ES2317926T3 - Derivados de peptidos y de peptidomimeticos con propiedades ii inhibidoreas de integrina. - Google Patents
Derivados de peptidos y de peptidomimeticos con propiedades ii inhibidoreas de integrina. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de fórmula I B-Q-X1 en la que B es una molécula bioactiva mediadora de la adhesión celular, seleccionada del grupo** ver fórmula** y Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys (ii) Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys (iii) Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys (iv) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg (v) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn (vi) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg (vii) significando para (i) X H 2N-C(=NH)-NH, Het-NH-, H 2N-C(=NH)-, A-C(=NH)-NH- o Het- Y -(CH2)n- o ** ver fórmula** -(CH 2) s-CH(R 4 )-(CH 2) t- o -(CH 2) p-Het 1 -(CH 2) q-, Z N-R 2 o CH-R 2 R 2 H o alquilo con 1 a 4 átomos de C R 3 H, Ar, Het o A R 4 H, A, Ar, OH, OA, OAr, arilalquilo, Hal, CN, NO2, CF3 o OCF3, A COOH, NH 2 o alquilo con 1-6 átomos de C, sin sustituir o sustituido con COOH o NH 2 Ar fenilo sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con A, OH, NH2, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 o Hal que puede estar sustituido con un fenilo sustituido una, dos o tres veces con A, OH, OA, OCF 3, CN, NO 2 o Hal de tal manera que se forme un bifenilo sin sustituir o sustituido, Hal F, Cl, Br o I, Het un resto heterocíclico mono o bicíclico saturado, parcialmente o completamente insaturado con 5 a 10 miembros de anillo pudiendo presentar 1 a 3 átomos de N y/o S o O y el resto heterocíclico puede estar sustituido una o dos veces con CN, Hal, OH, NH2, COOH, OA, CF3, A, NO2, Ar o OCF3, Het 1 un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 átomos de N y/o S que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, A, OA o OCF3, n 4, 5 ó 6, m, o, p, q 0, 1 ó 2 s, t 0, 1, 2, 3, 4, 5; Q falta o significa una molécula espaciadora orgánica y X1 una molécula de anclaje seleccionada del grupo -CO-CH=CH 2 -CO-(CH2)1-20-CO-CH=CH2 -CO-(CH 2) 1-20-SH (x) -CO-CH(NH2)-CH2-SH (xi) -NH-(CH2)1-20-CO-CH=CH2 (viii) (ix) (xii) -NH-(CH 2) 2-20-SH (xiii) -NH-CH(CO2H)-CH2-SH (xiv), estando ligado entre sí de forma peptídica en el caso de los compuestos (viii) a (xi) un grupo amino libre del grupo B con un grupo carboxilo libre de la molécula espaciadora Q o de la molécula de anclaje X1 o un grupo amino libre del resto Q con un grupo carboxilo libre del resto X1, y estando ligado entre sí de forma peptídica en el caso de los compuestos (xii) a (xiv) un grupo carboxilo libre del grupo B con un grupo amino libre de la molécula espaciadora Q o de la molécula de anclaje X 1 o un grupo carboxilo libre del resto Q con un grupo amino libre del resto X 1, así como sus sales.
Description
Derivados de péptidos y de peptidomiméticos con
propiedades II inhibidoras de integrina.
La invención se refiere a compuestos de fórmula
I
IB-Q-X_{1}
en la
que
- B
- es una molécula bioactiva mediadora de la adhesión celular seleccionada del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
- Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
- (ii)
- Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
- (iii)
- Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
- (iv)
- Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg
- (v)
- Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn
- (vi)
- Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg
- (vii)
\vskip1.000000\baselineskip
significando para
(i)
- X
- H_{2}N-C(=NH)-NH, Het-NH-, H_{2}N-C(=NH)-, A-C(=NH)-NH- o Het-
- Y
- -(CH_{2})_{n}- o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- -(CH_{2})_{s}-CH(R^{4})-(CH_{2})_{t}- o -(CH_{2})_{p}-Het^{2}-(CH_{2})_{q}-,
- Z
- N-R^{2} o CH-R^{2}
- R^{2}
- H o alquilo con 1 a 4 átomos de C
- R^{3}
- H, Ar, Het o A
- R^{4}
- H, A, Ar, OH, OA, OAr, arilalquilo, Hal, CN, NO_{2}, CF_{3} o OCF_{3},
- A
- COOH, NH_{2} o alquilo con 1-6 átomos de C, sin sustituir o sustituido con COOH o NH_{2}
\newpage
- Ar
- fenilo sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con A, OH, NH_{2}, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o Hal que puede estar sustituido con un fenilo sustituido una, dos o tres veces con A, OH, OA, OCF_{3}, CN, NO_{2} o Hal de tal manera que se forme un bifenilo sin sustituir o sustituido,
- Hal
- F, Cl, Br o I,
- Het
- un resto heterocíclico mono o bicíclico saturado, parcialmente o completamente insaturado con 5 a 10 miembros de anillo pudiendo presentar 1 a 3 átomos de N y/o S o O y el resto heterocíclico puede estar sustituido una o dos veces con CN, Hal, OH, NH_{2}, COOH, OA, CF_{3}, A, NO_{2}, Ar o OCF_{3},
- Het^{2}
- un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 átomos de N y/o S que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, A, OA o OCF_{3},
- n
- 4, 5 ó 6,
m, o, p, q 0, 1 ó
2
- s, t
- 0, 1, 2, 3, 4, 5;
- Q
- falta o significa una molécula espaciadora orgánica y
- X_{1}
- una molécula de anclaje seleccionada del grupo
- -CO-CH=CH_{2}
- (viii)
- -CO-(CH_{2})_{1-20}-CO-CH=CH_{2}
- (ix)
- -CO-(CH_{2})_{1-20}-SH
- (x)
- -CO-CH(NH_{2})-CH_{2}-SH
- (xi)
- -NH-(CH_{2})_{1-20}-CO-CH=CH_{2}
- (xii)
- -NH-(CH_{2})_{2-20}-SH
- (xiii)
- -NH-CH(CO_{2}H)-CH_{2}-SH
- (xiv),
\vskip1.000000\baselineskip
estando ligado entre sí de forma
peptídica en el caso de los compuestos (viii) a (xi) un grupo amino
libre del grupo B con un grupo carboxilo libre de la molécula
espaciadora Q o de la molécula de anclaje X o un grupo amino libre
del resto Q con un grupo carboxilo libre del resto X_{1}, y
estando ligado entre sí de forma peptídica en el caso de los
compuestos (xii) a (xiv) un grupo carboxilo libre del grupo B con un
grupo amino libre de la molécula espaciadora Q o de la molécula de
anclaje X_{1} o un grupo carboxilo libre del resto Q con un grupo
amino libre del resto X_{1}, así como sus
sales.
