JP2004506649A - インテグリン阻害特性iiを有するペプチドおよびペプチド様誘導体 - Google Patents
インテグリン阻害特性iiを有するペプチドおよびペプチド様誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
、(i)およびThr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys(ii)、Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys(iii)、Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys(iv)、Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg(v)、Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn(vi)、Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg(vii)からなる群から選択される生物活性細胞接着仲介分子であり、ここで(i)中、X、Y、Z、R2、R3、R4、A、Ar、Hal、Het、Het1、n、m、o、p、q、s、tは、請求項1に記載の意味を有し、Qは、存在しないか、有機スペーサー分子であり、X1は、請求項1に記載の群から選択されるアンカー分子である]、これらは、特に、インプラントにより惹起される疾患、欠損症および炎症ならびに骨粗しょう症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞および動脈硬化を治療するためだけでなく、インプラントまたは生体適合性表面の組織への一体化過程を促進および強化するためのインテグリン阻害剤として使用することができる。
Description
本発明は、式Iの化合物およびその塩に関する。
【0002】
B−Q−X1 I
[上式中、
Bは、
【0003】
【化4】
【0004】
および
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (ii)、
Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (iii)、
Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (iv)、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg (v)、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn (vi)、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg (vii)
からなる群から選択される生物活性な細胞接着仲介分子であり、
(i)中、
Xは、H2N−C(=NH)−NH、Het−NH−、H2N−C(=NH)−、A−C(=NH)−NH−またはHet−であり、
Yは、−(CH2)n−または
【0005】
【化5】
【0006】
−(CH2)s−CH(R4)−(CH2)t−または−(CH2)p−Het2−(CH2)q−であり、
Zは、N−R2またはCH−R2であり、
R2は、Hまたは1から4個のC原子を有するアルキルであり、
R3は、H、Ar、HetまたはAであり、
R4は、H、A、Ar、OH、OA、OAr、アリールアルキル、Hal、CN、NO2、CF3またはOCF3であり、
Aは、COOH、NH2または、非置換またはCOOHまたはNH2で置換されている1〜6個のC原子を有するアルキルであり、
Arは、非置換か、A、OH、NH2、OA、CF3、OCF3、CN、NO2またはHalで一、二または三置換されているフェニルであり、このフェニルは、非置換または置換されているビフェニルが生じるように、A、OH、OA、OCF3、CN、NO2またはHalで一、二または三置換されているフェニルで置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
Hetは、5から10個の環員を有する飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式複素環基であり、ここには、1から3個のNおよび/または1個のSまたはO原子が存在してよく、かつその複素環基は、CN、Hal、OH、NH2、COOH、OA、CF3、A、NO2、ArまたはOCF3で一または二置換されていてよく、
Het2は、非置換か、F、Cl、Br、A、OAまたはOCF3で一または二置換されていてもよい、1から4個のNおよび/またはS原子を有する5員または6員の芳香族複素環であり、
