ES2324705T3 - Derivados sulfonamida piridinicos, metodo de produccion y su uso. - Google Patents

Derivados sulfonamida piridinicos, metodo de produccion y su uso. Download PDF

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ES2324705T3 ES02772326T ES02772326T ES2324705T3 ES 2324705 T3 ES2324705 T3 ES 2324705T3 ES 02772326 T ES02772326 T ES 02772326T ES 02772326 T ES02772326 T ES 02772326T ES 2324705 T3 ES2324705 T3 ES 2324705T3
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Xavier De Leval
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Abstract

Derivados sulfonamida piridínicos representados por una Fórmula general (I):** ver fórmula** en donde A representa un nitrógeno o un grupo -N=O; X representa Oxígeno, Azufre o un elemento seleccionado del grupo que consiste de (-NR3, -CR3R4, -SO, -SO2, o -CO); en donde R3 y R4 que pueden ser idénticos o diferentes, denotan cada uno independientemente un elemento seleccionado del grupo que consiste de (hidrógeno, un alquilo C 1-12 mono o polihalogenado, un cicloalquilo C 3-8 mono o polihalogenado, un alquilo C 1-12 o un cicloalquilo C 3-8); R1 representa un alquilo C1-12 mono o polihalogenado o un grupo cicloalquilo C3-8 mono o polihalogenado; R 2 representa un grupo cicloalquilo C 3-8 o un grupo arilo sustituido o no se sustituye por uno o varios elementos seleccionado del grupo que consiste de (halógeno, alquilo C1-12, cicloalquilo C3-8, R1, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, nitro, amino, ciano, cianometilo; perhalometilo, monoalquilo C 1-6- o dialquilamino, sulfamaceiteo, alquiltio C 1-6, alquilsulfonilo C 1-6, alquilsulfinilo C 1-6, formilo, alquilcarbonilamino C 1-6,- R 5 ariltio, R 5 arilsulfinilo, R 5 arilsulfonilo, alcoxicarbonilo C 1-6, alcoxicarbonilo C1-6-, -alquilo C1-6; carbamilo; carbamilmetilo; monoalquilo C1-6- o dialquilaminocarbonilo, monoalquilo C1-6o dialquilaminotiocarbonilo, ureido, monoalquilo C1-6- o dialquilaminocarbonilamino, tioureido, monoalquilo C1-6o dialquilaminotiocarbonilamino, monoalquilo C1-6- o dialquilaminosulfonilo, carboxi, carboxi-alquilacilo C1-6, R5 arilo, R 5 arilalquilo, R 5 ariloxi), en donde R5 denota uno o varios grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, hidroxi o alcoxi C1-6, y arilo denota fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.

Description

Derivados sulfonamida piridínicos, método de producción y su uso.
La presente invención se relaciona con nuevas sulfonamidas pirídinicas, con su método de producción, con composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y su uso como sustancias terapéuticamente activa en el tratamiento de enfermedades.
Los nuevos derivados sulfonamida piridínicos, de acuerdo con la invención, se representan por una Fórmula general (I):
100
en donde
A representa un nitrógeno o un grupo -N=O;
X representa oxígeno, azufre o un elemento seleccionado del grupo que consiste de (-NR_{3}, -CR_{3}R_{4}, -SO, -SO_{2}, o -CO); en donde R_{3} y R_{4} que pueden ser idénticos o diferentes, denotan cada uno independientemente un elemento seleccionado del grupo que consiste de (hidrógeno, un alquilo C_{1-12} mono o polihalogenado, un cicloalquilo C_{3-8} mono o polihalogenado, un alquilo C_{1-12} o un cicloalquilo C_{3-8});
R_{1} representa un alquilo C_{1-12} mono o polihalogenado, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} mono o polihalogenado;
R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-8} o
un grupo arilo sustituido o no sustituido por uno o varios elementos seleccionados del grupo que consiste de (halógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8}, R_{1}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, nitro, amino, ciano, cianometilo, perhalometilo, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilamino, sulfamoilo, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilamino C_{1-6},
R_{5} ariltio, R_{5} arilsulfinilo, R_{5} arilsulfonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carbamilo, carbamilmetilo, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminocarbonilo, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminotiocarbonilo, ureido, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminocarbonillamino, tioureido, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminotiocarbonillamino, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminosulfonilo, carboxi, carboxi-alquilo C_{1-6}, acilo, R_{5} arilo, R_{5} arilalquilo, R_{5} ariloxi),
en donde R_{5} denota uno o varios elementos seleccionados del grupo que consiste de (hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}).
"alquilo C_{1-6}" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, propilo, butilo, isopentilo, hexilo, 1-metilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, o 3-metilpentilo.
"alquilo C_{1-12}" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono.
"cicloalquilo C_{3-8}" como se utiliza aquí se refiere a un radical de una cadena de hidrocarburo cíclica saturada que tiene 3 a 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
"alcoxi C_{1-6}" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente recto o ramificado que comprende un grupo alquilo C_{1-6} unido a un éter oxígeno que tiene su valencia libre unida de éter oxígeno y que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi, o terc-butoxi.
"alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un grupo de 2-12 átomos de carbono interrumpido por un átomo de oxígeno tal como -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-O-CH-(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH-(CH_{3})_{2}, o - CH-(CH_{3}), CH_{2}-O-CH_{3}.
"halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"perhalometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo.
"monoalquilamino C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, isopentilamino, o hexiloamino,
"dialquilamino C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un grupo amino en donde los dos átomos de hidrógeno se sustituyen independientemente con una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como dimetilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-butil-N-metilamino, o dihexiloamino.
"alquiltio C_{1-6}" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente recto o ramificado que comprende un grupo alquilo C_{1-6} ligado junto con un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida del átomo de azufre y que tiene 1 tao 6 átomos de carbono tal como metiltio,- etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, pentiltio, o 3-metilpentiltio.
"alquilsulfonilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alquilo C_{1-6} ligado a través de un grupo sulfonilo -(-S-(=O)_{2}-) tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, o 2-metilpentilsulfonilo.
"alquilsulfinilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alquilo C_{1-6} ligado a través de un grupo sulfinilo (-S-(=O)-) tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, pentilsulfinilo, o 2-etilbutilsulfinilo.
"acilo" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alquilo C_{1-6} ligado a través de un grupo carbonilo tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, o valerilo.
"alquilcarbonilamino C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo acilo tal como acetamido, propionamido, iospopropilcarbonilamino, o 2-etilbutilcarbonilamino.
"arilo" como se utiliza aquí se refiere a fenilo, 1-naftilo, o 2-naftilo.
"ariltio" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo ligado junto con un átomo de azufre divalente que tiene su valencia libre unida del átomo de azufre, el grupo arilo se sustituye o no se sustituye por uno o varios elementos de R_{5} tal como feniltio, 1-naftiltio, 2-metilfeniltio, o 3-metoxifeniltio.
"arilsulfinilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo ligado a través de un grupo sulfinilo (-S-(=O)-), el grupo arilo se sustituye o no se sustituye por uno o varios elementos de R_{5} tal como fenilsulfinilo, 2-metilfenilsulfinilo, o 3-cloro-1-naftilosulfinilo.
"arilsulfonilo" como se utiliza aquí, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo ligado a través de un grupo sulfonilo (-S-(=O)_{2}-), el grupo arilo se sustituye o no se sustituye por uno o varios elementos de R_{5} tal como fenilsulfonilo, 2-metilfenilsulfonilo, 4-yodofenilsulfonilo, o 2-naftilosulfonilo.
"alcoxicarbonilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alcoxi C_{1-6} ligado a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, o 2-metilpentoxicarbonilo.
"monoalquilaminocarbonilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquilamino C_{1-6} ligado a través de un grupo carbonilo tal como metilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, o 2-metilbutilaminocarbonilo.
"dialquilaminocarbonilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo dialquilamino C_{1-6} ligado a través de un grupo carbonilo tal como dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo N-metil-N-isopropilaminocarbonilo, N-metil-N-butilaminocarbonilo, o N-propil-N-2-metilbutilaminocarbonilo.
"monoalquilaminotiocarbonilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquilamino C_{1-6} ligado a través de un grupo tiocarbonilo tal como metilaminotiocarbonilo, isopropilaminotiocarbonilo, butilaminotiocarbonilo, 3-metilpentilaminotiocarbonilo, o 1,2-dimetilbutilaminotiocarbonilo.
"dialquilaminotiocarbonilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo dialquilamino C_{1-6} ligado a través de un grupo tiocarbonilo tal como dimetilaminotiocarbonilo, dietilaminotiocarbonilo N-metil-N-isopropilaminotiocarbonilo, o N-metil-N-butilaminotiocarbonilo N-terc-butil-N-hexiloaminotiocarbonilo.
"monoalquilaminocarbonilamino C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo monoalquilaminocarbonilo C_{1-6} tal como metilaminocarbonilamino, etilaminocarbonilamino, propilaminocarbonilamino, 3-metilbutilaminocarbonilamino, o 1,2-dimetilbutilaminocarbonilamino.
"dialquilaminocarbonilamino C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo dialquilaminocarbonilo C_{1-6} tal como dimetilaminocarbonilamino, dietilaminocarbonilamino, N-metil-N-etilaminocarbonilamino, N-metil-N-isopropilaminocarbonilamino, o N-propil-N-pentilaminocarbonilamino.
"monoalquilaminotiocarbonilamino C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo monoalquilaminotiocarbonilo C_{1-6} tal como metilaminotiocarbonilamino, etilaminotiocarbonilamino, propilaminotiocarbonilamino, o 3-metilpentilaminotiocarbonilamino.
"dialquilaminotiocarbonilamino C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un grupo amino en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye con un grupo dialquilaminotiocarbonilo C_{1-6} tal como dimetilaminotiocarbonilamino, dietilaminotiocarbonilamino, N-metil-N-etilaminotiocarbonilamino, N-metil-N-propilaminotiocarbonilamino, N-isopropil--N-hexiloaminotiocarbonilamino, o N-3-metilpentil-N-pentilaminotiocarbonilamino.
"monoalquilaminosulfonilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprenden un grupo monoalquilamino C_{1-6} ligado a través de un grupo sulfonilo tal como metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, hexiloaminosulfonilo, terc-butilaminosulfonilo, o 1,2-dimetilbutilaminosulfonilo.
