ES2325420T3 - Rellenos biorreabsorbibles constituidos por liposomas de fosfolipidos y acido hialuronico y/o sus derivados. - Google Patents
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Abstract
Derivados del ácido hialurónico, siendo dichos derivados seleccionados de entre un grupo que incluye ésteres, ésteres internos, derivados O-sulfatados de amidas, derivados percarboxilados y derivados desacetilados, estructurados con/en liposomas unilaminares, de manera que parte del polisacárido se incorpora en los liposomas y parte permanece fuera, para la aplicación mediante inyección, como un relleno para tejidos blandos y/o para la corrección de defectos de la piel.
Description
Rellenos biorreabsorbibles constituidos por
liposomas de fosfolípidos y ácido hialurónico y/o sus derivados.
La presente invención describe y reivindica un
nuevo relleno biorreabsorbible constituido por ácido hialurónico
y/o los derivados del mismo estructurados con/en liposomas de
fosfolípidos, que aumenta el tiempo de residencia del polímero de
partida in situ. Los rellenos descritos en la presente
memoria están destinados sustancialmente a aumentar los tejidos
blandos en cirugía estética y productos dermocosméticos para la
corrección de defectos de leves a medios, pero debido a sus
características especiales también pueden utilizarse en otros campos
de aplicación.
El rellenado de los tejidos blandos se realiza
en la cirugía plástica para corregir defectos de la piel tales como
arrugas, surcos faciales y depresiones. También puede aumentar el
volumen de zonas particulares tales como cicatrices profundas, los
labios y huesos de las mejillas, y definir mejor la forma y los
rasgos faciales. Estos resultados se obtienen inyectando rellenos
en la dermis superficial o profunda para hinchar la zona que va a
tratarse, reafirmándola. Además de rellenar la depresión, la
inyección desencadena una fase de bioestimulación de las células de
la piel, de modo que la propia piel parece más sana, más firme y más
sonrosada.
Las sustancias utilizadas se denominan rellenos
y son muchos y diversos. Pueden diferenciarse sustancialmente en
tres tipos diferentes:
- -
- rellenos biorreabsorbibles; sustancias biocompatibles que se someten a una resorción gradual y en última instancia completa por el organismo. Los más comúnmente utilizados son colágeno (Zyderm®, Zyplast®) y ácido hialurónico (Hylaform®, Ial System®, Restylane®) que proporcionan buenos resultados, especialmente en la corrección de defectos de leves a medios, que son los más comúnmente tratados. Sin embargo, estos materiales están limitados porque se ha demostrado que son alérgenos (especialmente el colágeno), en presencia de material biológico contaminante (tal como residuos de proteínas o virus) debido al proceso de extracción y, de manera más importante, requieren una administración frecuente con el fin de mantener su efecto. De hecho, éstas son sustancias, el ácido hialurónico en particular, que se degradan rápidamente tanto por las enzimas como por los radicales libres que están presentes fisiológicamente en la dermis. La turgencia resultante sólo puede mantenerse mediante inyecciones de refuerzo frecuentes del producto, con un aumento consiguiente del riesgo de efectos secundarios y molestias para el paciente;
- -
- rellenos semipermanentes, que duran más tiempo una vez que se han implantado en los tejidos, ya que están constituidos por una matriz biorreabsorbible que incorpora partículas tales como polimetacrilato o hidrogel acrílico o dextrano (entre los productos comerciales de esta clase están Artecoll®, Dermalive® y Reviderm® Intra). Tras la resorción de las matrices, las partículas no biodegradables mantienen un cierto grado de turgencia pero también pueden provocar fenómenos inflamatorios y reacciones alérgicas notables;
- -
- rellenos permanentes, que no son reabsorbidos por el organismo. Los productos se basan en hidrogeles de poliacrilamida, Gore-Tex® u otros materiales completamente sintéticos que, tras su implantación, se rodean progresivamente por una cápsula de tejido conjuntivo que los fija de manera firme en su sitio. Si por un lado esto es una ventaja, porque hace que el implante sea permanente, por otro lado hace difícil, aunque teóricamente no imposibilita, alterar el efecto o retirar el implante si no se logra el efecto deseado. La implantación de rellenos permanentes es un procedimiento quirúrgico, de modo que deben sopesarse los riesgos y beneficios, lo que crea una limitación adicional.
La elección del relleno se basa en una serie de
parámetros tales como el efecto deseado y su duración,
biocompatibilidad, dolor, la posible necesidad de pruebas de
alergia de antemano y el coste. En el campo de los rellenos
biorreabsorbibles, uno de los factores clave cuando se eligen es
por supuesto la duración del implante. De hecho, es esencial
seleccionar un producto que no sólo presente todas las propiedades
mencionadas anteriormente sino que permanezca en el sitio de
inyección durante un largo tiempo, de modo que se reduzca el número
de administraciones necesarias para mantener el efecto. Esto se
traduce en un menor riesgo de efectos secundarios debidos al
procedimiento de inyección (por ejemplo, hinchazón, intumescencia,
quemazón) y en consecuencia menos molestias para el paciente. Las
limitaciones del estado actual de la técnica se han superado
mediante la presente invención, que describe y reivindica un
relleno biorreabsorbible a base de ácido hialurónico y/o los
derivados del mismo, estructurados con/en liposomas de fosfolípidos
que aumentan su tiempo de residencia y mejoran su rendimiento
global.