Por los documentos DE 19932796, DE 19755800 y DE
19831710 se conocen compuestos similares.
La invención se basó en el objetivo de encontrar
nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos
que pueden usarse para la preparación de fármacos.
Se encontró que los compuestos de fórmula I y
sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con buena
tolerancia. Sobre todo actúan como inhibidores de integrina,
inhibiendo especialmente las interacciones de los receptores de
integrina \alphav, \beta_{3} o \beta_{5} con ligandos,
como por ejemplo la unión de fibrinógeno al receptor de integrina
\beta_{3}. Los compuestos muestran eficacia especial en el caso
de las integrinas \alphav\beta_{3}, \alphav\beta_{5},
\alpha_{IIb}\beta_{3}, así como \alphav\beta_{1},
\alphav\beta_{6} y \alphav\beta_{8}.
Esta eficacia puede detectarse, por ejemplo,
según el procedimiento que se describe por J.W. Smith y col. en J.
Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990).
La dependencia de la aparición de angiogénesis
de la interacción entre integrinas vasculares y proteínas de la
matriz extracelular se describe por P.C. Brooks, R.A. Clark y D.A.
Cheresh en Science 264, 569-71 (1994).
Los compuestos de fórmula 1, que bloquean la
interacción de receptores de integrina y ligandos, como por ejemplo
de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno (glicoproteína IIb/IIIa),
previenen como antagonistas de GPIIb/IIIa la propagación de células
tumorales mediante metástasis. Esto se confirma mediante las
siguientes observaciones:
La diseminación de células tumorales de un tumor
local en el vascular sistema se realiza mediante la formación de
microagregados (microtrombos) mediante la interacción de células
tumorales con plaquetas. Las células tumorales están apantalladas
por la protección en el microagregado y no son reconocidas por las
células del sistema inmunitario.
Los microagregados pueden fijarse a las paredes
de los vasos, por lo que se facilita una penetración adicional de
células tumorales en el tejido. Como la formación de microtrombos
está mediada por la unión de fibrinógeno a los receptores de
fibrinógeno en plaquetas activadas, los antagonistas de GPIIa/IIIb
pueden considerarse como inhibidores eficaces de la metástasis.
Además, el resto (met)acrilo sirve para
unir los péptidos y peptidomiméticos covalente o adsortivamente a
superficies biocompatibles de, por ejemplo, implantes que presentan
restos sin acrilato o metacrilato, como por ejemplo cuerpos
moldeados de polimetilmetacrilo (cementos óseos), o capas que
contienen acrilato o metacrilato, por ejemplo en superficies
metálicas. Correspondientemente, el resto tiol sirve para unir el
péptido, por ejemplo, a superficies de oro o a superficies que
contienen grupos amino libres como, por ejemplo, colágeno (por
ejemplo, mediante maleinimida), con superficies poliméricas o
metálicas tratadas con plasma (véanse D.M. Ferris, G.D. Moodie,
P.M. Dimond, C.W.D. Giovanni, M.G. Ehrlich, R.F. Valentini,
Biomaterials 20, 2323-2331(1999); D.F.
Meyers y col., J. Immunol. Methods 121,129-142
(1989)) o con superficies tratadas con la técnica de CVD (véase
Lahann, J. y col., Macromol. Rapid Commun. 19,
441-444 (1998)).
Por tanto, son objeto de la invención los
compuestos de fórmula I para enlace covalente o adsortivo mediante
el grupo funcional del resto X_{1} a superficies
biocompatibles.
En este contexto se remite a la segunda
solicitud presentada en el mismo día por la solicitante en la que
el resto X_{1} tiene otro significado.
Los péptidos y peptidomiméticos según la
invención hacen posible ahora la biofuncionalización de
biomateriales, especialmente implantes para todos los órganos
imaginables, mediante su recubrimiento, estimulándose
predominantemente la adhesión de aquellas especies de células que
deben realizar respectivamente la integración de tejidos del
biomaterial correspondiente. Usando tales recubrimientos puede
lograrse una integración acelerada y reforzada de distintos
biomateriales/implantes con una estabilidad mejorada a largo plazo
después de su incorporación en el cuerpo.
Los péptidos según la invención se unen
selectivamente a integrinas. Después de la inmovilización en
superficies biocompatibles, por ejemplo, implantes, estimulan la
adhesión de células que llevan integrinas.
