ES2325103T3

ES2325103T3 - Aparato para la deposicion intraluminal de hidrogeles.

Info

Publication number: ES2325103T3
Application number: ES99942190T
Authority: ES
Inventors: Amarpreet S. Sawhney; John Spiridigliozzi
Original assignee: Incept LLC
Current assignee: Incept LLC
Priority date: 1998-08-14
Filing date: 1999-08-13
Publication date: 2009-08-25
Anticipated expiration: 2019-08-13
Also published as: ATE428463T1; AU5562399A; US20050080445A1; US6689148B2; JP2002522174A; EP1105180B1; US20080132936A1; EP1105180A4; US7776063B2; EP1105180A1; US7220270B2; US20020082636A1; US6379373B1; DE69940741D1; US20070288052A1; JP4262891B2; CA2339846A1; CA2339846C; US6152943A; WO2000009190A1

Abstract

Un aparato para depositar un polímero dentro de un espacio dentro de un cuerpo que comprende: A un catéter (11) y un primer prepolímero y un segundo prepolímero que reaccionan de forma espontánea el uno con el otro bajo mezcla para formar un hidrogel biodegradable y biocompatible reticulado químicamente. A un catéter (11) con extremos proximal (12) y distal (13), orificios de entrada primero y segundo (14, 15), dispuestos en el extremo proximal (12), orificios de salida primero y segundo (16, 17) dispuestos en el extremo distal (13), un primer lumen (19) que une el primer orificio de entrada (14) con el primer orificio de salida (16), y un segundo lumen (20) que une el segundo orificio de entrada (15) con el segundo orificio de salida (17), en donde el catéter (11) se configura para inyectar en el espacio vacío una primera disolución acuosa que comprende al primer prepolímero y una segunda disolución acuosa que comprende al segundo prepolímero que reticulan químicamente de forma espontánea cuando se mezclan, con la primera y segunda disoluciones inyectables a través del primer y segundo lúmenes (19, 20), respectivamente, con el primer y segundo lúmenes configurados para que no tenga lugar dentro del catéter (11) la reticulación prematura.

Description

Aparato para deposición intraluminal de hidrogeles.

Campo de la invención

Esta presente invención se refiere a un aparato para aplicar hidrogeles dentro de lúmenes corporales para ocluir, revestir o soportar un tejido. Más particularmente, la presente invención se refiere a un aparato para suministrar intraluminalmente dos o más componentes líquidos para formar in situ un implante de hidrogel.

Antecedentes de la invención

Los hidrogeles son materiales que absorben solventes (tales como agua), sufren un rápido hinchamiento sin disolución discernible, y mantienen redes tridimensionales capaces de una deformación reversible. Véase, por ejemplo, Park, et al., Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, Technomic Pub. Co., Lancaster, PA. (1993).

Los hidrogeles pueden ser reticulados o no reticulados. Los hidrogeles no reticulados son capaces de absorber agua pero no se disuelven debido a la presencia de regiones hidrófobas y hidrófilas. Un número de investigadores han explorado el concepto de combinar componentes poliméricos hidrófilos y hidrófobos en bloque (Okano, et al., "Effect of hydrophilic and hydrophobic microdomains on mode of interaction between block polimer and blood platelets", J. Biomed. Mat. Research, 15:393 - 402 (1981), o en estructuras copoliméricas de injerto (Onishi, et al., en Contemporary Topics in Polimer Science, (Bailey & Tsuruta, Eds.), Plenum Pub. Co., New York, 1984, p. 149), y mezclas (Shah, "Novel two-phase polymer system", Polymer, 28:1212 - 1216 (1987) y el Documento de Patente de los EE.UU. de Número. 4.369.229 de Shah) para formar sistemas de dominio "hidrófobo-hidrófilo", que son adecuados para el procesado termoplástico. Vease, Shah, Capítulo 30, en Water Soluble Polimers (Shalaby et al., Eds.), Volumen 467, ACS-Symp. Ser., Amer. Chem. Soc., Washington (1991). Estos materiales no reticulados pueden formar hidrogeles cuando se colocan en un ambiente acuoso.

Las redes reticuladas de forma covalente de polímeros hidrófilos, que incluyen polímeros solubles en agua se denotan tradicionalmente como hidrogeles (o acua-geles) en el estado hidratado. Los hidrogeles se han preparado en base a cadenas poliméricas reticuladas de monometacrilato de metoxipoli(etilenglicol) con longitudes variables de las cadenas laterales de polioxietileno, y se ha estudiado su interacción con los componentes de la sangre (Nagaoka et al., en Polymers as Biomaterial (Shalaby et al., Eds.), Plenum Press, 1983, p. 381). Se han usado un número de hidrogeles acuosos en diferentes aplicaciones biomédicas, tales como, por ejemplo, lentes de contacto blandas, tratamiento de heridas, y suministro de fármacos.

Los hidrogeles no degradables hechos a partir de poli(vinil pirrolidona) y de metacrilato se han diseñado como dispositivos para ocluir la trompa de Falopio que se hinchaban y ocluían el lumen de la trompa. Véase, Brundin, "Hydrogel tubal bolcking device: P-Block", en Female Transcervical Sterilization, (Zatuchini et al., Eds.) Harper Row, Philadelphia (1982). Debido a que tales hidrogeles sufren una relativamente pequeña cantidad de hinchamiento y no son absorbibles, es decir la esterilización no es reversible, los dispositivos descritos en la referencia anterior han encontrado una utilidad limitada.

Por lo tanto sería deseable proporcionar los métodos y el aparato de usar materiales de hidrogel para ocluir temporalmente un lumen corporal que superen los inconvenientes de las composiciones y de los métodos previamente conocidos.

Las conexiones vasculares anormales, conocidas como malformaciones arteriovenosas (AVMs, del inglés Arteriovenosas malformations), pueden desarrollarse como un defecto congénito o como resultado de un trauma iatrogénico u otro trauma. Un AVM puede conducir a una desviación sustancial de la sangre destinada un tejido concreto y puede, por lo tanto, engendrar una variedad de síntomas, incluyendo aquellos que conducen a la morbilidad. También pueden ocurrir hematomas subdurales y hemorragias como resultado de la presencia de un AVM.

A menudo se lleva a cabo la intervención quirúrgica para corregir los AVMs. También se usan las aproximaciones radiológicas intervencionales para eliminar los AVMs por embolización, en los que el objetivo de la embolización es eliminar selectivamente una estructura vascular anormal, mientras se preserva el suministro de sangre al tejido normal circundante. La embolización se logra típicamente usando microcateteres blandos de bajo perfil que permiten una cateterización superselectiva en el cerebro para suministrar un material de tipo embólico bajo guía fluoroscópica. Se han usado diferentes materiales de tipo embólico en el tratamiento endovascular en el sistema nervioso central, tales como cianoacrilatos, mezclas del copolímero alcohol de vinilo-etileno, etanol, estrógeno, poli(acetato de vinilo), polímero de acetato de celulosa, poli(alcohol de vinilo), esponjas de gelatina, colágeno microfibrilar, hilos de seda para sutura quirúrgica, globos de quita y pon, y espirales. El suministro de estos materiales de tipo embólico a menudo requiere el uso de sistemas complicados de suministro.

Por lo tanto sería deseable proporcionar métodos y un aparato para usar sistemas de hidrogel multicomponentes como materiales de tipo embólico para ocluir malformaciones arteriovenosas, aprovechándose así de la relativa facilidad con la que se pueden suministrar los componentes reticulables de un sistema de hidrogel.

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El Documento de Patente de los EE.UU. de Número. 5.785.679 de Abolfathi et al. describe los métodos y el aparato para excluir aneurismas con agentes moldeables "in-situ", tales como hidrogeles iniciados térmicamente y acuo-hinchables, inyectando intraluminalmente o laparoscópicamente el material moldeable alrededor de un miembro inflable dispuesto en el vaso. La referencia también describe embeber un stent en el material moldeable como soporte mejorador. La Publicación Internacional de Número WO 95/08289 describe un sistema similar para excluir aneurismas usando materiales fotopolimerizables. Ambos sistemas emplean miembros inflables que parcialmente o totalmente ocluyen el vaso y moldean el material moldeable durante la polimerización.

El Documento de Patente de los EE.UU. de Número 5.443.454 se refiere a un catéter que contiene un lumen para la introducción de una sustancia líquida y que está dotado en el extremo distal del mismo con un dispositivo de rotación para extrudir la sustancia líquida en la forma de un material de tipo embólico filamentoso.