nは、4、5または6であり、
m、o、p、qは、0、1または2であり、
s、tは、0、1、2、3、4、5であり、
Qは、存在しないか、有機スペーサー分子であり、
X1は、
−CO−CH=CH2 (viii)、
−CO−(CH2)1〜20−CO−CH=CH2 (ix)、
−CO−(CH2)1〜20−SH (x)、
−CO−CH(NH2)−CH2−SH (xi)、
−NH−(CH2)1〜20−CO−CH=CH2 (xii)、
−NH−(CH2)2〜20−SH (xiii)、
−NH−CH(CO2H)−CH2−SH (xiv)
からなる群から選択されるアンカー分子であり、
ここで、化合物(viii)から(xi)の場合には、基Bの遊離アミノ基とスペーサー分子Qまたはアンカー分子X1の遊離カルボキシル基とが、あるいは基Qの遊離アミノ基と基X1の遊離カルボキシル基とが、ペプチド様に相互に連結しており、化合物(xii)から(xiv)の場合には、基Bの遊離カルボキシル基とスペーサー分子Qまたはアンカー分子X1の遊離アミノ基とが、あるいは基Qの遊離カルボキシル基と基X1の遊離アミノ基とが、ペプチド様に相互に連結している]。
【0007】
同様の化合物が、DE19932796号、DE19755800号およびDE19831710号に開示されている。
【0008】
本発明は、価値のある特性を有する新規の化合物、特に、薬剤を製造するために使用することができる新規の化合物を発見するという課題に基づいている。
【0009】
式Iの化合物およびその塩は、非常に価値のある薬理学的特性を良好な耐用性と共に有することが判明している。これらは特に、インテグリン阻害剤として作用し、特に、β3インテグリン受容体へのフィブリノゲンの結合のような、αvβ3またはβ5インテグリン受容体とリガンドとの相互作用を阻害する。この化合物は、インテグリンαvβ3、αvβ5、αIIbβ3、αvβ1、αvβ6およびαvβ8の場合に、特に活性を示す。
【0010】
この作用は、例えば、J.W.SmithらがJ.Biol.Chem.265、12267〜12271、(1990)に記載した方法により証明することができる。
【0011】
血管形成の発達が、血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に依存していることは、P.C.Brooks、R.A.ClarkおよびD.A.Chereshによって、Science 264、569〜71(1994)に記載されている。
【0012】
フィブリノゲンとフィブリノゲン受容体(糖タンパク質IIb/IIIa)との相互作用のような、インテグリン受容体とリガンドとの相互作用をブロックする式Iの化合物は、GPIIb/IIIaアンタゴニストとして、転移による腫瘍細胞の拡散を防ぐ。このことは、次の観察により確認される:
局所腫瘍から血管系への腫瘍細胞の拡散は、腫瘍細胞と血小板との相互作用による微細凝集塊(微小血栓)の生成により生じる。腫瘍細胞は、微小凝集塊中での保護に遮られて、免疫系の細胞により認識されない。微小凝集塊は、血管壁に固着して、その組織中への腫瘍細胞のさらなる侵入を容易にする。
【0013】
微小血栓の生成は、活性化された血小板上のフィブリノゲン受容体へのフィブリノゲンの結合に仲介されるので、GPIIa/IIIbアンタゴニストは、効果的な転移阻害剤とみなすことができる。
【0014】
(メタ)アクリル酸基を使用して、ペプチドおよびペプチド様化合物を共有結合または吸着により、例えば、遊離アクリレートまたはメタクリレート基を有するインプラント、例えばポリメチルメタクリレート造形品(骨セメント)または例えば金属表面上にアクリレートまたはメタクリレートを含有する層の生体適合性表面に結合させることができる。
【0015】
対応して、チオール基を使用して、ペプチドを、例えば金表面に、またはコラーゲンなどの遊離アミノ基含有表面に(例えば、マレイミドにより)、プラズマ処理されたポリマーまたは金属表面に(D.M.Ferris,G.D.Moodie,P.M.Dimond,C.W.D.Giovanni,M.G.Ehrlich,R.F.Valentini,Biomaterials 20,2323−2331(1999);D.F.Meyers ら,J.Immunol.Methods 121,129−142(1989)参照)、あるいはCVD技術で処理された表面に(Lahann,J.ら,Macromol.Rapid Commun.19,441−444(1998)参照)結合させることができる。
【0016】
したがって本発明は、基X1の官能基を介して生体適合性表面と共有結合または吸着結合するための式Iの化合物に関する。
【0017】
これに関連して、基X1が別の意味を有する、同日に本出願人により提出された第2の出願を参照することができる。
【0018】