"dialquilaminosulfonilo C_{1-6}" como se utiliza aquí se refiere a un sustituyente monovalente que comprenden un grupo dialquilamino C_{1-6} ligado a través de un grupo sulfonilo tal como dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, N-metil-N-etilaminosulfonilo, N-metil-N-propilaminosulfonilo, o N-hexil-N-3-metilbutilaminosulfonilo.
"ureido" como se utiliza aquí significa -NH-CO-NH_{2}.
"tioureido" como se utiliza aquí significa -NH-CS-NH_{2}.
"arilalquilo" como se utiliza aquí se refiere a una cadena de carbono saturada recta o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos sustituido con carbohidruro aromático. El grupo arilo se sustituye o no se sustituye por uno o varios elementos de R_{5}.
"ariloxi" como se utiliza aquí se refiere a fenoxi, 1-naftilooxi o 2-naftilooxi, el grupo arilo se sustituye o no se sustituye por uno o varios elementos de R_{5}.
"R_{5} arilo" como se utiliza aquí se refiere a arilo sustituido o no sustituido R_{5}.
Esta invención también se refiere a todos los isómeros ópticos de derivados de sulfonamidas piridínicas cubiertas por la Fórmula (I), particularmente los isómeros ópticamente activos, y sus mezclas incluyen sus mezclas racémicas.
Cuando en la Fórmula general (I), uno tiene un átomo de carbono asimétrico, la invención se refiere bien a isómeros ópticos puros diferentes a la mezcla racémica.
La invención se refiere también a formas tautoméricas de los derivados sulfonamida piridínico y a sales farmacológicamente aceptables de los derivados cubiertos por la Fórmula (I).
Mediante sales farmacológicamente aceptables de los derivados, uno significa sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, sales de metal farmacéuticamente aceptables o sales de amonio opcionalmente alquilatadas.
Las clases preferidas de derivados sulfonamida piridina de acuerdo con la Fórmula general son especialmente aquellas en el que R_{1} es trifluorometilo.
La sulfonamida piridina más preferida es N-(3-fenoxi-4-piridinil)-trifluorometanosulfonamida.
En otro aspecto, la invención también se relaciona con un método para producir los derivados mencionados anteriormente. El método comprende las etapas de
a)
convertir en N-óxido de piridina, un compuesto piridínico no sustituido en la posición 4 y
b)
hacer reaccionar el N-óxido piridina resultante con un reactivo de nitración para obtener un derivado N-óxido piridina 4-nitrosustituido.
El compuesto piridínico puede ser cualquier derivado piridínico no sustituido en la posición 4 y susceptible para hacer reaccionar con un oxidante tal como H_{2}O_{2}.
El compuesto piridínico no sustituido en la posición 4 puede ser por ejemplo 3-bromopiridina o 3-metilpiridina como se ilustra en las figuras 1 y 2.
La conversión del compuesto piridínico en el N-óxido piridina se describe por ejemplo en Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, p 828, 1963.
Por agente de nitración uno significa una mezcla de 1:-1 a 1:-2 partes de ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico concentrado se puede agregar entre TA a 100ºC y bajo agitación continua para el N-óxido piridina.
El método de producción de los derivados sulfonamida piridínicos se ilustra en las figuras 1 y 2 en donde.
La Figura 1 representa una síntesis esquemática de compuestos con un ligado O, S, SO, SO_{2}, NR_{3} y CR_{3}R_{4} y
La Figura 2 representa una síntesis esquemática de compuestos con un ligado CO y CH_{2}.
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Figura 1
El N-óxido piridina de la Fórmula 1a se puede preparar a partir de 3-bromopiridina que se puede oxidar utilizando varios oxidantes tal como H_{2}O_{2}. La nitración en la posición 4 del N-óxido piridina se puede alcanzar mediante una mezcla de ácidos nítricos y sulfúricos para formar 1b. La síntesis de 1c se puede realizar mediante la reacción de 1b con un derivado cicloalcano tal como un ciclopentano, un ciclohexano, un derivado cicloheptano o un derivado benceno en la presencia de una base inorgánica adecuada tal como K_{2}CO_{3} o NaOH en un disolvente inerte tal como acetonitrilo o diclorometano. El N-óxido nitropiridina 1c se convierte en la aminopiridina 1d por vía de una reacción de reducción utilizando un reactor tal como hierro en la presencia de ácido acético.
Para esta reacción, se puede agregar agua a la mezcla y la temperatura puede variar de temperatura ambiente al reflujo del disolvente. La síntesis de la sulfonamida 1e se completa mediante la reacción del derivado amino piridina sustituida 1d y el derivado sulfonilo apropiado tal como cloruro de sulfonilo, fluoruro de sulfonilo o anhídrido sulfónico en la presencia de una base inorgánica adecuada tal como K_{2}CO_{3} o NaOH en disolvente anhidro inerte tal como acetonitrilo, dioxano o diclorometano. La oxidación de 1e utiliza un oxidante tal como H_{2}O_{2} para formar 1f.
La síntesis del sulfóxido y la familia sulfona 1i y 1j se realiza a través de oxidación del derivado tio 1c mediante un oxidante tal como ácido meta-cloroperbenzoico para formar 1 g. Esta oxidación se sigue mediante una reducción (1h) y la formación de la sulfonamida (1i) y finalmente mediante una oxidación (1j) de la piridina comparable con los métodos utilizados para la preparación de 1d, 1e y 1f.
