KR20030062318A - 인테그린 억제제 특성 ⅱ를 갖는 펩티드 및 펩티드 유사유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것으로, 특히 이식물에 의한 질병, 결함 및 염증과 골용해성 질병(예를 들어, 골다공증, 혈전증, 심근 경색 및 동맥 경화증)의 치료, 및 조직내로의 이식물 또는 생체적합성 표면의 통합 과정의 촉진 및 증강을 위해 인테그린 억제제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
B-Q-X1
상기 식에서,
B는
(i),
(ii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,
(iii) Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,
(iv) Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,
(v) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg,
(vi) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn 및
(vii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg
의 군으로부터 선택되는 생물활성, 세포 부착 매개 분자이고;
(i)에서,
X, Y, Z, R2, R3, R4, A, Ar, Hal, Het1, n, m, o, p, q, s 및 t는 제 1 항에서 기재된 의미를 갖고,
Q는 존재하지 않거나 유기 스페이서 분자이고,
X1은 제 1 항에 기재된 군으로부터 선택되는 앵커 분자이다.
Description
유사한 화합물이 DE 19932796, DE 19755800 및 DE 19831710에 개시되어 있다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 발견하는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염이 매우 유용한 약리학적 특성 및 우수한 내성을 갖는다는 것이 발견되었다. 이들은 특히 리간드와 αv, β3또는 β5인테그린수용체의 상호작용, 예를 들어 β3인테그린 수용체에 대한 피브리노겐의 결합을 억제하는 인테그린 억제제로서 특히 작용한다. 상기 화합물은 인테그린 αvβ3, αvβ5, αIIbβ3, αvβ1, αvβ6및 αvβ8의 경우에 특이한 활성을 나타낸다.
이러한 작용은, 예를 들어 문헌[J.W. Smith et al., J. Biol. Chem.265, 12267-12271 (1990)]에 기술된 방법에 따라 증명될 수 있다. 혈관 인테그린과 세포외 매트릭스 단백질의 상호작용에 대한 혈관신생 발생의 의존성은 문헌[P.C. Brooks, R.A. Clark and D.A. Cheresh, Science264, 569-71 (1994)]에 기술되어 있다.
인테그린 수용체와 리간드의 상호작용, 예를 들어 피브리노겐과 피브리노겐 수용체(당단백질 IIb/IIIa)의 상호작용을 차단하는 화학식 I의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항물질로서 전이에 의한 종양 세포의 확산을 방지한다. 이는 하기 관찰에 의해 확인된다: 국부 종양으로부터 혈관계로의 종양 세포의 확산은 종양 세포와 혈소판의 상호작용에 의한 미세응집괴(미세트롬빈)의 형성을 통해서 일어난다. 종양 세포는 미세응집괴의 보호에 의해 스크리닝되고, 면역계의 세포에 의해서는 인식되지 않는다. 미세응집괴는 혈관벽에 부착될 수 있으며, 이로 인해 조직으로의 종양 세포의 추가의 침투가 조장된다. 미세트롬빈의 형성은 피브리노겐이 활성화된 혈소판상의 피브리노겐 수용체와 결합함으로써 매개되므로, GPIIb/IIIa 길항물질을 효과적인 전이 억제제로서 간주할 수 있다.
(메트)아크릴성 라디칼은 펩티드 및 펩티드 유사체(mimetic)를, 예를 들어금속 표면상의 유리 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 라디칼을 함유하는, 예를 들어 이식물(예를 들어, 폴리메틸메타크릴계 성형 제품(본 시멘트), 또는 아크릴레이트 함유 또는 메타크릴레이트 함유 층)의 생물적합성 표면에 공유결합 또는 흡착결합시키는 역할을 한다. 따라서, 티올 라디칼은 펩티드를, 예를 들어 금 표면 또는 콜라겐과 같은 유리 아미노기 함유 표면에 (예를 들어, 말레이미드에 의해) 결합시키고, 또한 플라즈마 처리 중합체 또는 금속 표면에 결합시키거나(문헌[D.M. Ferris. G.D. Moodie, P.M. Dimond, C.W.D. Giovanni, M.G. Ehrlich, R.F. Valentini, Biomaterials20, 2323-2331 (1999)] 및 [D.F. Meyers et al., J. Immunol. Methods121, 129-142 (1989)] 참조), CVD 기술에 의해 처리된 표면에 결합시키는 역할을 한다(문헌[Lahann, J. et al., Macromol. Rapid Commun.19, 441-444 (1998)] 참조).
