ES2320489T3 - Sales o complejos de donantes de grupos metilo con acido fitico o sus derivados y procedimiento para la sintesis de los mismos. - Google Patents

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Abstract

Sal o complejo de un compuesto donante de grupos metilo seleccionado entre el grupo que comprende Sadenosil-L-metionina y N,N,N-trimetilglicina con ácido fítico o con inositol fosforilado, que es ácido fítico que tiene uno o más grupos fosfóricos salificados con cationes metálicos.

Description

Sales o complejos de donantes de grupos de metilo con ácido fítico o sus derivados y procedimiento para la síntesis de los mismos.
La presente invención se refiere a nuevas sales o complejos de donantes de grupos metilo con ácido fítico o sus derivados y a un procedimiento para la síntesis de los mismos. De forma más específica, la presente invención se refiere a la producción de sales o quelatos de donantes de grupos metilo, tales como S-adenosil-L-metionina o SAMe y betaína o trimetilglicina, con ácido fítico o con inositol fosforilado, con la formación de compuestos estables totalmente naturales que tienen la actividad biológica típica de los donantes de grupos metilo de partida en combinación con, y potenciada por, la actividad biológica típica del ácido fítico y del inositol.
Como es bien conocido, la expresión donantes de grupos metilo se utiliza para referirse a las sustancias metiladas orgánicas naturales que tienen grupos metilo biológicamente lábiles que se pasan fácilmente a otras moléculas a través de una reacción de transmetilación. A través de esta reacción se suministran grupos metilo por parte de una molécula donante de grupos metilo hasta otra molécula, cambiando así de forma radical sus propiedades químico-físicas y sus funciones biológicas, lo que hace posible de ese modo la biosíntesis de moléculas con funciones fisiológicas bien definidas en los procesos del cuerpo. Las reacciones de metilación, que se encuentran catalizadas por enzimas que pertenecen al tipo de la transferasa, transmetilasa o metiltransferasa, influyen, por ejemplo, en la expresión génica, en la función de las membranas celulares y en la acción de varias hormonas y neurotransmisores. De hecho, las vitaminas, hormonas, neurotransmisores, ácidos nucleicos, enzimas y anticuerpos dependen, en todos los casos, de la transferencia de grupos metilo para su síntesis y para llevar a cabo sus funciones en el cuerpo.
En particular, los grupos metilo convierten la homocisteína [HS(CH_{2})_{2}CH(NH_{2})-COOH], que es un aminoácido tóxico, en el aminoácido metionina que contiene azufre, [CH_{3}S(CH_{2})_{2}CH(NH_{2})COOH], que es un aminoácido beneficioso, que es a su vez un donante de grupos metilo presente en todas las proteínas. De hecho, el cuerpo solo utiliza pequeñas cantidades de homocisteína y su acumulación puede causar trastornos cardiovasculares. Para contrarrestar lo anterior, de hecho un mecanismo que posee el cuerpo para la desintoxicación es la metilación.
Entre las sustancias naturales que tienen actividad donante de grupos metilo -además del aminoácido metionina ya mencionado y de la colina, otro nutriente esencial ampliamente distribuido en los alimentos, que también tiene una molécula con grupos metilo fácilmente transferibles [(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})_{2}OH]- una sustancia preeminente es la SAM o SAMe, S-adenosil-L-metionina (también conocida como ademetionina). Es un compuesto natural que se encuentra en todos los seres vivos -bacterias, hongos, plantas y animales, incluyendo al hombre- y es el elemento clave de muchos procesos bioquímicos.
Los productos que contienen SAMe se componen de una mezcla de dos diastereoisómeros: (RS)-(+)-SAMe y (SS)-(+)-SAMe, que tienen las siguientes fórmulas estructurales:
1
Se ha demostrado que solo uno de estos dos diastereoisómeros, (SS)-(+)-SAMe, es biológicamente activo para la transmetilación y que éste se racemiza de forma espontánea, lo que conduce a la formación del diastereoisómero inactivo (RS)-(+)-SAMe. En los seres vivos, la SAMe se forma por medio de la acción de enzimas (S-adenosilmetionina sintetasa o S-adenosiltransferasa) en el citoplasma, partiendo de la metionina ingerida procedente de los alimentos y del ATP que se encuentra como reserva de energía en cualquier célula viva.
La SAMe lleva a cabo una función fundamental en muchos procesos de transmetilación vinculados a las funciones biológicas vitales del cuerpo, entre los que se encuentran la conversión del neurotransmisor serotonina en melatonina, la síntesis de creatina, que es una reserva de energía fundamental del tejido muscular, la reincorporación de la glutationa, que es un importante antioxidante, la biosíntesis de colina y de fosfatidilcolina, de la que la colina es el precursor. Debido a su papel en la síntesis de neurotransmisores, la SAMe se utiliza con éxito en el tratamiento de la depresión y también tiene aplicaciones en otros campos médicos, incluyendo trastornos hepáticos crónicos, lipemia, adiposis y aterosclerosis.
