RU2473352C2 - Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней - Google Patents

Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней Download PDF

Info

Publication number
RU2473352C2
RU2473352C2 RU2011115535/15A RU2011115535A RU2473352C2 RU 2473352 C2 RU2473352 C2 RU 2473352C2 RU 2011115535/15 A RU2011115535/15 A RU 2011115535/15A RU 2011115535 A RU2011115535 A RU 2011115535A RU 2473352 C2 RU2473352 C2 RU 2473352C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solution
composition
additive
intra
silver
Prior art date
Application number
RU2011115535/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011115535A (ru
Inventor
Умберто Орацио Джузеппе Мауджери
Вячеслав Иванович Беклемышев
Игорь Иванович Махонин
Ара Аршавирович Абрамян
Владимир Александрович Солодовников
Константин Витальевич Филиппов
Original Assignee
Закрытое акционерное общество "Институт прикладной нанотехнологии"
Фонд Сальваторе Мауджери Клиника Труда и Реабилитации
СИБ Лэборетрис Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое акционерное общество "Институт прикладной нанотехнологии", Фонд Сальваторе Мауджери Клиника Труда и Реабилитации, СИБ Лэборетрис Лимитед filed Critical Закрытое акционерное общество "Институт прикладной нанотехнологии"
Priority to RU2011115535/15A priority Critical patent/RU2473352C2/ru
Priority to PCT/EP2012/057257 priority patent/WO2012143502A1/en
Publication of RU2011115535A publication Critical patent/RU2011115535A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2473352C2 publication Critical patent/RU2473352C2/ru

Links

Images

Classifications

    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00Manufacture or treatment of nanostructures
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728Hyaluronic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79Polymers of vinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/38Silver; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Заявленная группа изобретений относится к составу, имитирующему внутрисуставную жидкость (синовиальную жидкость), и к способу получения добавки для указанного состава. Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, содержит 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона, (0,5-1,5)·10-3 мас.% добавки с антимикробными свойствами и 0,05-2,5% раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты в деионизованной воде при весовом соотношении: раствор поливинилпирролидона : раствор натриевой соль гиалуроновой кислоты, как 1:(0,2-0,3). Добавка получена на основе наночастиц кремния, модифицированных серебром, при размере наночастиц 10-40 нм и количестве серебра в добавке 0,8-1,1 мас.%. Способ получения добавки для состава, имитирующего внутрисуставную жидкость, заключается в получении наночастиц кремния при лазерном пиролизе моносилана (SiH4), модифицировании их поверхности обработкой наночастиц в 2-5% растворе нитрата серебра в деионизованной воде с последующим центрифугированием раствора, многократной промывкой осадка и центрифугированием на каждом этапе промывки. Группа изобретений обеспечивает получение биологически совместимого состава, имитирующего внутрисуставную жидкость, с эффективными реологическими свойствами, обладающего антимикробной активностью и способствующего проявлению регенерирующего действия на хрящевые ткани. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил., 4 пр.