La Publicación Internacional de Número WO 99/20326 se refiere a un catéter que incluye múltiples lúmenes para el suministro de una composición de tipo embólica líquida a través de un primer lumen, y para el suministro de un agente de solidificación a través de un segundo lúmen. El catéter se usa para inyectar un líquido que incluye una composición de polímero disuelta en un disolvente a través del primer lumen mientras se inyecta un agente de solidificación a través del segundo lúmen. El agente de solidificación fomenta la disipación del disolvente de la composición del polímero de tal forma que tiene lugar la solidificación de la composición del polímero.

La Publicación Internacional de Número WO 99/11191 se refiere a un sistema para implantar una fibra de polisacárido reticulado. En una cánula se mezclan un líquido que incluye un polisacárido y un líquido que incluye un agente reticulante para formar la fibra reticulada en la cánula. Después de esto, el fluido portador suministra la fibra a través de la cánula para la implantación.

La Publicación Internacional de Número WO 91/07197 se refiere a un dispositivo de inyección para inyectar al menos dos componentes que reaccionan cuando se ponen en contacto. El dispositivo comprende una aguja de inyección hueca para recibir los componentes que se van a mezclar. Entonces, los componentes se introducen a un plano común en la aguja, en donde tiene lugar la reacción de los componentes.

El Documento de Patente de los EE.UU. de Número 5.067.497 se refiere a un montaje tubular que puede ser entubado dentro de un conducto corporal. El montaje comprende un cuerpo tubular principal que permite el paso del fluido en cualquier dirección, un dobladillo inflable cerca del extremo distal del cuerpo tubular principal para localizar y asegurar el montaje dentro de un conducto corporal además de para sellar el espacio por encima del dobladillo, y un tubo de succión que permanece externo al paciente durante la intubación.

Por lo tanto sería deseable proporcionar un aparato para excluir aneurismas usando hidrogeles que se formen in situ, sin ocluir parcialmente o totalmente el vaso.

Resumen de la invención

A la vista de lo anterior, es un objeto de la presente invención proporcionar un aparato de usar materiales de hidrogel para ocluir temporalmente un lumen corporal que supere los inconvenientes de las composiciones y métodos previamente conocidos.

Es otro objeto de esta invención proporcionar un aparato para usar sistemas de hidrogel milti-componentes como materiales de tipo embólico para ocluir malformaciones arteriovenosas, aprovechándose así de la relativa facilidad con la que se pueden suministrar los componentes reticulables de un sistema de hidrogel.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un aparato para excluir aneurismas usando hidrogeles que se forman in situ, sin ocluir parcialmente o totalmente el vaso.

Éstos y otros objetos de la invención se logran proporcionando el aparato de la Reivindicación 1.

Según la presente invención, se proporcionan sistemas de suministro para suministrar de forma separada los componentes de prepolímero de un sistema de hidrogel, sin una reticulación prematura dentro del sistema de suministro. En una realización, el sistema de suministro incluye un elemento oclusivo para fijar un extremo distal y aislar la región en la que se va a formar in situ el hidrogel. En otra realización, el sistema de suministro puede incluir regiones de rigidez variable para posibilitar el paso a través de una anatomía tortuosa. En otra realización, el sistema de suministro incluye una punta dirigible. En realizaciones adicionales alternativas, los componentes de prepolímero del sistema de hidrogel se pueden mezclar conjuntamente en una cámara de mezcla dispuesta en una región distal del sistema de suministro, y entonces extrudir los componentes en el lumen o el espacio vacío corporal durante el proceso de reticulación, para reducir el lavado o la dilución de los componentes.

Breve descripción de los dibujos

Las características adicionales de la invención, su naturaleza y las diferentes ventajas se hacen más mucho más evidentes a partir de los dibujos que se acompañan y de la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferentes, en las que:

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Las Figuras 1A y 1B son, respectivamente, una vista lateral y una vista de la sección transversal, tomadas a lo largo de la línea de visión 1B--1B, de un sistema de suministro construido según la presente invención para inyectar dos componentes reticulables in situ para ocluir un lumen corporal o una malformación arteriovenosa;

La Figura 2 ilustra un método de usar el aparato de la Figura 1 para ocluir las trompas de Falopio;

La Figura 3 es una vista lateral, percialmente en sección, de un sistema de suministro de la presente invención con una región distal flexible y una cámara de mezcla;

La Figura 4 es una vista lateral de un sistema de suministro de la presente invención con una punta dirigible; y

Las Figuras 5A y 5B ilustran un método de usar el aparato de la Figura 4 para excluir un aneurisma.

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Descripción detallada de la invención

La presente invención está orientada a los métodos y al aparato para suministrar intraluminalmente dos o más disoluciones reticulables para formar in situ implantes de hidrogel. La siguiente descripción escrita describe los sistemas de hidrogel multi-componentes adecuados para tal uso, los sistemas de suministro para depositar tales sistemas de hidrogel, y proporciona ejemplos ilustrativos del uso del aparato y de los métodos de la invención.

Sistemas de Hidrogel Adecuados para el Uso

Las soluciones reticulables preferentes para el uso según los principios de la presente invención incluyen aquellas que se puedan usar para formar implantes en lúmenes o espacios vacíos, y aquellas que puedan formar reticulaciones físicas, reticulaciones químicas, o ambas. Las reticulaciones físicas pueden ser resultado de acomplejación, puentes de hidrógeno, desolvatación, interacciones de Van der Waals, enlace iónico, etc., y se pueden iniciar por mezcla de dos componentes que están físicamente separados hasta que se combinan in situ, o como consecuencia de una condición predominante en el entorno fisiológico, tal como temperatura, pH, fuerza iónica, etc. La reticulación química se puede realizar por cualesquiera de un número de mecanismos, que incluyen polimerización por radicales libres, polimerización por condensación, polimerización catiónica o aniónica, polimerización por crecimiento por etapas, etc. Cuando se emplean dos disoluciones, cada disolución contiene preferentemente un componente de un sistema de co-inicio y un agente reticulante de contacto. Las disoluciones se almacenan por separado y se mezclan cuando se suministran en un lumen de tejido.

Los hidrogeles adecuados para el uso según los principios de la presente invención preferentemente reticulan espontáneamente sin requerir el uso de una fuente de energía externa. Tales sistemas permiten un buen control del proceso de reticulación, porque la gelificación no ocurre hasta que se acciona el catéter y tiene lugar la mezcla de las dos disoluciones. Si se desea, una o ambas disoluciones reticulables pueden contener agentes de contraste u otros dispositivos para visualizar el implante de hidrogel. Alternativamente, se puede producir un compuesto coloreado como un subproducto del proceso reactivo. Las soluciones reticulables también pueden contener un fármaco bioactivo o un compuesto terapéutico que esté encapsulado en el implante resultante, es decir el implante de hidrogel sirve como función de suministro de fármacos.

Las propiedades del sistema de hidrogel, con excepción de la capacidad de reticulación, se deberían seleccionar preferentemente según el objeto de la aplicación. Por ejemplo, si el implante de hidrogel se va a usar para ocluir temporalmente un órgano reproductivo, tal como una trompa de Falopio, es preferente que el sistema de hidrogel sufra un hinchamineto significativo y sea biodegradable. Alternativamente, el hidrogel puede tener propiedades trombóticas, o sus componentes pueden reaccionar con la sangre u otros fluidos corporales para formar un coágulo.

Otras aplicaciones pueden requerir diferentes características del sistema de hidrogel. Existe una extensa bibliografía que describe la formulación de materiales reticulables para aplicaciones médicas concretas, cuyas fórmulas se pueden adaptar fácilmente para el uso en la presente invención con una pequeña experimentación. Por lo general, los materiales se deben seleccionar en base a la biocompatibilidad exhibida y a la falta de toxicidad. También, las disoluciones de hidrogel no deben contener disolventes dañinos o tóxicos.

Además, las disoluciones del sistema de hidrogel no deben contener disolventes dañinos o tóxicos.

Preferentemente, las disoluciones son substancialmente solubles en agua para permitir la aplicación en una disolución fisiológicamente compatible, tal como una disolución salina isotónica tamponada. Los revestimientos solubles en agua pueden formar películas delgadas, pero más preferentemente forman geles tridimensionales de grosor controlado. También es preferente en casos en los que el revestimiento sea biodegradable, es decir, que no tenga que ser recuperado del cuerpo. La biodegradabilidad, tal como se una en la presente invención, se refiere a la desintegración predecible del revestimiento en moléculas lo bastante pequeñas como para ser metabolizadas o excretadas bajo condiciones fisiológicas normales.

