형 펩티드의 분해 이전에 나머지 잔기로부터 Nα-Fmoc 보호를 제거했다.
c) H-Phe-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-DPhg-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(Bzl)-OH
CH2Cl2로의 세척 후에, 펩티드-수지를 컬럼 또는 교반 흡입 필터로 옮기고 펩티드 단편을 분해하고 1시간 이내에 CH2Cl2 중 2% TFA로의 단시간 처리로 용출시켰다. 용출물을 즉시 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 용액을 분리하고 증발시키고 측쇄 보호 전구체 (MH+=1366)를 더 이상의 정제 없이 고리화시켰다.
d) 시클로[-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe-], 트리플루오로아세테이트
상기 선형 단편을 DMF(4mM) 중에 용해시키고, -5℃로 냉각하고, 2당량의 DIPEA로 처리한 다음에 1.5당량의 DPPA로 처리하고 완결 시까지 (약 20시간) 0-4℃에서 교반했다. 용매를 진공하에서 거의 완전히 제거하고; 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 증발시켰다.
탈보호 후에 잔류물을 0℃에서 TFA/H2O 95:5 (약 50mM) 중에 용해시키고 차가운 상태에서 30분간 교반했다. 그 다음에 생성물을 약 10당량의 HCl 포함 에테르로 침천시키고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 나머지 인돌-N 카르밤산을 완전히 분해하기 위해 생성물을 5% AcOH 중에 용해시키고 약 5℃에서 15시간 후에 동결건조시켰다. 분획용 RP-HPLC를 0.5% TFA 내지 70% 아세토니트릴 중 0.5% TFA의 구배를 사용해서 C-18 10㎛ 스타그로마(STAGROMA) 컬럼 (5-25cm) 상에 서 수행했다. 순수한 표제 화합물을 포함하는 분획을 합하고, 물로 희석하고, 동결건조시켰다. 동결건조물을 물 중에 용해시킨 후에 물 중 10% Na2CO3으로 침전시켰다. 고체 유리 염기를 여과하고, 물로 세척하고, 실온에서 진공건조시켰다. 형성된 백색 분말을 여러 가지 염에 대해 직접 사용했다.
실시예 9: 염 형태의 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]
a. 아세테이트
아세테이트 염 형태로의 전환은 이온-교환 수지 (예를 들면, AG3-X4)를 사용해서 수행했다. MS (ESI): m/z 524.5 [M+2H]2+
[α]D 20=-41.6°; c=0.56; AcOH 95%; T=20C; 589.3nm
b. 아스파르테이트
모노- 또는 디-아스파르테이트로의 전환은 1 당량의 실시예 8의 화합물을 1 또는 2당량의 아스파르트산과 아세토니트릴/물 1:3 혼합물 중에서 반응시키는 것에 의해 수행되었다. 생성된 혼합물을 동결시키고 동결건조시켰다. 디-아스파르테이트는 실시예 8의 화합물을 물/아세토니트릴 4:1 혼합물 중에 용해시키고, 여과하고, 이온-교환 수지, 예를 들면 바이오라드(BioRad) AG4X4 컬럼에 걸고, 물/아세토니트릴 4:1로 용출시키는 것에 의해서도 얻을 수 있었다. 용출물을 농축하고, 동결시키고, 동결건조시켰다.
c. 벤조에이트
벤조에이트로의 전환은 실시예 8의 화합물을 2당량의 벤조산과 함께 아세토니트릴/물 1:2 혼합물 중에서 용해시키는 것에 의해 수행할 수 있었다. 형성된 혼합물을 동결시키고 동결건조시켰다.
d. 파모에이트
1당량의 실시예 8의 화합물을 1당량의 엠본산과 함께 아세토니트릴/THF/물 2:2:1 혼합물 중에 용해시켰다. 형성된 혼합물을 동결시키고 동결건조시켰다.