Description

Область техники.
Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается состава, имитирующего внутрисуставную жидкость (синовиальную жидкость), и способа получения добавки для состава, который предназначается для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений крупных суставов (коленных и локтевых), суставных хрящей при остеоартрозах и используется при интеграции в суставную полость для замещения или коррекции внутрисуставной жидкости при ее патологических изменениях.
При остеоартрозах происходит патологическое изменение параметров внутрисуставной жидкости - ее количества, биохимического и цитологического состава, реологических и смазывающих свойств, протекторных и регенерирующих свойств.
Предшествующий уровень техники.
Для профилактики, коррекции и лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов предлагаются различные составы, имитирующие свойства внутрисуставной жидкости (синовиальной жидкости), используемые при внутрисуставном введении для улучшения реологических, смазывающих и других свойств при патологических изменениях внутрисуставной жидкости.
Известным в практической медицине является состав, содержащий 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона. Состав предназначен для инъекции и является временным заменителем внутрисуставной жидкости при заболеваниях суставов (артрозе) (см. Р.Хасан, В.Шибалкин. Опыт лечения поливинилпирролидоном больных деформирующим остеоартрозом коленных суставов. Ревматология. 1985. №3. С.40-43; А.Матулис, И.Дадонене, Р.Григене. Новый хондропротектор - поливинилпирролидон - для лечения больных остеоартрозом. Терапевтический архив. 1990. Т.62. 5. С.95-98).
Однако 15%-ный раствор поливинилпирролидона, обладая определенными смазывающими, имуннорегулирующими и обменными (в суставной полости) свойствами, не проявляет в требуемой мере необходимые реологические, тиксотропные свойства при динамических нагрузках (см. Искусственная синовиальная жидкость для внутрисуставного лечения ревматоидного артрита и остеоартроза (Разработка, клинико-экспериментальное и биохимическое обоснование). Терапевтический архив. 1984. №11. С.73-77). Состав не обладает антимикробными свойствами (против эндогенной инфекции).
В технических решениях (см. патенты: RU №2268052, опубл. 2006 г.; RU №2394552, опубл. 2010 г.; RU №2197238, опубл. 2003 г.; US №7485629, опубл. 2009 г.; см. заявку RU №2007141864, опубл. 2009 г.) предлагаются составы, содержащие водные растворы биополимерных компонентов в виде гиалуронана (гиалуроновая кислота) или производных гиалуронана. Составы предназначены для интеграции в суставную полость при лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов (артрита, артроза).
Биополимерные компоненты в виде гиалуронана (несульфированного гликозаминогликана), производных гиалуронана (например, на основе растворов натриевой соли гиалуроновой кислоты), относятся к компонентам-аналогам, входящим в биологическую среду натуральной внутрисуставной (синовиальной) жидкости, и наличие их способствует улучшению смазывающих, реологических, хондропротекторных, противовоспалительных свойств внутрисуставной жидкости.
Однако гиалуронан, производные гиалуронана способны вызывать аллергические реакции при обострениях остеоартроза, артритах воспалительного генезиса. Составы на их основе требуют введения дополнительных добавок на основе консервантов для их стабилизации и предупреждения развития микроорганизмов (см. патент RU №2268052, книгу авторов С.Ермаков, В.Родненков и др. Жидкие кристаллы в технике и медицине. - Минск: «Асар», 2002 г. С.331-334).
В технических решениях (см. патенты: RU №2002461, опубл. 1993 г.; RU №2007173, опубл. 1994 г.; RU №20331621, опубл. 1995 г.) предлагаются составы, имитирующие внутрисуставную (синовиальную) жидкость, содержащие натрийкарбоксиметилцеллюлозу (NaКМЦ), соединения эфиров холестерина и гемодез.
Наличие таких компонентов, как гемодез, соединения эфиров холестерина, позволяет имитировать состав внутрисуставной жидкости, который содержит соединения холестерина, способствующие снижению трения в суставе за счет их ориентации при сорбции на микрорельефе хряща в направлении скольжения суставных поверхностей (см. И.Купчинов, С.Ермаков и др. Ортопедия и травматология. 1989. №10. С.7-11). Наличие в известных составах NaКМЦ (агента - загустителя, пластификатора) способствует улучшению реологических свойств составов.
Однако данные составы не обладают антимикробной активностью в отношении эндогенной инфекции, а также выраженными противовоспалительными и репаративными свойствами.
Кроме того, приведенный уровень техники в целом свидетельствует, что при воспроизведении составов внутрисуставной жидкости разработчики имитировали ее свойства за счет использования компонентов без необходимого учета свойств по их биосовместимости. Однако с позиций современной медицины важным представляется разработка и расширение средств, содержащих биосовместимые, функционально и биологически активные составляющие внутрисуставной жидкости.
Сущность изобретения.
Одним из аспектов создания настоящего изобретения являлось обеспечение технического результата по разработке биологически совместимого состава, имитирующего внутрисуставную жидкость, эффективного по реологическим свойствам, антимикробной активности и способствующего регенерации хрящевой ткани.
Для решения поставленной технической задачи, в части, касающейся разработки состава, имитирующего внутрисуставную жидкость, в качестве ближайшего аналога выбран состав, содержащий 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона, являющегося заменителем внутрисуставной жидкости при заболеваниях суставов (артрозе) (см. Р.Хасан, В.Шибалкин. Опыт лечения поливинилпирролидоном больных деформирующим остеоартрозом коленных суставов. Ревматология. 1985. №3. С.40-43; А.Матулис, И.Дадонене, Р.Григене. Новый хондропротектор - поливинилпирролидон - для лечения больных остеоартрозом. Терапевтический архив. 1990. Т.62. 5. С.95-98).
Вместе с тем, как отмечалось выше, известный состав неэффективен по своим реологическим, тиксотропным свойствам и не обладает антимикробным действием.
С учетом этих обстоятельств одним из аспектов настоящего изобретения являлся подбор и получение для состава, имитирующего внутрисуставную жидкость, биологически совместимой добавки, эффективно влияющей на реологические, тиксотропные свойства состава, способствующей улучшению репаративных (регенерирующих) свойств хрящевой ткани и оказывающей антимикробное действие.
При выборе указанной добавки для данного состава учитывались биологическая совместимость, применимость в фармакологии и медицинской практике следующих материалов:
1) наночастицы металлов антимикробного действия (Ag, Zn, Cu, Au, Pt, Sn, Sb) в различных растворах, в том числе в растворах полимеров медицинского назначения (например, поливинилпирролидона) (см., например, патент RU 2131269 (WO 94046003/14), опубл. 10.06.1999 г., медицинские препараты «АРГОНИКА», «АРГОВИТ»);
2) покрытия с наноструктурированным пористым поликремнием на поверхности имплантатов, способствующих регенерации костных, хрящевых тканей (см., например, патент US №7186267, опубл. 03.06.2007 г. (заявка US №2004/000313, опубл. 15.01.2004 г.); биологическая совместимость пористого поликремния, наличие адгезии клеточных структур, костной ткани и образование кальций-фосфатных соединений на его поверхности, отсутствие цитотоксичности подтверждено исследовательскими работами, в том числе: Bayliss S.C., Harris P.J. and other. Phosphate and cell growth on nanostructured semiconductors. Jornal of Materials Science Letters. 1997:16:737-740; Yangyang Lu, Fan Yang, Linto Cai. Osteoblast adhesion on porous silicon. Bulleten of Advanced Technology Research. 2009, Jan., Vol.3, No.1, 25-28; Alvarez S.D., Defrus A.M. and other. The compatibility of hepatocytes with chemically modified porous silicon with reference to in vitro biosensors. Biomaterials. 2009:30:26-34;
3) наночастицы кремния (см., например, патент WO 2010/096733 А2, опубл. 20.02.2010. Luminescent porous silicon nanoparticles, method of making and using same; Заявка RU №2003137823, опубл. 27.03.2005. Каркасы для инженерии костной ткани человека, способы их изготовления и их применение).
Наночастицы кремния, так же как и пленки наноструктурированного пористого поликремния, проявляют эффект биосовместимости с клеточными структурами (см. Л.А.Осьминкина, Е.Н.Лукьянова, М.Б.Гонгальский и другие. Влияние наноструктурированного кремния на процессы пролиферации стволовых и раковых клеток. - Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. Том 151. №1. С.91-95; см. патент - WO 2010/096733 А2, опубл. 20.02.2010. Luminescent porous silicon nanoparticles, method of making and using same).