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
B는
(i),
(ii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,
(iii) Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,
(iv) Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,
(v) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg,
(vi) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn 및
(vii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg
의 군으로부터 선택되는 생물활성, 세포 부착 매개 분자이고;
(i)에서,
X는 H2N-C(=NH)-NH-, Het-NH-, H2N-C(=NH)-, A-C(=NH)-NH- 또는 Het-이고,
Y는 -(CH2)n-,, -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t- 또는 -(CH2)p-Het2-(CH2)q-이고,
Z는 N-R2또는 CH-R2이고,
R2는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
R3은 H, Ar, Het 또는 A이고,
R4는 H, A, Ar, OH, OA, OAr, 아릴알킬, Hal, CN, NO2, CF3또는 OCF3이고,
A는 COOH, NH2, 또는 비치환되거나 COOH 또는 NH2에 의해 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,
Ar은 비치환되거나 A, OH, NH2, OA, CF3, OCF3, CN, NO2또는 Hal에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐로서, 비치환되거나 치환된 비페닐이 생성되는 방식으로 A, OH, OA, OCF3, CN, NO2또는 Hal에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐에 의해 치환될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Het는 5 내지 10원 고리를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 일환상 또는 이환상 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 1 내지 3개의 N 및/또는 S 또는 O 원자(들)가 존재할 수 있고, 헤테로사이클릭 라디칼은 CN, Hal, OH, NH2, COOH, OA, CF3, A, NO2, Ar 또는 OCF3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)이고,
Het2는 비치환되거나 F, Cl, Br, A, OA 또는 OCF3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고,
n은 4, 5 또는 6이고,
m, o, p 및 q는 0, 1 또는 2이고,
s 및 t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
Q는 존재하지 않거나 유기 스페이서(spacer) 분자이고,
X1은
(viii) -CO-CH=CH2,
(ix) -CO-(CH2)1-20-CO-CH=CH2,
(x) -CO-(CH2)1-20-SH,
(xi) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,
(xii) -NH-(CH2)1-20-CO-CH=CH2,
(xiii) -NH-(CH2)2-20-SH 및
(xiv) -NH-CH(CO2H)-CH2-SH
의 군으로부터 선택되는 앵커(anchor) 분자이고;
상기 화합물 (viii) 내지 (xi)의 경우에, B 기의 유리 아미노기와 스페이서 분자 Q 또는 앵커 분자 X1의 유리 카복실기, 또는 라디칼 Q의 유리 아미노기와 라디칼 X1의 유리 카복실기는 펩티드와 같이 서로 연결되고,
상기 화합물 (xii) 내지 (xiv)의 경우에, B 기의 유리 카복실기와 스페이서 분자 Q 또는 앵커 분자 X1의 유리 아미노기, 또는 라디칼 Q의 유리 카복실기와 라디칼 X1의 유리 아미노기는 펩티드와 같이 서로 연결된다.
따라서, 본 발명은 라디칼 X1의 작용기를 통해 생물적합성 표면에 공유결합 또는 흡착결합시키기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
이와 관련하여, 본 출원인에 의해 동일자로 출원된 다른 출원을 참조하는데, 이 문헌에서는 라디칼 X1이 다른 의미를 갖는다.
현재, 본 발명에 따른 펩티드 및 펩티드 유사체는 그의 코팅에 의해 생체적합 물질, 특히 모든 기관을 위한 이식물의 생체작용화(biofuctionalization)를 가능하게 하는데, 주로 각각의 경우에 상응하는 생체적합 물질의 조직 통합에 영향을 미칠 수 있는 세포 종들의 부착이 자극받게 된다. 상기 코팅을 사용함으로써, 인체에 혼입시킨 후에 향상된 장기 안정성을 갖는 다양한 생체적합 물질/이식물의 촉진되고 증가된 통합이 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 펩티드는 인테그린과 선택적으로 결합한다. 생체적합성 표면, 예를 들어 이식물상에 고정화된 후, 이들은 인테그린을 함유하고 있는 세포의 부착을 자극한다.
상기 표면상에 화합물을 코팅시킨 후, 상기 세포 종은 선택적으로 자극을 받아 천연 조직에 이식을 수행한 후에 이식물 통합에도 영향을 줄 수 있는 결합을 형성할 수 있다. 조골 세포, 파골 세포 및 내피 세포에서, 이들은 예를 들어 αv함유 세포 종이다.
따라서, 본 발명은 이식물에서 선택적인 세포 증가를 위한 인테그린 억제제로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
약학적 활성 화합물로서 생물적합성 표면에 앵커링된 후, 화학식 I의 화합물은 인간 및 가축용 의약에 사용될 수 있으며, 특히 이들은 이식물에 의한 질병, 결함 및 염증(예를 들어, 생체적합 물질 및 이식물의 부적절하고 지연된 결합), 이식물에 의한 혈전증, 뼈 및 치아 결함, 및 골용해성 질병(예를 들어, 골다공증, 혈전증, 심근 경색 및 동맥 경화증)의 치료; 치유 과정을 보조하기 위한 상처 치유; 및 조직내로의 이식물 또는 생체적합성 표면의 통합 과정의 촉진 및 증강을 위해 인테그린 억제제로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 생체적합 물질, 이식물, 카테터 또는 심조율기가 사용되는 수술에서 항균 작용을 갖는 물질로서 사용될 수 있다. 이들은 이때 멸균 작용을 갖는다. 항균 활성의 효능은 문헌[P. Valentin-Weigund et al., Infection and Immunity, 2851-2855 (1988)]에 기술된 방법에 의해 입증될 수 있다.