El ácido hialurónico (HA) es una molécula bien
conocida: es un heteropolisacárido constituido por ácido
D-glucurónico y
N-acetil-glucosamina, y está
presente en prácticamente todos los compartimentos del organismo. El
HA desempeña numerosos papeles fisiológicos, que oscilan desde
soporte mecánico para las células de muchos tejidos hasta la
lubricación de articulaciones, la modulación de muchos procesos
biológicos y fisiológicos (incluyendo diferenciación, migración y
proliferación celular, mediadas por la interacción con su receptor
de membrana, CD44). El efecto protector del HA frente a la
degeneración del cartílago que se ha dañado por enfermedad o
traumatismo se conoce bien. En tales situaciones, hay una fuerte
concentración de citocinas proinflamatorias en la cavidad de la
articulación, especialmente interleucina-1
(IL-1), que promueven la desintegración del
cartílago e inhiben la proliferación de condrocitos (van Beuningen
H.M. et al., Arthritis Rheum, 1991,
34:606-615). Diversos experimentos científicos han
demostrado que el ácido hialurónico puede oponerse a la acción de
IL-1, reduciendo drásticamente sus efectos
negativos y ejerciendo entonces un efecto reparador sobre el tejido
del cartílago en la articulación en el que se ha inyectado. (Stove
J. et al., J Orthop Res, 2002, 20:551-555).
En las articulaciones, el contenido en ácido hialurónico en el
líquido sinovial actúa como un lubricante viscoso durante el
movimiento lento, mientras que durante el movimiento enérgico sus
propiedades elásticas absorben cualquier traumatismo o
microtraumatismo que pueda afectar a la articulación. En situaciones
patológicas, tanto la concentración como el peso molecular medio
del HA (Balazs EA. et al., J Rheumatol Suppl, 1993,
12:75-82; Belcher C. et al., Annals of the
Rheumatic Disease, 1997, 56:299-307) disminuyen
considerablemente, alterando las características fisiológicas del
líquido sinovial.
Sus propiedades de curación de heridas e
hidratación de tejidos resultan asimismo muy conocidas y se han
puesto en utilización desde hace mucho tiempo en medicamentos para
el tratamiento de heridas, úlceras y lesiones de la piel de origen
diverso (por ejemplo, Balasz A. et al., Cosmetics &
Toiletries, 1984, 5:8-17).
Resultan asimismo conocidas en el estado de la
técnica numerosas modificaciones químicas que pueden realizarse en
la molécula de HA, es decir:
- salificación con bases orgánicas y/o inorgánicas (documento EP 138 572 B1);
- esterificación de HA con alcoholes de la serie alifática, aralifática, cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica (HYAFF®), con un porcentaje de esterificación que puede variar dependiendo del tipo y la longitud del alcohol que se utilice (documento EP 216 453 B1);
- amidación de HA con aminas de la serie alifática, aralifática, cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica (HYADD^{TM}), con un porcentaje de amidación comprendido entre el 0,1 y el 50% (documento EP 1 095 064 B1);
- O-sulfatación de HA hasta el 4º grado de sulfatación (documento EP 702 699 B1);
- esterificación interna de HA con un porcentaje de esterificación que no supera el 20% (ACP®; documento EP 341 745 B1);
- desacetilación de HA: la fracción de N-acetil-glucosamina se desacetila, preferentemente hasta un porcentaje de entre el 0,1 y el 30% (documento EP 1 313 772 B1);
- percarboxilación de HA lograda oxidando el hidroxilo primario de la fracción de N-acetil-glucosamina hasta un grado de percarboxilación de entre el 0,1 y el 100% (HYOXX^{TM}; solicitud de patente EP 1 339 753).
Los polímeros obtenidos mediante estos procesos
mantienen las características de biodegradabilidad,
biocompatibilidad y fácil manejo y utilización del polisacárido de
partida, pero proporcionan un mejor rendimiento mecánico.
El ácido hialurónico utilizado en la presente
invención puede derivar de cualquier fuente. Por ejemplo, puede
extraerse de crestas de gallo (documento EP 138 572 B1) u obtenerse
mediante fermentación (documento EP 716 688 B1) o por medios
tecnológicos, y su peso molecular puede estar comprendido entre
50.000 y 3.000.000 Da.