실시예 10: 시클로[{4-(DOTA-NH-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe
a) 시클로[-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-DPhg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)-Phe-], 트리플루오로아세테이트
이 화합물은 시클로[-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-DPhg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)-Phe-], 트리플루오로아세테이트와 유사한 방법으로, Fmoc-Lys(Boc)-OH 대신에 Fmoc-Lys(Cbo)-OH를 사용해서 합성했다.
b) 400mg의 상업적으로 구입할 수 있는 DOTAx2H2O(시마펙스(SYMAFEX)-프랑스)를 20ml의 물 중에 용해시켰다. 20ml의 DMF를 첨가한 후에, 170mg의 시클로[-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH2)-DPhg-DTrp-Lys(Cbo)-Tyr(Bzl)-Phe-]를, 190mg의 DCCI 및 60mg의 N-히드록시숙신이미드와 함께 첨가했다. 형성된 현탁액을 실온에서 72시간 동안 유지했다. 여과 후에, 용매를 감압에서 제거하고 나머지 조 생성물을 실리카 겔에서 정제했다 (DCM/MeOH/HOAc50 % 8/2/0.25-->7/3/1 이동상).
c) 탈보호를 위해 상기 DOTA-공액물을 5ml의 트리플루오로아세트산/티오아니솔 (9/1)로 실온에서 2시간 동안 처리했다. 용액을 100ml의 디에틸에테르+5ml 3N HCl/디에틸에테르의 혼합물 중에 붓고 형성된 침전물을 여과에 의해 분리했다. 정제는 실리카겔 상에서 이동상으로 DCM/MeOH/HOAc50 % 7/4/2-->7/5/4를 사용해서 정제했다. 분석학적으로 순수한 최종 생성물을 RP18-HPLC 컬럼 (스페리솔브(Spherisorb) 250x4.6mm) 상에서 0.1% TFA 내지 90% CH3CN 중 0.1% TFA 구배를 사용하는 탈염 단계 후에 얻었다. MH+: 1434.7
유리 형태 또는 제약학상 허용되는 염 및 착물 형태의, 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B는 시험관내 및 생체내 시험에서 보여지는 바와 같이 우수한 약리학적 성질을 나타내므로 치료에 사용된다.
더 구체적으로, 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B는 인간 소마토스타틴 수용체 (hsst)에 대해 흥미로운 결합 프로파일을 나타낸다. 5종의 소마토스타틴 수용체 아형, sst1, sst2, sst3, sst4 및 sst5가 클로닝(cloning)되고 특성화되었다. hsst1, hsst2 및 hsst3과 그의 서열은 와이. 야마다(Y. Yamada) 등의 문헌[Proc. Nat. Acad. Sci., 89, 251-255(1992)에 개시되어 있다. hsst4 및 그의 서열은 엘. 로러(L. Rohrer) 등의 문헌[Proc. Acad. Sci., 90, 4196-4200(1993)]에 개시되어 있다. hsst5 및 그의 서열은 알. 파네타(R. Panetta) 등의 문헌 [Mol. Pharmacol. 45, 417-427, 1993]에 기술되어 있다.
결합 분석은 hsst1, hsst2, hsst3, hsst4 또는 hsst5를 선택적으로 그리고 안정적으로 발현하는 세포주, 예를 들면 CHO 또는 COS 세포로부터의 막을 사용해서 하기 개시된 바와 같이 수행할 수 있다.
막은, 예를 들면 씨. 브룬스(C. Bruns) 등의 문헌 [Biochem. J., 1990, 65, 39-44면]에 개시된 바와 같은 이미 알려져 있는 방법에 따라서 제조했다. hsst1 또는 hsst2 또는 hsst3 또는 hsst4 또는 hsst5를 안정적으로 발현하는 hsst 선택성 세포주, 예를 들면 CHO 또는 COS 세포로부터 제조된 막을 0.5% BSA를 포함하는 10mmol/l 헤페스(Hepes) 완충액 (pH 7.6) 중의 [125I-Tyr11]-SRIF-14의 농도를 증가시키면서 22℃에서 30분간 300㎕의 총 부피로 3중으로 배양했다. 배양을 급속 여과에 의해 종결시키고 필터를 카운터(counter)에서 세었다. 특이적 결합은 1μmol/l 소마토스타틴-14 존재하의 비특이적 결합을 전체 결합에서 제하여 수득하였다. 실험은 3중으로 수행했다. 친화성 상수 (KD) 및 결합 부위의 수는 적절한 통계적 및 그래프 프로그램을 사용해서 계산했다. 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B는 상기 결합 분석에서 nMol 범위의 IC50 수치로 표시될 때, hsst1, hsst2 및 hsst4에 대한 유의하지 않은 결합 친화성, hsst3에 대한 낮은 결합 친화성 및 hsst5에 대한 양호한 결합 친화성을 가졌다 (IC50=특이적 방사능리간드로서 [125I-Tyr11]-SRIF-14를 사용하는 경쟁 결합 분석에서의 최대의 2분의 1을 저해하는 농도 ).