따라서, 본 발명은 이식물에 의한 질병, 결함 및 염증과 골용해성 질병(예를 들어, 골다공증, 혈전증, 심근 경색 및 동맥 경화증)의 치료, 및 조직내로의 이식물 또는 생체적합성 표면의 통합 과정의 촉진 및 증강을 위한 인테그린 억제제로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이식물에 의한 질병, 결함 및 염증과 골용해성 질병(예를 들어, 골다공증, 혈전증, 심근 경색 및 동맥 경화증)의 치료, 및 조직내로의 이식물 또는 생체적합성 표면의 통합 과정의 촉진 및 증강을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
티올 앵커를 함유한 상응하는 펩티드는 이식물, 친화성 크로마토그래피 또는 마이크로티터(microtiter) 플레이트와 같은 금 도금된 담체에 공유결합될 수 있다.
본 발명은 또한 인간 및 동물 기관을 위한 이식물을 공유결합 또는 흡착결합에 의해 코팅하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 및 하기에 언급된 아미노산 잔기의 약어는 하기 아미노산의 라디칼을 나타낸다:
| Abu | 4-아미노부티르산 |
| Aha | 6-아미노헥산산, 6-아미노카프로산 |
| Ala | 알라닌 |
| Asn | 아스파라긴 |
| Asp | 아스파르트산 |
| Arg | 아르기닌 |
| Cys | 시스테인 |
| Dab | 2,4-디아미노부티르산 |
| Dap | 2,3-디아미노프로피온산 |
| Gln | 글루타민 |
| Glp | 피로글루탐산 |
| Glu | 글루탐산 |
| Gly | 글리신 |
| His | 히스티딘 |
| 호모-Phe | 호모-페닐알라닌 |
| Ile | 이소류신 |
| Leu | 류신 |
| Lys | 리신 |
| Met | 메티오닌 |
| Nle | 노르류신 |
| Orn | 오르니틴 |
| Phe | 페닐알라닌 |
| Phg | 페닐글리신 |
| 4-Hal-Phe | 4-할로페닐알라닌 |
| Pro | 프롤린 |
| Ser | 세린 |
| Thr | 트레오닌 |
| Trp | 트립토판 |
| Tyr | 티로신 |
| Val | 발린 |
또한, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다:
| Ac | 아세틸 |
| BOC | t-부톡시카보닐 |
| CBZ 또는 Z | 벤질옥시카보닐 |
| DCCI | 디사이클로헥실카보디이미드 |
| DMF | 디메틸포름아미드 |
| EDCI | N-에틸-N,N'-(디메틸아미노프로필)카보디이미드 |
| Et | 에틸 |
| FCA | 플루오레세인카복실산 |
| FITC | 플루오레세인 이소티오시아네이트 |
| Fmoc | 9-플루오레닐메톡시카보닐 |
| FTH | 플루오레세인티오우레아 |
| HATU | O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 |
| HOBt | 1-히드록시벤조트리아졸 |
| Me | 메틸 |
| MBHA | 4-메틸벤즈히드릴아민 |
| Mtr | 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐설포닐 |
| HONSu | N-히드록시숙신이미드 |
| OtBu | t-부틸 에스테르 |
| Oct | 옥타노일 |
| OMe | 메틸 에스테르 |
| OEt | 에틸 에스테르 |
| POA | 페녹시아세틸 |
| Pbf | 펜타메틸벤조푸라닐 |
| Pmc | 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐 |
| Sal | 살리실로일 |
| Su | 숙시닐 |
| TFA | 트리플루오로아세트산 |
| Trt | 트리틸(트리페닐메틸) |
상기 아미노산이 많은 거울상이성질체 형태로 발생할 경우, 이들 모든 형태 및 그의 혼합물(예를 들어, DL 형태)은 상기 및 하기에서, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 일부로서 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부로서 아미노산, 유리 아미노기(xi) 또는 유리 카복실기(xiv)에는 그 자체로서 공지된 상응하는 보호기가 제공될 수 있다. 특히, 예를 들어 비-펩티드 αvβ3길항물질(예를 들어, 문헌[R. Keenan et al., Abstr. Pap. 211th ACS National Meeting (New Orleans, USA) 1996, MEDI 236])의 경우에 수행된 바와 같은 아르기닌의 측쇄 변형은 구아니딘기 대신에 사이클로펩티드, 예를 들어 벤즈이미다졸 유도체의 경우에도 또한 사용될 수 있다.