Después del recubrimiento de los compuestos
sobre las superficies, aquellas especies celulares pueden
estimularse selectivamente para la unión, que también deben
realizar la integración del implante después de la implantación en
el tejido natural. Por tanto, en el caso de, por ejemplo,
osteoblastos, osteoclastos y células endoteliales se trata de
especies celulares que llevan \alphav.
Por tanto, son objeto de la invención los
compuestos de fórmula I como inhibidores de integrina para el
enriquecimiento selectivo celular en implantes.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en
la medicina humana y veterinaria como principios activos
farmacéuticos después de anclarse a una superficie biocompatible,
especialmente pueden utilizarse como inhibidores de integrina para
el tratamiento de enfermedades causadas por implantes, defectos e
inflamaciones como integración insuficiente y retardada de
biomateriales e implantes, de trombosis causada por implantes, de
defectos óseos y dentales, así como de enfermedades osteolíticas
como osteoporosis, trombosis, infarto de miocardio,
arteriosclerosis, en la cicatrización para ayudar a los procesos de
curación, así como para la aceleración y el refuerzo del proceso de
integración del implante o de la superficie biocompatible en el
tejido.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse
como sustancias con actividad antimicrobiana en operaciones en las
que se usan biomateriales, implantes, catéteres o marcapasos.
En este caso actúan de forma antiséptica. La
eficacia de la actividad antimicrobiana puede detectarse por el
procedimiento descrito por P. Valentin-Weigund y
col., en Infection and Immunity, 2851-2855
(1988).
Por tanto, son objeto de la invención los
compuestos de fórmula I como inhibidores de integrina para el
tratamiento de enfermedades causadas por implantes, defectos,
inflamaciones y de enfermedades osteolíticas como osteoporosis,
trombosis, infarto de miocardio y arteriosclerosis, así como para la
aceleración y el refuerzo del proceso de integración del implante o
de la superficie biocompatible en el tejido.
Además, es objeto de la invención el uso de
compuestos de fórmula I para preparar un fármaco para el tratamiento
de enfermedades, defectos, inflamaciones causadas por implantes y
de enfermedades osteolíticas como osteoporosis, trombosis, infarto
de miocardio y arteriosclerosis, así como para la aceleración y el
refuerzo del proceso de integración del implante o de la superficie
biocompatible en el tejido.
Los péptidos que llevan anclajes de tiol
correspondientes pueden unirse covalentemente a soportes dorados,
como por ejemplo implantes, cromatografías de afinidad o placas de
microtitulación.
También es objeto de la invención el uso de
compuestos de fórmula I para recubrir implantes para órganos humanos
y animales mediante enlace covalente o adsortivo.
Las abreviaturas citadas anteriormente y a
continuación de restos de aminoácidos representan los restos de los
siguientes aminoácidos:
- Abu
- ácido 4-aminobutírico
- Aha
- ácido 6-aminohexanoico, ácido 6-aminocaprónico
- Ala
- alanina
- Asn
- asparagina
- Asp
- ácido asparagínico
- Arg
- arginina
- Cys
- cisteína
- Dab
- ácido 2,4-diaminobutírico
- Dap
- ácido 2,3-diaminopropiónico
- Gln
- glutamina
- Glp
- ácido piroglutámico
- Glu
- ácido glutámico
- Gly
- glicina
- His
- histidina
- homo-Phe
- homo-fenilalanina
- Ile
- isoleucina
- Leu
- leucina
- Lys
- lisina
- Met
- metionina
- Nle
- norleucina
- Orn
- ornitina
- Phe
- fenilalanina
- Phg
- fenilglicina
- 4-Hal-Phe
- 4-halógeno-fenilalanina
- Pro
- prolina
- Ser
- serina
- Thr
- treonina
- Trp
- triptófano
- Tyr
- tirosina
- Val
- valina.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las siguientes significan:
- Ac
- acetilo
- BOC
- terc-butoxicarbonilo
- CBZ o Z
- benciloxicarbonilo
- DCCl
- diciclohexilcarbodiimida
- DMF
- dimetilformamida
- EDCl
- N-etil-N,N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida
- Et
- etilo
- FCA
- ácido fluoresceincarboxílico
- FITC
- isotiocianato de fluoresceína
- Fmoc
- 9-fluorenilmetoxicarbonilo
- FTH
- fluoresceintiourea
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- Me
- metilo
- MBHA
- 4-metil-benzhidrilamina
- Mtr
- 4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo
- HONSu
- N-hidroxisuccinimida
- OtBu
- éster terc-butílico
- Oct
- octanoílo
- OMe
- éster metílico
- OEt
- éster etílico
- POA
- fenoxiacetilo
- Pbf
- pentametilbenzofuranilo
- Pmc
- 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-sulfonilo
- Sal
- saliciloílo
- Su
- succinilo
- TFA
- ácido trifluoroacético
- Trt
- tritilo (trifenilmetilo).
Siempre y cuando los aminoácidos anteriormente
mencionados puedan aparecer en varias formas enantioméricas,
entonces todas estas formas y también sus mezclas (por ejemplo, las
formas DL) están incluidas antes y a continuación, por ejemplo,
como constituyente de los compuestos de fórmula I. Además, los
aminoácidos o el grupo amino libre (xi) o el grupo carboxilo libre
(xiv) como constituyente de compuestos de fórmula I pueden proveerse
de grupos protectores correspondientes conocidos por sí mismos.