IC50 hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
화합물 B >1000 >1000 22nM 840nM 0.53nM
화학식 III의 화합물, 예를 들어 화합물 B는 배양된 뇌하수체 세포로부터의 시험관 내 GH 방출의 저해에 의해 지시되는 바와 같은 GH-방출 저해 활성을 나타내었다. 예를 들면, 성숙한 수컷 쥐로부터 뇌하수체 전엽 샘을 작은 조각으로 절단하고 0.1% 트립신을 사용해서 20mM 헤페스 완충액 중에 분산시켰다. 분산된 세포를 5% 소 태아 혈청, 5% 말 혈청, 1mM NaHCO3, 2.5nM 덱사메타손 2.5mg/ml 인슐린 및 20U/ml 펜(Pen)/스트렙(Strep)으로 보충된 멤(MEM) (지브코(Gibco)) 중에서 4일간 배양했다. 실험일에 부착된 세포를 20mM 헤페스로 완충되고 5mM 글루코스 및 0.2% BSA로 보충된 크렙스-링거(Kreps-Ringer) 배지로 2회 세척했다. 이어서 세포를 3x10-10M 성장 호르몬 방출 인자 존재하에 화합물 B와 함께 3시간 동안 배양했다. 배지 중으로 방출된 성장 호르몬의 양은 RIA에 의해 측정했다.
화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B는 쥐 중의 성장 호르몬 (GH) 방출을 저해했다. 화합물 B를 마취된 쥐에게 피하 투여했다. 화합물 투여 1시간 후에 단두한 다음에 혈액을 수집했다. 작용 지속시간은 약품 처리 6시간 후 기본적 GH 분비 저해를 근거로 하여 예측했다. 호르몬 양을 처리 1시간 및 6시간 후에 RIA에 의해 측정했다. 호르몬 분비 저해에 대한 ID50-수치는 각 실험에 대해 그래프 (로그-프로비트(log-probit))로 측정하고 결과 수치는 대수적으로 평균을 내었다. 이 러한 생체 내 모델에 있어서, 화합물 B는 성장 호르몬 방출을 저해했다.
화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B도 hsst3 및(또는) hsst5를 포함하는 다양한 암 세포주로의 증식 시험에서 지시되는 바와 같이, hsst3 및(또는) hsst5 수용체 양성인 종양 치료에도 유용했다.
따라서 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B는 hsst3 및(또는) hsst5의 존재 또는 활성화를 포함하거나 그와 연관된 병인의 질병, 예를 들면 과도한 GH-분비와 관련된 장애 또는 질병의 예방 또는 치료, 예를 들면 말단거대증의 치료 또는 악성 종양 세포 증식 질병의 치료, 예를 들면 hsst3 및(또는) hsst5를 포함하는 암 종양의 치료에, 예를 들면 착물화 공액 화합물 B에 대해 하기하는 바와 같이, 유용하다.
상기한 지시 내용 전부에 있어서, 필요한 투여량은 물론, 예를 들면 숙주, 투여 방식 및 치료되는 증상의 정도에 따라서 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로, 만족스러운 결과는 대략 1㎍ 내지 0.7mg/kg/일의 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B를 투여하는 것에 의해 얻어진다. 환자에 대한 지시된 일일 투여량은 약 2㎍ 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 40mg, 예를 들면 약 0.01 내지 약 3mg의 화합물이 피하로, 편리하게 매일 3회까지의 분할 투여로, 예를 들면 약 0.5㎍ 내지 약 25mg, 예를 들면 약 2㎍ 내지 20mg, 예를 들면 2㎍ 내지 1.5mg의 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B를 포함하는 단위 투여 형태로 투여되는 것이다.