Otro donante de grupos metilo con importantes funciones biológicas es la betaína o trimetilglicina (TMG), de forma más precisa la N,N,N-trimetilglicina, que tiene la fórmula [(CH_{3})_{3}N^{+}(CH_{2})COO^{-}]. La última representa el análogo oxidado de la colina, y se produce en el cuerpo en el marco del metabolismo de la colina. Este aminoácido cuaternario se encuentra ampliamente en plantas y animales y también se encuentra presente en grandes cantidades en las melazas azucaradas, en las semillas de algodón y en el germen de trigo. Su forma principal es anhidra, pura al 97%, apareciendo como un producto cristalino. Cuando se ingiere, se transforma rápidamente por medio de una reacción de transmetilación, a nivel hepático, en el aminoácido terciario dimetilglicina (DMG), lo que proporciona todos los beneficios típicos de la DMG para la mejora del metabolismo celular, del sistema inmunológico y de la utilización del oxígeno y para la mejora, de esta forma, de la adaptación del cuerpo a la sobrecarga física y mental.
Además, la trimetilglicina es activa de forma similar a los otros donantes de grupos metilo en la reducción de los niveles de homocisteína del cuerpo y también se recomienda como agente lipotrófico y hepatoprotector en trastornos hepáticos.
En resumen, por consiguiente, la transferencia de un grupo metilo de la betaína da como resultado toda una serie de efectos, debido a la formación de dimetilglicina, que ha conducido al descubrimiento de aplicaciones útiles de este donante de grupos metilo en el tratamiento de patologías cardiovasculares y hepáticas, en medicina deportiva, en el tratamiento de la diabetes, alteraciones neurológicas, hipoglucemia, fatiga crónica, autismo y muchas más.
Regresando ahora al más comercial de los donantes de grupos metilo, la S-adenosil-L-metionina, esta molécula se puede obtener de forma sintética, a través de la síntesis enzimática a partir de ATP y metionina, o a través de fermentación, partiendo de levaduras tales como Torulopsis utilis, Aspergillus tamarii, Saccharomyces cerevisiae. El componente inactivo permanece en el producto natural en un porcentaje de aproximadamente el 20%, mientras que el componente sintético presenta un 50% de producto inactivo biológicamente.
El principal inconveniente de la SAMe es su inestabilidad, tanto en disolución como en forma cristalina. Incluso a temperatura ambiente, el producto se racemiza, se degrada mediante división o sufre hidrólisis, descomponiéndose en 5'-metiltioadenosina y homoserina lactona. Las sales de cloruro o de sulfato sólo se pueden utilizar como reactivos a corto plazo, pero no son adecuados para la producción de productos farmacéuticos comerciales. Para superar este inconveniente, a través del tiempo se han propuesto muchas formas salinas de SAMe, entre las que se encuentra el tri-p-toluenosulfonato (tri-tosilato) -que se describe por parte de la patente italiana Nº 1043885, una sal doble con ácido sulfúrico y ácido p-toluenosulfónico (disulfato ditosilato y disulfato tosilato)- que se describe por parte de la patente U.S.A. Nº 3.954.726, sales con ácidos sulfónicos o sales dobles, con ácido sulfúrico y ácidos sulfónicos, que se describen por parte de la patente italiana Nº 1.054.175. Además, debido a que las sales antes citadas no son adecuadas para su utilización por vía parenteral, ya que su elevada acidez implica que la concentración de la sal tampón necesaria para un producto farmacéuticamente estable sería excesiva, también se han propuesto las sales de SAMe y 1,4-butanodisulfonato. Otras sales de SAMe que se han sugerido, todavía con el propósito de permitir la estabilidad necesaria a un producto que, siendo comercializable, debe garantizar la ausencia de degradación durante el periodo de almacenamiento requerido por las especificaciones, son las sales obtenidas con las aciltaurinas.
Debe observarse que los productos de SAMe basados en sales considerados hasta el momento contienen cantidades considerables de sustancias xenobióticas: en el tosilato disulfato, casi la mitad del peso del ingrediente activo se compone de sustancias xenobióticas sintéticas, ácido sulfúrico y ácido p-toluenosulfónico (384 mg del producto son equivalentes a 200 mg de ión SAMe), y lo mismo se cumple para el 1,4-butanodisulfonato (760 mg son equivalentes a 400 mg de ión SAMe), en el que la sustancia xenobiótica, butanodisulfonato, es en su mayor parte un compuesto orgánico de origen petroquímico.
En los dos casos citados anteriormente, el producto se puede secar a través de liofilización o de secado por pulverización. La acidez del producto ofrece protección contra la reacción de escisión, mientras que el bajo contenido de agua que se obtiene a través de la liofilización o del secado por pulverización protege al producto contra la hidrólisis química. No obstante, se ha descubierto que la estabilidad in vivo de la SAMe se debe a su unión con aniones grandes y de carga elevada.
En vista de lo anterior, es evidente que la producción de una sal estable de SAMe de acuerdo con las explicaciones de la técnica anterior implica un alto coste debido al procedimiento de secado y a la necesidad de utilizar un contraión xenobiótico de origen completamente no natural, tales como los mencionados anteriormente.
Así, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un derivado del donante de grupos metilo SAMe, o de otros donantes de grupos metilo tales como los mencionados anteriormente, en el que la salificación -necesaria en el caso de la SAMe para garantizar la estabilidad química al producto- se obtiene sin la utilización de ningún contraión xenobiótico, por medio de un procedimiento barato que es fácil de llevar a cabo.