Наиболее предпочтителен процесс получения наночастиц кремния при лазерном пиролизе моносилана (SiH4) путем диссоциации молекул моносилана при нагреве его струи, окруженной потоком буферного газа, излучением непрерывного СО2-лазера (laser-induced chemical vapour deposition - LICVD) (см. H.H.Кононов, Г.П.Кузьмин, А.Н.Орлов и другие. Оптические и электрические свойства тонких пластин, изготовленных из нанокристаллических порошков кремния. Физика и техника полупроводников. 2005. Том 39. Вып.7. С.868-873; А.Г.Владимиров, С.Б.Коровин, В.И.Пустовой. Люминесценция кремниевых наночастиц. Институт Общей Физики им. A.M.Прохорова РАН. Сборник тезисов докладов Третьего Международного форума по нанотехнологиям RUSNANOTECH. Москва. 2008 г.).
Характерной особенностью данного процесса является получение наночастиц кремния с распределением размеров наночастиц в диапазоне 10-40 нм, что наиболее оптимально по гигиеническим нормативам, устанавливающим допустимые диапазоны используемых размеров наночастиц.
Учитывая приведенный уровень техники, в качестве ближайшего аналога по выбору и получению биосовместимой добавки, улучшающей свойства внутрисуставной жидкости, выбрано техническое решение (см. Н.Н.Кононов, Г.П.Кузьмин, А.Н.Орлов и другие. Оптические и электрические свойства тонких пластин, изготовленных из нанокристаллических порошков кремния. Физика и техника полупроводников. 2005. Том 39. Вып.7. С.868-873; А.Г.Владимиров, С.Б.Коровин, В.И.Пустовой. Люминесценция кремниевых наночастиц. Институт Общей Физики им. A.M.Прохорова РАН. Сборник тезисов докладов Третьего Международного форума по нанотехнологиям RUSNANOTECH. Москва. 2008 г.), которое заключается в получения наночастиц кремния размером 10-40 нм при лазерном пиролизе моносилана (SiH4).
Для решения поставленной технической задачи, в части, касающейся разработки состава, предложен состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, содержащий 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона, при этом раствор содержит (0,5-1,5)·10-3 мас.% добавки с антимикробными свойствами на основе наночастиц кремния, модифицированных серебром, при размере наночастиц 10-40 нм и количестве серебра в добавке 0,8-1,1 мас.% и 0,05-2,5% водный раствор натриевой соли гиалуроновой кислоты при весовом соотношении: водный раствор поливинилпирролидона : водный раствор натриевой соли гиалуроновой кислоты, как 1:(0,2-0,3).
По настоящему изобретению в составе используют полученную путем биологической ферментации натриевую соль гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 0,5-1,8 МДа.
По настоящему изобретению состав содержит 15%-ный водный раствор поливинилпирролидона с молекулярной массой 35000±5000 Да.
Для решения поставленной технической задачи предложен способ получения добавки для состава, имитирующего внутрисуставную жидкость, заключающийся в получении наночастиц кремния размером 10-40 нм при лазерном пиролизе моносилана (SiH4), при этом поверхность наночастиц кремния модифицируют путем обработки их в 2-5% растворе нитрата серебра в деионизованной воде при весовом соотношении: раствор: наночастицы, как 1:0,02, с последующим центрифугированием раствора, многократной промывкой осадка в деионизованной воде с центрифугированием на каждом этапе промывки.
По настоящему изобретению многократную промывку осадка в деионизованной воде осуществляют при исходном удельном сопротивлении воды не ниже 10 МОм·см и до достижения ее удельного сопротивления не ниже 1 МОм·см.
По настоящему изобретению обработку наночастиц кремния в водном растворе нитрата серебра осуществляют в течение 12-36 час.
При реализации настоящего изобретения разработан биологически совместимый состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, с эффективными реологическими свойствами, обладающий антимикробной активностью и способствующий проявлению регенерирующего действия на хрящевые ткани, что объясняется:
- использованием в составе биологически совместимого полимерного агента на основе широко используемого в медицинской практике, в том числе для внутрисуставных жидкостей - поливинилпирролидона;
- использованием в составе биосовместимой добавки на основе наночастиц кремния, поверхность которых модифицирована серебром, при наличии которых состав приобретает антимикробные свойства; улучшаются реологические свойства состава и проявляется регенерирующее действие состава на хрящевые ткани;
- наличием в составе поливинилпирролидона (ПВП) и натриевой соли гиалуроновой кислоты (NaГК), образующих объемную сетчатую структуру полимерного комплекса вследствие образования связей между карбонильными группами (С=О) в мономерных звеньях ПВП и катионами натрия в мономерных звеньях NaГК, что способствует улучшению реологических свойств состава;
- наличием в составе синергетически совместимых полимерных агентов на основе поливинилпирролидона и натриевой соли гиалуроновой кислоты, образующих полимерные электролитные комплексы, которые адсорбируются на поверхности наночастиц кремния, что приводит к структурированию полимерной матрицы, улучшению реологических, тиксотропных свойств состава; в результате повышается эффективность взаимодействия внутрисуставной жидкости с хрящевыми тканями суставной полости.
При анализе известного уровня техники не выявлено технических решений с совокупностью признаков, соответствующих настоящему изобретению и обеспечивающих описанный выше результат.
Приведенный анализ известного уровня техники свидетельствует о соответствии заявляемого технического решения критериям изобретения «новизна», «изобретательский уровень».
Настоящее изобретение может быть промышленно реализовано при использовании известных технологических процессов, оборудования и материалов, используемых в фармакологии и медицине.
Осуществление изобретения.
Изобретение поясняется:
- рисунком 1, на котором показана фотография наночастиц кремния, полученная при использовании сканирующего электронного микроскопа (СЭМ);
- таблицей 1, в которой приведены реологические свойства образцов составов, имитирующих внутрисуставную жидкость.
Для реализации изобретения используют известное в промышленности оборудование и материалы:
- 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона и предпочтительно с молекулярной массой 35000±5000 Да; данный раствор применяется для инъекций как искусственный заменитель внутрисуставной (синовиальной) жидкости при заболеваниях суставов, сопровождающихся ее нехваткой в суставной полости (щели);
- натриевую соль гиалуроновой кислоты ([(C14H20NO11)Na]n) с молекулярной массой 0,5-1,8 МДа, которую получают методом бактериальной (клеточной) ферментации, что наиболее оптимально по терапевтическому эффекту (отсутствие в препарате чужеродных протеинов, в частности, животных белков); заданная молекулярная масса компонента наиболее оптимальна по лечебному действию, что подтверждается исследованиями составов внутрисуставных жидкостей «Ostenil» (TRB Chemedica AG, Germany, http://www.trbchemedica.com; http://www.ostenil.ru/) и «Synocrom» (Croma Pharma GmbH, Austria, http://www.croma.at; http://www.synocrom.com.ua/croma-pharma.htm), содержащих натриевые соли гиалуроновой кислоты; при реализации изобретения предпочтительно используют гиалуронат натрия с молекулярной массой 1,6 МДа.
Для получения состава, имитирующего внутрисуставную жидкость, используют 0,05-2,5% раствор натриевой соли гиалуроновой кислоты в деионизованной воде. Раствор натриевой соли гиалуроновой кислоты в деионизованной воде получают при смешивании, предпочтительно при температуре 40-50°С.
В составе по изобретению используют:
- водные растворы поливинилпирролидона и натриевой соли гиалуроновой кислоты при весовом соотношении их, как 1: (0,2- 0,3), что оптимально по условиям получения физиологически активного состава, имитирующего внутрисуставную жидкость, что и подтверждается нижеприведенными исследованиями;
- добавку с антимикробными свойствами на основе наночастиц кремния, модифицированных серебром (Ag), при размере наночастиц 10-40 нм.
Для получения данной добавки используют технологический процесс, в соответствии с которым реализуют следующие этапы ее получения.
1 этап - получение наночастиц кремния.
Для реализации данного этапа используют технологию синтеза, описанную в работах: Н.Н.Кононов, Г.П.Кузьмин, А.Н.Орлов и другие. Оптические и электрические свойства тонких пластин, изготовленных из нанокристаллических порошков кремния. Физика и техника полупроводников. 2005. Том 39. Вып.7. С.868-873; А.Г.Владимиров, С.Б.Коровин, В.И.Пустовой. Люминесценция кремниевых наночастиц. Институт Общей Физики им. A.M.Прохорова РАН. Сборник тезисов докладов Третьего Международного форума по нанотехнологиям RUSNANOTECH. Москва. 2008 г.).
Синтез наночастиц кремния осуществляют при лазерном пиролизе моносилана (SiH4); процесс ведут в проточном реакторе при нагреве струи моносилана, окруженного потоком инертного буферного газа (например, Ar), излучением непрерывного СО2-лазера (laser-induced chemical vapour deposition - LICVD). Для получения наночастиц с заданными параметрами по размерам регулируют параметры мощности СО2-лазера, скорости потоков буферного газа и моносилана (SiH4).
Конкретно процесс получения наночастиц кремния осуществляли при следующих параметрах синтеза (пиролиза) моносилана: скорость потока моносилана - 0,2 л/мин; скорость потока буферного газа - 12,5 л/мин; температура 650°С; давление в камере 200 Torr; мощность СО2-лазера 600 W.