Sin embargo, el tipo de solución técnica
descrita y reivindicada en la presente invención es absolutamente
innovadora, y los rellenos de HA y/o los derivados del mismo
permanecen por tanto en el sitio de aplicación durante un largo
tiempo, reduciendo significativamente la necesidad de frecuentes
administraciones mientras que se mantienen las características de
biocompatibilidad, seguridad y fácil manejo y utilización del
polisacárido de partida. Esta característica se logra estructurando
el ácido hialurónico y/o los derivados del mismo con/en liposomas
de fosfolípidos, tal como se ilustra a continuación en la presente
memoria. Los liposomas son microesferas huecas de tamaño variable,
comprendidas entre 50 nm y 1.000 nm, formadas por una o más capas
lipídicas dobles que rodean un núcleo hidrófilo. Esta estructura
puede lograrse gracias a la naturaleza especial de los fosfolípidos
que presentan una cola hidrófoba y una cabeza hidrófila; en un medio
acuoso las colas hidrófobas se atraen entre sí mientras que las
cabezas hidrófilas tienden a volverse hacia el agua. El resultado
son capas lipídicas dobles que se cierran formando pequeñas
vesículas dentro de las cuales existe un entorno hidrófilo de forma
diversa. Los liposomas se describieron por primera vez en 1965
(Standish MM et al., J Mol Biol, 1965,
13:238-252) y se han investigado como vehículos para
fármacos y/o principios activos (por ejemplo, Liposomes as drug
carriers, Gregoriadis G. editor, Nueva York: John Wiley &
Sons, 1985: 3-18; Banerjee R., J Biomater
Appl, 2001, 16:3-21). Se clasifican normalmente
basándose en su tamaño y el número de capas lipídicas dobles. En
general, tal como se describe, por ejemplo, por Callow RA et
al. (Cryobiology, 1985: 251-267), se hace
referencia a
- vesículas multilaminares: presentan una estructura de tipo cebolla en la que varias capas lipídicas dobles están intercaladas con capas hidrófilas;
\newpage
- vesículas unilaminares, grandes (diámetro de más de 1 \mum) y pequeñas (diámetro inferior a 1 \mum): están formadas por una única capa lipídica doble y encierran un núcleo fuertemente hidrófilo;
- vesículas oligolaminares, constituidas por varias capas lipídicas dobles que encierran un entorno marcadamente hidrófilo.
Son posibles clasificaciones adicionales
basándose en numerosos procesos mediante los cuales pueden obtenerse
liposomas y que resultan bien conocidos por los expertos en la
materia. Ya se han descrito combinaciones de HA y fosfolípidos
tanto como mezclas físicas sencillas (documento WO 91/12026) como
asociaciones químicas apropiadas (documento EP 581 282 B1)
destinadas para su utilización como fármacos antirreumáticos para
utilización intraarticular, para las que se reivindican propiedades
de lubricación tanto de los liposomas como de los polisacáridos en
cuestión. También se conoce la solicitud de patente EP 1 406 571 que
describe y reivindica la utilización de glicosaminoglicanos
encapsulados en liposomas de fosfolípidos para el tratamiento
intraarticular de la artrosis.
Se pretende demostrar a continuación en la
presente memoria que la presente invención difiere sustancialmente
de las ya conocidas en el tipo de polisacárido utilizado y también
en la forma en la que está estructurada.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención describe y reivindica un
nuevo relleno biorreabsorbible constituido por ácido hialurónico
y/o los derivados del mismo estructurados con/en liposomas de
fosfolípidos, que van a utilizarse sustancialmente para rellenar
los tejidos blandos, para fines estéticos y/o dermocosméticos. Este
tipo de solución permite un aumento del tiempo de residencia del
relleno en el sitio de inyección, reduciendo así la necesidad de
administraciones frecuentes y repetidas y, por consiguiente,
reduciendo notablemente el riesgo de efectos secundarios no deseados
y molestias para el paciente. La asociación de
HA-liposomas se logra, tal como se describe a
continuación en la presente memoria, tratando una película de
liposomas de fosfolípidos con una disolución de HA y/o los
derivados del mismo de modo que parte del polisacárido se incorpora
en los liposomas y parte permanece fuera, envolviendo las
estructuras de fosfolípidos. Se crea así una clase de
macroestructura que garantiza la firmeza inmediata en la zona
tratada y también resulta más resistente a la degradación enzimática
y química que experimenta el polisacárido tras su administración.
Por motivos de simplicidad, lo anterior se definirá en la presente
invención como "HA estructurante y/o los derivados del mismo
con/en liposomas".
Por tanto, son un objeto de la presente
invención los derivados de ácido hialurónico estructurados con/en
liposomas unilaminares como un relleno para tejidos blandos y/o para
la corrección de defectos de la piel, eligiéndose dichos derivados
de un grupo que incluye ésteres, ésteres internos, derivados
O-sulfatados de amidas, derivados percarboxilados y
derivados desacetilados.
Preferentemente, el peso molecular del ácido
hialurónico está comprendido entre 50.000 y 3x10^{6} Da.
Preferentemente, el derivado de ácido hialurónico es una
hexadecilamida.
En particular, la concentración de ácido
hialurónico y/o el derivado del mismo oscila entre 0,1 y 50
mg/ml.
El ácido hialurónico y/o un derivado del mismo
estructurado con/en liposomas constituidos por fosfolípidos.
Preferentemente, el fosfolípido es la dipalmitoilfosfatidilcolina.
La concentración de fosfolípido está preferentemente comprendida
entre 0,1 y 50 mg/ml y más preferentemente la concentración de
fosfolípido es igual a 5 mg/ml.
Otro objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica que contiene dichos derivados de ácido
hialurónico como un relleno para tejidos blandos y/o para la
corrección de defectos de la piel y/o para la
integración/sustitución del líquido sinovial en el tratamiento
intraarticular de la artrosis, según las reivindicaciones 9 y
11.
En particular, dicha composición farmacéutica
según la presente invención contiene sustancias farmacológica y/o
biológicamente activas.