En el caso de los ciclopéptidos también pueden
utilizarse particularmente modificaciones de la cadena lateral de
arginina como se hicieron, por ejemplo, en los antagonistas
a_{v}\beta_{3} no peptídicos (por ejemplo, por R. Keenan y
col., Abstr. Pap. 211th ACS National Meeting (Nueva Orleans, EE.UU.)
1996, MEDI 236), como por ejemplo derivados de bencimidazol en
lugar del grupo guanidina.
Además, es objeto de la invención un implante
adecuado para órganos humanos y animales constituido por una matriz
de soporte y una capa de una molécula bioactiva mediadora de la
adhesión celular que envuelve esta matriz, formándose la capa
envolvente por un compuesto de fórmula I y presentándose entre la
matriz de soporte y este compuesto un enlace covalente o adsortivo.
La matriz de soporte y/o su superficie están constituidas
preferiblemente por un metal u óxido metálico o un polímero. Como
polímeros se consideran preferiblemente poli(metacrilato de
metilo), poli(metacrilato de hidroxietilo), ácido
poliláctico, ácido poliglicólico o sus copolímeros.
Además, es objeto de la invención un
procedimiento para preparar compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, así como sus sales, caracterizado porque una
molécula bioactiva B, que puede estar provista de grupos
protectores, y una molécula espaciadora-de anclaje
(Q-X_{1}) o molécula de anclaje (X_{1}) provista
de grupos protectores se ligan entre sí de forma peptídica y a
continuación se disocian los grupos protectores, y/o porque un
compuesto básico o ácido de fórmula 1 se convierte en una de sus
sales mediante tratamiento con un ácido o base.
Los restos B, Q y X_{1} tienen anteriormente y
a continuación el significado especificado en la fórmula I, siempre
y cuando no se especifique expresamente lo contrario.
Q falta o significa una molécula espaciadora
orgánica. Ésta es preferiblemente un resto
[CO-(CH_{2})_{x}-NH-]_{m},
[CO-CH_{2}-(O-CH_{2}CH_{2})_{y}-NH-]_{m}, [CO-(CH_{2})_{z}-CO-], [NH-(CH_{2})_{z}-NH-], [CO-CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{y}-O-CH_{2}-CO-] o [NH-CH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{y}-NH-], así como sus combinaciones, aplicando para los índices m, x, y y z los intervalos de valores especificados en la reivindicación 2. Han resultado ser especialmente ventajosos los compuestos previamente mencionados que pueden asumir para m valores entre 1 y 8, para x valores entre 1 y 5 y para y y z valores entre 1 y 6.
[CO-CH_{2}-(O-CH_{2}CH_{2})_{y}-NH-]_{m}, [CO-(CH_{2})_{z}-CO-], [NH-(CH_{2})_{z}-NH-], [CO-CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{y}-O-CH_{2}-CO-] o [NH-CH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{y}-NH-], así como sus combinaciones, aplicando para los índices m, x, y y z los intervalos de valores especificados en la reivindicación 2. Han resultado ser especialmente ventajosos los compuestos previamente mencionados que pueden asumir para m valores entre 1 y 8, para x valores entre 1 y 5 y para y y z valores entre 1 y 6.
X_{1} significa una molécula de anclaje,
preferiblemente del grupo -CO-CH=CH_{2},
-CO-(CH_{2})_{1-20}-CO-CH=CH_{2},
-CO-(CH_{2})_{1-20}-SH,
-CO-CH(NH_{2})-CH_{2}-SH,
-NH-(CH_{2})_{1-20}-CO-CH=CH_{2},
-NH-(CH_{2})_{2-20}-SH,
o
-NH-CH(CO_{2}H)-CH_{2}-SH;
X significa preferiblemente
H_{2}N-C(=NH)-NH-,
Het-NH-, H_{2}N-C(=NH)-,
A-C(=NH)-NH o un resto Het. Y
significa preferiblemente un resto -(CH_{2})_{n}- o
-(CH_{2})_{s}-CH(R^{4})-(CH_{2})_{t}-
o
-(CH_{2})_{p}-Het^{2}-(CH_{2})_{q}-.
Z significa preferiblemente
N-R^{2} o CH-R^{2} pudiendo ser
R^{2} preferiblemente un átomo de H o resto alquilo con 1 a 4
átomos de C.
R^{3} significa preferiblemente un átomo de H,
Ar, Het o resto A, teniendo A, Ar y Het uno de los significados
especificados anteriormente o a continuación.
R^{4} significa preferiblemente un átomo de H,
A, Ar, OH, OA, OAr, arilalquilo, Hal, CN, NO_{2}, CF_{3} o
resto OCF_{3}. Arilalquilo significa preferiblemente bencilo,
feniletilo, fenilpropilo o naftilmetilo, con especial preferencia
bencilo.
A significa preferiblemente un resto COOH,
NH_{2} o alquilo con 1 a 6, preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6
átomos de C, sin sustituir o sustituido con COOH o NH_{2}. A
significa preferiblemente metilo, además etilo, propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo o
terc-butilo, además también
n-pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo,
1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo,
1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o
4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o
3,3-dimetilbutilo, 1- o
2-etilbutilo,
1-etil-1-metilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo. Con especial
preferencia A es metilo.
Ar significa preferiblemente fenilo sin
sustituir o sustituido una, dos o tres veces con A, OH, OA,
CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o Hal que puede estar sustituido
con un fenilo sustituido una, dos o tres veces con A, OH, OA,
NH_{2}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o Hal de tal manera que se forme
un bifenilo sin sustituir o sustituido.