Характерной особенностью данного процесса является получение наночастиц кремния с распределением размеров наночастиц в диапазоне 10-40 нм, что подтверждается их исследованием на сканирующем электронном микроскопе (см. рис.1).
2 этап- модификация поверхности наночастиц кремния.
Данный этап осуществляли в следующей последовательности.
1. Используют раствор нитрата серебра (AgNO3) в деионизованной воде. Ионно-обменные свойства данной соли в растворах широко используются в медицинской практике для получения препаратов с антимикробными свойствами.
Полученные на первом этапе наночастицы кремния обрабатывают в водном растворе нитрата серебра (AgNO3).
При восстановлении серебра на кремнии термодинамическое равновесие между двумя редокс-парами определяется разностью их стандартных потенциалов, при этом выполняется следующее правило: сопряженная пара с относительно высоким (более положительным) потенциалом присоединяет электроны от сопряженной пары с относительно низким (более отрицательным) потенциалом. Сопряженной парой для Ag при восстановлении на поверхности наночастиц кремния будет пара: SiHx - (4-х)е=Si+(4-х)Н+. Потенциал данной электродной реакции составляет 0,148 В. Значение величины потенциала определено исходя из значения энергии активации термодесорбции SiHx-групп с поверхности кремния. Такая величина потенциала позволяет проводить процессы осаждения других веществ, чей потенциал восстановления выше - 0,148 В. Серебро восстанавливается в водных растворах: Ag+-=Agφ°. Стандартный электродный потенциал Ag составляет 0,799 В (см. В.А.Рабинович и др. «Краткий химический справочник». изд.3. Ленинград. «Химия». Ленинградское отделение. 1991 г. С.353, 363).
Для процесса осаждения нульвалентного серебра на поверхность наночастиц кремния по изобретению используют 2-5% водный раствор нитрата серебра при весовом соотношении раствора к модифицируемым наночастицам, как 1:0,02, и при обработке наночастиц указанным раствором в течение 12-36 час.
Заданный по изобретению водный раствор нитрата серебра, количественное соотношение между раствором и наночастицами, режим обработки наночастиц кремния в растворе оптимально. Изменение указанных технологических режимов и параметров приводит либо к уменьшению количественного содержания серебра на модифицируемой поверхности наночастиц кремния, что снижает антимикробную активность внутрисуставной жидкости, либо - к повышению количественного содержания серебра на поверхности наночастиц кремния, что ухудшает биосовместимость наночастиц.
2. Проводят центрифугирование суспензии водного раствора с наночастицами кремния. Суспензия разделяется на компоненты с помощью многофункциональной центрифуги Thermo Scientific SL40. Максимальное число оборотов 15200 об/мин. Раствор нитрата серебра сливают, получают осадок наночастиц кремния.
3. Осадок наночастиц кремния многократно промывают деионизованной водой с центрифугированием на каждом этапе промывки.
Для промывки используют деионизованную воду при исходном удельном сопротивлении не ниже 1 МОм·см - ОСТ 11 029.003-80 «Изделия электронной техники. Вода, применяемая в производстве. Марки, технические требования, методы очистки и контроля».
Процесс промывки и центрифугирования завершается при удельном сопротивлении воды не ниже 1 МОм·см.
Для контроля удельного сопротивления воды используется блок контроля БКВР-24-003.
В результате получают наночастицы кремния, поверхность которых модифицирована восстановленным на ней серебром.
Процесс центрифугирования при осуществлении 2 этапа наиболее оптимален по технологии обработки и получения наночастиц из водных растворов.
Конкретно для реализации данного этапа использовали:
3%-ный раствор нитрата серебра (AgNO3) в деионизованной воде в количестве 50 мл на, 1 г наночастиц кремния; обработку суспензии в течении 24 час; центрифугирование суспензии водного раствора с наночастицами кремния после их обработки в водном растворе нитрата серебра; многократную промывку и центрифугирование.
В результате получен осадок наночастиц кремния в количестве 0,98 г.
Полученные при осуществлении данного технологического процесса наночастицы кремния исследовались для определения в них количества серебра.
Для исследований использовался метод количественного анализа, основанный на измерении объема или массы реагента, требующегося для реакции с исследуемым веществом - титриметрический анализ. Титриметрический анализ по определению количества серебра осуществляли с использованием индикаторов, фиксирующих точку эквивалентности титрования.
При проведении титриметрического анализа по определению мас.% содержания серебра были использованы реагенты: смесь серной и азотной кислот; титрант на основе раствора роданида аммония (или калия); в качестве индикатора - раствор железоаммонийных квасцов.
В результате проведенных исследований было установлено, что в исследуемом количестве наночастиц кремния содержится 0,9 мас.% серебра (9,0·10-3 г).
Полученные на втором этапе наночастицы кремния, поверхность которых модифицирована серебром, использовались для получения состава, имитирующего внутрисуставную жидкость.
Для приготовления состава по изобретению были использованы - 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона и, предпочтительно, с молекулярной массой 35000±5000 Да и наночастицы кремния, полученные на 2 этапе.
Суспензирование компонентов осуществляли с использованием ультразвуковой обработки.
Для получения состава по изобретению в 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона вводят (0,5-1,5)·10-3 мас.% добавки с антимикробными свойствами на основе наночастиц кремния, модифицированных серебром, при размере наночастиц 10-40 нм и при содержнии серебра в наночастицах кремния 0,8-1,1 мас.%.
Заданное по изобретению содержание добавки с антимикробными свойствами на основе наночастиц кремния, модифицированных серебром, при указанном размере наночастиц, количестве серебра в наночастицах кремния оптимально и соответствует гигиеническим нормативам по концентрации наночастиц в водных растворах (ГН 1.2.2633-10. Гигиенические нормативы содержания приоритетных наноматериалов в объектах окружающей среды утверждены 25.05.2010 г. Главным государственным санитарным врачом РФ).
Уменьшение или увеличение указанных параметров приведет либо к ухудшению антимикробной активности состава, либо к снижению уровня его биосовместимости с тканями в суставах, либо к повышению затратной части по получению состава.
Заданное по изобретению количественное содержание добавки на основе наночастиц кремния, модифицированных серебром, при указанном размере наночастиц, количестве серебра в наночастицах кремния оптимально по условиям создания состава, обладающего эффективными реологическими, тиксотропными свойствами.
Были приготовлены следующие составы, имитирующие внутрисуставную жидкость.
Пример 1 (контрольный).
Состав содержит - 10 мл водного 15% раствора поливинилпирролидона с молекулярной массой 35000 МДа и 1,5·10-3 мас.% наночастиц кремния, модифицированных серебром, с размером наночастиц 10-40 нм, при количестве серебра в наночастицах кремния 0,9 мас.%.
Суспензию смешивали с использованием ультразвуковой обработки.
Пример 2 (по изобретению).
Состав содержит - 8 мл водного 15% раствора поливинилпирролидона с молекулярной массой 35000 МДа, 2 мл водного 0,1% раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты, полученной путем биологической ферментации, с молекулярной массой 1,6 МДа и 1,0·10-3 мас.% наночастиц кремния, модифицированных серебром, с размером наночастиц 10-40 нм, при количестве серебра в наночастицах кремния 0,9 мас.%.
Водные растворы поливинилпирролидона и натриевой соли гиалуроновой кислоты перед введением в них наночастиц кремния предварительно смешивали с использованием ультразвуковой обработки.
Пример 3 (контрольный).
Состав содержит - 10 мл водного 15% раствора поливинилпирролидона с молекулярной массой 35000 МДа.
Пример 4 (контрольный).
Состав содержит - 8 мл водного 15% раствора поливинилпироллидона с молекулярной массой 35000 МДа, 2 мл водного 0,1% раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты, полученной путем биологической ферментации, с молекулярной массой 1,6 МДа.
Составы по примерам 1-4 испытывались для оценки их реологических и антимикробных свойств.
Оценку антимикробных свойств составов по примерам 1-4 проводили на основе дискодиффузионного метода с использованием Методических указаний (МУК 4.2.1890-04) «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», утверждены 04.03.2004 г. Главным государственным санитарным врачом РФ (Министерство здравоохранения РФ)).
Дискодиффузионный метод (ДДМ) определения чувствительности микроорганизмов (бактерий и грибков) основан на способности антимикробных агентов, входящих в состав, диффундировать в питательные среды из пропитанных ими картонных (бумажных) дисков, угнетая рост микроорганизмов, посеянных на поверхности питательных сред.
Воспалительные поражения суставов характеризуются специфическими изменениями, выявляемыми при физико-химическом, биохимическом и цитологическом исследовании синовиального выпота (синовиальной жидкости), полученного в результате пункции полости сустава.