En composiciones farmacéuticas para la
integración/sustitución del líquido sinovial en el tratamiento
intraarticular de la artrosis, el derivado de ácido hialurónico es
preferentemente éster de metilprednisolona. Más preferentemente, el
ácido hialurónico está esterificado hasta un grado del 45% con
6\alpha-metilprednisolona.
Además de ácido hialurónico como tal, también se
han utilizado sus derivados, obtenidos a partir de modificación
química mediante salificación, esterificación parcial y/o total,
esterificación interna, desacetilación,
O-sulfatación, percarboxilación y amidación. Los
derivados de amida del HA han resultado particularmente adecuados
para los fines descritos en la presente memoria, en los que el
ácido hialurónico está unido a aminas de la serie alifática,
aralifática, cicloalifática, aromática, cíclica y heterocíclica, con
un porcentaje de amidación de entre el 0,1 y el 50%, mientras que
el porcentaje restante de HA que no se ha amidado puede salificarse
posiblemente con bases orgánicas y/o inorgánicas. Los derivados así
obtenidos (HYADD^{TM}) mantienen las características de
biocompatibilidad y biodegradabilidad de la molécula de partida,
pero proporcionan un mejor rendimiento mecánico. Con respecto a los
liposomas, entre los diversos procedimientos de preparación
conocidos en el estado de la técnica, se ha seleccionado la
utilización de la técnica de película lipídica clásica para la
producción de liposomas unilaminares: los lípidos seleccionados que
constituirán la doble capa se mezclan con un disolvente orgánico y
luego se exponen a condiciones ambientales fijadas (por ejemplo,
parámetros de presión y temperatura fijados) de modo que se permite
que el disolvente se evapore y se forme la película lipídica seca.
La película lipídica se hidrata entonces con un medio acuoso y/o
con la disolución que contiene el polímero que va a asociarse con
los liposomas. Una parte de la mezcla se congela, se liofiliza y
luego se reconstituye a su volumen inicial añadiendo un medio
adecuado. La etapa de congelación, liofilización y reconstitución se
ideó basándose en hallazgos experimentales (Peer et al.,
Biochim Biophys Acta, 2003, 1612:76-82) que
demuestran que el ácido hialurónico y/o los derivados del mismo
pueden actuar como crioprotectores para las microestructuras de
liposomas unilaminares. Generalmente, cuando se liofilizan
suspensiones sencillas, de fosfolípidos estructurados y luego se
reconstituyen, los liposomas pierden sus características originales
y se organizan en vesículas multilaminares mucho más grandes, que
no son adecuadas para los fines de la presente invención porque su
estructura y la liberación controlada del material que acarrean no
son eficaces. La presencia en la mezcla que va a liofilizarse de
cantidades significativas de polisacáridos conserva las propiedades
estructurales originales de los liposomas mediante la formación de
puentes de hidrógeno estabilizadores y mantiene su eficacia como
sistemas de liberación controlada tras su reconstitución. En el
caso de ácido hialurónico y/o los derivados parcialmente sustituidos
del mismo, especialmente sus fracciones de alto peso molecular, el
efecto estabilizador parece estar acompañado por una organización
estructural global en la que una parte considerable del polisacárido
contenido en el formulado cubre la superficie externa, hidrófila de
la capa fosfolipídica doble y forma un puente entre dos o más
liposomas. En los lugares en los que el ácido hialurónico se
extiende de un liposoma a otro, pueden observarse estructuras
tubulares bajo un microscopio. En esta situación, la cadena de
polisacárido se envuelve en una funda formada por una capa
fosfolipídica doble enganchada a ella mediante puentes de
hidrógeno.
Por tanto, un procedimiento de este tipo para
estructurar el polisacárido con/en liposomas es sustancialmente
diferente del descrito en el estado de la técnica y da como
resultado un producto que presenta inmediatamente un efecto de
afirmar la zona tratada que dura durante un largo tiempo,
especialmente teniendo en cuenta la protección prolongada que se
ejerce por los liposomas sobre la cadena de polisacárido. La
presencia in situ de la preparación durante un largo tiempo
de este tipo también permite que el HA continúe produciendo sus
efectos beneficiosos de proliferación y estimulación celulares
mediadas por la acción sobre el receptor CD44, tratado
anteriormente, garantizando de ese modo no sólo un efecto de
rellenado sino también un efecto biológico de estimulación y
revitalización de la dermis. El ácido hialurónico que se utiliza es
muy similar al que está fisiológicamente presente en nuestro
organismo y no requiere incluso que se realicen pruebas de alergia
antes de aplicarse.
Los liposomas están formados por un lípido
constituido por una parte hidrófila y una parte lipófila que puede
presentar una cadena única o múltiple, saturada o insaturada, lineal
o ramificada, de origen natural o sintético.
Pueden añadirse otros elementos, tales como
colesterol, que estabilizan los liposomas en los líquidos
biológicos, o cualquier otro elemento conocido por el experto en la
materia por presentar el efecto deseado.