Polímeros Adecuados para la Reticulación Física

La reticulación física puede ser intramolecular o intermolecular o en algunos casos, ambas. Por ejemplo, los hidrogeles se pueden formar por la interacción iónica de iones metálicos catiónicos divalentes (tales como Ca+2 y Mg+2) con polisacáridos iónicos tales como alginatos, gomas de xantano, goma natural, agar, agarosa, carragenano, fucoidan, furcelaran, laminaran, hypnea, eucheuma, goma arábiga, goma ghatti, goma karaya, goma tragacanto, goma de la semilla del árbol de Carob, arabinogalactano, pectina, y amilopectina. Estas reticulaciones se pueden invertir fácilmente por exposición a especies quelantes de los iones metálicos reticulantes, por ejemplo, el ácido etilen-diamin-tetraacético. Los polímeros catiónicos multifuncionales, tales como poli(L-lisina), poli(alilamina), poli(etilenimina), poli(guanidina), poli(vinilamina), que contienen una pluralidad de funcionalidades aminas a lo largo de la cadena principal, se pueden usar para inducir más reticulaciones iónicas.

A menudo, las interacciones hidrófobas son capaces de inducir el intricamiento físico, especialmente en polímeros, lo que induce a aumentos en la viscosidad, a la precipitación, o a la gelificación de las disoluciones poliméricas. Por ejemplo, los copolímeros de bloque de poli(oxietileno) - poli(oxipropileno), disponibles bajo el nombre comercial de PLURONIC®, BASF Corporation, Mount Olive, New Jersey, son bien conocidos por exhibir un comportamiento termorreversible en disolución. Así, una disolución acuosa de 30% de PLURONIC® F-127 es un líquido de relativamente baja viscosidad a 4ºC y forma un gel pastoso a temperaturas fisiológicas debido a las interacciones hidrófobas. Otros copolímeros de bloque e injerto de polímeros insolubles y solubles en agua exhiben efectos similares, por ejemplo, los copolímeros de poli(oxietileno) con poli(estireno), poli(caprolactona), poli(butadieno), etc.

Las técnicas para adaptar la temperatura de transición, es decir, la temperatura a la que una disolución acuosa se transforma a un gel debido a la unión física, se conocen per se. Por ejemplo, la temperatura de transición se puede reducir aumentando el grado de polimerización del bloque o de la cadena injertada hidrófoba en referencia al del bloque hidrófilo. El aumento en el peso molecular polimérico global, mientras se mantiene la relación hidrófilo:lipófilo inalterada también conduce a una temperatura de transición de gel más baja, porque las cadenas poliméricas se intrincan de una forma más eficaz. Asimismo, se pueden obtener geles a concentraciones relativas más bajas en comparación con los polímeros con pesos moleculares más bajos.

Las disoluciones de otros polímeros sintéticos tales como poli(N-alquilacrilamidas) también forman hidrogeles que exhiben un comportamiento termorreversible y exhiben reticulaciones físicas débiles al calentarse. Durante la deposición de las disoluciones termorreversibles, las disoluciones se pueden enfriar de modo que, bajo contacto con el tejido objeto a las temperaturas fisiológicas, la viscosidad aumenta como resultado de la formación de reticulaciones físicas. De manera similar, también se pueden emplear polímeros sensibles al pH que tienen una baja viscosidad a pH ácido o pH básico, y exhiben un aumento de la viscosidad al alcanzar un pH neutro, por ejemplo, debido a la una solubilidad reducida.

Por ejemplo, los polímeros polianiónicos tales como poli(ácido acrílico) o poli(ácido metacrílico) poseen una baja viscosidad a pHs ácidos que aumenta a medida que los polímeros están más solvatados a pHs más altos. Además, la solubilidad y la gelificación de tales polímeros se pueden controlar por interacción con otros polímeros solubles en agua que se acomplejen con los polímeros polianiónicos. Por ejemplo, es bien conocido que el poli(óxido de etileno) de un peso molecular por encima de 2.000 se disuelve para formar disoluciones transparentes en agua. Sin embargo, cuando se mezclan estas disoluciones con disoluciones transparentes similares de poli(ácido metacrílico) o de poli(ácido acrílico) ocurre el espesamiento, la gelificación, o la precipitación dependiendo del pH, en particular, y de las condiciones concretas usadas (por ejemplo véase Smith et al., "Association reactions for poly(alkylene oxides) and poly(carboxylic acids)," Ind. Ind. Chem., 51:1361 (1959). Así, se puede seleccionar un sistema de disolución acuosa de dos componentes de modo que el primer componente (entre otros componentes) consiste en poli(ácido acrílico) o poli(ácido metacrílico) a un elevado pH de alrededor 8-9 y el otro componente consiste en (entre otros componentes) una disolución de poli(etilenglicol) a un pH ácido, de tal modo que cuando se combinan las dos disoluciones in situ dan como resultado un aumento inmediato en la viscosidad debido a la reticulación física.

También se puede obtener la gelificación física en varios polímeros de origen natural. Por ejemplo la gelatina, que es una forma hidrolizada de colágeno, es uno de los polímeros que más comúnmente ocurren fisiológicamente, gelifica por formación de reticulaciones físicas cuando se enfría desde una temperatura elevada. Otros polímeros naturales, tales como los glucosaminoglucanos, por ejemplo, el ácido hialurónico, contienen grupos funcionales aniónicos y catiónicos a lo largo de cada cadena polimérica. Esto permite la formación de reticulaciones iónicas intramoleculares así como de reticulaciones iónicas intermoleculares, y son las responsables de la naturaleza tixotrópica (o pseudoplástica) del ácido hialurónico. Las reticulaciones se rompen temporalmente durante la aplicación de una fuerza cortante, lo que tiene como resultado unas viscosidades aparentes bajas y el flujo, y se forman nuevamente al retirar la fuerza cortante, haciendo que de ese modo se forme nuevamente gel.

Macrómeros Adecuados para la Reticulación Química

Los monómeros poliméricos polimerizables solubles en agua con una funcionalidad >1 (es decir, que forman redes reticuladas en la polimerización) y que forman hidrogeles se designan de ahora en adelante en la presente invención como "macrómeros".

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Se pueden usar varios grupos funcionales para facilitar las reacciones de reticulación química. Cuando estos grupos funcionales son auto condensables, tales como los grupos funcionales insaturados etilénicamente, solo el agente reticulante es suficiente para dar como resultado la formación de un hidrogel, cuando la polimerización se inicia con los agentes apropiados. Si se usan dos disoluciones, cada disolución contiene preferentemente un componente de un sistema de co-iniciación y uno de componente de reticulación de contacto. Las disoluciones se almacenan en compartimientos separados de un sistema de suministro, y se mezclan cuando se depositan en o dentro del tejido.

Un ejemplo de un sistema iniciador adecuado para el uso en la invención en la presente invención es la combinación de un compuesto de peroxígeno en una disolución, y de un ion reactivo, tal como un metal de transición, en la otra. También se pueden usar de forma ventajosa otros dispositivos para reticular los macrómeros para formar in situ implantes de tejidos, incluyendo macrómeros que contienen grupos que demuestran actividad hacia grupos funcionales tales como aminas, iminas, tioles, carboxilos, isocianatos, uretanos, amidas, tiocianatos, hidroxilos, etc., que pueden estar presentes de forma natural dentro, en, o alrededor del tejido. Alternativamente, tales grupos funcionales se pueden opcionalmente proporcionar en el lumen como parte del sistema de hidrogel.

Los sistemas de hidrogel preferentes son aquellos sistemas multi-componentes biocompatibles que reticulan espontáneamente cuando se mezclan los componentes, pero en los que los dos o más componentes son estables de forma individual. Tales sistemas incluyen, por ejemplo, los que contienen macrómeros que son aminas di o multifuncionales en un componente y los que contienen el oxirano di o multifuncional que resta en el otro componente. También se pueden usar otros sistemas iniciadores, tales como componentes de los iniciadores del tipo redox. La mezcla de las dos o más disoluciones puede dar como resultado una polimerización por adición o una polimerización por condensación que conduce de forma adicional a la formación de un implante.

Monómeros

Se puede usar cualquier monómero capaz de ser reticulado para formar un implante biocompatible. Los monómeros pueden ser moléculas pequeñas, tales como ácido acrílico o vinil-caprolactama, moléculas más grandes que contienen grupos polimerizables, tales como polietilenglicol con acrilato (PEG-diacrilato), u otros polímeros que contienen grupos insaturados etilénicamente, tales como aquellos del Documento de Patente de los EE.UU. de Número 4.938.763 de Dunn et al., de los Documentos de Patente de los EE.UU. de Números 5.100,992 y 4.826.945 de Cohn et al., de los Documentos de Patente de los EE.UU. de Números 4.741.872 y 5.160,745 de De Luca et al., y de los Documentos de Patente de los EE.UU. de Números 5.410,016 de Hubbell et al.