Синовиальная жидкость при воспалительных, дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов содержит микрофлору и может содержать различные эндогенные инфекции, бактерии. Цвет и прозрачность суставного выпота зависят от содержания в нем патологических примесей и их характера.
С учетом этих обстоятельств для оценки антимикробной активности составов по примерам 1-4 в качестве тест-микроорганизмов использовали штаммы видов бактерий: Staphylococcus aureus ATCC 25923; Staphylococcus aureus ATCC 43300 MRSA; Pseudomonas aeruginosa.
Бактерии вида Staphylococcus aureus - одни из наиболее резистентных представителей грамположительной микрофлоры человека, являются возбудителями гнойничковых инфекций.
Бактерии вида Pseudomonas aeruginosa - одни из наиболее резистентных представителей грамотрицательной микрофлоры, обладают высокой устойчивостью к физическим и химическим факторам. Часто они проявляют устойчивость ко многим лекарственным и дезинфицирующим средствам.
При проведении испытаний использовали плотную питательную среду - трипказо-соевый агар (Trypcase-soy agar).
Приготовление чашек Петри с плотной питательной средой проводили в соответствии с инструкцией изготовителя питательной среды и методическими указаниями МУК 4.2.1890-04.
В качестве диагностических дисков использовались стандартные диски диаметром 6 мм из специального фильтровального картона (бумаги).
Диски подвергались однократной обработке (пропитке) испытуемыми составами (Примеры 1-4).
Суспензии (инокулюмы) каждой тест-культуры бактерий в стерильных физиологических растворах готовили с плотностью (мутностью) 0,5-0,6 по стандарту Мак-Фарланда. Суспензии содержали примерно (1,5-2,0)·108 КОЕ/мл (колониеобразующих единиц/мл).
Иноколюмы (в течение 15 минут после приготовления) применяли для инокуляции плотных питательных сред в чашках Петри (указанных выше).
Иноколюм наносился пипеткой на поверхность питательной среды в объеме 1-3 мл и равномерно распределялся по поверхности. Приоткрытые чашки Петри подсушивали при комнатной температуре в течение 15-20 минут.
После инокуляции на поверхность питательной среды (с помощью стерильного пинцета) наносили диски, обработанные испытуемыми составам (Пример 1-4). Обеспечивался равномерный и плотный контакт дисков с поверхностью среды.
Непосредственно после аппликации дисков чашки Петри помещали в термостат и инкубировали при температуре 25-35°С в течение 18-72 ч. После окончания инкубации производили измерение диаметра зон задержки роста тест-микроорганизмов (вокруг дисков) с точностью до 1 мм. При измерениях ориентировались на зоны полного подавления видимого роста.
Для повышения достоверности исследований тестирование дисков с испытуемым составом (Пример 1-4) для каждого тест-микроорганизма повторялось три раза, оценивалось среднее значение диаметра зоны задержки роста. В результате исследований установлено, что:
- диаметры зон задержки роста тест-микроорганизмов вокруг дисков, обработанных составами по примерам 1 и 2, составили соответственно - 17 мм и 15 мм;
- диаметры зоны задержки роста тест-микроорганизмов вокруг дисков, обработанных составами по примерам 3 и 4, составили соответственно - 2 мм и 3 мм.
Измерения реологических характеристик образцов составов, имитирующих внутрисуставную жидкость, проводились с применением ротационного вискозиметра Rheotest RN4.1 (производство ПКГ «ГРАНАТ»), предназначенного для контроля качества в производстве и лабораторных исследований продуктов: масла, пасты, растворы, суспензии, эмульсии.
Проводились измерения динамической вязкости следующих образцов составов в соответствии с примерами 1 -3.
Измерения динамической вязкости (мПас/mPas) проводились при температуре образцов состава 25°С, при скоростях (градиентах) сдвига: 1,0 с-1; 10 с-1; 100 с-1.
Результаты измерений динамической вязкости образцов состава представлены в таблице 1 «Реологические свойства образцов составов, имитирующих внутрисуставную жидкость».
Результаты измерений свидетельствуют, что добавление в состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, наночастиц кремния (по примеру 1) и наночастиц кремния и водного раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты (по примеру 2) повышает (улучшает) динамическую вязкость и тиксотропные свойства состава, присущие нативной внутрисуставной (синовиальной) жидкости.
Полученные значения динамической вязкости образцов состава соответствуют области допустимых значений динамической вязкости нативной внутрисуставной (синовиальной) жидкости.
Согласно проведенным биологическим и реологическим исследованиям динамическая вязкость нативной внутрисуставной (синовиальной) жидкости может находиться (в зависимости от состояния сустава больного, нагрузок и градиента сдвига, химико-биологических факторов) в широком диапазоне значений - от 10 мПас до 1000 мПас (см. например - Dan Mazzucco, Gareth McKinley and other. Rheology of joint fluid in total knee arthroplasty patients. Journal of Orthopaedic Research. 2002: 20:1157-1163; Schurz J, Ribitsch V. Rheology of synovial fluid. Biorheology. 1987: 24:385-399; Fama H, Bryant JT, Kontopoulou M. Rheological properties of synovial fuids. Biorheology. 2007: 44: 59-74; Bryan Preston Conrad. The effects of glucosamine and chondroitin on the viscosity of synovia).
Больным (по показаниям) для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических поражений крупных суставов (коленных и локтевых), суставных хрящей при остеоартрозах предлагается интегрировать (вводить) в суставную полость (для замещения или коррекции внутрисуставной жидкости) от 1,0 до 3,0 мл состава по изобретению один-два раза в неделю. Средняя продолжительность лечебно-профилактического курса до 3-4 недель. Состав для хранения ампулируют по 3,0 мл с последующей стерилизацией, предпочтительно гамма-излучением.
Практическое применение состава по изобретению иллюстрируется на животных в условиях ветеринарной клиники. Использовались животные: немецкая овчарка (5 лет, кобель, вес-35 кг); немецкая овчарка (6 лет, кобель, вес - 37 кг). Признаки дегенеративно-дистрофических изменений в коленных суставах собак диагностировали на основе клинического осмотра и рентгенографии. Во время клинического осмотра визуально оценивали постановку конечности при движении, степень разгибания коленного сустава, хромоту, пальпировали периартикулярные группы мышц и определяли их тонус, диагностировали болевой синдром. Собаки могли наступать на больные конечности, в коленных суставах собак степень разгибания была у одной - до 145°, а у другой - до 160°, при норме - 170°-180°. Амплитуда движений в суставе достигала у одной собаки - 70°, а у другой - 85° при норме - 100°-115°. На рентгеновских снимках наблюдались неравномерные сужения суставных щелей, небольшие костные разрастания на краях суставных поверхностей, некоторое образование костных напластований (уплотнений). Диагностировались дегенеративно-дистрофические изменения в коленных суставах собак травматического характера. С целью достижения реологического (смазывающего) эффекта, обезболивания, снижения воспалительных процессов в суставах собак, для улучшения регенерации хрящевых тканей собакам непосредственно в полость коленных суставов дважды в неделю в течение 4 недель вводили по 1,5 мл состава по изобретению. Применялся состав, приготовленный по Примеру 2 (см. выше). По истечении 4 недель животные могли нагружать конечности, степень разгибания в коленном суставе и амплитуда движений у них достигали соответственно 165°-170° и 95°-105°, у собак уменьшились хромота и болевой синдром, нервно-мышечный тонус суставов и конечностей повысился.
Таким образом, проведенные исследования в целом подтверждают, что заявляемый по изобретению состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, обладает биосовместимыми свойствами, имеет эффективные реологические свойства, обладает антимикробной активностью и способствует проявлению регенерирующего действия на хрящевые ткани.
Целесообразность использования в составе по изобретению добавки на основе наночастиц кремния обоснована известными свойствами кремния, участвующего в белковом и углеводном обмене тканей живых организмов, в иммунологических процессах, в процессах минерализации костных тканей, регенерации хрящевой ткани, что подтверждается в том числе и вышеприведенными исследованиями, указанными в описании изобретения.
Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки для состава.
Таблица 1
Реологические свойства образцов составов, имитирующих внутрисуставную жидкость.
Исследуемые образцы составов Динамическая вязкость, мПас, при температуре 25°С, при скорости сдвига, с-1
1,0 10,0 100,0
15%-ный водный раствор поливинилпирролидона (ПВП) с добавкой наночастиц кремния, модифицированных серебром, пример 1 (контрольный) 24,7 21,5 16,3
15%-ный раствор ПВП с добавкой водного раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты и наночастиц кремния, модифицированных серебром, пример 2 (по изобретению) 157,3 98,6 55,2
15%-ный водный раствор ПВП, пример 3 (контрольный). 9,5 9,5 8,6