En el caso actual, las sustancias más comúnmente
utilizadas son las que presentan dos o más cadenas lipófilas
laterales. A título únicamente ilustrativo y no limitativo, puede
mencionarse las cadenas catiónicas lipófilas que contienen dos
ácidos grasos saturados y/o insaturados con, por ejemplo, entre 10 y
30 átomos de carbono, las sales de ácidos grasos con aminas
cuaternarias, dimetildiacilaminas cuaternarias en las que los grupos
acilo contienen entre 8 y 30 átomos de carbono. Se describen
ampliamente en la bibliografía ejemplos adicionales (incluyendo
Fasbender et al., Am J Physiol, 1995,
269:L45-L51; Solodin et al,
Biochemistry, 1995, 34:13537-13544; Feigner
et al., J Biol Chem, 1994,
269:2550-2561; Stamatatos et al.,
Biochemistry, 1988, 27:3917-3925).
De las cadenas no iónicas, pueden mencionarse
diésteres glicéridos con por ejemplo entre 10 y 30 átomos de
carbono, y aminas alcoxiladas, ejemplos de cadenas laterales
aniónicas incluyendo ácidos fosfatídicos y fosfolípidos cargados
negativamente tales como dipalmitoilfosfatidilglicerol.
Los ejemplos de sustancias con una única cadena
no iónica son ésteres monoglicéridos con entre 10 y 30 átomos de
carbono en la cadena, tales como caprato, caprilato,
hidroxiestearato, lisoestearato, lanolato, laurato, linolato de
glicerilo, etc..
Los liposomas también pueden estar constituidos
por derivados de polioxietileno a los que están unidos cadenas
lipófilas mediante enlaces éter y/o éster. A título ilustrativo,
pueden mencionarse éteres cetílicos y esteáricos, y todos aquellos
con entre 3 y 10 unidades de oxietileno, y los derivados de los
mismos.
Las sustancias con una única cadena aniónica
incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos tales como ácido
oleico y fosfolípidos cargados negativamente con una única cadena
tales como fosfatidilserina y fosfatidilglicerol.
Por último, el liposoma puede estar constituido
por fosfolípidos de origen o bien natural o bien sintético. Los
fosfolípidos naturales incluyen fosfatidilcolina de huevo, como tal
o hidrogenada, y fosfolípidos de la soja u otras fuentes
vegetales.
Los fosfolípidos sintéticos incluyen
dilauroilglicerofosfocolina (DLPC), dimiristoilglicerofosfocolina
(DSPC), palmitoiloleoilglicerofosfo-colina (POPC),
fosfatidiletanolamina, dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG),
dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), ácido dipalmitoilfosfatídico
(DPPA), fosfatidilserina y cualquier posible derivado de los mismos.
Claramente, existe una multitud de posibles combinaciones que
pueden realizarse para obtener liposomas que son adecuados para el
fin y, dado que se han notificado ya ampliamente en la bibliografía,
un experto en la materia seleccionar la más adecuada.
Según la presente descripción y
reivindicaciones, la estructuración del ácido hialurónico y/o los
derivados del mismo con/en liposomas unilaminares hace que el
polisacárido esté menos abierto para el ataque por radicales libres
y sea menos propenso al catabolismo enzimático de la hialuronidasa.
Esta conclusión se alcanzó tras pruebas específicas de diversas
preparaciones de HA y/o derivados del mismo estructurados con/en
liposomas. Las diversas formulaciones preparadas en cada ocasión se
caracterizaron mediante técnicas microscópicas y espectroscópicas
avanzadas, de modo que se obtuviese información estructural valiosa
sobre los diversos comportamientos mecánicos y biológicos. Se
realizaron determinaciones reológicas y espectroscópicas sobre
diversas formulaciones en las que el componente lipídico se había
variado de modo que se modularan las características fisicoquímicas
de los liposomas obtenidos. La concentración del fosfolípido elegido
estaba comprendida entre 0,1 y 50 mg/ml, preferentemente entre 0,5
y 10 mg/ml y lo más preferentemente a 5 mg/ml. Con respecto al
polisacárido, se utilizaron concentraciones de HA y/o el derivado
del mismo comprendidas entre 0,1 y 50 mg/ml, preferentemente entre
5 y 15 mg/ml y más preferentemente todavía de aproximadamente 10
mg/ml.
Las pruebas evaluaron la resistencia a la
degradación mediante radicales libres y enzimas y el tiempo de
resistencia in vitro.
En las pruebas de resistencia enzimática, las
diversas preparaciones se expusieron a la acción del sistema
Cu^{2+}/ascorbato, que puede producir radicales de OH (imitando el estado del tejido inflamado), y se realizaron mediciones viscosimétricas en cuanto al tiempo. Generalmente, partiendo de formulaciones de ácido hialurónico y/o un derivado del mismo, o bien estructurado con/en liposomas o bien libre en disolución, con viscosidad básica similar, las primeras presentaban significativamente más mantenimiento de viscosidad constante. Cuando se expusieron al ataque enzimático mediante hialuronidasa bovina, las mismas formulaciones confirmaron generalmente lo expuesto anteriormente. Las formulaciones de HA y/o derivados estructurados con/en liposomas experimentaron de hecho una menor disminución en la viscosidad dinámica en comparación con las correspondientes formulaciones de HA y/o derivados libres en disolución.