화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B를 유리 형태 또는 제약학상 허용 되는 염 형태 또는 착물 형태로 투여할 수 있다. 상기 염 및 착물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있으며 유리 화합물과 대략 동일한 정도의 활성을 나타낸다. 본 발명은 또한 유리 염기 형태 또는 제약학상 허용되는 염 형태 또는 착물 형태의 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B를 1종 이상의 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 배합될 수 있다. 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B는 지효성 형태, 예를 들면 생분해성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 이식물, 마이크로캡슐(microcapsule), 마이크로스피어(microsphere) 또는 나노스피어(nanoshere)의 형태, 리포솜 제제 형태로, 또는 오토겔(autogel) 형태로, 예를 들면 환자의 체액과의 반응 후에 겔을 형성할 수 있는 고체 또는 반고체 조성물 형태로 투여될 수 있다.
화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 착물은 임의의 통상적인 경로로, 예를 들면 비경구로, 예를 들면 주사 용액 또는 현탁액 (예를 들면, 상기한 바와 같은 서방성 형태 포함)으로, 종래의 흡수 증진제를 사용해서 경구로, 비내로 또는 좌약 형태로 또는 국소적으로, 예를 들면 안과 액체, 겔, 연고 또는 현탁액 제제 형태로, 예를 들면 리포솜, 마이크로스피어 또는 나노스피어 제제 형태로, 예를 들면 점적 또는 결막 하 또는 안 내 또는 안구주위 주사로 투여할 수 있다.
상기에 따르면 본 발명은 다음을 제공한다:
1. 약품으로서 사용되는, 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 착물;
2. 유효량의 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 착물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기한 바와 같은 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체의 상기 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법; 또는
3. 상기 2에 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 제약 조성물 제조에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B, 또는 제약학상 허용되는 그의 염 또는 착물.
화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 화합물 B, 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 표준 시험으로 지시되는 바와 같이, 검출성 원소, 예를 들면 γ- 또는 양성자 방출 방사성핵종, 형광 금속 이온 또는 상자성 이온, 예를 들면 111In, 161Tb, 177Lu, 86Y, 68Ga, Eu3 +, Gd3 +, Fe3 +, Mn2 + 또는 Cr2 +로 착물화될 때, 예를 들면 hsst3 및(또는) hsst5 수용체 양성 조직 및 세포, 예를 들면 hsst3 및(또는) hsst5 수용체 양성 종양 및 전이, 소마토스타틴 수용체를 나타내는 염증 증상 또는 자가면역성 장애, 결핵 또는 이식 후 장기 거부의 가시화를 위한 영상화제로서, 또는 α- 또는 β-방출 방사성핵종 또는 오제-e--케스케이드(cascade)의 방사성핵종, 예를 들면 90Y, 161Tb, 177Lu, 211At, 213Bi 또는 201Tl로 착물화 될 때, 생체 내 hsst3 및(또는) hsst5 수용체 양성 종양 및 전이, 류머티스성 관절염 및 심각한 염증 증상의 치료 를 위한 방사성의약품으로서 유용하다.
특히, 공액 화합물 A는 pKa 수치 약 8 내지 10으로 소마토스타틴 수용체에 결합한다. 예를 들면, 111In, 88Y, 90Y 또는 177Lu로 착물화된 실시예 10의 화합물은 화합물 B의 결합 프로파일에 따라서 각각의 sst 아형에 nM 범위로 결합한다.
화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B, 및 그의 착물의 hsst3 및(또는) hsst5 수용체에 대한 친화성도, 예를 들면 제 GB-A-2,225,579 호에 개시된 바와 같은 표준 시험 방법에 따라서, 생체 내 시험에 의해 증명될 수 있다. 예를 들면, 111In, 88Y, 90Y 또는 177Lu로 착물화된 실시예 10의 화합물을 hsst5 수용체를 발현하는 외분비 췌장 종양을 갖고 있는 생쥐 또는 쥐에게 주사한지 4시간 후에 상당한 종양 축적을 나타내었다.