Los monómeros preferentes son los macrómeros biodegradables y solubles en agua descritos en el Documento de Patente de los EE.UU. de Número 5.410,016 de Hubbell et al. Estos monómeros se caracterizan por tener al menos dos grupos polimerizables, separados por al menos una región degradable. Cuando se polimerizan en agua, estos monómeros forman geles coherentes que persisten hasta que se eliminan por auto-degradación. En la realización más preferente, el macrómero se forma con un núcleo de un polímero que es soluble en agua y biocompatible, tal como polietilenglicol - óxido de polialquileno, flanqueado por hidroxiácidos tales como ácido láctico, con grupos acrilato unidos al mismo. Los monómeros preferentes, además de ser biodegradables, biocompatibles, y no tóxicos, también serán al menos algo elásticos después de la reticulación o del curado.

Se ha determinado que los monómeros con distancias largas entre las reticulaciones son generalmente más blandos, más compatibles, y más elásticos. Así, en los polímeros de Hubbell, et al., la longitud aumentada del segmento soluble en agua, tal como el polietilenglicol, tiende a mejorar la elasticidad. Para tales aplicaciones se prefieren pesos moleculares del polietilenglicol en el intervalo de 10,000 a 35.000, aunque los intervalos de 3.000 a 100,000 también son útiles.

Sistemas Iniciadores

En los sistemas iniciadores redox se pueden usar los iones metálicos como un agente oxidante o como un agente reductor. Por ejemplo, los iones ferrosos se pueden usar conjuntamente con un peróxido o con un hidroperóxido para iniciar la polimerización, o como partes de un sistema de polimerización. En este caso, los iones ferrosos sirven como un agente reductor. En otros sistemas iniciadores conocidos con anterioridad, los iones metálicos sirven como un agente oxidante.

Por ejemplo, el ion cérico (estado de valencia 4+ del cerio) interactúa con diferentes grupos orgánicos, incluyendo a los ácidos carboxílicos y los uretanos, para quitar un electrón al ion metálico, y dejar un radical iniciador en el grupo orgánico. En dicho sistema, el ion metálico actúa como un agente oxidante. Los iones metálicos potencialmente apropiados para ambos papeles son cualquiera de los iones de los metales de transición, los lantánidos y los actínidos, que tienen al menos dos estados de oxidación fácilmente accesibles.

Los iones metálicos preferentes tienen al menos dos estados separados por solamente una diferencia en la carga. De éstos, los más comúnmente usados son férrico/ferroso; cúprico/cuproso; cérico/ceroso; cobáltico/cobaltoso; vanadato V vs. IV; permanganato; y mangánico/manganoso. También se pueden usar compuestos que contienen peroxígeno, tales como peróxidos e hidroperóxidos, que incluyen peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, peróxido de t-butilo, peróxido de benzoílo, peróxido de cumilo, etc.

Los sistemas iniciadores térmicos se pueden usar más que los sistemas de tipo redox descritos anteriormente en la presente invención. Se pueden usar diferentes iniciadores de radicales libres de baja temperatura disponibles comercialmente, tal como el V-044, disponible de Wako Chemicals USA, Inc., Richmond, VA, para iniciar las reacciones de reticulación por radicales libres a las temperaturas corporales para formar los implantes de hidrogel con los monómeros anteriormente mencionados.

Sistemas de Suministro para Formar In Situ los Implantes de Hidrogel

En referencia a las Figuras 1A y 1B, se describe un sistema de suministro ilustrativo construido según los principios de la presente invención. El sistema de suministro 10 comprende el catéter multi-lumen 11 con un extremo proximal 12 y un extremo distal 13. El extremo proximal 12 incluye los orificios de entrada 14 y 15 unidos a los respectivos orificios de salida 16 y 17 dispuestos cerca de la punta 18 vía los lúmenes separados 19 y 20, respectivamente. El orificio de entrada del alambre-guía 21 y el orificio para el inflado del globo 22 están unidos vía los lúmenes separados 23 y 24, respectivamente, al orificio de salida del alambre-guía 25 y del globo 26.

La banda de agente marcador radio-opaco 27 se dispone dentro del globo 26, o en otro sitio en el extremo distal 13, para ayudar en el posicionamiento del extremo distal 13 del sistema de suministro 10 dentro de un lumen corporal bajo guía fluoroscópica. El alambre-guía 30 se extiende a través del orificio de entrada del alambre de guía 21 y del orificio de salida 25, y se puede usar, por ejemplo, para guiar intraluminalmente la punta 18 del sistema de suministro 10 a un lugar de tratamiento, tal como una trompa de Falopio o una arteria coronaria o periférica. El globo 26 se puede inflar para sujetar al catéter 11 en la posición dentro de un lumen corporal durante la formación de un implante de hidrogel, y también puede ocluir un lumen para impedir el flujo de fluido procedente de diluir las disoluciones del prepolímero durante la gelificación. El sistema de suministro 10 puede incluir opcionalmente una vaina exterior que rodea el globo 26 cuando el globo esta desinflado.

Alternativamente, el catéter 11 se puede configurar para tener solamente tres lúmenes, por ejemplo, los lúmenes 19, 23 y 24 de la realización de la Figura 1B, omitiendo así el orificio de entrada 15 y el orificio de salida 17. En este caso, el lumen 19 une el orificio de entrada 14 con el orificio de salida 16, el lumen 23 une el orificio de entrada del alambre-guía 21 con el orificio de salida 25, y el lumen 24 une el orificio para inflar 22 con el interior del globo 26. En funcionamiento, el lumen 23 se puede inicialmente usar para colocar el catéter de suministro 10 en una posición deseada, y entonces se retira el alambre-guía 30, Entonces se inyecta una primera disolución reticulable a través del lumen 23 mientras que se inyecta una segunda disolución reticulable a través del lumen 19. Las disoluciones reticulables reticulan cuando se mezclan para formar un implante de hidrogel.

Como una alternativa adicional a la realización de la Figura 1, el lumen del alambre-guía 23 no necesita prolongarse a lo largo del catéter para formar un catéter denominado de "sobre alambre". En lugar de ello, el lumen del alambre-guía 23 se puede configurar como un lumen más corto que sale del catéter 11 a través de un corte muy próximo al globo 26 para formar un catéter denominado de "intercambio rápido", como el descrito, por ejemplo, en el Documento de Patente de los EE.UU. de Número. 4.762.129 de Bonzel.

El sistema de suministro 10 se puede fabricar de cualquiera de una amplia variedad de materiales que sean lo suficientemente flexibles y biocompatibles. Por ejemplo, son adecuados polietilenos, nylons, cloruros de polivinilo, amidas de bloque de poliéter, poliuretanos, y otros materiales similares. Es preferente que el material tenga un bajo coeficiente de fricción, al menos dentro del lumen 23, para facilitar el movimiento del sistema de suministro sobre el alambre-guía 30. Alternativamente, el lumen 23 se puede revestir con un material lubricante para reducir la resistencia a la fricción entre la pared del lumen 23 y el alambre-guía 30. Por ejemplo, si el catéter 11 comprende un uretano, los lúmenes del dispositivo se pueden recubrir con un material en base a óxido de polietileno para proporcionar lubricidad.

El globo 26 comprende preferentemente un material relativamente compatible para posibilitar al sistema de suministro 10 que proporcione la oclusión completa de un lumen corporal en un intervalo de diámetros de lumen. Además, con globos compatibles es menos probable que se provoque un trauma al tejido del lumen, reduciendo de ese modo el potencial de complicaciones como resultado de un sobre-inflado. Los materiales de globo compatibles adecuados incluyen, pero no están limitados a, látex, uretanos, y amidas de bloque de poliéter.

El sistema de suministro 10 debería ser de un tamaño apropiado para facilitar el suministro, debería tener un perfil mínimo, y debería provocar un trauma mínimo cuando se inserta y se hace avanzar hacia un lugar de tratamiento. En una realización adecuada para formar implantes de hidrogel en las trompas de Falopio, en los vasos coronarios o periféricos, el sistema de suministro 10 no es preferentemente más grande de aproximadamente 1,6 milímetros (0,065 pulgadas) para permitir el suministro a través de un catéter de guía coronario estándar. El dispositivo también se hace preferentemente de un tamaño para que pase fácilmente a través de lesiones obstructoras y para que se pueda suministrar por medio de alambres guía de pequeño diámetro, tales como alambres guía con un diámetro de aproximadamente 0,30-0,45 milímetros (0,012-0,018 pulgadas), tales como los comúnmente usados en las arterias coronarias.