"전구약물 유도체", 즉 예를 들어 알킬기, 아실기, 당 또는 올리고펩티드를 사용하여 변형되고, 체내에서 신속하게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물도 또한 본 발명에 따른 화합물에 포함된다. 이들은 또한, 예를 들어 문헌[Int. J. Pharm.115, 61-67 (1995)]에 기술된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능한 중합체 유도체도 포함한다.
또한, 본 발명은 담체 매트릭스 및 이 매트릭스를 둘러싸고 있는 생물활성, 세포 부착 매개 분자의 층으로 이루어진 인간 및 동물 기관에 적합한 이식물에 관한 것으로, 상기 주변 층은 화학식 I의 화합물로부터 형성되고, 공유결합 또는 흡착결합이 담체 매트릭스와 화학식 I의 화합물 사이에 존재한다. 바람직하게는, 담체 매트릭스 및/또는 그의 표면은 금속, 금속산화물 또는 중합체로 이루어져 있다. 적합한 중합체는 바람직하게는 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리락타이트, 폴리글리콜산 또는 그의 공중합체이다.
또한, 본 발명은 보호기가 제공될 수 있는 생물활성 분자 B 및 보호기가 제공된 스페이서-앵커 분자(Q-X1) 또는 앵커 분자(X1)를 펩티드 방식으로 서로 연결시키고, 이어서 보호기를 제거하고/하거나, 화학식 I의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리함으로써 그의 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 청구범위 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 B, Q 및 X1은, 달리 기술하지 않는 한, 화학식 I에 대해 나타낸 의미를 갖는다. Q는 존재하지 않거나 유기 스페이서 분자이다. 바람직하게는, 이는 [CO-(CH2)x-NH-]m-, [CO-CH2-(O-CH2CH2)y-NH-]m-, [CO-(CH2)z-CO-]-, [NH-(CH2)z-NH-]-, [CO-CH2-(OCH2CH2)y-O-CH2-CO-]- 또는 [NH-CH2CH2-(OCH2CH2)y-NH-]- 라디칼 및 이들의 조합이다(여기서, 청구범위 제 2 항에 특정된 수치의 범위가 m, x, y 및 z에 적용된다). m이 1 내지 8, x가 1 내지 5, y 및 z가 1 내지 6의 값을 가질 수 있는 상기 화합물이 특히 유리한 것으로 증명되었다.
X1은, 바람직하게는 -CO-CH=CH2, -CO-(CH2)1-20-CO-CH=CH2, -CO-(CH2)1-20-SH, -CO-CH(NH2)-CH2-SH, -NH-(CH2)1-20-CO-CH=CH2, -NH-(CH2)2-20-SH 및 -NH-CH(CO2H)-CH2-SH 기로부터 선택된 앵커 분자이다. X는 H2N-C(=NH)-NH-, Het-NH-, H2N-C(=NH)-, A-C(=NH)-NH- 또는 Het- 라디칼이 바람직하다.
Y는 -(CH2)n-,, -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t- 또는 -(CH2)p-Het2-(CH2)q- 라디칼이 바람직하다.
Z는 N-R2또는 CH-R2가 바람직하다(여기서, R2는 바람직하게는 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼일 수 있다).
R3은 수소 원자, 또는 Ar, Het 또는 A 라디칼이다(여기서, A, Ar 및 Het는 상기 및 하기에 나타낸 의미중의 하나를 갖는다.).
R4는 수소 원자, A, Ar, OH, OA, OAr, 아릴알킬, Hal, CN, NO2, CH3또는 OCF3라디칼이 바람직하다. 아릴알킬은 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 또는 나프틸메틸이 바람직하고, 벤질이 특히 바람직하다.
A는 COOH, NH2, 또는 비치환되거나 COOH 또는 NH2에 의해 치환된 1 내지 6개, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이 바람직하다. A는 메틸, 또한 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸, 추가로 또한 n-펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이 바람직하다. A는 메틸이 특히 바람직하다.
Ar은 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NO2또는 Hal에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐로서, 비치환되거나 치환된 비페닐이 생성되는 방식으로 A, OH, OA, NH2, OCF3, CN, NO2또는 Hal에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐에 의해 치환될 수 있는 것이 바람직하다.
따라서, Ar은 페닐, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-,m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-t-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, 또는 o-, m- 또는 p-니트로페닐이 바람직하다.
Het는 5 내지 10원 고리를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 일환상 또는 이환상 헤테로사이클릭 라디칼이다(여기서, 1 내지 3개의 N 및/또는 1개의 S 또는 O 원자(들)가 존재할 수 있고, 헤테로사이클릭 라디칼은 CN, Hal, OH, NH2, COOH, OA, CF3, A, NO2, Ar 또는 OCF3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다).
Het는 바람직하게는 비치환되거나 메틸, 에틸 또는 프로필기, 또는 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노기[상기 3개의 헤테로방향족 화합물 모두에 관한 것임]에 의해 치환된 o-, m- 또는 p-치환된 피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-치환된 피리미딜 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 피리다질; 비치환되거나 3-메틸, 3-에틸 또는 3-벤질기에 의해 치환된 2-치환된 벤즈이미다졸릴; 및 2-치환된 디히드로이미다졸릴, 테트라히드로피리미딜 또는 테트라히드로피리딜이 바람직하다.