예를 들면 111In, 177Lu, 86Y 또는 161Tb로 방사선표지된, 착물화된 형태의, 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를, 0.1 내지 5mCi, 바람직하게는 0.1 내지 2mCi 방사성핵종으로 표지된 1 내지 5㎍/kg의 투여량으로 투여 후에, 종양 부위를 검출할 수 있다.
α- 또는 β-방출 방사성핵종 또는 오제-e--케스케이드의 방사성핵종으로 방사선표지될 때 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B는, 예를 들면 누드 생쥐 시험에서 지시된 바와 같이, hsst3 및(또는) hsst5 수용체를 포함하는 종양 세포에 대해 항증식성 및(또는) 세포 독성 효과를 나타낸다.
누드 생쥐에 hsst5 포함 종양 세포를 접종했다. 종양이 1 내지 2cm3의 부피에 도달하면, 동물을 대조용 군과 처리 군으로 무작위 분류했다. 착물화된 형태의, 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를 복강 내 또는 정맥 내 주사에 의해 투여했다. 40mCi/kg 까지의 투여량을 생쥐마다 투여했다. 종양의 크기는 상기 개시된 바와 같이 캘리퍼(caliper)로 측정했다. 통계학적 계산을 위해 스투덴트(Student) t-시험을 사용했다. 이 시험에 있어서, 일시적 종양 수축을 1주 후에 관찰하는데 90Y 또는 177Lu로 착물화된 실시예 10의 화합물의 단일 적용 시에 종양 성장이 2주간 지연되었다. 대조적으로 대조용 군은 약 7일의 부피 2배화 시간으로 연속적인 종양 성장을 나타내었다.
따라서, 일련의 특정 또는 대안의 실시태양에 있어서, 본 발명은 또한 다음을 제공한다:
4. 검출성 원소로 착물화된, 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B의, 개체의, hsst3 및(또는) hsst5 양성 세포 및 조직, 예를 들면 hsst3 또는 hsst5 양성 종양 및 전이의 생체 내 검출 및 상기 착물에 의해 표적화된 수용체 위치 기록을 위한 용도;
5. 검출성 원소로 착물화된, 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B, 또는 제약학상 허용되는 그의 염을 개체에게 투여하고, 상기 착물에 의해 표적화된 수용체의 위치를 기록하는 것을 포함하는, 개체의 hsst3 및(또는) hsst5 양성 조직 및 세포, 예를 들면 hsst3 또는 hsst5 양성 종양 및 전이의 생체 내 검 출 방법.
영상화제로서 사용하기 위한, 착물화된 형태의 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를, 예를 들면 정맥 내로, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 형태로, 바람직하게는 단일 주사 형태로 투여할 수 있다. 방사선표지는 바람직하게는 개체로의 투여 직전에 수행될 수 있다.
동물에 있어서, 지시된 투여량 범위는 0.02 내지 0.5mCi γ-방출 방사성핵종으로 착물화된, 0.01 내지 1㎍/kg의 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B일 수 있다. 더 큰 포유동물에 있어서, 예를 들면 인간에 있어서, 지시된 투여량 범위는 1 내지 100mCi/m2 검출성 원소, 예를 들면 111In, 86Y 또는 177Lu로 착물화된 1 내지 100㎍/m2의 공액 화합물 B일 수 있다.
6. α- 또는 β-방출 방사성핵종 또는 오제-e--케스케이드의 방사성핵종으로 착물화된, 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B의, hsst3 및(또는) hsst5 양성 종양 및 전이의 생체 내 치료를 위한 용도.
7. 치료가 필요한 개체에게 치료학적 유효량의, α- 또는 β-방출 방사성핵종 또는 오제-e--케스케이드의 방사성핵종으로 착물화된 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 개체의, hsst3 및(또는) hsst5 양성 종양 및 전이의 생체 내 치료를 위한, 예를 들면 상기 종양의 침윤 또는 상기 종양의 성장과 관련 있는 증상을 치료하기 위한 방법.
8. 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B, 또는 제약학상 허용되는 그의 염의, 영상화제 또는 방사성의약품 조성물 제조에서의 용도.