Claims (6)

1. Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, содержащий 15%-ный водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона, при этом раствор содержит (0,5-1,5)·10-3 мас.% добавки с антимикробными свойствами на основе наночастиц кремния, модифицированных серебром, при размере наночастиц 10-40 нм и количестве серебра в добавке 0,8-1,1 мас.% и 0,05-2,5% раствора натриевой соли гиалуроновой кислоты в деионизованной воде при весовом соотношении: раствор поливинилпирролидона : раствор натриевой соль гиалуроновой кислоты, как 1:(0,2-0,3).
2. Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость по п.1, отличающийся тем, что используют полученную путем биологической ферментации натриевую соль гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 0,5-1,8 МДа.
3. Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость по п.1, отличающийся тем, что используют 15%-ный водный раствор поливинилпирролидона с молекулярной массой 35000±5000 Да.
4. Способ получения добавки для состава по п.1, заключающийся в получении наночастиц кремния размером 10-40 нм при лазерном пиролизе моносилана (SiH4), при этом поверхность наночастиц кремния модифицируют путем обработки их в 2-5% растворе нитрата серебра в деионизованной воде при весовом соотношении: раствор : наночастицы, как 1:0,02, с последующим центрифугированием раствора, многократной промывкой осадка в деионизованной воде, с центрифугированием на каждом этапе промывки.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что многократную промывку осадка в деионизованной воде осуществляют при исходном удельном сопротивлении воды не ниже 10 МОм·см и до достижения ее удельного сопротивления не ниже 1 МОм·см.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что обработку наночастиц кремния в водном растворе нитрата серебра осуществляют в течение 12-36 ч.
RU2011115535/15A 2011-04-21 2011-04-21 Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней RU2473352C2 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011115535/15A RU2473352C2 (ru) 2011-04-21 2011-04-21 Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней
PCT/EP2012/057257 WO2012143502A1 (en) 2011-04-21 2012-04-20 Composition imitating intraarticular liquid