바람직하게는 Het에 포함되는 예는 다음과 같다:
Het1은 비치환되거나 F, Cl, Br, A, OA 또는 OCF3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이다.
Het1은 2,4-, 3,5- 또는 2,5-이치환된 피리딜, 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 4,6-이치환된 피리미딜, 또는 2,4- 또는 2,5-이치환된 1,3-옥사졸릴 또는 1,3-티아졸릴이 바람직하다.
OA는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시가 바람직하고, 펜틸옥시 또는 헥실옥시도 또한 바람직하다.
Hal은 F, Cl 또는 Br이 바람직하지만, I도 또한 바람직하다.
n, m, o, p, q, s 및 t는, 달리 기술하지 않는 한, 청구범위 제 1 항에 기재된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 발생한다. 화학식 I은 이들 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼중 1개 이상이 상기에 나타낸 바람직한 의미중의 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
a)
b) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys
c) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys
d) Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys
e) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg
f) Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys 및
g) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala.
화학식 I의 화합물 및 그의 제조를 위한 출발 물질은, 참고문(예를 들어, 문헌[Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)] 및 [Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart or The Journal of Biological Chemistry, Vol. 271, No. 44, pp. 27221 ff. (1996)]과 같은 표준 연구)에 기술된 바와 같이, 그 자체로서 공지된 방법에 의해, 즉 공지되고 상기 반응에 적합한 반응 조건하에서 달리 제조된다. 그 자체로서 공지된 변형된 방법(본원에서는 더욱상세하게 언급하지는 않음)도 이 경우에 사용할 수 있다.
필요한 경우, 출발 물질은 이들을 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 즉시 추가로 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하도록 동일 반응계에서 형성될 수도 있다.
단편 커플링은 비활성 용매에서 수행되며, 카복실산 단편(아크릴레이트 또는 티올 연결체)이 HATU, HOAt 및 2,4,6-콜리딘과 함께 DMF에 용해되고, 이어서 아민 단편(선형 펩티드 또는 펩티드 유사체)으로 처리되거나, 반대로(연결체=아민 단편; 펩티드/유사체=카복실산 단편) 처리된다.
적합한 비활성 용매는, 예를 들어 탄화수소(예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 염소화 탄화수소(예를 들어, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄), 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올), 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산), 글리콜 에테르(예를 들어, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(예를 들어, 메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(예를 들어, 디글라임)), 케톤(예를 들어, 아세톤 또는 부타논), 아미드(예를 들어, 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴), 설폭시드(예를 들어, 디메틸 설폭시드(DMSO) 또는 이황화탄소), 카복실산(예를 들어, 포름산 또는 아세트산), 니트로 화합물(예를 들어, 니트로메탄 또는 니트로벤젠), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트), 물 또는 이들 용매의 혼합물이다.
일반적인 실험 기법은 다음과 같다:
시약은 알드리히(Aldrich), 베이켐(Bachem), 플루카(Fluka), 네오시스템(Neosystem) 및 노바바이오켐(Novabiochem)사로부터 구입하였고, 추가의 정제없이 사용되었다. 트리틸 클로라이드/폴리스티렌 수지(TCP 수지)는 펩켐(PepChem)사로부터 구입하였다.
(RP9) HPLC 분석 및 반제조용 분리는 나우어(Knauer) 및 아머샴 파머시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)사의 UV 검출기(유비코드(Uvicord))를 사용하여 워터스(Waters) 및 베크만(Beckman)사로부터 구입한 기기에서 수행되었다. VU 검출은 220nm 파장에서 수행되었다. 하기 컬럼 재료를 분석(직경: 4mm) 및 반제조용 분리(직경 21mm 또는 40mm)를 위해 사용하였다: 마케레이 & 나겔(Macherey & Nagel)사의 뉴클레오실(Nucleosil) RP18 5μ, 뉴클레오실 RP18 HD 5μ 및 뉴클레오실(Nucleosil) RP18 7μ. 용출액으로서, 각각 TFA 0.1부피%를 함유하는 아세토니트릴 및 물의 이동상 혼합물을 구배 작동 조건하에서 사용하였다.
ESI 질량 스펙트럼은 LCQ형의 피니간(Finnigan)사의 기기를 사용하여 수행되었다.
NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) DMX 500상에 기록되었다.1H 및13C의 화학 적 이동을 위한 내부 표준은 DMSO-d52.49ppm(1H-NMR) 및 39.5ppm(13C-NMR)의 용매이었다.