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Figura 2
La síntesis de los derivados ceto se alcanza mediante la ruta del esquema 2. Así el esquema empieza por una oxidación de 3-metilpiridina mediante peróxido de hidrógeno en la presencia de ácido acético (2a). La nitración mediante ácido nítrico y ácido sulfúrico en la posición 4 del N-óxido conduce a la formación de 2b. El grupo metilo de 2b se oxida por KMnO_{4} para producir el ácido carboxílico 2c. La síntesis del derivado ciano 2d se alcanza en tres etapas. El primero es una conversión de ácido carboxílico en haluro carboxílico por SOCl_{2}. El segundo es la formación de carboxamida y la última etapa es deshidratación de la amida para formar el nitrilo 2d. El ligado ceto se prepara mediante reacción entre 2d y un compuesto organomagnesio tal como un bromuro alquil magnesio o un bromuro aril magnesio. El grupo ceto luego se protege como un acetal mediante la reacción de 2e y etilenglicol en un medio acídico. Después que, el grupo nitro y el N-óxido de 2f se reduce por hierro en la presencia de ácido acético para producir 2g. Estos compuestos reaccionan con el cloruro de sulfonilo apropiado tal como un cloruro de sulfonilo alquilo o arilo para formar la sulfonamida 2h. El acetal se puede hidrolisar para generar el compuesto ceto 2i. La última etapa es una oxidación de la piridina 2i mediante H_{2}O_{2} para formar 2j. La conversión de los compuestos ceto en los derivados metilenos correspondientes se alcanza por una reacción Wolff-Kishner como se describe en Organic Reactions, Vol IV, p 378, 1948.
El método de producción también se ilustra mediante los ejemplos aquí.
El análisis elemental (C,-H,-N,-S) se ha realizado y corresponde a la fórmula teórica (+/-0.4%). IR y espectro 1H-RMN están de acuerdo con las formulas propuestas.
El espectro Infra-rojo (IR) hecha en 1 mg de sustancias diferentes se han registrado por medio de FT-IR Perkin Elmer 1750 y píldoras KBr de 250 mg.
Después de disolución en DMSO-d6, el espectro 1H-RMN de diferentes moléculas se ha registrado en un aparato Bruker 400.
Los puntos de fusión de las moléculas obtenidas se han determinado en un aparato Büchi-Tottoli.
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Ejemplo 1
Preparación de N-(3-fenoxi-4-piridinil)-trifluorometanosulfonamida (compuesto I)
Etapa 1: A 1.58 g de 3-bromopiridina (10 mmol) disuelto en 6 mL de ácido acético glacial, se agrega 4 mL de 30% peróxido de hidrógeno. La solución se calienta con reflujo durante 48 horas. El disolvente se evapora bajo depresión. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna utilizando acetato de etilo como el eluyente. Rendimiento: 64% (aceite).
IR (KBr): 3109 (C-H), 1595 (C=N), 1468 (C=C), 1292 (N-O) cm^{-1}.
Etapa 2: A 1.74 g de N-óxido 3-bromopiridina disuelto en 4 mL de ácido sulfúrico concentrado, una mezcla de 4 mL de ácido sulfúrico concentrado y 6.7 mL de ácido nítrico concentrado se agrega bajo agitación continua. La solución se calienta a 90ºC durante 90 minutos. Luego la solución se vierte en hielo y complementa con a 50% de solución acuosa de NaOH hasta que se completa la precipitación del compuesto final. El sólido amarillo se filtra y se lava con agua para dar 1.51 g de 3-bromo-4-nitropiridina N-óxido.
Rendimiento: 69%. pf: 149ºC. IR (KBr): 3099 (C-H), 1589 (C=N), 1552, 1338 (NO2), 1295 (N-O), 643 (C-Br) cm^{-1}.
Etapa 3: 4.8 mL de 10% de solución acuosa de NaOH se agregan a 1.12 g de fenol. Después de agitar durante 5 minutos, el agua se evapora bajo presión reducida. Un sólido blanco se obtiene y se toma mediante 10 mL de acetonitrilo y la suspensión resultante se complementa con 2.19 g de 3-bromo-4-nitropiridina N-óxido. La mezcla obtenida se calienta bajo reflujo durante 5 minutos. La mezcla se vierte adicionalmente en hielo y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación del disolvente, un residuo sólido se purifica por cromatografía de columna utilizando acetato de etilo como el eluyente para dar 1.27 g de un sólido amarillo.
Rendimiento: 54%. pf: 109ºC. IR (KBr): 3109 (C-H), 1606 (C=N), 1507, 1313 (NO_{2}), 1219 (N-O)-cm^{-1}.
Etapa 4: 2.32 g de 4-nitro-3-fenoxipiridina N-óxido disuelto en 55 mL de ácido acético y 14 mL de agua se calientan bajo reflujo. Luego 3.48 g de polvo de hierro se agregan y el reflujo se mantiene durante12 horas. La solución de filtra y se evapora bajo presión reducida. Un residuo aceitoso se toma con agua y el pH se ajusta a 10 mediante la adición de 10% de solución acuosa de NaOH. La suspensión de filtra y el filtrado se extrae mediante acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación, 4-amino-3-fenoxipiridina se obtiene como un aceite amarillo.
Rendimiento: 80-90%.