Opcionalmente, si se desea, el globo 26 se puede sustituir por un globo de moldeo, tal como el descrito en los anteriormente indicados Documento de Patente de los EE.UU. de Número 5.785.679 o en la Publicación Internacional de Número WO 95/08289 para aislar un espacio en el cual se forma un implante de hidrogel. Tales globos delmoldeo comprenden preferentemente tereftalatos de polietileno o polietilenos reticulados, que exhiben un reducido cambio en el diámetro en un amplio rango de presiones de inflado. Los polietilenos irradiados tienen baja energía superficial y por lo tanto también son deseables para minimizar el efecto de la adherencia de los materiales poliméricos al globo de moldeo. Alternativamente, se puede usar un revestimiento con baja energía superficial para facilitar la liberación del material polimérico de otros globos. Tales revestimientos incluyen aceites de silicona, fluoropolímeros, agentes tensioactivos, hidrogeles u otros materiales hidrófobos con baja energía superficial.

Puesto que los globos no compatibles, cuando están inflados, mantienen un tamaño substancialmente constante sin importar la presión interna, es preferente que en el caso de aplicaciones de revestimiento de gel, tales como las descritas en el Documento de Patente de los EE.UU. de Número 5.328.471 de Slepian, el globo sea de un tamaño de aproximadamente 0,20-1,0 milímetros más pequeño que el diámetro del vaso que va a ser tratado. De esta manera se puede disponer de un revestimiento de gel con un espesor de aproximadamente 0,10-0,50 milímetros en un espacio interior de un lumen. Alternativamente, se puede usar un globo moderadamente compatible, por ejemplo, hecho de un uretano, de una poliolefina o de un nylon, para tratar un intervalo más amplio de diámetros de vaso mientras que se permite un espesor de gel a la medida.

En referencia ahora a la Figura 2, se describe un método de usar el sistema de suministro 10 de la Figura 1 para suministrar materiales precursores formadores de hidrogel dentro del lumen de una trompa de Falopio. Se acceden a las trompas de Falopio F haciendo pasar al catéter 11 a través del cérvix C bajo guía fluoroscópica. El extremo proximal 12 del sistema de suministro 10 está unido al dispositivo tipo jeringa doble 35 con un accionador 36 que permite la inyección simultánea de las dos disoluciones reticulables, descritas anteriormente en la presente invención. El globo 26 se puede inflar con un fluido que contiene un agente de contraste para verificar la colocación de la punta 18.

Si se desea, seguido al inflado del globo 26, se puede llenar o inundar el espacio de tratamiento con una disolución, tal como una disolución salina inerte, para retirar la sangre y otros fluidos biológicos del espacio de tratamiento. El sistema de suministro 10 puede incluir opcionalmente un lumen adicional para permitir que tales líquidos limpiadores salgan del espacio del tratamiento. Alternativamente, en el espacio de tratamiento se puede inyectar una disolución no-inerte, tal como una disolución que contiene un agente farmacéutico.

Entonces se presiona el accionador 36 de modo que se suministran las disoluciones a través de los orificios de salida 16 y 17 dentro de la trompa Falipio y distales del globo 26. Se deja de las disoluciones se mezclen y reticulen, formando así el tapón 38 que ocluye la trompa de Falopio. Entonces, se desinfla el globo 26 y se retira el catéter 11.

En referencia ahora a la Figura 3, se describe una realización alternativa de un sistema de suministro construido según los principios de la presente invención. El sistema de suministro 40 comprende el catéter de doble lumen 41 con la región proximal 42 y región distal flexible 43. La región proximal 42 incluye los orificios de entrada 44 y 45 unidos a la cámara de mezcla opcional 46 y a los orificios de salida 47 dispuestos en la punta 48. Se pueden disponer una o más bandas de un agente marcador radio-opaco (no mostradas) en la región distal 43 para ayudar en el posicionamiento del sistema de suministro 40 dentro de un lumen corporal natural o inducido bajo guía fluoroscópica. El sistema de suministro 40 puede tener un perfil muy pequeño para los vasos muy pequeños, por ejemplo, por debajo de 1,6 milímetros, para el uso en vasos cerebrovasculares.

El sistema de suministro 40 es particularmente adecuado para el uso donde el material polimérico se va a aplicar a una superficie de un lumen corporal natural o inducido o a un espacio vacío, y que a través del mismo no fluya un fluido corporal a alta velocidad. Las disoluciones del prepolímero se inyectan vía los lúmenes 49 y 49' en la cámara de mezcla a una velocidad seleccionada de modo que las disoluciones de prepolímero empiezan a reticular en la cámara 46, extrudiendo el gel parcialmente formado resultante a través de los orificios de salida 47 en el lumen o en el espacio vacío. De esta manera, se reduce o elimina el lavado o la dilución de las disoluciones del prepolímero durante la deposición, reduciendo de ese modo el riesgo de que las disoluciones del prepolímero causen procesos de embolia en otras porciones, por ejemplo, el en sistema vascular.

Por lo tanto, el sistema de suministro 40 impide la reticulación prematura de las disoluciones del prepolímero, mientras que también posibilita que las disoluciones se mezclen y parcialmente gelificen antes de ser depositadas en el lumen o espacio vacío corporal. El sistema de suministro puede ser especialmente útil en depositar sistemas de hidrogel que formen reticulaciones físicas y químicas, en donde la reticulación física se realiza por mezcla de las disoluciones del prepolímero en la cámara de mezcla 46. El gel parcial extrudido de la cámara de mezcla 46 a través de los orificios de salida 47 entonces puede tener la suficiente integridad mecánica para permanecer en la posición en el lumen o espacio vacío corporal durante el proceso de reticulación química.

Alternativamente, la región distal 43 del sistema de suministro 40 puede comprender un material muy flexible, puede omitir la cámara de mezcla 46, y puede tener un diámetro más pequeño que el del catéter 41. La región distal 43 puede estar soldada por inducción, unida o pegada al extremo distal del catéter 41 por medio de uno cualquiera de los distintos métodos conocidos per se. Debido a que la región distal 43 está hecha de un material muy flexible, la punta distal 48 se puede "dirigir por el flujo" (es decir, la punta 48 tiende a seguir la dirección del flujo de un fluido dentro del lumen).

Al tratar anormalidades cerebrovasculares, tales como malformaciones o tumores arteriovenosos, es deseable que la vasculatura se embolice solamente dentro de la parte anormal de la red. Esto se puede realizar mediante la colocación monitorizada radiográficamente de la punta 48, y cuando se determina la colocación apropiada, lentamente se inyectan las disoluciones del prepolímero. Al mezclarse dentro del lumen de los vasos, ocurre la reticulación y se forma un hidrogel que ocluye la vasculatura anormal. Las disoluciones del prepolímero también pueden contener a agente de radio-contraste disuelto para ayudar a visualizar la colocación del hidrogel.

Con respecto a la Figura 4, se describe una realización adicional alternativa de un sistema de suministro construido según los principios de la presente invención. El sistema de suministro 50 comprende el catéter multi-lúmenes 51 con un extremo proximal 52 y un extremo distal 53. El extremo proximal 52 incluye los orificios de entrada 54 y 55 unidos a los respectivos orificios de salida 56 y 57 dispuestos en la punta 58. El orificio de entrada del alambre-guía 59 está unido al orificio de salida del alambre-guía 60. El sistema de suministro 50 puede incluir a globo (no mostrado) y una o más bandas de agente marcador radio-opaco (no mostradas) en el extremo distal 53 para ayudar a posicionar y a sujetar al sistema de suministro 50 dentro de un lumen corporal.

Según un aspecto de la presente invención, la punta 58 está conectada vía el cable de tensado 61 al eje 62 localizado en el mango 63. El cable de tensado 61 se extiende de forma deslizante a través de un lumen en el catéter 51 que es excéntrico con el eje central 64 del catéter 51. Así, cuando el cable de tensado 61 se pone en tensión, por ejemplo, por una cantidad predeterminada de rotación del eje 62, la punta 58 se desvía del eje central 64 una cantidad predeterminada (como se muestra por la línea de trazos 58' en la Figura 4). El sistema de suministro 50 está particularmente bien adaptado para el uso conjuntamente con otros dispositivos intraluminales de uso general, tales como dilatadores "stents", injertos de stent, etc., para tratar anomalías intraluminales.

En referencia ahora a las Figuras 5A y 5B, se describe un método de usar el sistema de suministro 50 para tratar aneurismas que supera algunos de los inconvenientes de los métodos conocidos previamente, especialmente los relacionados con el uso de miembros inflables y de elementos de moldeo.

En la Figura 5A, se dispone un stent de malla de alambre 70, tal como el descrito en el Documento de Patente de los EE.UU. de Número 4.655.771 de Wallsten, en el vaso V para extender un aneurisma saculado A y definir un espacio intraluminal entre el exterior del stent y la pared interior del aneurisma. Entonces se hace avanzar al sistema de suministro 50 hacia el espacio interior del stent 70, y la punta 58 se desvía usando el cable de tensado 61, tal como se describe anteriormente en la presente invención, para desviar la punta 58 hacia la superficie interior del stent 70. Entones, se hace avanzar al sistema de suministro 50 de modo que la punta 58 pasa a través de la malla de alambre del stent 70 y se dispone dentro del aneurisma. Si se proporciona un globo en el extremo distal 53 del sistema de suministro 50, éste se inserta preferentemente a través de la malla de alambre del stent 70 y se infla para sujetar la punta 58 dentro del aneurisma.