고체상 합성은 베테르-라보르베다르프(Vetter-Laborbedarf(독일 튀빙겐 소재)사의 PP 프릿을 갖는 10㎖ 플라스틱 시린지에서 수행되었다. 수지 현탁액의 완전한 혼합을 위해, 플라스틱 시린지를 약 15rpm으로 빙글빙글 회전시켰다. 고체상에서의 활성화된 아자Gly의 반응 및 구아닐화는 대기 습도를 배제하고 수행되었다.
하기 실시예는 아크릴레이트 앵커를 갖는 아자-RGD 유사체의 다단계 합성에 의한 본 발명에 따른 화합물을 기술한다.
실시예 1
Gua-Mab-아자Gly-Asp-Hda-εAhx-εAhx-Aca(4)의 합성
(4)
Gua(Boc)
2
-Mab-아자Gly-Asp(Bu)-OH(1):
(1)
Asp(Bu)-TCP 수지(1.00g, 0.6mmol/g, 0.6mmol)를 사용하여 공지된 다단계 합성(문헌[Gibson, C., Goodman, S.L., Hahn, D., Holzemann, G., Kessler, H., Novel Solid-Phase Synthesis of Azapeptides and Azapeptoides via Fmoc-Strategy and its Application in the Synthesis of RGD-Mimetics. J. Org. Chem.1999, 64,7388-7394] 및 [Gibson, C., Kessler, H. 2-fluoropyrimidine as an efficient reagent in solid-phase synthesis of N-aryl- and N-alkyl-N-pyrimidin-2-ylamines. Tetrahydron Lett.2000, 41, 1725-1728] 참조) 후에 무색 오일로서 화합물 1을 수득하였다(75.5㎎, 조수율: 21%).
HPLC (30분 동안 10-90%) Rt= 21.9분; ESI-MS: m/z 1239.1 (30) [2M + Na+], 1217.0 (30) [2M + H+], 631.1 (30) [M + Na+], 609.0 (100) [M + H+].
Gua(Boc)
2
-Mab-아자Gly-Asp(Bu)-Hda-H(2):
(2)
Gua(Boc)2-Mab-아자Gly-Asp(Bu)-OH(1)(75.2㎎, 0.123mmol), HOAt(16.8㎎, 0.124mmol, 1.0 당량) 및 HATU(56.5㎎, 0.148mmol, 1.2 당량)을 무수 DMF에 용해시키고, 이어서 콜리딘(163㎕, 149㎎, 1.23mmol, 10 당량)으로 처리하였다. 2시간 후, 이 용액을 5분에 걸쳐 10℃에서 결렬하게 교반하면서 DMF(2㎖)중의 1,6-디아미노헥산(0.287g, 2.47mmol, 20 당량)의 용액에 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 10분 동안 방치하고, 이어서 실온에서 70분 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 오일 펌프 진공기에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, H2O(2×15㎖)로 추출하였다. 진공하에서 농축시켜 갈색 고체로서 화합물 2를 수득하였다(82.2㎎, 조수율: 95%)
HPLC (30분 동안 10-90%) Rt= 20.1분; ESI-MS: m/z 1435.2 (30) [2M + Na+], 1413.2 (30) [2M + H+], 729.2 (60) [M + Na+], 707.2 (100) [M + H+].
Gua(Boc)-Mab-아자Gly-Asp(Bu)-Hda-εAhx-εAhx-Aca(3a)와 Gua(Boc)
2
-Mab-아자Gly-Asp(Bu)-Hda-εAhx-εAhx-Aca(3b)의 2:1 혼합물:
6-{[6-(알라노일아미노)헥사노일]아미노}헥산산(Aca-εAhx-εAhx-OH)(69㎎, 0.23mmol, 2.0 당량) 및 HATU(97g, 0.26mmol, 2.2 당량)을 무수 DMF(2.5㎖)에 용해시키고, 이어서, 콜리딘(340㎕, 310㎎, 2.6mmol, 22 당량)으로 처리하였다. 1시간 후, DMF(1㎖)중의 Gua(Boc)2-Mab-아자Gly-Asp(Bu)-Hda-H(2)(82.0㎎, 0.116mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 오일 펌프 진공기에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1㎖) 및 TFE(250㎕)의 용매 혼합물에 용해시키고, CH3CN(35㎖)에 천천히 적가하였다. 무색의 침전물이 형성되었으며, 이를 원심 분리 및 상층액 분리에 의해 제거하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, HPLC(30분 동안 30 내지 80%)에 의해 정제하여 무색 고체로서 2:1의 HPLC 적분비로 3a와 3b의 혼합물을 수득하였다)(33.9㎎, 32%).
3a: HPLC (20분 동안 10-90%) Rt= 11.8분; ESI-MS: m/z 909.3 (70) [M + Na+], 887.3 (40) [M + H+].
3b: HPLC (20분 동안 10-90%) Rt= 16.8분; ESI-MS: m/z 1009.3 (90) [M + Na+].