본 발명의 방사선치료적 용도를 수행하는데 사용되는 투여량은 물론, 예를 들어 치료되는 특정 증상, 예를 들면 hsst5 발현 정상 장기에 대해 알려져 있는 방사선독성, 종양의 부피 및 원하는 치료에 따라 변화될 것이다. 일반적으로 투여량은 건강한 장기에서 얻은 약동학적 및 방사능활성 분포 데이터 및 관찰된 표적 흡수를 기초로 하여 계산된다. 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B의 β-방출 착물은 반복적으로, 예를 들면 1 내지 3개월에 걸쳐 투여될 수 있다.
동물에 있어서, 지시된 투여량 범위는 15 내지 70mCi의 α- 또는 β-방출 방사성핵종 또는 오제-e--케스케이드의 방사성핵종, 예를 들면 90Y, 177Lu 또는 161Tb로 착물화된, 20 내지 100㎍/kg의 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B일 수 있다. 더 큰 포유동물에 있어서, 예를 들면 인간의 경우에는, 지시된 투여량 범위는, 예를 들면 1 내지 100mCi/m2의 α- 또는 β-방출 방사성핵종 또는 오제-e--케스케이드의 방사성핵종, 예를 들면 90Y, 177Lu 또는 161Tb로 착물화된, 1 내지 100㎍/m2의 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B일 수 있다.
방사선치료제로서 사용하기 위한 착물화된 형태의 화학식 III의 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를 임의의 통상적인 경로로, 예를 들면 정맥내로, 주사 가능한 용액의 형태로 투여할 수 있다. 유리하게는 주입, 예를 들면 15 내지 60분간의 주입에 의해 투여할 수도 있다. 종양 부위에 따라서, 종양 부위에 가능한 한 가깝게, 예를 들면 카테테르에 의해 투여할 수 있다. 본 발명은 또한 유리 염기 형태 또는 제약학상 허용되는 그의 염 형태 또는 검출성 또는 방사선치료제로 착물화된 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B를, 1종 이상의 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
착물화된 형태의, 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 화합물 B 또는 공액 화합물 B는 뇌하수체 종양, 예를 들면 선종 또는 프로락틴분비종양, 위-췌장 종양, 카르시노이드, 중추신경계, 유방, 전립선 (진행 호르몬 무반응 전립선 암 포함), 난소 또는 결장 종양, 소세포 폐암, 악성 장 폐쇄, 부신경절종, 신장암, 피부암, 신경모세포종, 크롬친화세포종, 골수성 갑상선암종, 다발골수종, 림프종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 골 종양 및 그의 전이와 자가면역 또는 염증성 질병, 예를 들면 류머티스성 관절염, 그레이브 병 또는 기타 염증성 안 질병과 같은 hsst3 및(또는) hsst5 발현 또는 축적의 영상화 또는 치료에 적합할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B, 또는 그의 착물을 그에 대한 1종 이상의 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 통상적인 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들면 영상화를 위한, 하나는 방사성핵종이고 다른 하나는 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B인 2종의 별개의 투여 형태를 그들의 혼합 설명서와 함께 포함하는 키트(kit)의 형태로 존재할 수 있다. 방 사선치료를 위해서, 착물화된 형태의 화학식 III의 공액 화합물, 예를 들면 공액 화합물 B는 바람직하게는 뜨거운 액체 배합물 형태일 수 있다.