Para ello, según la presente invención, se propone salificar la molécula que representa al donante de grupos metilo, que es en particular -aunque no de forma exclusiva- SAMe, con un contraión escogido de forma que incluso la parte aniónica de la molécula, introducida a través de la salificación, es de origen natural y tiene en sí misma algunas funciones biológicas útiles para la actividad terapéutica o nutracéutica del compuesto resultante.
Según la presente invención, se ha descubierto que una sustancia completamente natural, cuya molécula se caracteriza por tener una alta densidad de carga negativa, el ácido fítico, es capaz de salificar la SAMe y de determinar, con un disolvente adecuado, su precipitación en agua (en un baño de hielo), sin la necesidad de utilizar procedimientos complejos para separar la sal estable: a partir de la sal precipitada y filtrada, el agua residual se puede eliminar a través de un procedimiento de secado sencillo a temperatura ambiente, por medio de agentes desecantes tales como cloruro de calcio o anhídrido fosfórico.
El ácido fítico o ácido inositolhexafosfórico [inositol hexakis(dihidrógeno fosfato)], es el éster hexafosfórico de inositol, con un peso molecular de 660,04, fórmula empírica C_{6}H_{18}O_{24}P_{6} y la siguiente fórmula estructural:
2
Es un compuesto ampliamente encontrado en la naturaleza, especialmente en las plantas, en las que es especialmente abundante en las semillas oleaginosas, cereales y legumbres. También se encuentra disponible comercialmente tal como es o en disolución en forma de sal de sodio (fitato de sodio) o como una sal mixta de calcio y magnesio [Ca_{5}Mg(C_{6}H_{6}O_{24}P_{6})]. En la última forma, se denomina fitina y se utiliza como reconstituyente fosforilado y como suplemento de calcio.
El ácido fítico forma complejos insolubles con cationes di- y trivalentes y, debido a sus propiedades quelantes hacia los minerales, en el pasado se ha considerado como un factor antinutricional. No obstante, debe observarse que este antioxidante natural ha mostrado un efecto protector contra los carcinomas debido precisamente a sus propiedades quelantes (Shamsuddin, A.M., Elsayed, A.M. y Ullah, A. (1998), Suppression of large intestinal cancer in f344 rats by inositol hexa-phosphate (Supresión de cáncer intestinal extendido en ratas f344 por hexafosfato de inositol), Carcinogenesis, 9: 577-580). Por otra parte, ingerido, el ácido fítico confiere saciedad gástrica y reduce la velocidad de la digestión de amida actuando en los niveles de glucemia postprandial. Digerido por la fitasa, produce inositol, como producto, el producto hexahidrolizado correspondiente, que también se encuentra ampliamente en la naturaleza, en la que es un factor de crecimiento para microorganismos y animales de orden superior.
Gracias a su transformación in vivo en inositol el ácido fítico lleva a cabo una serie de efectos biológicamente útiles, para los que su presencia en una molécula terapéutica o nutracéutica es muy importante. Estudios recientes han destacado no solo su actividad antitumoral, sino también su actividad antioxidante, hipocolesteromiante e hipolipidemiante.
En lo que respecta a su actividad anticarcenogénica, estudios epidemiológicos han mostrado que la utilización de productos de soja, que son una excelente fuente natural de ácido fítico, conduce a tasas más bajas de mortalidad por cáncer de próstata. Esto se debe en particular a la capacidad del ácido fítico para quelar cinc, además de calcio, magnesio, cobre y hierro (Hebert, J.R., Hurley, T.G., Olendzki, B.C., Teas, J., Ma, Y. y Hampl, J.S: (1998), Nutritional and socioeconomic factors in relation to prostate cancer mortality: a cross-national study (Factores nutricionales y socioeconómicos en relación con la mortalidad por cáncer de próstata: estudio internacional), J. Natl. Cancer Inst., 90: 1637-1647; Kolonel, L.N., Hankin, J.H., Wittemore, A.S., Wu, A.H., Gallagher, R.P., Wilkens, L.R. y otros (2000) Vegetables, fruit, legumes and prostate cancer: a multiethnic case-control study (Vegetales, fruta, legumbres y cáncer de próstata: estudio de casos y controles multiétnico), Cancer Epidemial Biomarker Prev, 9: 975-804).
En particular, el inositol es activo en las membranas celulares y en el envío de mensajes que señalizan el control de las funciones celulares en el sistema nervioso. Al igual que la colina, el inositol también se encuentra presente en la lecitina y resulta ser eficaz para estimular la producción de lecitina por parte del propio cuerpo. Dado que las grasas se transfieren desde el hígado hasta las células con la ayuda de la lecitina, el inositol contribuye de forma positiva al metabolismo de las grasas y ayuda a reducir los niveles de colesterol en la sangre. Además, la utilización de inositol junto con colina tiene un efecto positivo en las neuropatías diabéticas periféricas y también se recomienda la misma combinación en la alimentación de mujeres y en casos de hipoglucemia.