本発明によるペプチドおよびペプチド様化合物により、これを塗布することで、生体材料、特に、考えうる全ての器官用のインプラントを生体官能化することができ、主に、それぞれ対応する生体材料の組織組込みをもたらす細胞種の接着が刺激される。このような被覆を用いると、様々な生体材料/インプラントの組込みの促進および強化を、体にそれらを組み込んだ後の長期安定性の改善と共に、達成することができる。
【0019】
本発明によるペプチドは、選択的にインテグリンと結合する。生体適合性表面、例えばインプラント上に固定化されると、これらは、インテグリンを有する細胞の接着を刺激する。
【0020】
表面に化合物が塗布されると、本来の組織にインプラントした後にインプラント組込みをもたらす細胞種が、選択的に刺激されて結合する。骨芽細胞、破骨細胞および内皮細胞では、これらは例えば、αv担持細胞種である。
【0021】
したがって本発明は、インプラント中の選択細胞を富化するためのインテグリン阻害剤としての式Iの化合物に関する。
【0022】
製剤学的に活性な化合物として、生体適合性表面に係留した後に、式Iの化合物を、ヒトおよび動物用薬剤中で使用することができ、特に、これらを、生体材料およびインプラントの不十分かつ遅い組込みなどのインプラントにより惹起される疾患、異常および炎症、インプラントにより惹起される血栓症、骨および歯の異常、骨粗しょう症などの骨溶解性疾患、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化を治療するための、創傷治癒で治癒プロセスを補助するための、さらに組織へのインプラントまたは生体適合性表面の組織への一体化過程を促進および強化するためのインテグリン阻害剤として使用することができる。
【0023】
式Iの化合物は、生体材料、インプラント、カテーテルまたは心ペースメーカーを使用する処置で、抗菌作用を有する物質として使用することもできる。これらは、ここでは防腐作用を有する。抗菌活性の効力は、P.Valentin−WeigundらがInfection and Immunity、2851〜2855(1988)に記載した手順により証明することができる。
【0024】
したがって本発明は、インプラントにより惹起される疾患、異常および炎症ならびに骨粗しょう症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞および動脈硬化を治療し、かつインプラントまたは生体適合性表面の組織への一体化過程を促進および強化するインテグリン阻害剤としての式Iの化合物に関する。
【0025】
さらに本発明は、インプラントにより惹起される疾患、異常および炎症ならびに骨粗しょう症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞および動脈硬化を治療し、かつインプラントまたは生体適合性表面の組織への一体化過程を促進および強化する薬剤を製造するために、式Iの化合物を使用することに関する。
【0026】
チオールアンカーを有する対応するペプチドは、インプラント、親和性クロマトグラフィまたは微量定量プレートなどの金張り担体に共有結合しうる。
【0027】
さらに本発明は、共有結合または吸着結合により、ヒトおよび動物器官用のインプラントを被覆するために、式Iの化合物を使用することに関する。
【0028】
前記および後記のアミノ酸基の略号は、次のアミノ酸基を表す。
Abu 4−アミノ酪酸、
Aha 6−アミノヘキサン酸、6−アミノカプロン酸、
Ala アラニン、
Asn アスパラギン、
Asp アスパラギン酸、
Arg アルギニン、
Cys システイン、
Dab 2,4−ジアミノ酪酸、
Dap 2,3−ジアミノプロピオン酸、
Gln グルタミン、
Glp ピログルタミン酸、
Glu グルタミン酸、
Gly グリシン、
His ヒスチジン、
homo−Phe ホモ−フェニルアラニン、
Ile イソロイシン、
Leu ロイシン、
Lys リシン、
Met メチオニン、
Nle ノルロイシン、
Orn オルニチン、
Phe フェニルアラニン、
Phg フェニルグリシン、
4−Hal−Phe 4−ハロフェニルアラニン、
Pro プロリン、
Ser セリン、
Thr トレオニン、
Trp トリプトファン、
Tyr チロシン、
Val バリン。
【0029】
さらに、下記の略号の意味を示す:
Ac アセチル、
BOC t−ブトキシカルボニル、
CBZまたはZ ベンジルオキシカルボニル、
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド、
DMF ジメチルホルムアミド、
EDCI N−エチル−N,N’−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
Et エチル、
FCA フルオレセインカルボン酸、