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011115535/15A RU2473352C2 (ru) 2011-04-21 2011-04-21 Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011115535A RU2011115535A (ru) 2012-10-27
RU2473352C2 true RU2473352C2 (ru) 2013-01-27

Family

ID=46331219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011115535/15A RU2473352C2 (ru) 2011-04-21 2011-04-21 Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2473352C2 (ru)
WO (1) WO2012143502A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2544176C1 (ru) * 2014-04-30 2015-03-10 Антон Иванович Гусев Способ аутогемотерапии в точки иглорефлексотерапии в комплексном лечении деформирующего артроза коленного сустава
CN105568263B (zh) * 2016-03-11 2018-06-08 中国人民解放军装甲兵工程学院 一种利用CO2激光裂解聚硅氧烷材料制备SiOC陶瓷涂层的方法
PL235088B1 (pl) * 2017-03-20 2020-05-18 Biovico Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja w postaci żelu zawierająca kwas hialuronowy
CN116918831B (zh) * 2023-07-25 2024-03-12 山东鑫永恒新材料有限公司 一种载银抑菌抗菌缓释材料及制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1273111A1 (ru) * 1976-05-04 1986-11-30 Matulis Alfonsas A Противоревматическое средство дл внутрисуставного введени
RU2330673C1 (ru) * 2006-11-22 2008-08-10 Закрытое акционерное общество "Институт прикладной нанотехнологии" Способ получения антимикробного препарата
CN101775594A (zh) * 2010-02-04 2010-07-14 西北工业大学 一种在硅片表面制备银纳米材料的方法
US7893104B2 (en) * 2007-03-01 2011-02-22 Jong-Min Lee Process for synthesizing silver-silica particles and applications