Por tanto, Ar significa preferiblemente fenilo,
o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o
p-etilfenilo, o-, m- o
p-propilfenilo, o-, m- o
p-isopropilfenilo, o-, m- o
p-terc-butilfenilo, o-, m- o
p-hidroxifenilo, o-, m- o
p-metoxifenilo, o-, m- o p- etoxifenilo, o-, m-,
p-trifluorometilfenilo, o-, m-,
p-trifluorometoxifenilo, o-, m- o
p-fluorofenilo, o-, m- o
p-clorofenilo, o-, m- o
p-bromofenilo, o-, m- o
p-nitrofenilo.
Het significa un resto heterocíclico mono o
bicíclico saturado, parcialmente o completamente insaturado con 5 a
10 miembros de anillo pudiendo presentar 1 a 3 átomos de N y/o S o O
y el resto heterocíclico puede estar sustituido una o dos veces con
CN, Hal, OH, NH_{2}, COOH, OA, CF_{3}, A, NO_{2}, Ar o
OCF_{3}.
Het es preferiblemente un piridilo o-, m-,
p-sustituido, un pirimidilo 2-, 4-, 5- ó
6-sustituido o un piridazilo 3-,
4-, 5- ó 6-sustituido que preferiblemente está sin sustituir o sustituido con un grupo metilo, etilo, propilo o un grupo metilamino, etilamino o propilamino [se refiere a los tres compuestos heteroaromáticos mencionados], así como un bencimidazolilo 2-sustituido que está sin sustituir o sustituido con un grupo 3-metilo, 3-etilo o 3-bencilo, así como un dihidroimidazolilo, tetrahidropirimidilo o tetrahidropiridilo 2-sustituido. Ejemplos, que están contenidos preferiblemente en Het:
4-, 5- ó 6-sustituido que preferiblemente está sin sustituir o sustituido con un grupo metilo, etilo, propilo o un grupo metilamino, etilamino o propilamino [se refiere a los tres compuestos heteroaromáticos mencionados], así como un bencimidazolilo 2-sustituido que está sin sustituir o sustituido con un grupo 3-metilo, 3-etilo o 3-bencilo, así como un dihidroimidazolilo, tetrahidropirimidilo o tetrahidropiridilo 2-sustituido. Ejemplos, que están contenidos preferiblemente en Het:
Het^{1} significa un heterociclo aromático de
5 ó 6 miembros con 1 a 4 átomos de N y/o S que puede estar sin
sustituir o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, A, OA o
OCF_{3}.
Het^{1} es preferiblemente un piridilo 2,4-,
3,5-, 2,5-disustituido o un pirimidilo 2,4-, 2,5-,
2,6-, 4,6-disustituido, un
1,3-oxazolilo o 1,3-tiazolilo 2,4-,
2,5-disustituido.
OA significa preferiblemente metoxi, etoxi,
propoxi o butoxi, además también pentiloxi o hexiloxi.
Hal significa preferiblemente F, Cl, o Br, pero
también I.
Los índices n, m, o, p, q, s y t tienen el
significado especificado en la reivindicación 1, siempre y cuando
no se especifique expresamente lo contrario.
Los compuestos de fórmula 1 pueden poseer uno o
varios centros quirales y, por tanto, presentarse en distintas
formas estereoisoméricas. La fórmula I comprende todas estas
formas.
Correspondientemente, son objeto de la invención
especialmente aquellos compuestos de fórmula I en los que al menos
uno de los restos mencionados tiene uno de los significados
preferidos anteriormente especificados.
Se prefieren especialmente los siguientes
compuestos de fórmula I:
a)
b)
Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys
c)
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
d)
Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys
e)
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg
f)
Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys
g)
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala
Por lo demás, los compuestos de fórmula I y
también las sustancias de partida para su preparación se preparan
según procedimientos conocidos por sí mismos como se describen en la
bibliografía (por ejemplo, en la bibliografía básica como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart o The
Journal of Biological Chemistry, vol. 271, nº 44, pág. 27221 y
siguientes (1996)), y concretamente bajo las condiciones de
reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones
mencionadas. En este caso también puede hacerse uso de variantes
conocidas por sí mismas no mencionadas más detalladamente en este
documento.
En caso que se desee, las sustancias de partida
también pueden formarse in situ de manera que no se aíslan
de la mezcla de reacción, sino que se hacen reaccionar
inmediatamente adicionalmente para dar los compuestos de fórmula
I.
El acoplamiento de fragmentos se realiza en un
disolvente inerte disolviendo un fragmento de ácido carboxílico
(conector de acrilato o tiol) con HATU, HOAt y
2,4,6-colidina en DMF y a continuación mezclándolo
con el fragmento de amina (péptido lineal, peptidomimético) o
también al revés (conector = fragmento de amina; péptido/mimético =
fragmento de ácido carboxílico).
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benceno,
tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno,
1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, n-butanol o
terc-butanol; éteres como éter dietílico, éter
diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos
como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol (metilglicol o
etilglicol), éter dimetílico de etilenglicol (diglime); cetonas
como acetona o butanona; amidas como acetamida,
N-metilpirrolidona, dimetilacetamida o
dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como
dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos
como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos como nitrometano
o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo, agua o mezclas de
los disolventes mencionados.
Los reactivos se adquirieron de las empresas
Aldrich, Bachem, Fluka, Neosystem y Novabiochem y se usaron sin más
purificación. La resina de cloruro de
tritilo-poliestireno (resina de TCP) procedió de la
empresa PepChem.
