CN108434102A - 一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法 - Google Patents

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宋紫薇
袁菊凤
徐益明
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Abstract

本发明提供了一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：步骤一：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中；步骤二：向上述溶液中加入含甲基斑蝥胺的缓冲液，超声处理形成w/o乳剂。本发明提供的甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，不使用吐温‑80和丙二醇作为增溶剂，从而避免了吐温‑80所致溶血的风险以及增溶剂带来的其他常见不良反应，在甲基斑蝥胺中添加磷脂和胆固醇制成脂质体，起到缓释、降低药物毒性、提高药物稳定性和药效的作用，该注射剂作用直接、快速，避免导致胃肠道不适，解决晚期肿瘤病人不能口服的困难，此外，该甲基斑蝥胺脂质体注射剂的pH值为中性，稳定性高于已有的类似药物，是一种能长期、安全使用的临床治疗肿瘤的药物。

Description

一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法。
背景技术
甲基斑蝥胺(Methyleatharidinimide)是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白两方面都有很大的作用，对癌细胞有直接的杀灭和抑制作用，刺激骨髓造血系统，升高血液白细胞。市场上现售的甲基斑蝥胺制剂虽然疗效确切、服用方便，但是口服经过胃肠消化，药物经过分布、扩散、吸收进入血液循环，然后到达病灶处，药物在胃肠道部分被酶水解，生成的分解物对胃肠道有刺激作用，导致胃肠道不适，特别是晚期肿瘤病人因不能进食，更会拒绝服用。药物在转运过程中，部分药物分解，血药浓度相对偏低，影响治疗效果。甲基斑蝥胺的药品质量标准指出，该药品微溶于水，在制备注射剂时最直接的方式是使用增溶剂，但常用增溶剂存在增加不良反应的风险，且甲基斑蝥胺本身毒性较大。
有鉴于此，有必要对现有技术中的甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法予以改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，不使用吐温-80和丙二醇作为增溶剂，从而避免吐温-80所致溶血的风险以及增溶剂带来的其他常见不良反应，在甲基斑蝥胺中添加磷脂和胆固醇制成脂质体，起到缓释、降低药物毒性、提高药物稳定性和药效的作用，该注射剂作用直接、快速，避免导致胃肠道不适，解决晚期肿瘤病人不能口服的困难，此外，该甲基斑蝥胺脂质体注射剂的pH值为中性，稳定性高于已有的类似药物，是一种能长期、安全使用的临床治疗肿瘤的药物。
为实现上述目的，本发明提供了一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：步骤一：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中；步骤二：向上述溶液中加入含甲基斑蝥胺的缓冲液，超声处理形成w/o乳剂；步骤三：通入氮气或减压旋转去除有机溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，室温下放置2-4min使脂质薄膜水化，再振摇分散脂质，脂质薄膜脱落，制得水性混悬液；步骤四：通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的甲基斑蝥胺，再将所得的水性混悬液的pH值调节至中性，即得甲基斑蝥胺脂质体注射剂。
在一些实施方式中，所述磷脂为氢化大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。
在一些实施方式中，所述甲基斑蝥胺、磷脂、胆固醇的质量比为10：5：1～30：10：3。
在一些实施方式中，所述甲基斑蝥胺、磷脂、胆固醇的质量比为20：8：2。
在一些实施方式中，在步骤三中，在室温下放置3min使脂质薄膜水化。
在一些实施方式中，所述甲基斑蝥胺脂质体注射剂经0.9％氯化钠或5％至10％葡萄糖适量稀释后静脉注射。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，不使用吐温-80和丙二醇作为增溶剂，从而避免了吐温-80所致溶血的风险以及增溶剂带来的其他常见不良反应，在甲基斑蝥胺中添加磷脂和胆固醇制成脂质体，起到缓释、降低药物毒性、提高药物稳定性和药效的作用，该注射剂作用直接、快速，避免导致胃肠道不适，解决晚期肿瘤病人不能口服的困难，此外，该甲基斑蝥胺脂质体注射剂的pH值为中性，稳定性高于已有的类似药物，是一种能长期、安全使用的临床治疗肿瘤的药物。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
实施例一：
本实施例公开了一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中；
步骤二：向上述溶液中加入含甲基斑蝥胺的缓冲液，超声处理形成w/o乳剂；
步骤三：通入氮气或减压旋转去除有机溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，室温下放置2min使脂质薄膜水化，再振摇分散脂质，脂质薄膜脱落，制得水性混悬液；
步骤四：通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的甲基斑蝥胺，再将所得的水性混悬液的pH值调节至中性，即得甲基斑蝥胺脂质体注射剂。
所述磷脂为氢化大豆磷脂。所述甲基斑蝥胺、磷脂、胆固醇的质量比为10：5：1。所述甲基斑蝥胺脂质体注射剂经0.9％氯化钠适量稀释后静脉注射。
实施例二：
本实施例公开了一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中；
步骤二：向上述溶液中加入含甲基斑蝥胺的缓冲液，超声处理形成w/o乳剂；
步骤三：通入氮气或减压旋转去除有机溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，室温下放置3min使脂质薄膜水化，再振摇分散脂质，脂质薄膜脱落，制得水性混悬液；
步骤四：通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的甲基斑蝥胺，再将所得的水性混悬液的pH值调节至中性，即得甲基斑蝥胺脂质体注射剂。
所述磷脂为蛋黄卵磷脂。所述甲基斑蝥胺、磷脂、胆固醇的质量比为20：8：2。所述甲基斑蝥胺脂质体注射剂经5％葡萄糖适量稀释后静脉注射。
实施例三：
本实施例公开了一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中；
步骤二：向上述溶液中加入含甲基斑蝥胺的缓冲液，超声处理形成w/o乳剂；
步骤三：通入氮气或减压旋转去除有机溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，室温下放置4min使脂质薄膜水化，再振摇分散脂质，脂质薄膜脱落，制得水性混悬液；
步骤四：通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的甲基斑蝥胺，再将所得的水性混悬液的pH值调节至中性，即得甲基斑蝥胺脂质体注射剂。
所述磷脂为氢化大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。所述甲基斑蝥胺、磷脂、胆固醇的质量比为30：10：3。所述甲基斑蝥胺脂质体注射剂经10％葡萄糖适量稀释后静脉注射。
本发明的药效学实验：
1.药理：抑制癌细胞DNA合成，干扰细胞分裂的M期。动物实验表明，本品为小鼠肝癌、腹水癌有一定的抑制作用。在16～18.5mg/ml血浓度时，可延长小鼠的生存时间31％～103％。本品对机体免疫功能有一定作用，静脉注射甲基斑蝥胺脂质体注射剂有增强动物机体巨噬细胞的吞噬作用和抑制抗体生成的作用。
2.毒理：本品静脉注射的半数致死量LD50为375.2mg/kg，灌胃的半数致死量LD50为813.7mg/kg。
3.药代动力学：本品在体内的吸收、分布和排泄的速度较快，半衰期(t1/2)为0.72小时。3H-甲基斑蝥胺进入人体后，迅速广泛地分布到机体各组织，特别是肝与胆汁分布较多，且能与癌组织结合。药物经代谢后，大部分呈分解产物形式有尿排出，而仅有一小部分以原形排泄。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (6)