Cu^{2+}/ascorbato, que puede producir radicales de OH (imitando el estado del tejido inflamado), y se realizaron mediciones viscosimétricas en cuanto al tiempo. Generalmente, partiendo de formulaciones de ácido hialurónico y/o un derivado del mismo, o bien estructurado con/en liposomas o bien libre en disolución, con viscosidad básica similar, las primeras presentaban significativamente más mantenimiento de viscosidad constante. Cuando se expusieron al ataque enzimático mediante hialuronidasa bovina, las mismas formulaciones confirmaron generalmente lo expuesto anteriormente. Las formulaciones de HA y/o derivados estructurados con/en liposomas experimentaron de hecho una menor disminución en la viscosidad dinámica en comparación con las correspondientes formulaciones de HA y/o derivados libres en disolución.
Todo esto explica el aumento del tiempo de
residencia in situ y por tanto el efecto de afirmación
prolongado observado con el implante subcutáneo descrito y
reivindicado en la presente memoria.
También se han realizado estudios sobre el
tiempo de residencia en un modelo in vivo: se han
administrado formulaciones adecuadas de HA y/o derivados preparados
según la presente invención y libres en disolución en
articulaciones de conejo. Se seleccionó este sitio debido a la
abundante concentración de hialuronidasa en el líquido sinovial.
Las preparaciones se expusieron por tanto a una situación extrema,
en cuanto a la degradación de la parte de polisacárido. En el caso
de la formulación de liposomas, los resultados mostraron un pico de
concentración de HA exógena 1 día tras la administración, una vuelta
a los valores iniciales 3 días más tarde y un aumento de los
valores en el 7º y el 14º días, mostrando una tendencia constante,
típica de un sistema de liberación. A la inversa, las preparaciones
que contenían HA y/o derivados libres en disolución se consumieron
progresiva y rápidamente por la enzima, conduciendo en un corto
tiempo a la eliminación del excedente exógeno.
A partir del análisis de los resultados, puede
observarse que las estructuras de liposomas permiten que el
producto permanezca in situ gracias a una combinación de
efectos, concretamente
- -
- una acción de tipo mecánico: la macroestructura que se forma ralentiza de manera constante la acción catabólica de las enzimas y los radicales libres que comienzan a ser activos inmediatamente es administrado el producto
- -
- una acción de protección: los liposomas se convierten en la diana de los radicales libres circulantes y antes que la parte de polisacárido dentro de los liposomas también pueda degradarse mediante la hialuronidasa, los propios liposomas deben destruirse.
- -
- presencia prolongada de HA y/o los derivados del mismo en el sitio de implantación; la existencia de HA y/o los derivados del mismo fuera y dentro de los liposomas permite una interacción prolongada con el receptor CD44 y por tanto una actividad de estimulación más constante sobre la migración y proliferación de los fibroblastos que constituyen la dermis. Esto contribuye a una mejora significativa del aspecto de la zona tratada, que parece más sonrosada, más lisa y revitalizada.
Lo mencionado anteriormente demuestra por tanto
que un relleno biorreabsorbible constituido por HA y/o un derivado
del mismo estructurado con/en liposomas de fosfolípidos unilaminares
de modo que el polisacárido va a encontrarse tanto dentro como
fuera de los liposomas permite
- -
- una manifestación inmediata de la firmeza y del efecto de la estimulación celular, gracias al polisacárido fuera de los liposomas
- -
- residencia prolongada in situ tras la inyección subcutánea del producto
y por tanto supera las limitaciones del estado
de la técnica actual en el campo de la cirugía correctora y
productos dermocosméticos para defectos de la piel por medio de
rellenos para los tejidos blandos.
Además, los resultados obtenidos en la
articulación de conejo sugieren una importante aplicación adicional
para el producto que es el objeto de la presente invención. De
hecho, si el polisacárido es un ácido hialurónico de peso molecular
medio (entre 500.000 y 750.000 Da) o alto (por encima de 1.500.000
Da) o un derivado del mismo, preferentemente un éster parcial de
metilprednisolona de ácido hialurónico de peso molecular medio
(para fines de simplicidad, HYC141), la formulación resultante,
cuando se administra mediante inyección en una articulación
artrótica, explotará eficazmente
- -
- el efecto lubricante de los liposomas
- -
- el efecto antiinflamatorio debido a la acción farmacológica del derivado de cortisona
- -
- el efecto viscocomplementario del HA y/o los derivados del mismo
- -
- el efecto protector del HA y/o los derivados del mismo sobre la integridad del cartílago de las articulaciones, mediado por la acción inhibidora de IL-1, tal como se especificó anteriormente;
- -
- el efecto de integración y/o sustitución del líquido sinovial, alterado como resultado de una enfermedad de las articulaciones.
El polisacárido modificado con el derivado de
cortisona presenta una acción inmediata, debida a su concentración
fuera de las estructuras de liposomas, y una acción retardada,
debida a su liberación progresiva desde los liposomas una vez que
se han degradado. El efecto mecánico y farmacológico de la
formulación reivindicada en la presente memoria se amplifica por
tanto mediante el largo tiempo de residencia de la formulación en
la cavidad de la articulación, tal como se demuestra mediante las
pruebas descritas anteriormente.
Por tanto, para esta aplicación también, se
obtiene un producto que difiere notablemente de los ya conocidos, y
que es particularmente adecuado para su utilización en enfermedades
de articulaciones de tipo artrosis.
Según las características especiales de los
liposomas, también es posible asociar las formulaciones descritas
en la presente memoria con sustancias biológica y/o
farmacológicamente activas.