La ingesta diaria de inositol con los alimentos es de aproximadamente 1 gramo, a partir de fuentes animales tales como fosfolípidos, o a partir de fuentes vegetales como el ácido fítico, mientras que las dosis terapéuticas varían entre 500 y 1.000 mg al día. A los pacientes con neuropatías periféricas causadas por diabetes se les proporcionaron 500 mg dos veces al día durante dos semanas, con resultados considerables. También se administraron 3 g de mioinositol por vía oral y 1 gramo por vía intravenosa, sin la aparición de ninguna reacción adversa ni de efectos tóxicos.
Entre los otros efectos biológicos adicionales útiles del inositol, y por lo tanto del ácido fítico que constituye su precursor in vivo, se debe indicar que el inositol tiene un efecto similar al de los sedantes, y que no solo actúa como un tranquilizante sin ningún efecto secundario, sino que además puede ser eficaz contra el insomnio. Resuelve casos de hipertensión leve mediante la reducción gradual de la presión sanguínea y también es útil en el tratamiento de la esquizofrenia, hipoglucemia y en pacientes con niveles de cobre elevados y niveles de cinc bajos en la sangre. Finalmente, se ha descubierto que el inositol previene la inflamación del hígado.
De esta forma, la presente invención da a conocer de forma específica una sal o un complejo de un compuesto donante de grupos metilo con ácido fítico o inositol fosforilado, en el que por inositol fosforilado se quiere decir una molécula en la que uno o más grupos fosfóricos del ácido fítico se salifican con cationes metálicos, en el que el compuesto donante de grupos metilo se puede seleccionar entre el grupo que comprende: S-adenosil-L-metionina y N,N,N-trimetilglicina.
En el caso particular en el que el donante de grupos metilo concernido sea SAMe, las sales y los complejos de SAMe y ácido fítico o inositol fosforilado, según la presente invención, tienen la siguiente fórmula:
SAMe.n [(C_{6}H(_{18-x})O_{24}P_{6})\cdotM_{y/a}\cdotN(_{x-y})_{/b}]
en la que:
SAMe es una molécula de S-adenosil-L-metionina,
n es un número entero comprendido entre 1 y 3,
x es un número comprendido entre 0 y 12 (0 \leq x \leq 12),
y es un número comprendido entre 0 y x (0 \leq y \leq x),
M y N son cationes de metal mono- o polivalentes,
a y b son, respectivamente, el estado de oxidación de M y N.
\vskip1.000000\baselineskip
Resulta inmediato descubrir que la fórmula general anterior incluye los casos particulares en los que la SAMe se salifica con ácido fítico, con fitina (sal de calcio y magnesio) o con cualquier otra sal simple o mixta de ácido fítico con cationes metálicos, tal como fitato de sodio o la sal de calcio y hierro del ácido fítico.
En el otro caso particular en el que el compuesto donante de grupos metilo es betaína o N,N,N-trimetilglicina, las sales o los complejos según la presente invención tienen la siguiente fórmula:
m TMG.n [(C_{6}H(_{18-x})O_{24}P_{6})\cdotM_{y/a}\cdotN_{\alpha-y)/b}]
en la que:
TMG es una molécula de N,N,N-trimetilglicina,
m y n son números enteros comprendidos entre 1 y 10,
x es un número comprendido entre 0 y 12 (0 \leq x \leq 12),
y es un número comprendido entre 0 y x (0 \leq y \leq x),
M y N son cationes de metal mono- o polivalentes,
a y b son, respectivamente, el estado de oxidación de M y N.
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En los dos casos preferidos antes citados, los cationes M y N, cuando se encuentran presentes, son preferentemente cationes de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y, en particular, son calcio y magnesio.
De acuerdo con un aspecto adicional de la misma, la presente invención da a conocer de forma específica una composición nutracéutica, farmacéutica, dietética, fitofarmacéutica o veterinaria que comprende una o más sales o complejos de un compuesto donante de grupos metilo seleccionado entre el grupo compuesto por S-adenosil-L-metionina y N,N,N-trimetilglicina con ácido fítico o con inositol fosforilado, de forma opcional parcialmente salificada con cationes metálicos. También en este caso, realizaciones específicas de la presente invención consisten en el caso en el que el donante de grupos metilo es SAMe y la citada sal o complejo se encuentran representados por la fórmula general antes citada, y en el caso en el que el donante de grupos metilo es betaína y la sal o el complejo obtenido según la presente invención se encuentran expresados mediante la fórmula general correspondiente anterior. Estos dos ingredientes activos también se pueden formular en combinación entre sí.
Las composiciones propuestas según la presente invención, además de presentar una estabilidad frente al almacenamiento que se encuentra por encima de las expectativas actuales en relación con la SAMe, tienen la indudable ventaja de agrupar las actividades biológicas de dos ingredientes activos diferentes dentro de una sola molécula y de no contener componentes xenobióticos que no son biológicamente útiles. En el caso de la SAMe, cuya principal actividad deseada es como antidepresivo, la presencia adicional -en la misma molécula- de un componente metabolizable como el inositol, que per se tiene un efecto estabilizante en el estado de ánimo, puede conferir una eficacia sinérgica al preparado resultante.
Además, tal como ya se ha indicado, los donantes de grupos metilo en forma de complejos o de sales con ácido fítico tienen sus actividades antioxidantes y de preservación aumentadas en relación con ciertos tipos de
cáncer.