Etapa 5: A 1.81 g de 4-amino-3-fenoxipiridina disuelto en 112 mL de acetonitrilo seco se agregan 8.29 g de carbonato de potasio anhidro. La suspensión se agita durante 5 minutos y se agregan 2.02 mL de cloruro trifluorometanosulfonilo. La mezcla se agita durante 12 h, luego se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se toma con 10% de solución acuosa de NaOH y el pH de la solución se ajusta a 5 con 1 N HCl para separar 2.53 g de un compuesto final como un sólido blanco.
Rendimiento: 80%; pf: 239ºC; IR (KBr): 2807, 2728, 2648 (N+-H), 1633 (C=N), 1473 (C=C), 1343, 1129 (SO_{2}) cm^{-1}; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): d 6.95 (d, 2H, H-2' + H-6'), 7.11 (t, 1H, H-4'), 7.36 (t, 2H, H-3' + H-5'), 7.81 (d,- 1H, H-5), 8.30 (d, 1H, H-6), 8.43 (s, 1H, H-2), 13,90 (bs, N-H); Anal (C_{12}H_{9}N_{2}O_{3}SF_{3}) C, H, N, S.
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Ejemplo 2
Preparación de N-(3-(4-clorofenoxi)-4-piridinil)-trifluorometanosulfonamida
Etapa 1 y Etapa 2: Similar al ejemplo 1.
Etapa 3: 4 mL de 10% de solución acuosa de NaOH se agregan a 1.4 g de 4-clorofenol. Después de agitar durante 5 minutos, el agua se evapora bajo presión reducida. Un sólido blanco se obtiene y se toma mediante 10 mL de acetonitrilo y la suspensión resultante se complementa con 2 g de 3-bromo-4-nitropiridina N-óxido para obtener una mezcla que luego se calienta bajo reflujo durante 5 minutos. La mezcla se filtra adicionalmente y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtiene un sólido y se disuelve en una cantidad mínima de metanol y N-óxido 4-nitro-3-(4-clorofenoxi)-piridina se precipita mediante la adición de agua. El precipitado se recolecta mediante filtración para dar 1.15 g de un sólido amarillo.
Rendimiento: 47%. pf: 101-102ºC. IR (KBr): 3117, 3029 (C-H), 1610 (C=N), 1213 (N-O), 1100 cm^{-1}.
Etapa 4: 0.37 g de N-óxido 4-nitro-3-(4-clorofenoxi)-piridina disuelto en 9 mL de ácido acético y 2 mL de agua se calientan bajo reflujo. A tal solución caliente se agrega 0.5 g de polvo de hierro y el reflujo se mantiene durante1 hora. Se obtiene una suspensión y se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Se obtiene un residuo aceitoso y se toma con agua y el pH se ajusta a 10 mediante la adición de 10% de solución acuosa de NaOH. La suspensión resultante de filtra y el filtrado se extrae mediante acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación, 4-amino-3-(4-clorofenoxi)-piridina se obtiene como un aceite amarillo.
Rendimiento: 80-90%.
Etapa 5: A 0.56 g de 4-amino-3-(4-clorofenoxi)-piridina disuelto en 20 mL de acetonitrilo seco se agrega 1 g de carbonato de potasio anhidro. La suspensión se agita durante 5 minutos y se agregan 0.794 mL de cloruro trifluorometanosulfonilo. La mezcla se agita durante 15 minutos, luego se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma con a 10% de solución acuosa de NaOH y el pH de la solución se ajusta a 7 con 1 N HCl para separar 0.61 g del compuesto final como un sólido blanco que se filtra, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 68%; pf: 222-223ºC; IR (KBr): 2810, 2732, 2648 (N+-H), 1636 (C=N), 1474 (C=C), 1344, 1130 (SO_{2}) cm^{-1}.
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Ejemplo 3
Preparación de N-(3-(3,5-diclorofenoxi)-4-piridinil)-trifluorometanosulfonamida
Etapa 1 y Etapa 2: Similar al ejemplo 1
Etapa 3: 4.32 mL de 10% de solución acuosa de NaOH se agregan a 1.76 g de 3,5-diclorofenol. Después de agitar durante 5 minutos, el agua se evapora bajo presión reducida. Un sólido blanco se obtiene y se toma mediante 10 mL de acetonitrilo y la suspensión se complementa con 2 g de 3-bromo-4-nitropiridina N-óxido y luego se calienta bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla de filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtiene un sólido y se suspende en una cantidad mínima de metanol frío y N-óxido 4-nitro-3-(3,5-diclorofenoxi)-piridina se recolecta mediante filtración para dar 1.25 g de un sólido final amarillo.
Rendimiento: 47%. pf: 160-161ºC. IR (KBr): 3051, 3014 (C-H), 1610 (C=N), 1584, 1309 (NO_{2}), 1227 (N-O)-cm^{-1}.
Etapa 4: 0.95 g de N-óxido 4-nitro-3-(3,5-diclorofenoxi)-piridina disuelto en 18 mL de ácido acético y 5 mL de agua se calientan bajo reflujo. A una solución caliente se agregan 1.12 g de polvo de hierro y el reflujo se mantiene durante 12 horas. La solución de filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Un residuo aceitoso se obtiene y se toma con agua y el pH se ajusta a 10 mediante la adición de 10% de solución acuosa de NaOH. La suspensión se filtra y el filtrado se extrae mediante acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación, 4-amino-3-(3,5-diclorofenoxi)-piridina se obtiene como un aceite amarillo.