Una vez que se determina la colocación apropiada de la punta 58 del sistema de suministro bajo guía radiográfica, se inyectan las disoluciones del prepolímero en el espacio intraluminal definido por el exterior del stent 70 y la pared interior del aneurisma A. Las disoluciones del prepolímero se seleccionan preferentemente de modo que reticulan para formar el hidrogel 65 cuando se mezclan conjuntamente. Las disoluciones del prepolímero también pueden tener una presencia radiográfica para ayudar a visualizar el relleno gradual del aneurisma. El hidrogel resultante 65 es preferentemente suficientemente maleable, es decir, llena el espacio intraluminal definido por el stent 70 sin resaltar a través de la malla de alambre del stent 70.

En la embolización, se detiene la instilación de las disoluciones del prepolímero y se retira el sistema de suministro 50. Cualquier embolización incompleta residual se espera que se llene por la deposición de coágulos de sangre dentro del espacio definido. El hidrogel también se puede seleccionar para favorecer la formación de trombos, por ejemplo, debido a una estructura o textura física o a un compuesto bioactivo encapsulado. Las disoluciones del prepolímero también pueden contener compuestos terapéuticos disueltos o dispersos para que sean suministrados intraluminalmente, en una manera local o sistémica, por su encapsulamiento dentro del hidrogel.

Por lo tanto, el sistema de suministro 50 permite de una forma ventajosa que el aneurisma A sea excluido del trayecto del paso del flujo a través del vaso V, sin usar un miembro inflable o sin ocluir perceptiblemente el flujo a través del vaso, como en los métodos conocidos previamente. El sistema de suministro 50 y el método anterior también se pueden usar de forma ventajosa en numerosas aplicaciones, siempre y cuando el stent o elinjerto de stent que define el estacio intraluminal guíe la deposición apropiada del material de tipo embólico. Así, por ejemplo, el stent 70 puede comprender cualesquiera de un número de miembros permeables tales como mallas, redecillas, puntales de stents, tejido tricotado, injertos de fieltro o de tejido, etc.

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de un Líquido de tipo embólico Medido

Todos los tratamientos conocidos previamente para la embolización cuentan básicamente con un flujo de sangre en una forma u otra para hacer reaccionan al material o para llevarlo más adelante hacia a una limitación geométrica, tal como una porción de diámetro reducido de un vaso. Sin embargo, un inconveniente de esta aproximación, es que es difícil formar un tapón oclusivo de lugar-específico reducido.

Existen numerosos ejemplos donde es deseable formar un "tapón" discreto para bloquear una región específica de un vaso o de una ramificación específica, por ejemplo, para tratar una fístula arterio-venosa (AVF, del inglés arterio-venous fistula) o un conducto arterioso permeable (PDA, del inglés patent ductus arteriosus). Una configuración deseable tendría la capacidad de desplegar un tapón en una manera controlada incluso en presencia de flujo sanguíneo para provocar la embolización del defecto vascular, pero con reducido riego de embolización accidental de otras estructuras situadas más adelante. Físicamente, tales materiales se podrían suministrar vía un mango de jeringa accionada por un tornillo que permita no sólo que se suministren los dos materiales de forma igual, sino que también éstos polimericen de una manera controlada y lenta para permitir que se suministren las cantidades específicas a las velocidades específicas.

Existen diferentes mecanismos disponibles para controlar el proceso. En una realización, se puede usar un sistema polimerizable redox de dos componentes (que usa macrómeros polimerizables por radicales libres) que tiene una miscibilidad limitada en un ambiente acuoso templado. Los copolímeros de bloque de poli(etilenglicol) (PEG) y de poli(propilenglicol) (PPG), tal como PLURONICS® (BASF Corp., Wyondette, NJ) se pueden acrilar en los grupos terminales para formar macrómeros de diacrilato F127. Estos macrómeros, cuando se usan en disolución acuosa en un exceso de aproximadamente 15% de concentración, tienden a sufrir una gelificación térmica a 37ºC debido a la menor transición de temperatura de la disolución crítica. Estos materiales, aunque son disoluciones acuosas, no tienden a disolverse en la sangre a las temperaturas fisiológicas en algunos segundos. Se espera que este intervalo de tiempo sea adecuado para que las disoluciones de los macrómeros de diacrilato F127 fluyan y conformen al defecto vascular. La presencia de otras disoluciones, que se pueden co- o infundir posteriormente, provoca la reticulación covalente de los macrómeros gelificados físicamente.

Por ejemplo, una configuración de material sería una disolución A de 20% de diacrilato F127 en agua con 3.000 ppm de peróxido de hidrógeno y una disolución B de 10% de gluconato ferroso en agua con una concentración de metrizamida del 30% en la disolución A como agente radio-opaco. Los materiales se suministran a través de un catéter coaxial tal como el representado en Figura 1.

Alternativamente, los materiales se podrían mezclar dentro del catéter y formar el hidrogel dentro del catéter, y entonces extrudirlo, tal como se describe para la realización de la Figura 3. Esta configuración permite al usuario "extrudir" al hidrogel desde el catéter y formar cordones tipo espagueti que fluyen dentro del vaso y se interrumpen por el cese de la infusión de uno o de ambos materiales de hidrogel. Como una alternativa adicional, el catéter puede emplear un diseño coaxial, con una extrusión exterior que se proyecta distalmente hacia una extrusión central.

Se prepara un modelo de flujo de sistema abierto usando agua a 37ºC a un caudal de 80 cc/min y a una presión de 17236 Pa (2,5 psi) que circula en un modelo con bifurcación con un orificio de válvula hemostática para el acceso. En el sistema se introduce a través de la válvula hemostática un catéter coaxial 3.2 F y se hace avanzar por el interior de una de las ramas del modelo con bifurcación. Se infunden aproximadamente 0,2 cc de las disoluciones A y B (tales como los que se describen anteriormente) de forma simultánea usando un soporte de jeringa doble para permitir la infusión por igual de ambos materiales de forma simultánea a una velocidad de aproximadamente 10 cc/min. Las disoluciones gelifican y se adhieren inmediatamente a la pared del tubo, construyendo y formando posteriormente un "tapón" de gel rígido. Se introduce un colorante azul en el paso del flujo y éste muestra el bloqueo efectivo del tapón al flujo anterior. Se aumenta la presión sobre el tapón por encima de 137895 Pa (20 psi) y éste no permite el flujo del colorante.

Los materiales y el aparato arriba descritos antes también se usan en un modelo in vivo de oclusión de un arteria renal de un conejo. Los materiales se suministran a la arteria renal izquierda del conejo, bajo guía fluoroscópica y se forman dos tapones consecutivos. Estos tapones muestran que ocluyen no sólo el flujo en el riñón sino que también ocluyen el flujo entre los tapones que están espaciados el uno del otro para mostrar que el flujo queda así interrumpido. Los tapones son visibles bajo visualización fluoroscópica.

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Ejemplo 2

Preparación de un Líquido de Tipo Embólico que Polimeriza de Forma Difusa

De vez en cuando se presenta una necesidad para un líquido de tipo embólico de alcance más profundo y más difuso que sea capaz de fluir una cierta distancia dentro de la vasculatura. El sistema descrito en este ejemplo 2 permite la introducción profunda de materiales líquidos de tipo embólicos antes de curar y puede ser especialmente útil en tratar tumores hipervasculares (entre otros tales como enfermedades vasculares difusas, que incluyen malformaciones arteriovenosas), en donde es necesario infundir los materiales tan profundo como sea posible en la vasculatura del tumor, para de ese modo embolizar todas las ramificaciones laterales y colaterales de la vasculatura efectuada.

En este ejemplo 2, se proporciona una combinación de una polimerización más lenta y de viscosidades de material más bajas, que consiste en dos disoluciones de di-acrilato de PEG en agua (20% 3,35 da) con 3.000 ppm de peróxido de hidrógeno y 2% de gluconato ferroso como disoluciones A y B, respectivamente, con una concentración de metrizamida del 30% en cada disolución como agente radio-opaco. El tiempo para la gelificación de las disoluciones después de la mezcla es ligeramente mayor que un 1 segundo.