Los preparados según la presente invención se pueden formular sobre la base de técnicas bien conocidas en el campo farmacéutico y se pueden integrar, por ejemplo, con agentes de acidificación, secado, estabilización o con agentes antioxidantes. Se pueden enriquecer con agentes aromatizantes, edulcorantes y con otros ingredientes que sean convencionales en el campo de aplicación específico y que sean adecuados para la forma de administración prevista. El preparado también se puede presentar, en particular, en forma microencapsulada.
La presente invención también da a conocer de forma específica la utilización de una o más sales o complejos de un compuesto donante de grupos metilo con ácido fítico o con inositol fosforilado, de forma opcional parcialmente salificado con cationes metálicos, para la producción de preparados nutracéuticos, farmacéuticos, dietéticos, fitofarmacéuticos, cosméticos o veterinarios. Tal como ya se indicó, el donante de grupos metilo se puede seleccionar entre el grupo compuesto por S-adenosil-L-metionina, N,N,N-trimetilglicina, N,N-dimetilglicina, colina y metionina, siendo los productos más preferidos aquellos en los que el donante de grupos metilo es la SAMe y aquellos en los que el donante de grupos metilo es trimetilglicina.
En particular, los preparados que contienen las sales según la presente invención se pueden utilizar como productos con actividad antidepresiva o que actúen de cualquier forma en el sistema nervioso central, productos para el tratamiento de la obesidad, suplementos dietéticos de fósforo, suplementos dietéticos de calcio y suplementos dietéticos de magnesio, preparados hepatoprotectores, productos con actividad dermatológica y productos con actividad antitumoral, no solo en hombres, sino también en todos los demás vertebrados de sangre caliente.
Finalmente, de acuerdo con un aspecto adicional de la misma, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis extremadamente sencillo y barato mediante el que se pueden obtener sales o complejos de los donantes de grupos metilo propuestos. En general, el procedimiento comprende las siguientes operaciones fundamentales:
a) disolución de un compuesto donante de grupos metilo o de una sal del mismo en un disolvente adecuado;
b) adición de una cantidad preestablecida de ácido fítico o de inositol fosforilado;
c) adición a la mezcla de reacción de un disolvente en el que la sal o el complejo deseado es insoluble;
d) recolección y filtrado del precipitado resultante;
e) secado o permitir que el citado precipitado se seque.
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Para la producción de sales o de complejos de ácido fítico con trimetilglicina, la citada operación a) se lleva a cabo mediante la disolución de N,N,N-trimetilglicina base en agua destilada y, después de la operación b), se añade a la mezcla de reacción cloruro de calcio o cloruro de magnesio; además en la citada operación c) se añade etanol u otro disolvente adecuado y se deja a toda la mezcla a 4 ºC hasta que se obtiene la precipitación completa. Finalmente, después de la filtración d), se lleva a cabo la citada operación e) a temperatura ambiente en presencia de un agente desecante.
De acuerdo con el procedimiento antes citado, la producción de sales o de complejos de SAMe se puede llevar a cabo con procedimientos alternativos, dependiendo de si la SAMe se hace reaccionar en una forma que ya esté salificada con uno de los aniones de la técnica anterior, directamente con ácido fítico o con inositol fosforilado (fitina) y, en el último caso, dependiendo de si el anión eliminado a partir de la SAMe se extrae o no de forma preventiva antes de que se añada la fitina. De acuerdo con una realización específica del procedimiento general antes citado, la operación a) se lleva a cabo mediante la disolución de una sal de SAMe en agua destilada y la operación b) se lleva a cabo con ácido fítico; después de la citada operación b), la mezcla de reacción se deja bajo agitación en un baño de hielo; en la operación c) se añade etanol u otro disolvente adecuado y se deja toda la mezcla en un baño de hielo hasta que se obtiene la precipitación completa. Finalmente, después de la filtración d), se lleva a cabo la operación e) en presencia de un agente desecante.
De acuerdo con una realización específica diferente, la operación a) se lleva a cabo mediante la disolución de una sal de SAMe en agua destilada y, después de esta operación, el anión presente originalmente en la sal de SAMe -en particular el sulfato- se hace precipitar como una sal mediante la adición de un agente adecuado, y en particular cloruro de bario; a continuación, se lleva a cabo la operación b) mediante la adición de fitina y a continuación se añaden algunas gotas de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se deja bajo agitación en un baño de hielo. En la operación c) se añade etanol y se deja toda la mezcla en un baño de hielo hasta que se obtiene la precipitación completa. Finalmente, después de la filtración d), se lleva a cabo la operación e) en presencia de un agente desecante.
De acuerdo con algunas disoluciones específicas, el citado agente desecante es cloruro de calcio o anhídrido fosfórico.
Aunque una de las características más ventajosas del procedimiento según la presente invención es la de prescindir de la necesidad de utilizar procedimientos liofilización y de secado por pulverización para obtener el producto deseado en forma cristalina y seca, es posible sustituir la citada operación e) por una operación de secado por pulverización o por liofilización, para llevarse a cabo directamente en la disolución de la sal o del complejo obtenido de acuerdo con las primeras etapas del procedimiento de la presente invención.