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2002461C1 (ru) 1984-02-16 1993-11-15 Сергей Федорович Ермаков Смазочна жидкость дл суставов
RU2007173C1 (ru) 1989-11-23 1994-02-15 Ермаков Сергей Федорович Способ получения искусственной синовиальной жидкости
RU2031621C1 (ru) 1992-01-16 1995-03-27 Валерий Александрович Цквитая Стол-сейф
US5681575A (en) 1992-05-19 1997-10-28 Westaim Technologies Inc. Anti-microbial coating for medical devices
RU2197238C2 (ru) 1999-11-22 2003-01-27 Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" им. академика Г.А. Илизарова Способ профилактики и лечения остеоартроза, средство для его осуществления и способ получения средства для лечения остеоартроза
GB2363115A (en) 2000-06-10 2001-12-12 Secr Defence Porous or polycrystalline silicon orthopaedic implants
US20020183279A1 (en) * 2001-04-18 2002-12-05 Koichiro Tanaka Pharmaceutical composition containing viscoelastic substance and medication
CN1294885C (zh) 2001-06-05 2007-01-17 江苏阳生生物工程有限公司 人体骨组织生物工程支架制品及其制备方法和用途
US20040000313A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Spunbonded/meltblown/spunbonded laminate face mask
US7485629B2 (en) 2002-10-16 2009-02-03 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Composition and method for treatment of joint damage
RU2268052C2 (ru) 2004-01-27 2006-01-20 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" Средство для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов (варианты), способ лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов (варианты) и устройство для доставки лекарственного средства к пораженному участку
ITPD20050146A1 (it) 2005-05-20 2006-11-21 Fidia Farmaceutici Fillers riassorbibili costituiti da liposomi e acido ialuronico e o suoi derivati
US20110300222A1 (en) 2009-02-20 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Luminescent porous silicon nanoparticles, methods of making and using same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1273111A1 (ru) * 1976-05-04 1986-11-30 Matulis Alfonsas A Противоревматическое средство дл внутрисуставного введени
RU2330673C1 (ru) * 2006-11-22 2008-08-10 Закрытое акционерное общество "Институт прикладной нанотехнологии" Способ получения антимикробного препарата
US7893104B2 (en) * 2007-03-01 2011-02-22 Jong-Min Lee Process for synthesizing silver-silica particles and applications
CN101775594A (zh) * 2010-02-04 2010-07-14 西北工业大学 一种在硅片表面制备银纳米材料的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
КОНОНОВ Н.Н. Оптические и электрические свойства тонких пластин, изготовленных из нанокристаллических порошков кремния, Физика и техника полупроводников, том 39, вып.7, 2005. *
КОНОНОВ Н.Н. Оптические и электрические свойства тонких пластин, изготовленных из нанокристаллических порошков кремния, Физика и техника полупроводников, том 39, вып.7, 2005. ВЛАДИМИРОВ А.Г. Люминесценция кремниевых наночастиц, Сборник тезисов докладов Третьего Международного форума по нанотехнологиям RUSNANOTECH. - М., 2008. *
ХАСАН Р. Опыт лечения поливинилпирролидоном больных деформирующим остеоартрозом коленных суставов, Ревматология, No.3, 1985. *
ХАСАН Р. Опыт лечения поливинилпирролидоном больных деформирующим остеоартрозом коленных суставов, Ревматология, №3, 1985. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011115535A (ru) 2012-10-27
WO2012143502A1 (en) 2012-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Qing et al. Potential antibacterial mechanism of silver nanoparticles and the optimization of orthopedic implants by advanced modification technologies
Pérez-Díaz et al. Anti-biofilm activity of chitosan gels formulated with silver nanoparticles and their cytotoxic effect on human fibroblasts
Ghosh et al. Self-setting calcium phosphate cements with tunable antibiotic release rates for advanced antimicrobial applications
Liu et al. Chemical modification of chitosan film via surface grafting of citric acid molecular to promote the biomineralization
Lu et al. Antibacterial and biodegradable tissue nano-adhesives for rapid wound closure
Li et al. Lysozyme (Lys), tannic acid (TA), and graphene oxide (GO) thin coating for antibacterial and enhanced osteogenesis
RU2473352C2 (ru) Состав, имитирующий внутрисуставную жидкость, и способ получения добавки к ней
CN101052427B (zh) 透明质酸涂覆的植入器械、制备所述植入器械的方法、以及透明质酸在制备所述植入器械中的用途
Cavalu et al. BIOACTIVITY AND ANTIMICROBIAL PROPERTIES OF PMMA/Ag 2 O ACRYLIC BONE CEMENT COLLAGEN COATED.
Wu et al. Mussel-inspired multifunctional surface through promoting osteogenesis and inhibiting osteoclastogenesis to facilitate bone regeneration
Vafa et al. Effect of polyvinyl alcohol concentration on biomedical application of chitosan/bioactive glass composite coated on AZ91D magnesium alloy
Zhang et al. Establishing an osteoimmunomodulatory coating loaded with aspirin on the surface of titanium primed with phase-transited lysozyme
Andrés et al. Electroactive Mg2+-hydroxyapatite nanostructured networks against drug-resistant bone infection strains
Zhang et al. Infection-responsive long-term antibacterial bone plates for open fracture therapy
Chen et al. Construction and performance evaluation of a sustained release implant material polyetheretherketone with antibacterial properties
Perez-Jorge et al. Bacterial and fungal biofilm formation on anodized titanium alloys with fluorine
Cai et al. Study on the anti-infection ability of vancomycin cationic liposome combined with polylactide fracture internal fixator
Słota et al. Ceramic-polymer coatings on Ti-6Al-4V alloy modified with L-cysteine in biomedical applications
Sille et al. Antimicrobial-loaded polyacrylamide hydrogels supported on titanium as reservoir for local drug delivery
Cañas-Gutiérrez et al. Biomineralization in three-dimensional scaffolds based on bacterial nanocellulose for bone tissue engineering: feature characterization and stem cell differentiation
Hu et al. Vacuum sealing drainage system combined with an antibacterial jackfruit aerogel wound dressing and 3D printed fixation device for infections of skin soft tissue injuries
Wang et al. Performance optimization of biomimetic ant-nest silver nanoparticle coatings for antibacterial and osseointegration of implant surfaces
Wang et al. Surface-activated 3D-printed PEEK implant enhances anti-infection and osteogenesis
Tyllianakis et al. Novel composites materials from functionalized polymers and silver coated titanium oxide capable for calcium phosphate induction, control of orthopedic biofilm infections: an “in vitro” study
Arrieta Payares et al. Microalgae applications to bone repairing processes: A review

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130422