Gua-Mab-아자Gly-Asp-Hda-εAhx-εAhx-Aca(4):
3a와 3b(33㎎, 36μmol)의 2:1 혼합물을 CH2Cl2(0.5㎖)에 현탁시키고, 이어서 95:5 TFA/H2O 혼합물로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. H2O에서 동결건조시켜 무색 고체로서 화합물 4를 수득하였다(29.0㎎, 95%, 10%의 탈구아닐화된 화합물로 오염됨).
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 10.31 (s, 1H, Ar-CO-NH-NH), 10.02 (s, 1H, NH-Ar), 8.24 (s, 1H, Ar-CO-NH-NH), 8.04 (mc, 1H, CO-NH) 7.77 (d,J= 7.8 Hz, 1H, 방향족), 8.24-7.50 (m, 8H, 2 × Ar-H,H 2N-CNH2-NH, 2 × CO-NH), 7.41 (d,J= 7.9 Hz, 1H, 방향족), 7.17-7.09 (m, 1H, CO-NH), 6.80 (br. s, 1H, NH-NH-CO-NH), 6.19 (dd,J= 17.2, 10.1 Hz, 1H, CO-CH=CH2), 6.04 (dd,J= 17.1, 2.1 Hz, 1H, CO-CH=CH 시스H트랜스), 5.54 (dd,J= 10.1, 2.1 Hz, 1H, CO-CH=CH시스 H 트랜스), 4.42 (dt,J=J' = 7.9 Hz, 1H, NH-CH-CO), 3.13-2.94 (m, 8H, 4 × CO-NH-CH 2) AB 신호(δA= 2.63, δB= 2.55,J AB= 16.1,J A,H(α)= 5.4 Hz 및J B,H(α)= 7.2 Hz에 의한 추가의 분해, 2H, CH-CH 2-CO2H), 2.01 (t,J= 7.3 Hz, 4H, 2 × CO-CH2), 1.51-1.15 (m, 20H, 지방족);13C-NMR (125.0 MHz, DMSO): δ = 172.0, 171.83, 171.76, 170.6. 164.4, 157.6, 155.8, 135.6, 133.9, 131.9, 129.8, 127.6, 125.3, 124.7, 123.4, 50.1, 38.7, 38.4, 38.3, 38.2, 35.3, 29.0, 28.9, 28.8, 26.1, 25.9, 25.0; HPLC (30분 동안 10-80%) Rt= 10.6분; ESI-MS: m/z 753.3 (10) [M + Na+], 731.3 (100) [M + H+].
세포 부착 시험예
펩티드 코팅된 물질 표면에 대한 마우스 MC3T3 H1 골아세포 시험관내 배양액의 부착을 조사하였다. 이 시험에서, 50,000세포/㎠를 접종하고, 무혈청 배지에서 37℃에서 95% 대기 습도로 1시간 동안 배양한 후에 부착된 세포의 비율을 측정하였다.
세포 부착율(%) = (부착된 세포/접종된 세포)×100
펩티드: 세포 부착율(%)
Gua-Mab-아자Gly-Asp-Hda-εAhx-εAhx-Aca: 75
Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys: 105
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys: 101
Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys: 96
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg: 17
Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys: 13
Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala: 7
티올 펩티드를 갖는 우 혈청 알부민(BSA)으로 예비코팅된 폴리스티렌으로 구성된 배양물 표면의 코팅은 종래 기술에 개시되어 있다(DE 198 18098(메르크 파텐트 게엠베하(Merck Patent GmbH))의 실시예 2 참조). PMMA 표면을 아크릴레이트 펩티드로 코팅하는 방법도 DE 198 18098의 실시예 3에 또한 기재되어 있다.