FITC イソチオシアン酸フルオレセイン、
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル、
FTH フルオレセインチオ尿素、
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Me メチル、
MBHA 4−メチルベンズヒドリルアミン、
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニルスルホニル、
HONSu N−ヒドロキシスクシンイミド、
OtBu t−ブチルエステル、
Oct オクタノイル、
OMe メチルエステル、
OEt エチルエステル、
POA フェノキシアセチル、
Pbf ペンタメチルベンゾフラニル、
Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル、
Sal サリチロイル、
Su スクシニル、
TFA トリフルオロ酢酸、
Trt トリチル(トリフェニルメチル)
前記のアミノ酸が、多くのエナンチオマー形で生じうる場合には、これらの形およびその混合物(例えば、DL形)の全てが、前記および後記では、例えば式Iの化合物の一部として含まれる。加えて、アミノ酸または遊離アミノ基(xi)または遊離カルボキシル基(xiv)は、式Iの化合物の一部として、それ自体知られている対応する保護基を備えていてもよい。
【0030】
特に、例えば、非ペプチドαvβ3アンタゴニストの場合に実施されるように(例えば、R.Keenan ら,Abstr.Pap.211th ACS National Meeting(New Orleans,USA)1996,MEDI 236)、アルギニンの側鎖変性を、シクロペプチド、例えば、ベンゾイミダゾール誘導体の場合に、グアニジン基の代わりに使用することもできる。
【0031】
「プロドラッグ誘導体」、即ち、体内で迅速に分解されて、本発明による活性な化合物をもたらす、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで変性されている式Iの化合物も、本発明による化合物に含まれる。
【0032】
これらには、例えば、Int.J.Pharm.115,61−67(1995)に記載されているような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【0033】
さらに本発明は、担体マトリックスおよびこのマトリックスの周囲に位置する生物活性な細胞接着仲介分子の層を含み、周囲層が、式Iの化合物から形成されていて、担体マトリックスとこの化合物との間に、共有結合または吸着結合が存在する、ヒトおよび動物器官に適したインプラントに関する。好ましくは、担体マトリックスおよび/またはその表面は、金属または金属酸化物またはポリマーからなる。適切なポリマーは好ましくは、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリラクチト(polylactite)、ポリグリコール酸またはこれらのコポリマーである。
【0034】
さらに本発明は、請求項1に記載の式Iの化合物およびその塩を調製する方法に関し、その際、保護基を備えていてもよい生体活性分子Bと、スペーサー−アンカー分子(Q−X1)または保護基を備えているアンカー分子(X1)とを、ペプチド様に相互に架橋し、次いで、保護基を除去すること、および/または式Iの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することによりその塩のいずれかに変えることを特徴とする。
【0035】
前記および後記において、基B、QおよびX1は、特に他に記載のない限り、式Iに示した意味を有する。
【0036】
Qは、存在しないか、有機スペーサー分子である。好ましくは、これは、[CO−(CH2)x−NH−]m−、[CO−CH2−(O−CH2CH2)y−NH−]m−、[CO−(CH2)z−CO−]−、[NH−(CH2)z−NH−]−、[CO−(CH2)−(OCH2CH2)y−O−CH2−CO−]−または[NH−CH2CH2−(OCH2CH2)y−NH−]基およびこれらの組合せであり、ここで、請求項2に記載の数値範囲が、指数m、x、yおよびzに当てはまる。mの値が1から8、xの値が1から5、かつyおよびzの値が1から6である前記の化合物が特に有利であることが判明している。
【0037】
X1は好ましくは、−CO−CH=CH2、−CO−(CH2)1〜20−CO−CH=CH2、−CO−(CH2)1〜20−SH、−CO−CH(NH2)−CH2−SH、−NH−(CH2)1〜20−CO−CH=CH2、−NH−(CH2)2〜20−SHまたは−NH−CH(CO2H)−CH2−SHからのアンカー分子である。
【0038】