La analítica de (RP9)-HPLC y las
separaciones semipreparativas se realizaron en instrumentos de las
empresas Waters y Beckman con detector de UV (Uvicord) de Knauer y
Amersham Pharmacia Biotech. La detección UV se realizó a la
longitud de onda 220 nm. Los siguientes materiales de columna se
usaron para la analítica (diámetro 4 mm) y la separación
semipreparativa (diámetro 21 mm o 40 mm): Nucleosil RP18 5 \mu,
Nucleosil RP18 HD 5 \mu y Nucleosil RP 18 7 \mu de Macherey
& Nagel). Como eluyente sirvieron mezclas de eluyentes de
acetonitrilo y agua con respectivamente el 0,1% en volumen de TFA
en la operación en gradiente.
Los espectros de masas de ESI se realizaron con
un instrumento de la empresa Finnigan del modelo LCQ.
Los espectros de RMN se registraron en un Bruker
DMX 500. El patrón interno para los desplazamientos químicos de
^{1}H y ^{13}C fue el disolvente de
DMSO-d_{5}: 2,49 ppm (RMN ^{1}H) y 39,5 ppm (RMN
^{13}C).
Las síntesis en fase sólida se realizaron en
jeringuillas de plástico de 10 ml con fritas de PP de la empresa
Vetter-Laborbedarf (Tübingen). Las jeringuillas de
plástico se rotaron por encima de la cabeza con aproximadamente 15
rpm para mezclar las suspensiones de resina.
Las reacciones de la azaGly activada y las
guanilaciones en la fase sólida se realizaron con exclusión de
humedad del aire.
El siguiente ejemplo describe los compuestos
según la invención mediante la síntesis de varias etapas de un
mimético de aza-RGD con anclaje de acrilato.
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
La resina de Asp(Bu)-TCP
(1,00 g, 0,6 mmol/g, 0,6 mmol) dio después de una síntesis conocida
de varias etapas (véanse Gibson, C.; Goodman, S.L.; Hahn, D.;
Hölzemann, G.; Kessler, H. Novel Solid-Phase
Synthesis of Azapeptides and Azapeptoides via
Fmoc-Strategy and its Application in the Synthesis
of RGD-Mimetics. J. Org. Chem. 1999, 64,
7388-7394 y Gibson, C.; Kessler, H.
2-Fluoropyrimidine as an efficient reagent in
solidphase synthesis of N-aryl- and
N-alkyl-N-pyrimidin-2-ylamines.
Tetrahydron Lett. 2000, 41, 1725-1728) el compuesto
1 (75,5 mg, rendimiento bruto del 21%) como aceite incoloro.
HPLC (10-90% en 30 min) t_{R}
= 21,9 min; EM-ESI: m/z 1239,1 (30) [2M + Na^{+}],
1217,0 (30) [2M + H^{+}], 631,1 (30) [M + Na^{+}], 609,0 (100)
[M + H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
Gua(Boc)_{2}-Mab-azaGly-Asp(Bu)-OH
(1) (75,2 mg, 0,123 mmol), HOAt (16,8 mg, 0,124 mmol, 1,0 equiv) y
HATU (56,5 mg, 0,148 mmol, 1,2 equiv) en DMF anhidra (1,5 ml) y a
continuación se mezcló con colidina (163 \mul, 149 mg, 1,23 mmol,
10 equiv). Después de 2 h, esta disolución se añadió gota a gota
con agitación vigorosa a 10ºC en el plazo de 5 min a una disolución
de 1,6-diaminohexano (0,287 g, 2,47 mmol, 20 equiv)
en DMF (2 ml). La reacción se dejó 10 min a esta temperatura y luego
se agitó otros 70 min a temperatura ambiente. A continuación, la
mezcla de reacción se concentró a vacío de bomba de aceite. El
residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se extrajo con
H_{2}O (2 \times 15 ml). La concentración a vacío dio el
compuesto 2 (82,2 mg, rendimiento bruto del 95%) como sólido
marrón.
HPLC (10-90% en 30 min) t_{R}
= 20,1 min; EM-ESI: m/z 1435,2 (30)
[2M + Na^{+}], 1413,2 (30) [2M + H^{+}], 729,2 (60) [M +
Na^{+}], 707,2 (100) [M + H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
6-{[6-(alanoilamino)hexanoil]amino}hexanoico
(Aca-\varepsilonAhx-\varepsilonAhx-OH)
(69 mg, 0,23 mmol, 2,0 equiv) y HATU (97 mg, 0,26 mmol, 2,2 equiv)
en DMF anhidra (2,5 ml) y a continuación se mezcló con colidina
(340 \mul, 310 mg, 2,6 mmol, 22 equiv). Después de 1 h se añadió
gota a gota con agitación en el plazo de 5 min una disolución de
Gua(Boc)_{2}-Mab-azaGly-Asp(Bu)-Hda-H
(2) (82,0 mg, 0,116 mmol) en DMF (1 ml). Después de 2 h, la mezcla
de reacción se concentró a vacío de bomba de aceite. El residuo se
recogió en una mezcla de disolventes de CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y
TFE (250 \mul) y se añadió lentamente gota a gota a CH_{3}CN
(35 ml). Se formó un precipitado incoloro que se separó mediante
centrifugación y decantación. La eliminación del disolvente a vacío
y la purificación por HPLC (30-80% en 30 min) dio
una mezcla de 3a y 3b en la relación integral de HPLC de 2:1 (33,9
mg, 32%) como sólido incoloro.
3a:
HPLC (10-90% en 20 min) t_{R}
= 11,8 min; EM-ESI: m/z 909,3 (70) [M
+ Na^{+}], 887,3 (40) [M + H^{+}].