Para apoyar lo mencionado anteriormente y para
fines meramente descriptivos, se notifican a continuación en la
presente memoria algunos ejemplos de la preparación de formulaciones
a base de HA y/o los derivados del mismo estructurados con/en
liposomas de fosfolípidos.
La formulación se prepara mediante el
procedimiento clásico, de película lipídica.
Se colocan 150 mg de dipalmitoilfosfatidilcolina
(DPPC) en un matraz de vidrio de 100 ml y se solubilizan en 10 ml
de cloroformo y se agitan brevemente. Se elimina entonces el
disolvente orgánico utilizando un evaporador rotatorio fijado a
baja presión, a una temperatura comprendida entre 20º y 30ºC, hasta
que se obtiene una película fosfolipídica delgada sobre la
superficie interna del matraz. Se elimina el residuo de cloroformo
mediante evaporación a vacío a temperatura ambiente durante
aproximadamente 12 horas. Se rehidrata entonces la película de DPPC
añadiendo 10 ml de disolución de tampón fosfato (PBS) 0,2 M a pH
7,4, mientras que se agita vigorosamente. La suspensión obtenida se
somete a seis ciclos de congelación-descongelación,
sumergiendo el matraz en primer lugar en nitrógeno líquido y luego
en un baño termostático fijado a 50ºC. Se extruye entonces la
formulación resultante diez veces a través de filtros de
policarbonato con un tamaño de poro de 200 nm.
Se disuelven 300 mg de sal de sodio de ácido
hialurónico de origen fermentativo durante 2-4 h en
15 ml de disolución de tampón fosfato (PBS) 0,2 M a pH 7,4 a
temperatura ambiente. Se mezclan entonces la disolución de ácido
hialurónico y la suspensión de fosfolípidos y se complementa la
disolución resultante con 5 ml de disolución de tampón fosfato
(PBS) 0,2 M a pH 7,4, para obtener una concentración final de 5
mg/ml en DPPC y 10 mg/ml de sal de sodio de ácido hialurónico. Se
agita la mezcla suavemente durante aproximadamente 30 minutos y por
último se incuba en un horno fijado a 50ºC durante 48 horas.
Se congela una alícuota fijada de esta mezcla
durante 2-4 horas a una temperatura de -80º y luego
se liofiliza durante 48-72 horas. Se reconstituye
la muestra sólida hasta su volumen inicial añadiendo agua
desionizada y disolviendo tras agitar brevemente de manera
suave.
Se preparan los liposomas tal como se describió
en el punto 1.1
Se disuelven 300 mg de sal de sodio de ácido
hialurónico de origen fermentativo durante 2-4 h en
15 ml de disolución de tampón fosfato (PBS) 0,2 M a pH 7,4 a
temperatura ambiente. Se mezclan entonces la disolución de ácido
hialurónico y la suspensión de fosfolípidos y se complementa la
disolución resultante con 5 ml de disolución de tampón fosfato
(PBS) 0,2 M a pH 7,4, para obtener una concentración final de 5
mg/ml de DPPC y 10 mg/ml de sal de sodio de ácido hialurónico. Se
agita la mezcla suavemente durante aproximadamente 30 minutos y por
último se incuba en un horno fijado a 50ºC durante 48 horas.
Se congela una alícuota fijada de esta mezcla
durante 2-4 horas a una temperatura de -80º y se
liofiliza a continuación durante 48-72 horas. Se
reconstituye la muestra sólida hasta su volumen inicial añadiendo
agua desionizada y disolviendo tras agitar brevemente de manera
suave.
Se preparan los liposomas tal como se describió
en el punto 1.1.
Se disuelven 150 mg del éster de
metilprednisolona de sal de sodio de ácido hialurónico (PM del ácido
hialurónico 720.000 Da), en el que aproximadamente el 45% de los
grupos carboxilo está esterificado con
6\alpha-metilprednisolona, mientras que el 55%
restante está en forma de sal de sodio, durante 2-4
h en 15 ml de disolución de tampón fosfato (PBS) 0,2 M a pH 7,4 a
temperatura ambiente. Se mezclan entonces la disolución de éster de
ácido hialurónico y la suspensión de fosfolípidos y se complementa
la disolución resultante con 5 ml de disolución de tampón fosfato
(PBS) 0,2 M a pH 7,4, para obtener una concentración final de 16 mM
de DPPC y 5 mg/ml de éster de sal de sodio de ácido hialurónico. Se
agita la mezcla suavemente durante aproximadamente 30 min. y por
último se incuba en un horno fijado a 50ºC durante 2 horas. Se
congela una alícuota fijada de esta mezcla durante
2-4 horas a una temperatura de -80º y luego se
liofiliza durante 48-72 horas. Se reconstituye la
muestra sólida hasta su volumen inicial añadiendo agua desionizada y
disolviendo tras agitar brevemente de manera suave.
Se preparan los liposomas tal como se describió
en el punto 1.1.