착물화된 형태의, 임의로 공액된, 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B 또는 공액 화합물 B를 단독 활성 성분으로서 또는 보조제로서의 기타 약품과 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B를 면역억제제, 예를 들면 칼시네우린 저해제, 예를 들면 시클로스포린 A, 이사(Isa) Tx247 또는 FK 506; mTOR 저해제, 예를 들면 라파마이신, CCI779, ABT578 또는 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신; 면역억제 성질을 갖는 아스코마이신, 예를 들면 ABT-281, ASM891 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들면 미포르틱(Myfortic) (등록상표); 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제 동족체, 유사체 또는 유도체; S1P 수용체 작용제, 예를 들면 FTY720; 면역억제 단클론성 항체, 예를 들면 백혈구 수용체에 대한 단클론성 항체, 예를 들면 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 또는 그의 리간드; 기타 면역조절 화합물, 예를 들면 CTLA4의 세포외 영역의 적어도 일부분을 갖는 재조합 결합 분자 또는 그의 변이체, 예를 들면 비-CTLA4 단백질 서열에 결합된 CTLA4의 적어도 세포외 일부분 또는 그의 변이체, 예를 들면 CTLA4lg (예를 들면, 기탁된 ATCC 68629) 또는 그의 변이체, 예를 들면 LEA29Y; 부착 분자 저해제, 예를 들면 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제와 함께 사용할 수 있다. 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B 를 또한 소염제, GH 분비촉진제 수용체 조절제, 예를 들면 그렐린 또는 헥사렐린, GH 수용체 길항제, 예를 들면 페그비소만트와 함께 사용할 수 있다.
착물화된 형태의, 임의로 공액된 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B 또는 공액 화합물 B를 또한 항증식제, 예를 들면 화학요법 약품, 예를 들면 파클리탁셀, 겜시타빈, 시스플라티늄, 독소루비신, 5-플루오로우라실 또는 택솔, 호르몬제 또는 길항제, 예를 들면 항-안드로겐 또는 미토크산트론 (특히 전립선 암의 경우), 또는 항에스트로겐, 예컨대 레트로졸 (특히 유방 암의 경우), 항대사물질, 식물 알칼로이드, 생물 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 단백질 티로신 키나제 및(또는) 세린/트레오닌 키나제의 저해제, 또는 기타 또는 알려져 있지 않은 메커니즘의 작용제, 예를 들면 에포틸론 또는 에포틸론 유도체, 또는 mTOR 저해제와 함께, 예를 들어 상기한 바와 같이 사용할 수도 있다.
착물화된 형태의 임의로 공액된 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B 또는 공액 화합물 B를 또 다른 약품과 함께 투여할 때, 동시 투여 약품의 투여량은 물론 동시에 사용되는 약품의 유형, 사용되는 특정 약품, 치료되는 증상 등에 따라서 변화될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "동시 투여" 또는 "병용 투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 의미하며, 작용제들이 꼭 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방을 포함하는 것으로 이해된다.
상기한 바에 따르면, 본 발명은 다음과 같은 추가 양태를 제공한다:
9. a) 착물화된 형태의, 임의로 공액된, 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화 합물 B 또는 공액 화합물 B인 제 1 작용제, 및 b) 상기한 바와 같은 보조-작용제를 포함하는 제약 배합물.
10. 치료학적 유효량의, 착물화된 형태의, 임의로 공액된, 화학식 III의 화합물, 예를 들면 화합물 B 또는 공액 화합물 B 및 예를 들면, 상기한 바와 같은 제 2 약품 물질을, 예를 들면 동시에 또는 차례로 투여하는 동시투여를 포함하는, 상기한 바와 같은 방법.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II의 아미노산 서열을 포함하는 유리 형태, 염 형태 또는 보호 형태의 소마토스타틴 유사체 및 타르타르산을 포함하는, 말단거대증, 암 또는 쿠싱병(Cushing's disease)의 치료를 위한 비경구 투여용 제약 조성물.
    <화학식 II>
    Figure 112011050079861-pct00013
    상기 식에서,
    C-2에서의 배위는 (R) 또는 (S) 또는 그의 혼합물이고;
    R은 NR1R2-C2-6알킬렌 또는 구아니딘-C2-6알킬렌이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] (화합물 A; 여기서, Phg는 -NH-CH(C6H5)-CO-를 의미하고, Bzl은 벤질을 의미함)인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소마토스타틴 유사체 화합물이 아스파르테이트 디-염(di-salt) 형태인 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, pH 4 내지 4.5로 조정된 제약 조성물.
  5. 시클로[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하며, 아세테이트와 아세트산의 혼합물, 락테이트와 락트산의 혼합물, 또는 글리신과 HCl의 혼합물에 의해 pH 4 내지 4.5로 완충된, 말단거대증, 암 또는 쿠싱병의 치료를 위한 비경구 투여용 제약 조성물.
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