Las características específicas de la presente invención, así como sus ventajas y los procedimientos de operación relacionados, serán más evidentes haciendo referencia a la descripción detallada que se presenta a continuación solamente a modo de ejemplo, junto con los resultados de la experimentación llevada a cabo en la invención. También se muestran algunos resultados experimentales en los dibujos adjuntos, en los que:
las figuras 1a y 1b muestran el cromatograma de una mezcla física de 50% de fitina y 50% de SAMe disulfato tosilato, respectivamente de forma inmediatamente posterior a la preparación y después de un periodo de 5 días a 53ºC y
las figuras 2a y 2b muestran el cromatograma de un complejo de fitato de SAMe según la presente invención, respectivamente después de la preparación y después de un periodo de 5 días a 53ºC.
Algunas realizaciones específicas de la síntesis según la presente invención se presentan en los siguientes ejemplos.
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Ejemplo 1 Síntesis de la sal de fitato de SAMe
En el siguiente ejemplo, se obtuvo la forma iónica de la SAMe de forma directa a partir de levadura fermentada. El preparado según la presente invención se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento.
\sqbullet 1 mol de ión SAMe;
\sqbullet 1 mol de fitina;
\sqbullet añadir 2/3 gotas de ácido sulfúrico concentrado;
\sqbullet mezclar en frío los tres productos en un baño de hielo;
\sqbullet añadir etanol hasta que se obtiene la precipitación completa del fitato de SAMe;
\sqbullet filtrar el precipitado con un papel de filtro y dejarlo secar en un desecador con cloruro de calcio o con anhídrido fosfórico. Recuperación > 90%.
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Después del secado por completo, el producto cristalino de aspecto similar al de la sal tiene la apariencia de un polvo de color blanco suave: el análisis químico revela la salificación real de aproximadamente un mol de ácido fítico con un mol de ión SAMe.
El producto resultó ser muy estable durante 5 días a 53ºC.
La reacción anterior también se puede obtener mediante la utilización de ácido fítico en lugar de fitina; para obtener el precipitado se añaden calcio y/o magnesio.
Finalmente, debe indicarse que la quelación de la SAMe con fitato también es útil para separar de forma tosca la SAMe de los caldos de cultivo.
Ejemplo comparativo
Mezcla física de SAMe disulfato tosilato y fitina
Para evaluar la estabilidad de una mezcla sencilla, sin salificar o complejada, de los mismos ingredientes que en el ejemplo anterior, la fitina y el SAMe disulfato tosilato simplemente se mezclaron en seco en proporciones iguales (50% de fitina, 50% de SAMe disulfato tosilato).
La evaluación de la degradación se llevó a cabo mediante análisis HPCEC-UV por medio de la utilización de formiato de amonio 0,5 M (pH 4) como eluyente, con un caudal de 1,2 ml/min y utilizando una columna Supelcosil LC-SCX (25 cm, 4,6 mm, 5 micras).
Los cromatogramas obtenidos a partir de la mezcla, inmediatamente después de su preparación y después de 5 días a 53ºC, se muestran, respectivamente, en las figuras 1a y 1b, que también se encuentran acompañadas por tablas numéricas en las que se muestran los valores encontrados. Tal como se puede observar, después de 5 días a 53ºC hay una pérdida de ingrediente activo mayor del 24%.
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Ejemplo 2 Síntesis de la sal de fitato de SAMe
Partiendo de una sal de SAMe disponible comercialmente, SAMe disulfato tosilato, se llevó a cabo la síntesis del producto según la presente invención de acuerdo con el siguiente procedimiento.
1. disolver 400 mg de SAMe disulfato tosilato en 2,5 ml de agua destilada;
2. extraer en éter (5 ml) el ácido p-toluenosulfónico (PTSA, por sus siglas en inglés) mediante la utilización de un embudo de decantación;
3. precipitar los sulfatos contenidos en la fase acuosa (después de la extracción del PTSA) con 0,254 mg de cloruro de bario y centrifugar durante 5 minutos a 4000 rpm (T = 4ºC);
4. añadir lentamente al sobrenadante (bajo agitación magnética) 410 mg de fitina suspendida en 2,5 ml de agua;
5. añadir 2/3 gotas de ácido sulfúrico;
6. dejar en un baño de hielo durante 10 minutos (el pH de la disolución se corresponde con 1,3);
7. añadir 20 ml de etanol al 95% y mantener en un baño de hielo hasta que se obtiene la precipitación completa; se forma un precipitado de color muy blanco;
8. separar el precipitado mediante filtración en papel (vaso de precipitados a vacío con bomba);
9. dejar secar al precipitado a temperatura ambiente en presencia de cloruro de calcio o de anhídrido fosfórico; después de 24 horas el producto se transforma en un polvo cristalino de color blanco.
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También se descubrió que se puede evitar la susodicha etapa 2 del procedimiento.
Partiendo de una disolución de ión SAMe, se valoran el ión SAMe y los sulfatos: la proporción entre los moles de sulfato y los moles de bario es de 1:1. Lo mencionado anteriormente también es cierto para la proporción molar entre el ión SAMe y el ácido fítico de fitina, durante la etapa siguiente.
La reacción produce aproximadamente 600-700 mg de fitato de SAMe. Entre el 0 y el 10% del SAMe de partida se mantiene en el agua madre.