Se hidratan 120 mg de la amida de sal de sodio
de ácido hialurónico obtenida mediante fermentación (PM del ácido
hialurónico, 720.000 Da), en la que aproximadamente el 3% de los
grupos hidroxilo está amidado con hexadecilamina y el 97% restante
está en forma de sal de sodio, durante 2-4 horas en
15 ml de disolución de tampón fosfato (PBS) 0,2 M a pH 7,4 a
temperatura ambiente, y se esteriliza por autoclave la suspensión
así obtenida durante 10 min. a T=121ºC. Se mezclan entonces la
disolución de amida de ácido hialurónico y la suspensión de
fosfolípidos y se complementa la disolución resultante con 5 ml de
disolución de tampón fosfato (PBS) 0,2 M a pH 7,4, para obtener una
concentración final de 16 mM de DPPC y 4 mg/ml de amida de sal de
sodio de ácido hialurónico.
Se agita la mezcla suavemente durante
aproximadamente 30 min. y por último se incuba en un horno fijado a
50ºC durante 48 horas.
Se congela una alícuota fijada de esta mezcla
durante 2-4 horas a una temperatura de -80º y luego
se liofiliza durante 48-72 horas. Se reconstituye
la muestra sólida hasta su volumen inicial añadiendo agua
desionizada y disolviendo tras agitar brevemente de manera
suave.
Se preparan los liposomas tal como se describió
en el punto 1.1.
Se disuelven 300 mg de sal de sodio de ácido
hialurónico sulfatado (PM del ácido hialurónico, 170.000 Da), en la
que aproximadamente el 75% de los grupos hidroxilo está sulfatado y
el 25% restante está inalterado en forma de grupos hidroxilo,
durante 2-4 horas en 15 ml de disolución de tampón
fosfato (PBS), 0,2 M a pH 7,4 a temperatura ambiente.
Posteriormente, se mezclan la disolución de ácido hialurónico
sulfatado y la suspensión de fosfolípidos y se complementa la
suspensión resultante con 5 ml de PBS 0,2 M a pH 7,4, para obtener
una concentración final de 16 mM de DPPC y 10 mg/ml de ácido
hialurónico sulfatado.
Se agita la mezcla suavemente durante
aproximadamente 30 min. y se incuba a continuación en un horno a
50ºC.
Se congela una alícuota fijada de la mezcla
durante 2-4 horas a una temperatura de -80º y se
liofiliza a continuación durante 48-72 horas. Se
reconstituye la muestra sólida hasta su volumen inicial añadiendo
agua desionizada y disolviéndola tras agitar brevemente de manera
suave.
A partir de la descripción de la invención,
resulta evidente que pueden introducirse diversas modificaciones en
estos procedimientos. Dichas modificaciones no se apartan del
espíritu y el objetivo de la invención, y cualquier modificación
que resultara evidente para un experto en la materia se encuentra
dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Claims (13)
1. Derivados del ácido hialurónico, siendo
dichos derivados seleccionados de entre un grupo que incluye
ésteres, ésteres internos, derivados O-sulfatados
de amidas, derivados percarboxilados y derivados desacetilados,
estructurados con/en liposomas unilaminares, de manera que parte
del polisacárido se incorpora en los liposomas y parte permanece
fuera, para la aplicación mediante inyección, como un relleno para
tejidos blandos y/o para la corrección de defectos de la piel.
2. Derivados del ácido hialurónico estructurados
con/en liposomas unilaminares según la reivindicación 1, en los que
el peso molecular del ácido hialurónico está comprendido entre
50.000 y 3x10^{6} Da.
3. Derivados del ácido hialurónico estructurados
con/en liposomas unilaminares según la reivindicación 1, en los que
el derivado de ácido hialurónico es una hexadecilamida.
4. Derivados del ácido hialurónico estructurados
con/en liposomas unilaminares según la reivindicación 1, en los que
la concentración de ácido hialurónico y/o de los derivados del mismo
está comprendida entre 0,1 y 50 mg/ml.
5. Derivados del ácido hialurónico estructurados
con/en liposomas unilaminares según la reivindicación 1, en los que
los liposomas están constituidos por fosfolípidos.
6. Derivados del ácido hialurónico estructurados
con/en liposomas unilaminares según la reivindicación 5, en los que
el fosfolípido es la dipalmitoilfosfatidilcolina.
7. Derivados del ácido hialurónico estructurados
con/en liposomas unilaminares según la reivindicación 6, en los que
la concentración de fosfolípido está comprendida entre 0,1 y 50
mg/ml.
8. Derivados del ácido hialurónico estructurados
con/en liposomas unilaminares según la reivindicación 7, en los que
la concentración de fosfolípido es igual a 5 mg/ml.
9. Composición farmacéutica que contiene
derivados del ácido hialurónico estructurados con/en liposomas
unilaminares según las reivindicaciones anteriores como un relleno
para tejidos blandos y/o para la corrección de defectos de la
piel.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que contiene sustancias farmacológica y/o
biológicamente activas.
11. Composición farmacéutica para la
integración/sustitución del líquido sinovial en el tratamiento
intraarticular de la oseoartrosis, que contiene derivados del ácido
hialurónico estructurados con/en liposomas unilaminares de manera
que parte del polisacárido se incorpora en los liposomas y parte
permanece fuera, siendo dichos derivados seleccionados de entre un
grupo que incluye ésteres, ésteres internos, derivados
O-sulfatados de amidas, derivados percarboxilados y
derivados desacetilados.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el derivado del ácido hialurónico es el
éster de metilprednisolona.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que el ácido hialurónico está esterificado
hasta un grado del 45% con
6\alpha-metilprednisolona.
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