3b:
HPLC (10-90% en 20 min) t_{R}
= 16,8 min; EM-ESI: m/z 1009,3 (90) [M +
Na^{+}].
Se suspendió una mezcla 2:1 de 3a y 3b (33 mg,
36 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y a continuación se
mezcló con un mezcla de TFA/H_{2}O 95:5. Después de 1 h, la mezcla
de reacción se concentró a vacío. La liofilización del H_{2}O dio
el compuesto 4 (29,0 mg, 95%, contaminado con 10% del compuesto
desguanilado) como sólido incoloro.
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO): \delta= 10,31 (s,
1H, Ar-CO-NH-NH), 10,02 (s,
1H, NH-Ar), 8,24 (s, 1H,
Ar-CO-NH-NH), 8,04
(m_{c}, 1H, CO-NH) 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H,
arom), 8,24-7,50 (m, 8H, 2 \times
Ar-H,
H_{2}N-CNH_{Z}-NH,
2 \times CO-NH), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H,
arom), 7,17-7,09 (m, 1H, CO-NH),
6,80 (s a, 1H,
NH-NH-CO-NH),
6,19 (dd, J = 17,2, 10,1 Hz, 1H,
CO-CH=CH_{2}), 6,04 (dd, J = 17,1,
2,1 Hz, 1H, CO-CH=CH^{cis}H^{trans}),
5,54 (dd, J = 10,1, 2,1 Hz, 1H,
CO-CH=CH^{cis}H^{trans}), 4,42 (dt,
J = J' = 7,9 Hz, 1H, NH-CH-CO),
3,13-2,94 (m, 8H, 4 \times
CO-NH-CH_{2}) señal AB
(\delta_{A} = 2,63, \delta_{B} = 2,55, J_{AB} =
16,1, adicionalmente disociado por J_{A,H(\alpha)} = 5,4
Hz y J_{B,H(\alpha)} = 7,2 Hz, 2H,
CH-CH_{2}-CO_{2}H), 2,01
(t, J = 7,3 Hz, 4H, 2 \times CO-CH_{2}),
1,51-1,15 (m, 20H, alifát.); RMN ^{13}C (125,0
MHz, DMSO): \delta = 172,0, 171,83, 171,76, 170,6. 164,4, 157,6,
155,8, 135,6, 133,9, 131,9, 129,8, 127,6, 125,3, 124,7, 123,4, 50,1,
38,7, 38,4, 38,3, 38,2, 35,3, 29,0, 28,9, 28,8, 26,1, 25,9, 25,0;
HPLC (10-80% en 30 min) t_{R} = 10,6 min;
EM-ESI: m/z 753,3 (10) [M +
Na^{+}], 731,3 (100) [M + H^{+}].
Se investigó la adhesión de cultivos de
osteoblastos MC3T3 H1 de ratón in vitro a superficies de
material recubiertas de péptidos. En este caso se inocularon 50.000
células/cm^{2} y después de una incubación de una hora en medio
sin suero a 37ºC/95% de humedad del aire se determinó la proporción
de células adheridas.
Tasa de
adhesión celular [%] = células adheridas/células inoculadas x
100
Péptido: tasa de adhesión celular [%]
Gua-Mab-azaGly-Asp-Hda-\varepsilonAhx-\varepsilonAhx-Aca:
75
Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys:
105
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys:
101
Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys:
96
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg:
17
Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys:
13
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala:
7
Del estado de la técnica se conoce el
recubrimiento de superficies de cultivo de poliestireno previamente
recubiertas con albúmina de suero bovino (BSA) con péptidos de tiol
(véase el documento DE 198 18098 (Merck Patent GmbH), ejemplo 2).
El recubrimiento de superficies de PMMA con péptidos de acrilato
también se describe en el documento DE 198 18098, ejemplo 3.
Claims (13)
1. Compuesto de fórmula 1
1B-Q-X_{1}
en la
que
- B
- es una molécula bioactiva mediadora de la adhesión celular, seleccionada del grupo
\vskip1.000000\baselineskip
y
- Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
- (ii)
- Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
- (iii)
- Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
- (iv)
- Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg
- (v)
- Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn
- (vi)
- Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg
- (vii)
significando para (i)
- X
- H_{2}N-C(=NH)-NH, Het-NH-, H_{2}N-C(=NH)-, A-C(=NH)-NH- o Het-
- Y
- -(CH_{2})_{n}- o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- -(CH_{2})_{s}-CH(R^{4})-(CH_{2})_{t}- o -(CH_{2})_{p}-Het^{1}-(CH_{2})_{q}-,
- Z
- N-R^{2} o CH-R^{2}
- R^{2}
- H o alquilo con 1 a 4 átomos de C
- R^{3}
- H, Ar, Het o A
- R^{4}
- H, A, Ar, OH, OA, OAr, arilalquilo, Hal, CN, NO_{2}, CF_{3} o OCF_{3},
- A
- COOH, NH_{2} o alquilo con 1-6 átomos de C, sin sustituir o sustituido con COOH o NH_{2}
- Ar
- fenilo sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con A, OH, NH_{2}, OA, CF_{3}, OCF_{3}, CN, NO_{2} o Hal que puede estar sustituido con un fenilo sustituido una, dos o tres veces con A, OH, OA, OCF_{3}, CN, NO_{2} o Hal de tal manera que se forme un bifenilo sin sustituir o sustituido,
- Hal
- F, Cl, Br o I,
- Het
- un resto heterocíclico mono o bicíclico saturado, parcialmente o completamente insaturado con 5 a 10 miembros de anillo pudiendo presentar 1 a 3 átomos de N y/o S o O y el resto heterocíclico puede estar sustituido una o dos veces con CN, Hal, OH, NH_{2}, COOH, OA, CF_{3}, A, NO_{2}, Ar o OCF_{3},
- Het^{1}
- un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 átomos de N y/o S que puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, A, OA o OCF_{3},
- n
- 4, 5 ó 6,
m, o, p, q 0, 1 ó
2
- s, t
- 0, 1, 2, 3, 4, 5;
- Q