Claims (12)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염:화학식 IB-Q-X1상기 식에서,B는(i),(ii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,(iii) Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,(iv) Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,(v) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg,(vi) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn 및(vii) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg의 군으로부터 선택되는 생물활성, 세포 부착 매개 분자이고,(i)에서,X는 H2N-C(=NH)-NH-, Het-NH-, H2N-C(=NH)-, A-C(=NH)-NH- 또는 Het-이고,Y는 -(CH2)n-,, -(CH2)s-CH(R4)-(CH2)t- 또는 -(CH2)p-Het1-(CH2)q-이고,Z는 N-R2또는 CH-R2이고,R2는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,R3은 H, Ar, Het 또는 A이고,R4는 H, A, Ar, OH, OA, OAr, 아릴알킬, Hal, CN, NO2, CF3또는 OCF3이고,A는 COOH, NH2, 또는 비치환되거나 COOH 또는 NH2에 의해 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고,Ar은 비치환되거나 A, OH, NH2, OA, CF3, OCF3, CN, NO2또는 Hal에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐로서, 비치환되거나 치환된 비페닐이 생성되는 방식으로 A, OH, OA, OCF3, CN, NO2또는 Hal에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐에 의해 치환될 수 있고,Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,Het는 5 내지 10원 고리를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 일환상 또는 이환상 헤테로사이클릭 라디칼(여기서, 1 내지 3개의 N 및/또는 S 또는 O 원자(들)가 존재할 수 있고, 헤테로사이클릭 라디칼은 CN, Hal, OH, NH2, COOH, OA, CF3, A, NO2, Ar 또는 OCF3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)이고,Het1는 비치환되거나 F, Cl, Br, A, OA 또는 OCF3에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N 및/또는 S 원자를 갖는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고,n은 4, 5 또는 6이고,m, o, p 및 q는 0, 1 또는 2이고,s 및 t는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고,Q는 존재하지 않거나 유기 스페이서(spacer) 분자이고,X1은(viii) -CO-CH=CH2,(ix) -CO-(CH2)1-20-CO-CH=CH2,(x) -CO-(CH2)1-20-SH,(xi) -CO-CH(NH2)-CH2-SH,(xii) -NH-(CH2)1-20-CO-CH=CH2,(xiii) -NH-(CH2)2-20-SH 및(xiv) -NH-CH(CO2H)-CH2-SH의 군으로부터 선택되는 앵커(anchor) 분자이고;상기 화합물 (viii) 내지 (xi)의 경우에, B 기의 유리 아미노기와 스페이서 분자 Q 또는 앵커 분자 X1의 유리 카복실기, 또는 라디칼 Q의 유리 아미노기와 라디칼 X1의 유리 카복실기는 펩티드와 같이 서로 연결되고,상기 화합물 (xii) 내지 (xiv)의 경우에, B 기의 유리 카복실기와 스페이서 분자 Q 또는 앵커 분자 X1의 유리 아미노기, 또는 라디칼 Q의 유리 카복실기와 라디칼 X1의 유리 아미노기는 펩티드와 같이 서로 연결된다.
- 제 1 항에 있어서,Q가(xvii) [CO-(CH2)x-NH-]m,(xviii) [CO-CH2(O-CH2CH2)y-NH-]m,(xix) [CO-(CH2)z-CO-],(xx) [NH-(CH2)z-NH-],(xxi) [CO-CH2-(OCH2CH2)y-O-CH2-CO-],(xxii) [NH-CH2CH2-(OCH2CH2)y-NH-](여기서, m은 각각 서로 독립적으로 1 내지 20이고, x는 1 내지 12이고, y는 1 내지 50이고, z는 1 내지 12임) 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,Q가(xvii) [CO-(CH2)x-NH-]m,(xviii) [CO-CH2(O-CH2CH2)y-NH-]m,(xix) [CO-(CH2)z-CO-],(xx) [NH-(CH2)z-NH-],(xxi) [CO-CH2-(OCH2CH2)y-O-CH2-CO-],(xxii) [NH-CH2CH2-(OCH2CH2)y-NH-](여기서, m은 각각 서로 독립적으로 1 내지 8이고, x는 1 내지 5이고, y는 1 내지 6이고, z는 1 내지 6임) 및 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,a),b) Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys,c) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys,d) Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys,e) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg,f) Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys 및g) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,이식물에 의한 질병, 결함 및 염증과 골용해성 질병(예를 들어, 골다공증, 혈전증, 심근 경색 및 동맥 경화증)의 치료, 및 조직내로의 이식물 또는 생체적합성 표면의 통합 과정의 촉진 및 증강을 위한 약제로서의 화합물.
- 담체 매트릭스 및 이 매트릭스를 둘러싸고 있는 생물활성, 세포 부착 매개 분자의 층으로 필수적으로 이루어진 인간 및 동물 기관에 적합한 이식물로서, 상기 주변 층이 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물로부터 형성되며, 공유결합 또는 흡착결합이 담체 매트릭스와 상기 화합물 사이에 존재하는 것을 특징으로 하는 이식물.
- 제 6 항에 있어서,담체 매트릭스 및/또는 그의 표면이 금속 또는 금속산화물인 것을 특징으로 하는이식물.
- 제 6 항에 있어서,담체 매트릭스 및/또는 그의 표면이 중합체인 것을 특징으로 하는 이식물.
- 제 8 항에 있어서,중합체가 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 그의 공중합체인 것을 특징으로 하는 이식물.
- 보호기가 제공될 수 있는 생물활성 분자 B 및 보호기가 제공된 스페이서-앵커 분자(Q-X1) 또는 앵커 분자(X1)를 펩티드 방식으로 서로 연결시키고, 이어서 보호기를 제거하고/하거나, 화학식 I의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리함으로써 그의 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법.
- 이식물에 의한 질병, 결함 및 염증과 골용해성 질병(예를 들어, 골다공증, 혈전증, 심근 경색 및 동맥 경화증)의 치료, 및 조직내로의 이식물 또는 생체적합성 표면의 통합 과정의 촉진 및 증강을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 인간 및 동물 기관을 위한 이식물을 공유결합 또는 흡착결합에 의해 코팅하기 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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