Se introducen las disoluciones a través de un catéter coaxial con la disolución A introducida a través de un lumen del catéter y la disolución B introducida a través del otro lumen. Los materiales tienen viscosidades relativamente bajas y se mezclan en el extremo distal del catéter para polimerizar más delante del catéter, hasta que tiene lugar la adherencia del gel resultante, formando de ese modo un tapón difuso largo a través de la vasculatura.

Los materiales descritos anteriormente de la presente invención también se usan en un experimento in vitro usando un sistema de suministro coaxial, en donde en la punta del catéter se proyecta distalmente una extrusión central a una extrusión exterior, permitiendo así que la mezcla ocurra más delante de la punta distal del catéter. Para obtener una polimerización levemente más rápida, se puede usar un catéter coaxial con una configuración de punta donde el lumen interior se rebaja dentro del lumen exterior o viceversa. Además, se pueden usar revestimientos superficiales con una naturaleza hidrófila o hidrófoba sobre la punta del catéter para impedir "el ensuciamiento" de la punta del catéter y que puedan favorecer la separación limpia del material de tipo embólico del catéter. Tales revestimientos y técnicas son bien conocidos por aquellos habituados con dicha técnica.

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Ejemplo 3

Preparación de un Líquido de Tipo Embólico Bio-resorbible

En muchos casos, tales como las malformaciones arterio-venosas (AVM, del inglés arterio-venous malformations) o el aneurisma, es necesario la oclusión permanente del defecto. Sin embargo, en otras situaciones, puede no ser deseable la embolización permanente. Esto puede ocurrir, por ejemplo, si uno necesita volver a visitar un lecho de tumor parcialmente ocluido para una terapia adicional. Las modalidades de tratamiento previamente conocidas para la embolización de un tumor hiper-vascular, con materiales tales como materiales de cianoacrilato y PVA de pequeña partícula forman un "implante" permanente que es un implante ramificado polimérico duro o una pluralidad de pequeñas partículas que inhiben el flujo por compactación en una retención geométrica tal como un diámetro reducido de vaso.

Sin embargo, como puede ser necesario tener de nuevo acceso a los vasos del tumor después de que éstos se hayan embolizado, en el caso de que se hayan formado pequeñas ramas colaterales o de que no se hayan embolizado adecuadamente las ramas laterales. Con las modalidades de tratamiento previamente conocidas, es virtualmente imposible re-canalizar la vasculatura del tumor para continuar el tratamiento y des-vascularizar con éxito el tumor.

Sin embargo, según los principios de la presente invención, se puede preparar un material líquido de tipo embólico con una persistencia que sea controlada para una completa resorción después de un intervalo de tiempo predeterminado (1-3 semanas). El período de persistencia se selecciona de modo que sea lo bastante largo como para "bloquear" de una manera eficaz el suministro de sangre al tumor, mientras que durante todo este tiempo no se permite la estenosis del vaso procedente de la necrosis del tejido circundante. Entonces, en un momento posterior se puede tener de nuevo acceso al lugar de la enfermedad para evaluar y potencialmente repetir el tratamiento con líquido de tipo embólico. Así, se puede re-embolizar un vaso al posibilitar la embolización de vasos previamente sin tratar. Este procedimiento se puede repetir un número de veces, hasta que el médico esté satisfecho de que el tumor haya disminuido a un tamaño adecuado.

Una configuración del material de muestra para el uso en el método anterior comprende una disolución A de 60% de polietilenglicol acabado con carboxi metil succinimidil hidroxibutarato y de 40% de polietilenglicol acabado con propionato de succinimidil hidroxibutarato (Shearwater Polymers, Huntsville, AL) en un 90% de disolución salina tamponada de fosfato a pH 4 y una disolución B del 10% de polietilénglicol amina 8-arm 20K (Shearwater Polymers, Huntsville, AL) en disolución salina tamponada de borato a pH 9,5.

Usando un catéter de globo distal tal como el representado en Figura 1, se suministran estos materiales vía el espacio anular y se forma con éxito un "tapón" resorbible en el tubo que retiene con eficacia la presión y el flujo fisiológico. Se espera que el tapón, si se deja en un lugar y en un entorno de disoluciones salinas fisiológicas tamponadas, se disuelva en un período de 10-14 días en sustancias solubles en agua.

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Ejemplo 4

Inversión de la Oclusión

La oclusión embólica de los lúmenes descritos en el ejemplo 3 anterior se puede invertir de otras maneras diferentes a la del uso de un material de tipo absorbible para el proceso de la embolización. Por ejemplo, los catéteres de embolectomía y los dispositivos de arterioctomía conocidos previamente también se usan para retirar el émbolo de hidrogel de dentro del lumen para restablecer el flujo a través el lumen. Tal oclusión reversible también puede ser importante para conseguir la esterilización reversible en animales y en seres humanos masculinos y femeninos. Los dispositivos de arteriotomía conocidos previamente, tales como roto-blasters, también se pueden usar de manera ventajosa para re-canular los lúmenes y la revertir la esterilidad en tales casos.

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Ejemplo 5

Preparación de un Material de Cierre por Punción Vascular

Los materiales anteriores también se pueden usar conjuntamente con un sistema de cierre por punción vascular para proporcionar hemostasis después de los procedimientos endovasculares. Las modalidades previamente conocidas incluyen usar materiales basados en fibrina y colágeno para la hemostasis de post-tratamiento. Por ejemplo, el sistema Duett^{TM} desarrollado por Vascular Solutions, Inc., Minneapolis, Minnesota, comprende un dispositivo que incluye un catéter de globo que se introduce a través de una vaina de introducción en el vaso. El globo distal se infla y se mantiene contra la pared del vaso para controlar la hemostasis. Una vez que se detiene el flujo, se inyectan los materiales de fibrina a través del catéter en espacio anular entre el sistema de suministro y la vaina de introducción. Sin embargo, se presentan problemas con tales sistemas debidos a la potencial biocompatabilidad de los materiales fibrina, a las impredecibles velocidades de curado, y a la potencial introducción del material de fibrina en el sistema vascular.

Por el contrario, los métodos y el aparato descritos en la presente invención proporcionan la hemostasis inmediata usando un implante de gel bio-absorbible. En una realización, se proporciona un sistema de suministro de reducido perfil de utiliza un conjunto pistón/cilindro en el extremo proximal y una malla expandible revestida en el extremo distal. El dispositivo se introduce en una vaina de introducción y se despliega de una manera similar a un paraguas que se apoyase contra el espacio interior de la pared del vaso. Entonces, se introducen los materiales formadores del gel en el paciente y en el espacio anular entre el dispositivo de paraguas y la vaina de introducción.

En cuanto a la realización de la Figura 5, los materiales se mezclan en el espacio anular y curan en el lugar usando el dispositivo de paraguas como un molde, previniendo así la introducción del material de tipo embólico en el vaso. Una configuración de material preferente para el uso en este ejemplo 5 comprende una disolución A de 60% de polietilenglicol acabado con carboxi metil succinimidil hidroxibutarato y de 40% de polietilenglicol acabado con propionato de succinimidil hidroxibutarato (Shearwater Polymers, Huntsville, AL) en una disolución salina tamponada de fosfato a pH 4 del 90% y una disolución B de 10% de polietilénglicol amina 8-arm 20K (Shearwater Polymers, Huntsville, AL) en disolución salina tamponada de borato a pH 9,5.

Usando un tubo de 6 milímetros como un modelo vascular, se lleva a cabo un experimento usando las preparaciones de los materiales anteriores. El dispositivo de suministro es un catéter de globo distal coaxial colocado dentro de una vaina de introducción 6F. El espacio anular del catéter se usa como cámara de mezcla de los dos materiales, con el flujo distal ocluido por el inflado del globo. Los materiales se inyectan a través del catéter coaxial y forman un tapón en el modelo tubular. El globo se desinfla y se retira el catéter dejando el "tapón" detrás del mismo. El paso de detrás se deja inmediatamente cerrado y soporta el flujo y la presión fisiológicos.

Se lleva a cabo un experimento in vivo en una arteria femoral porcina. Se accede a la arteria femoral del animal percutáneamente y se coloca el conjunto introductor 7F. Se hace avanzar un catéter de globo de alambre reforzado en la anterior arteria femoral hacia la punta distal de la vaina de introducción. El globo se infla levemente y se retira al lugar de la punción. La vaina de introducción se retira a medida que se tira del globo para ponerlo en contacto con la pared interior de la arteria femoral, deteniendo con eficacia el flujo de sangre que fluye en el paso.