- falta o significa una molécula espaciadora orgánica y
- X_{1}
- una molécula de anclaje seleccionada del grupo
- -CO-CH=CH_{2}
- (viii)
- -CO-(CH_{2})_{1-20}-CO-CH=CH_{2}
- (ix)
- -CO-(CH_{2})_{1-20}-SH
- (x)
- -CO-CH(NH_{2})-CH_{2}-SH
- (xi)
- -NH-(CH_{2})_{1-20}-CO-CH=CH_{2}
- (xii)
- -NH-(CH_{2})_{2-20}-SH
- (xiii)
- -NH-CH(CO_{2}H)-CH_{2}-SH
- (xiv),
estando ligado entre sí de forma peptídica en el
caso de los compuestos (viii) a (xi) un grupo amino libre del grupo
B con un grupo carboxilo libre de la molécula espaciadora Q o de la
molécula de anclaje X_{1} o un grupo amino libre del resto Q con
un grupo carboxilo libre del resto X_{1}, y estando ligado entre
sí de forma peptídica en el caso de los compuestos (xii) a (xiv) un
grupo carboxilo libre del grupo B con un grupo amino libre de la
molécula espaciadora Q o de la molécula de anclaje X_{1} o un
grupo carboxilo libre del resto Q con un grupo amino libre del
resto X_{1},
así como sus sales.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q se selecciona del grupo
- [CO-(CH_{2})_{x}-NH-]_{m},
- (xvii)
- [CO-CH_{2}-(O-CH_{2}CH_{2})_{y} -NH-]_{m},
- (xviii)
- [CO-(CH_{2})_{z}-CO-]
- (xix)
- [NH-(CH_{2})_{z}-NH-]
- (xx)
- [CO-CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{y}-O-CH_{2}-CO-]
- (xxi)
- [NH-CH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{y}-NH-]
- (xxii)
así como su combinación
en las que
- m es, respectivamente, independientemente entre sí, 1 a 20
- x 1 a 12
- y 1 a 50
- z 1 a 12.
\newpage
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Q se selecciona del grupo
- [CO-(CH_{2})_{x}-NH-]_{m},
- (xvii)
- [CO-CH_{2}-(O-CH_{2}CH_{2})_{y} -NH-]_{m},
- (xviii)
- [CO-(CH_{2})_{z}-CO-]
- (xix)
- [NH-(CH_{2})_{z}-NH-]
- (xx)
- [CO-CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{y}-O-CH_{2}-CO-]
- (xxi)
- [NH-CH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{y}-NH-]
- (xxii)
así como su combinación
en las que
- m es, respectivamente, independientemente entre sí, 1 a 8
- x 1 a 5
- y 1 a 6 y
- z 1 a 6.
4. Compuestos de fórmula 1 según la
reivindicación 1
a)
\vskip1.000000\baselineskip
b)
Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys
c)
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
e)
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula 1 según la
reivindicación 1, con B seleccionado de (ii), (iv) o (v):
d)
Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys
f)
Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys
g)
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1
a 5 como fármaco para el tratamiento de enfermedades, defectos,
inflamaciones causadas por implantes y de enfermedades osteolíticas
como osteoporosis, trombosis, infarto de miocardio y
arteriosclerosis, así como para la aceleración y el refuerzo del
proceso de integración del implante o de la superficie
biocompatible en el tejido.
7. Implante adecuado para órganos humanos y
animales constituido esencialmente por una matriz de soporte y una
capa de una molécula bioactiva mediadora de la adhesión celular que
envuelve esta matriz, caracterizado porque la capa
envolvente está formada por un compuesto según las reivindicaciones
1 a 5, presentándose entre la matriz de soporte y este compuesto un
enlace covalente o adsortivo.
8. Implante según la reivindicación 7,
caracterizado porque la matriz de soporte y/o su superficie
es un metal o un óxido metálico.
9. Implante según la reivindicación 7,
caracterizado porque la matriz de soporte y/o su superficie
es un polímero.
10. Implante según la reivindicación 9,
caracterizado porque el polímero es poli(metacrilato
de metilo),
poli(metacrilato de hidroxietilo) o sus copolímeros.
poli(metacrilato de hidroxietilo) o sus copolímeros.
11. Procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula 1 según la reivindicación 1, así como sus sales,
caracterizado porque una molécula bioactiva B, que puede
estar provista de grupos protectores, y una molécula
espaciadora-de anclaje (Q-X_{1})
o molécula de anclaje (X_{1}) provista de grupos protectores se
ligan entre sí de forma peptídica y a continuación se disocian los
grupos protectores, y y/o porque un compuesto básico o ácido de
fórmula 1 se convierte en una de sus sales mediante tratamiento con
un ácido o base.
12. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 5 para preparar un fármaco para el tratamiento
de enfermedades, defectos, inflamaciones causadas por implantes y de
enfermedades osteolíticas como osteoporosis, trombosis, infarto de
miocardio y arteriosclerosis, así como para la aceleración y el
refuerzo del proceso de integración del implante o de la superficie
biocompatible en el tejido.
13. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 5 para recubrir implantes para órganos humanos
y animales mediante enlace covalente o adsortivo.
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