Rendimiento: 80-90%.
Etapa 5: A 0.45 g de 4-amino-3-(3,5-diclorofenoxi)-piridina disuelto en 20 mL de acetonitrilo seco se agregan 0.73 g carbonato de potasio anhidro. La suspensión se agita durante 5 minutos y se agregan 0.551 mL de cloruro trifluorometanosulfonilo. La mezcla se agita durante 30 minutos, luego se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtiene un residuo y se toma con de 10% de solución acuosa de NaOH y el pH de la solución se ajusta a 7 con 1 N HCl para separar 0.33 g del compuesto final como un sólido blanco que se filtra, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 49%; pf: 219-220ºC; IR (KBr): 2921, 2820, 2653 (N+-H), 1633 (C=N), 1486 (C=C), 1344, 1126 (SO_{2}) cm^{-1}.
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Ejemplo 4
Preparación de N-(3-(4-bromofenoxi)-4-piridinil)-trifluorometanosulfonamida
Etapa 1 y Etapa 2: Similar al ejemplo 1.
Etapa 3: 5.5 mL de 10% de solución acuosa de NaOH se agregan a 1.88 g de 4-bromofenol. Después de agitar durante 5 minutos, el agua se evapora bajo presión reducida. Un sólido blanco se obtiene y se toma mediante 10 mL de acetonitrilo y la suspensión se complementa con 2 g de N-óxido 3-bromo-4-nitropiridina y luego se calienta bajo reflujo 5 minutos. La mezcla de filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Se obtiene un sólido y se disuelve en un mínimo de metanol y N-óxido 4-nitro-3-(4-bromofenoxi)-piridina se precipita mediante la adición de agua. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua y se seca, para dar 0.96 g de un sólido amarillo.
Rendimiento: 34%.mp: 124-125ºC. IR (KBr): 3106 (C-H), 1605 (C=N), 1565, 1312 (NO_{2}), 1212 (N-O)-cm^{-1}.
Etapa 4: 3 g de N-óxido 4-nitro-3-(4-bromofenoxi)-piridina disuelto en 72 mL de ácido acético y 18 mL de agua se calientan bajo reflujo. A una solución caliente se agregan 4.2 g de polvo de hierro y el reflujo se mantiene durante12 horas. La solución de filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. El residuo aceitoso se obtiene y se toma con agua y el pH se ajusta a 10 mediante la adición de 10% de solución acuosa de NaOH. La suspensión de filtra y el filtrado se extrae mediante acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación, 4-amino-3-(4-bromofenoxi)-piridina se obtiene como un aceite amarillo.
Rendimiento: 80-90%.
Etapa 5: A 0.2 g de 4-amino-3-(4-bromofenoxi)-piridina disuelto en 20 mL de acetonitrilo seco se agregan 2.25 g carbonato de potasio anhidro. La suspensión se agita durante 5 minutos y se agregan 0.235 mL de cloruro trifluorometanosulfonilo. La mezcla se agita durante 1 hora, luego se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se toma un residuo con 10% de solución acuosa de NaOH y el pH de la solución se ajusta a 7 con 1 N HCl para separar 0.21 g del compuesto final como un sólido blanco.
Rendimiento: 70%; pf: 245-246ºC; IR (KBr): 2809, 2732, 2648 (N+-H), 1635 (C=N), 1473 (C=C), 1344, 1130 (SO_{2})-cm^{-1}.
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Ejemplo 5
Preparación de N-(3-(3-clorofenoxi)-4-piridinil)-trifluorometanosulfonamida
Etapa 1 y Etapa 2: Similar al ejemplo 1.
Etapa 3: 4 mL de 10% de solución acuosa de NaOH se agregan a 1.4 g de 3-clorofenol. Después de agitar durante 5 minutos, el agua se evapora bajo presión reducida. Un sólido blanco se obtiene y se toma mediante 40 mL de acetonitrilo y la suspensión se complementa con 2 g de N-óxido 3-bromo-3-nitropiridina y luego se calienta bajo reflujo durante 5 minutos. La mezcla de filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtiene un sólido y se disuelve en una cantidad mínima de metanol frío y N-óxido 4-nitro-3-(3-clorofenoxi)-piridina se recolecta mediante filtración para dar 1.06 g de un sólido amarillo.
Rendimiento: 42%. pf: 105-106ºC. IR (KBr): 3056 (C-H), 1604 (C=N), 1568, 1318 (NO_{2}), 1219 (N-O)-cm^{-1}.
Etapa 4: 1 g de N-óxido 4-nitro-3-(3-clorofenoxi)-piridina disuelto en 20 mL de ácido acético y 6 mL de agua se calientan bajo reflujo. A una solución caliente se agregan 2.98 g de polvo de hierro y luego se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La suspensión de filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se obtiene y se toma con agua y el pH se ajusta a 10 mediante la adición de 10% de solución acuosa de NaOH. La suspensión de filtra y el filtrado se extrae mediante acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación, 4-amino-3-(3-clorofenoxi)-piridina se obtiene como un aceite
amarillo.
Rendimiento: 90%.