1.一种甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中；
步骤二：向上述溶液中加入含甲基斑蝥胺的缓冲液，超声处理形成w/o乳剂；
步骤三：通入氮气或减压旋转去除有机溶剂，使脂质在器壁形成薄膜，加入含有水溶性药物的缓冲液，室温下放置2-4min使脂质薄膜水化，再振摇分散脂质，脂质薄膜脱落，制得水性混悬液；
步骤四：通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的甲基斑蝥胺，再将所得的水性混悬液的pH值调节至中性，即得甲基斑蝥胺脂质体注射剂。
2.根据权利要求1所述的甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，所述磷脂为氢化大豆磷脂或蛋黄卵磷脂。
3.根据权利要求2所述的甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，所述甲基斑蝥胺、磷脂、胆固醇的质量比为10：5：1～30：10：3。
4.根据权利要求3所述的甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，所述甲基斑蝥胺、磷脂、胆固醇的质量比为20：8：2。
5.根据权利要求1所述的甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，在步骤三中，在室温下放置3min使脂质薄膜水化。
6.根据权利要求1所述的甲基斑蝥胺脂质体注射剂的制备方法，其特征在于，所述甲基斑蝥胺脂质体注射剂经0.9％氯化钠或5％至10％葡萄糖适量稀释后静脉注射。
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