En la siguiente tabla se resume el análisis medio llevado a cabo sobre 3 lotes de laboratorio para la susodicha síntesis.
TABLA 1
3 
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Ejemplo 3 Síntesis de sal de SAMe con ácido fítico y evaluación de la estabilidad
Partiendo de otra sal de SAMe disponible comercialmente, 1,4-butanodisulfonato de SAMe, se llevó a cabo la síntesis del producto según la presente invención de acuerdo con el siguiente procedimiento.
1. disolver 760 mg de 1,4-butanodisulfonato de SAMe en 2 cm^{3} de agua;
2. añadir directamente 4,95 g de una disolución al 40% de ácido fítico a la disolución de la etapa uno;
3. dejar bajo agitación durante una hora en un baño de hielo;
4. añadir etanol al 95% hasta que se obtiene la precipitación completa (en un baño de hielo);
5. filtrar a vacío;
6. secar durante 24-48 horas en un desecador con cloruro de calcio o con anhídrido fosfórico.
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El producto así obtenido se sometió a ensayos de estabilidad de acuerdo con un procedimiento similar al adoptado para el ejemplo comparativo anterior. El complejo de fitato de SAMe según la presente invención y, de forma simultánea, una mezcla física obtenida por medio de la mezcla en seco de fitina y de SAMe disulfato tosilato, en proporciones iguales (50% de fitina, 50% de SAMe disulfato tosilato), se sometieron a ensayos de estabilidad que produjeron los resultados mostrados en la tabla que se muestra a continuación.
También en este caso, la evaluación de la degradación se llevó a cabo mediante análisis HPCEC-UV por medio de la utilización de formiato de amonio 0,5 M (pH 4) como eluyente, con un caudal de 1,2 ml/min y utilizando una columna Supelcosil LC-SCX (25 cm, 4,6 mm, 5 \mum).
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TABLA 2
4
TABLA 3
5 
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Los cromatogramas obtenidos a partir del complejo de fitato de SAMe de acuerdo con el procedimiento del presente ejemplo, ambos inmediatamente después de su preparación y después de 5 días a 53ºC, se muestran, respectivamente, en las figuras 2a y 2b, que también se encuentran acompañadas por tablas numéricas en las que se muestran los valores encontrados.
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Ejemplo 4 Síntesis de sal de betaína con ácido fítico
Partiendo de N,N,N-trimetilglicina base (betaína), se obtuvo el complejo con ácido fítico según la presente invención a través del siguiente procedimiento.
1. disolver 1,19 g de betaína base en 2,5 ml de agua destilada;
2. añadir 1,65 g de una disolución de ácido fítico al 40%;
3. dejar la disolución a temperatura ambiente y añadir 0,550 g de cloruro de calcio;
4. añadir a la disolución 25 ml de etanol al 95% y dejar a toda la mezcla a 4ºC hasta que se obtiene la precipitación completa;
5. separar el precipitado de color blanco mediante filtración en papel (vaso de precipitados a vacío);
6. dejar secar al precipitado a temperatura ambiente en presencia de un agente desecante adecuado; después de 24 horas el producto tiene un aspecto similar al de un polvo cristalino de color blanco.
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De forma alternativa, en la etapa 3, se pueden añadir 0,470 g de cloruro de magnesio en lugar de cloruro de calcio.
La presente invención se ha descrito con referencia en particular a algunas realizaciones específicas de la misma, aunque se ha de entender que se pueden hacer cambios y modificaciones por personas expertas en la materia sin alejarse del alcance de la invención según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

1. Sal o complejo de un compuesto donante de grupos metilo seleccionado entre el grupo que comprende S-adenosil-L-metionina y N,N,N-trimetilglicina con ácido fítico o con inositol fosforilado, que es ácido fítico que tiene uno o más grupos fosfóricos salificados con cationes metálicos.
2. Sal, según la reivindicación 1, en la que el citado compuesto donante de grupos metilo es S-adenosil-L-metionina, que tiene la siguiente fórmula:
SAMe.n [(C_{6}H(_{18-x})O_{24}P_{6})\cdotM_{y/a}\cdotN_{\alpha-y)/b}]
en la que:
SAMe es una molécula de S-adenosil-L-metionina,
n es un número entero comprendido entre 1 y 3,
0 \leq x \leq 12,
0 \leq y \leq x,
M y N son cationes de metal mono- o polivalentes,
a y b son, respectivamente, el estado de oxidación de M y N.
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3. Sal, según la reivindicación 1, en la que el citado compuesto donante de grupos metilo es N,N,N-trimetilglicina, que tiene la siguiente fórmula:
m TMG.n [(C_{6}H(_{18-x})O_{24}P_{6})\cdotM_{y/a}\cdotN_{\alpha-y)/b}]
en la que:
TMG es una molécula de N,N,N-trimetilglicina,
m y n son números enteros comprendidos entre 1 y 10,
0 \leq x \leq 12,
0 \leq y \leq x,
M y N son cationes de metal mono- o polivalentes,
a y b son, respectivamente, el estado de oxidación de M y N.
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4. Sal, según las reivindicaciones 2 ó 3, en la que los citados cationes M y N son cationes de metal alcalino o cationes de metal alcalinotérreo.