Etapa 5: A 0.2 g odef 4-amino-3-(3-clorofenoxi)-piridina disuelto en 15 mL de diclorometano seco se agregan 0.5 mL de trietilamina. La solución se agita durante 5 minutos y se agregan 0.19 mL de cloruro trifluorometanosulfonilo. La mezcla se agita durante 12 h, luego se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma con 10% de solución acuosa de NaOH y el pH de la solución se ajusta a 7 con 1 N HCl para separar 0.2 g del compuesto final como un sólido blanco que se filtra, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 73%; pf: 198-199ºC; IR (KBr): 2896, 2815, 2650 (N+-H), 1632 (C=N), 1473 (C=C), 1343, 1129 (SO_{2}) cm^{-1}.
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Ejemplo 6
Preparación de N-(3-tiofenoxi-4-piridinil)-trifluorometanosulfonamida
Etapa 1 y Etapa 2: Similar al ejemplo 1.
Etapa 3: 2 mL de tiofenol se disuelve en 80 mL de tolueno. Se agrega 2.5 g de K_{2}CO_{3} y la suspensión se calienta hasta que ocurre reflujo. Luego, 4 g de N-óxido 3-bromo-4-nitropiridina se agrega y el reflujo se mantiene durante 2 horas. La mezcla de filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se toma un residuo mediante una cantidad mínima de etanol frío y N-óxido 4-nitro-3-tiofenoxipiridina se recolecta mediante filtración para dar 2.52 g de un sólido amarillo.
Rendimiento: 55%. pf: 147-148ºC. IR (KBr): 3065 (C-H), 1588 (C=N), 1548, 1329 (NO2), 1230 (N-O)-cm^{-1}.
Etapa 4: 0.5 g de N-óxido 4-nitro-3-tiofenoxipiridina disuelto en 20 mL de ácido acético glacial se calientan bajo reflujo. A una solución caliente se agregan 0.37 g de polvo de hierro y el reflujo se mantiene durante 2 horas. La solución de filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se obtiene y se toma con agua y el pH se ajusta a 10 mediante la adición de 10% de solución acuosa de Solución NaOH. La suspensión de filtra y el filtrado se extrae mediante acetato de etilo. Las capas orgánicas se recolectan y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de evaporación, 4-amino-3-tiofenoxipiridina se obtiene como un aceite amarillo.
Rendimiento: 90%.
Etapa 5: A 0.45 g de 4-amino-3-tiofenoxipiridina disuelto en 20 mL de acetonitrilo seco se agregan 1.84 g de carbonato de potasio anhidro. La suspensión se agita durante 5 minutos y se agregan 0.47 mL de cloruro trifluorometanosulfonilo. La mezcla se agita durante 4 h, luego se filtra y el acetonitrilo se evapora bajo presión reducida. El residuo se toma con 10% de solución acuosa de NaOH y el pH de la solución se ajusta a 5 con 1 N HCl para separar 0.36 g del compuesto final como un sólido blanco que se filtra, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 50%; pf: 188-189ºC; IR (KBr): 2807, 2728, 2648 (N+-H), 1633 (C=N), 1473 (C=C), 1343, 1129 (SO_{2}).
La invención también se refiere al uso de los derivados sulfonamida piridínicos cubiertos por la Fórmula (1) y sus sales para la fabricación de fármaco para el tratamiento y/o prevención de enfermedades tal como inflamación, artrosis, cáncer, angiogenia y asma y para otras patologías en la que ellos pueden jugar un papel de inhibidor COX-2 selectivo.
Las Prostaglandinas (PG) son mediadores clave involucrados en los procesos de inflamación. De acuerdo con Bergström, S.; Ryhage, R.; Samuelsson, B.; Sjövall, J. in J. Biol. Chem., 1963, 238, 3555-3563. Las prostaglandinas se sintetizan mediante ciclooxígenasas (COX) de ácido araquidónico.
Diferentes clases de fármacos anti-inflamatorios en la marca inhiben la síntesis de PG al inhibir aquellas enzimas.
Las enzimas COX existen bajo dos isoformas distintas. El COX-1 es una enzima constitutiva responsable de la producción fisiológica de PG. Esta enzima se involucra en varios procesos homeostáticos y así se considera como una enzima "de limpieza". En contraste, el COX-2 es una enzima inducible que se produce principalmente durante procesos de inflamación.
Adicionalmente, de acuerdo con Crofford L., Lipsky P., Brooks P., Abramson S., Simon L., van de Putte L. in. Arthritis Rheum., 2000, 43, 4-13, el COX-2 se expresa durante diferentes patologías tal como artrosis, angiogenia y asma.
Un problema con la inhibición de COX-1 mediante fármacos anti-inflamatorios no estereoides comunes (NSAID) son los efectos colaterales tal como ulceración gástrica.
La presente invención trata con el uso de nuevos inhibidores COX-2 selectivos representados por los derivados sulfonamida piridínicos descritos anteriormente. Tales nuevos inhibidores COX-2 selectivos ventajosamente no exhiben tales efectos colaterales.
Los derivados sulfonamida piridínicos descritos anteriormente han sido evaluados como inhibidores COX en una prueba in Vitro y una prueba in vivo. Por el ensayo in vitro la metodología se describe by X. de Leval, J. Delarge, P. Devel, P. Neven, C. Michaux, B. Masereel, B. Pirotte, J.-L. David, Y. Henrotin, J.-M. Dogné. in Prostaglandins, Leukot., Essent. Fatty Acids, 2001, 64, 211-216.