Entonces, los dos materiales descritos anteriormente en la presente invención se infunden en el orificio lateral de la vaina de introducción y se deja que se mezclen dentro de la vaina y que polimericen. También se infunden los materiales a medida que se retira el introductor mientras se deja el globo en el lugar para proteger frente a la formación de un émbolo más adelante. Los materiales llenan el paso, se derraman hacia fuera de la cavidad, y polimerizan, confirmando así la polimerización. Entonces se desinfla el globo y se retira mientras se mantiene la presión en el lugar del paso. Se libera la presión y se muestra que se mantiene durante el movimiento de la pierna. Después de la disección el tapón del gel se muestra intacto y que se detiene con eficacia la hemorragia del lugar del acceso.

Ejemplo 6

Un Kit para el Uso en Quirófano

Se monta un kit para el uso en un quirófano. El kit consiste en dos viales (West Co., Lionville, PA) con tapones de goma y tapas corrugadas que contienen al componente A y al componente B, respectivamente. El componente A y el componente B pueden estar presentes como disoluciones premezcladas que son estables en forma líquida. En este caso las disoluciones se pueden filtrar de forma estéril como disoluciones acuosas, y después se pueden cargar en los viales o en las jeringas. Los viales o las jeringas se pueden envasar de forma aséptica dentro de una bolsa secundaria o envasada al vacío. Si este paquete no se realiza de forma aséptica, entonces el kit se puede envasar bajo condiciones limpias y esterilizarlo usando un procedimiento de radiación para esterilizar el exterior de los viales.

El kit también puede consistir en dos viales llenos de polvo que contienen al componente A y al componente B y dos jeringas pre-cargadas que contienen las disoluciones acuosas tamponadas apropiadas para la reconstitución de los polvos. Los líquidos de reconstitución pueden opcionalmente contener un agente radio-opaco disperso o disuelto dentro de la disolución para ayudar en la visualización de la deposición del agente de tipo embólico. Las jeringas que contienen los líquidos de reconstitución se pueden usar para reconstituir al polvo respectivo contenido en los viales en el momento del procedimiento de la intervención. Preferentemente, las disoluciones tamponadas se seleccionan de tal forma que permitan conseguir una máxima "vida útil" (o vida útil después de la constitución de los polvos) de los polvos y que además permitan la rápida reacción bajo mezcla de los dos líquidos en el lugar del despliegue.

Alternativamente, los líquidos de reconstitución también se pueden cargar en viales que se transformen en jeringas dentro del quirófano. Todos los componentes de los kits, los dos viales que contienen al componente A y al componente B se colocan en un inserto conformado de vacío (u otro recipiente o tipo similar bien conocido por aquellos habituados con la técnica del empaquetamiento médico), y se sellan. Este inserto o bolsa además se puede colocar en un recipiente secundario para proporcionar protección adicional al kit frente a los daños mecánicos. Entonces, el kit se puede esterilizar en una última fase. En el caso de que se usen materiales polimerizables por radicales libres, es apropiada la esterilización de los polvos por óxido de etileno.

Ejemplo 7

Revestimiento de Estabilización del Aneurisma

Es bien conocido en la bibliografía médica que los aneurismas cerebrovasculares y otros aneurismas se pueden estabilizar internamente y externamente llenando el aneurisma con, o revistiéndolo con, materiales polimerizables plásticos, tales como cianoacrilatos y cementos de PMMA. Sin embargo, tales materiales tienen distintas desventajas. Por ejemplo, para el revestimiento externo del aneurisma, tales materiales conocidos previamente tienen una baja viscosidad y no forman un revestimiento fácilmente. Por ejemplo, los cianoacrilatos, forman envolturas frágiles que se rompen y pueden permitir la ruptura del aneurisma. Tales materiales conocidos previamente también presentan problemas de toxicidad.

Sería deseable proporcionar materiales para revestir los aneurismas que fuesen flexibles, fuertes, que se polimerizasen rápidamente, y que fuesen capaces de integrarse con los tejidos parenquimales del cerebro circundantes. Según los principios de la presente invención, se pueden usar los materiales de tipo PEG-diacrilato de un peso molecular y concentración apropiados (tal como los geles alveolares de base redox del ejemplo 1) para revestir un aneurisma. El material puede dar como resultado un gel discreto o una formación de gel alveolar. El gel alveolar puede favorecer la incorporación del gel dentro del tejido debido a su estructura porosa, proporcionando así la estabilización permanente del aneurisma. El material también se puede aplicar gradualmente usando un sistema basado en una jeringa doble y un catéter tal como el descrito anteriormente en la presente invención para formar un revestimiento atraumático.

Además, se puede usar una tela biocompatible, tal como las que típicamente se usan para formar injertos sintéticos como una hoja y envolver el lado exterior de un aneurisma. Para abordar el potencial de que puedan permanecer algunos huecos alrededor de la tela, lo que podría provocar el debilitamiento aneurismal, se inyecta un material de hidrogel polimerizable alrededor y entre de estos espacios, reforzando de ese modo al aneurisma. Las altas presiones dentro del vaso se mantienen por el material de injerto, mientras que el hidrogel proporciona una acción de sellado.

Para los aneurismas que se estabilizan desde dentro del vaso, la mayoría de los materiales de tipo embólico presentan el peligro inherente de embolizar zonas situadas más adelante y causar infartos y apoplejías. Este peligro se puede minimizar por el uso de catéteres apropiados, pero el problema todavía es difícil de eliminar y tiene un alto riesgo de mortalidad asociado con él. Si se despliega un injerto de stent del tipo de material de injerto de tela alrededor del aneurisma y entonces se despliega el material de tipo embólico (tal como los geles de PEG-DA) usando un catéter a través del material de tejido, sería posible usar el material de injerto como una redecilla de seguridad para impedir cualquier embolización en zonas situadas más adelante, y también daría como resultado un buen relleno del aneurisma.

Claims

1. Un aparato para depositar un polímero dentro de un espacio dentro de un cuerpo que comprende:

: A un catéter (11) y un primer prepolímero y un segundo prepolímero que reaccionan de forma espontanea el uno con el otro bajo mezcla para formar un hidrogel biodegradable y biocompatible reticulado químicamente.

: A un catéter (11) con extremos proximal (12) y distal (13), orificios de entrada primero y segundo (14, 15), dispuestos en el extremo proximal (12), orificios de salida primero y segundo (16, 17) dispuestos en el extremo distal (13), un primer lumen (19) que une el primer orificio de entrada (14) con el primer orificio de salida (16), y un segundo lumen (20) que une el segundo orificio de entrada (15) con el segundo orificio de salida (17),

: en donde el catéter (11) se configura para inyectar en el espacio vacío una primera disolución acuosa que comprende al primer prepolímero y una segunda disolución acuosa que comprende al segundo prepolímero que reticulan químicamente de forma espontanea cuando se mezclan, con la primera y segunda disoluciones inyectables a través del primer y segundo lúmenes (19, 20), respectivamente, con el primer y segundo lúmenes configurados para que no tenga lugar dentro del catéter (11) la reticulación prematura.

2. El aparato como el definido en la Reivindicación 1, que además comprende un globo adaptado para sujetar al extremo distal dentro del espacio.

3. El aparato como el definido en la Reivindicación 1 ó 2, que además comprende:

: una cámara de mezcla con un extremo proximal y un extremo distal, la cámara de mezcla unida a los orificios de salida primero y segundo en el extremo proximal y unida a un orificio de extrusión en el extremo distal.

4. El aparato como el definido en la Reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el catéter se configura para ser insertado transcervicalmente dentro de una trompara de Falopio.

5. El aparato como el definido en la Reivindicación 1, 2, 3, ó 4, en donde el catéter además comprende un orificio de entrada del alambre-guía dispuesto en el extremo proximal, un orificio de salida del alambre-guía dispuesto en el extremo distal, y un lumen que une el orificio de entrada del alambre-guía con el orificio de salida del alambre-guía.

6. El aparato como el definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde uno de los primer y segundo lúmenes se adapta para aceptar un alambre-guía para ayudar en la colocación del extremo distal dentro del espacio.

7. El aparato como el definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde una región distal del catéter comprende un material flexible que permite al extremo distal del catéter que sea dirigido por el flujo.

8. El aparato como el definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde el catéter tiene un eje longitudinal y el aparato además comprende dispositivos para doblar selectivamente al extremo distal del catéter del eje longitudinal en una cantidad predeterminada.

9. El aparato como el definido en la Reivindicación 8, en donde el catéter además comprende un lumen de cable de tensionado, y los dispositivos para doblar selectivamente al extremo distal del catéter que comprenden:

: un eje dispuesto en el extremo proximal; y

: un cable de tensionado deslizante dispuesto en el lumen del cable de tensionado, un extremo proximal del cable de tensionado unido con el eje, y un extremo distal del cable de tensionado unido al extremo distal del catéter.

10. El aparato de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, que además comprende un miembro de moldeo inflable dispuesto en el extremo distal.

11. El aparato de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, que además comprende un agente marcador radio-opaco.