5. Sal, según la reivindicación 4, en la que los citados cationes son calcio y magnesio.
6. Composición nutracéutica, farmacéutica, dietética, fitofarmacéutica o veterinaria que comprende una o más sales o complejos de un compuesto donante de grupos metilo seleccionado entre el grupo compuesto por S-adenosil-L-metionina y N,N,N-trimetilglicina con ácido fítico o con inositol fosforilado, que es ácido fítico que tiene uno o más grupos fosfóricos salificados con cationes metálicos.
7. Composición, según la reivindicación 6, en la que el citado compuesto donante de grupos metilo es S-adenosil-L-metionina y la citada sal o complejo es según la reivindicación 2.
8. Composición, según la reivindicación 6, en la que el citado compuesto donante de grupos metilo es N,N,N-trimetilglicina y la citada sal o complejo es según la reivindicación 3.
9. Composición, según las reivindicaciones 7 u 8, que comprende una combinación de una sal o complejo de S-adenosil-L-metionina y una sal o complejo de N,N,N-trimetilglicina.
10. Composición, según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en una forma microencapsulada.
11. Utilización de una o más sales o complejos de un compuesto donante de grupos metilo seleccionado entre el grupo compuesto por S-adenosil-L-metionina y N,N,N-trimetilglicina con ácido fítico o con inositol fosforilado, que es ácido fítico que tiene uno o más grupos fosfóricos salificados con cationes metálicos, para la producción de preparados nutracéuticos, farmacéuticos, dietéticos, fitofarmacéuticos, cosméticos o veterinarios.
12. Utilización, según la reivindicación 11, en la que el citado compuesto donante de grupos metilo es S-adenosil-L-metionina y la citada sal o complejo es según la reivindicación 2.
13. Utilización, según la reivindicación 11, en la que el citado compuesto donante de grupos metilo es N,N,N-trimetilglicina y la citada sal o complejo es según la reivindicación 3.
14. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en la que los citados preparados se escogen entre el grupo compuesto por: preparados que tienen actividad antidepresiva o que actúen de cualquier forma en el sistema nervioso central, preparados para el tratamiento de la obesidad, suplementos dietéticos de fósforo, suplementos dietéticos de calcio y suplementos dietéticos de magnesio, preparados hepatoprotectores, preparados que tienen actividad dermatológica y preparados que tienen actividad antitumoral.
15. Procedimiento para la producción de sales o complejos de compuestos donantes de grupos metilo seleccionados entre el grupo compuesto por S-adenosil-L-metionina y N,N,N-trimetilglicina con ácido fítico o con inositol fosforilado, que es ácido fítico que tiene uno o más grupos fosfóricos salificados con cationes metálicos, que incluye las siguientes operaciones:
a) disolución de un compuesto donante de grupos metilo o de una sal del mismo en un disolvente adecuado;
b) adición de una cantidad preestablecida de ácido fítico o de inositol fosforilado;
c) adición a la mezcla de reacción de un disolvente en el que la sal o el complejo deseado es insoluble;
d) recolección y filtrado del precipitado resultante;
e) secado o permitir que el citado precipitado se seque.
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16. Procedimiento, según la reivindicación 15, en el que el citado compuesto donante de grupos metilo es N,N,N-trimetilglicina y la citada operación a) se lleva a cabo mediante la disolución de N,N,N-trimetilglicina base en agua destilada; después de la citada operación b), se añade a la mezcla de reacción cloruro de calcio o cloruro de magnesio; en la citada operación c) se añade etanol como disolvente y se deja a toda la mezcla a 4ºC hasta que se obtiene la precipitación completa; finalmente, la citada operación e) se lleva a cabo a temperatura ambiente en presencia de un agente desecante.
17. Procedimiento, según la reivindicación 15, en el que el citado compuesto donante de grupos metilo es S-adenosil-L-metionina (SAMe) y la citada operación a) se lleva a cabo mediante la disolución de una sal de SAMe en agua destilada; la citada operación b) se lleva a cabo con ácido fítico; después de la citada operación b), la mezcla de reacción se deja bajo agitación en un baño de hielo; en la citada operación c) se añade etanol como disolvente y se deja toda la mezcla en un baño de hielo hasta que se obtiene la precipitación completa; finalmente, la citada operación e) se lleva a cabo en presencia de un agente desecante.
18. Procedimiento, según la reivindicación 15, en el que el citado compuesto donante de grupos metilo es S-adenosil-L-metionina (SAMe) y la citada operación a) se lleva a cabo mediante la disolución de una sal de SAMe en agua destilada; después de la citada operación a), el anión presente originalmente en la sal de SAMe se hace precipitar como una sal mediante la adición de un agente adecuado; la citada operación b) se lleva a cabo mediante la adición de fitina; después de la citada operación b), se añade ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se deja bajo agitación en un baño de hielo; en la citada operación c) se añade etanol y se deja toda la mezcla en un baño de hielo hasta que se obtiene la precipitación completa; finalmente, la citada operación e) se lleva a cabo en presencia de un agente desecante.
19. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en el que el citado agente desecante es cloruro de calcio o anhídrido fosfórico.
20. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en el que, como alternativa a la citada operación e) de secado, el citado precipitado se seca por medio de secado por pulverización o mediante liofilización.
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