Las evaluaciones farmacológicas de N-(3-fenoxi-4-piridinil)-trifluorometanosulfonamida (compuesto 1) se registran en la Tabla 1 que describe IC_{50} estimado para el compuesto 1 en ensayo sanguíneo completo.
1
La actividad de los derivados también se evalúa al utilizar un modelo farmacológico de edema en patas de ratas.
En el modelo de edema en patas de ratas inducido por carragenina, se utilizan ratas Wistar. El peso medio de los animales es 250 g. Los animales se tratan con una inyección intraperitoneal del fármaco en la concentración apropiada (solución en la concentración de 10 mg/mL en DMSO). La carragenina lambda (0.1 mL; 1%) se inyecta una hora después en la región plantar de la pata delantera derecha. Tres horas después, a las ratas se les practica eutanasia mediante inyección de nembutal (100 mg/kg) y las patas se cortan en el anca. La inflamación se calcula como un porcentaje de incremento en el peso de control de pata.
TABLA 2 Reporta el efecto del compuesto 1 en edema de pata de ratas
2
Los resultados se expresan como el porcentaje de crecimiento de la pata después de la inyección de carragenano (media \pm desviación estándar, n = 6).
Aquellas tablas claramente muestran que el compuesto 1 es activo como inhibidor COX-2 y presenta un efecto anti-inflamatorio in vivo.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado sulfonamida piridínico o su sal farmacéuticamente aceptable con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica junto con uno o más portadores o diluyentes aceptables.
La composición farmacéutica puede estar en una forma de una dosificación oral unitaria o dosificación parenteral unitaria.

Claims (10)

1. Derivados sulfonamida piridínicos representados por una Fórmula general (I):
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3 
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en donde
A representa un nitrógeno o un grupo -N=O;
X representa Oxígeno, Azufre o un elemento seleccionado del grupo que consiste de (-NR_{3}, -CR_{3}R_{4}, -SO, -SO_{2}, o -CO); en donde R_{3} y R_{4} que pueden ser idénticos o diferentes, denotan cada uno independientemente un elemento seleccionado del grupo que consiste de (hidrógeno, un alquilo C_{1-12} mono o polihalogenado, un cicloalquilo C_{3-8} mono o polihalogenado, un alquilo C_{1-12} o un cicloalquilo C_{3-8});
R_{1} representa un alquilo C_{1-12} mono o polihalogenado o un grupo cicloalquilo C_{3-8} mono o polihalogenado;
R_{2} representa un grupo cicloalquilo C_{3-8} o
un grupo arilo sustituido o no se sustituye por uno o varios elementos seleccionado del grupo que consiste de (halógeno, alquilo C_{1-12}, cicloalquilo C_{3-8}, R_{1}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, nitro, amino, ciano, cianometilo; perhalometilo, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilamino, sulfamaceiteo, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, formilo, alquilcarbonilamino C_{1-6},- R_{5} ariltio, R_{5} arilsulfinilo, R_{5} arilsulfonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}-, -alquilo C_{1-6}; carbamilo; carbamilmetilo; monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminocarbonilo, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminotiocarbonilo, ureido, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminocarbonilamino, tioureido, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminotiocarbonilamino, monoalquilo C_{1-6}- o dialquilaminosulfonilo, carboxi, carboxi-alquilacilo C_{1-6}, R_{5} arilo, R_{5} arilalquilo, R_{5} ariloxi),
en donde R_{5} denota uno o varios grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}, y arilo denota fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.
2. Derivados sulfonamida piridínico de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque R_{1} es trifluorometilo.
3. Derivados sulfonamida piridínicos de acuerdo con la reivindicación 2 caracterizado porque A es Nitrógeno, X es oxígeno, R_{1} es trifluorometilo y R_{2} es fenilo.
4. Derivados sulfonamida piridínicos de acuerdo con la reivindicación 1 a 3 que actúa como el inhibidor COX-2 selectivo.
5. Un método para producir los derivados sulfonamida piridínicos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende las etapas de
a)
convertir en un N-óxido piridina, un compuesto piridínico no sustituido en la posición 4 y
b)
hacer reaccionar el N-óxido piridina resultante con un reactivo de nitración para obtener un derivado N-óxido piridina 4-nitrosusustituido, que se convierte adicionalmente al derivado 4-amino y se hace reaccionar mediante métodos conocidos en la técnica para dar el compuesto 4-sulfonamida deseado.
6. Derivados sulfonamida piridínicos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable con un ácido o base farmacéutico o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma para su uso como la sustancia activa en los fármacos.
7. Derivados sulfonamida piridínicos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal farmacéuticamente aceptable con un ácido o base farmacéutico o cualquier isómero óptico o mezclas de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para su uso en el tratamiento de inflamación.
8. La composición farmacéutica comprende un derivado sulfonamida piridínico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o su sal farmacéuticamente aceptable con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezclas de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica o cualquier forma tautomérica junto con uno o más portadores o diluyentes aceptables.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en una forma de una unidad de dosificación oral o unidad de dosificación parenteral.
10. Uso de un derivado sulfonamida piridínico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento.
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