Xは好ましくは、H2N−C(=NH)−NH−、Het−NH−、H2N−C(=NH)−、A−C(=NH)−NHまたはHet基である。
【0039】
Yは好ましくは、−(CH2)n−または
【0040】
【化6】
【0041】
−(CH2)s−CH(R4)−(CH2)t−または−(CH2)p−Het2−(CH2)q−基である。
【0042】
Zは好ましくは、N−R2またはCH−R2であり、ここで、R2は好ましくは、H原子または1から4個のC原子を有するアルキル基である。
【0043】
R3は好ましくは、H原子、Ar、HetまたはA基であり、ここでA、ArおよびHetは、前記または後記に示されている意味のいずれかを有する。
【0044】
R4は好ましくは、H原子、A、Ar、OH、OA、OAr、アリールアルキル、Hal、CN、NO2、CF3またはOCF3基である。アリールアルキルは好ましくは、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルまたはナフチルメチル、特に好ましくはベンジルである。
【0045】
Aは好ましくは、COOH、NH2または、非置換またはCOOHまたはNH2で置換されている1〜6個、好ましくは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル基である。Aは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチルまたはt−ブチル、加えて、n−ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルである。Aは特に好ましくは、メチルである。
【0046】
Arは好ましくは、非置換か、A、OH、OA、CF3、OCF3、CN、NO2またはHalで一、二または三置換されているフェニルであり、このフェニルは、非置換または置換されているビフェニルが生じるように、A、OH、OA、NH2、OCF3、CN、NO2またはHalで一、二または三置換されているフェニルで置換されていてもよい。
【0047】
したがってArは好ましくは、フェニル、o−、m−またはp−メチルフェニル、o−、m−またはp−エチルフェニル、o−、m−またはp−プロピルフェニル、o−、m−またはp−イソプロピルフェニル、o−、m−またはp−t−ブチルフェニル、o−、m−またはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−またはp−メトキシフェニル、o−、m−またはp−エトキシフェニル、o−、m−またはp−トリフルオロメチルフェニル、o−、m−またはp−トリフルオロメトキシフェニル、o−、m−またはp−フルオロフェニル、o−、m−またはp−クロロフェニル、o−、m−またはp−ブロモフェニル、o−、m−またはp−ニトロフェニルである。
【0048】
Hetは、5から10個の環員を有する飽和の、部分不飽和の、または完全不飽和の単環式または二環式複素環基であり、ここには、1から3個のNおよび/または1個のSまたはO原子が存在してよく、かつその複素環基は、CN、Hal、OH、NH2、COOH、OA、CF3、A、NO2、ArまたはOCF3で一または二置換されていてよい。
【0049】
Hetは、次の3種の複素芳香族基の全てに関して好ましくは非置換か、あるいはメチル、エチルまたはプロピル基あるいはメチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノ基で置換されているo−、m−またはp−置換ピリジル、2−、4−、5−または6−置換ピリミジルあるいは3−、4−、5−または6−置換ピリダジル、さらに、非置換か、あるいは3−メチル、3−エチルまたは3−ベンジル基で置換されている2−置換ベンズイミダゾリル、さらにまた、2−置換ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリミジルまたはテトラヒドロピリジルであるのが好ましい。
【0050】
Hetに含まれる好ましい例は、
【0051】
【化7】
【0052】
である。
【0053】
Het1は、非置換か、F、Cl、Br、A、OAまたはOCF3で一または二置換されていてもよい、1から4個のNおよび/またはS原子を有する5員または6員の芳香族複素環である。
【0054】
Het1は好ましくは、2,4−、3,5−または2,5−二置換ピリジルまたは2,4−、2,5−、2,6−または4,6−二置換ピリミジル、2,4−または2,5−二置換1,3−オキサゾリルまたは1,3−チアゾリルである。
【0055】
OAは好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ、加えて、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。
【0056】
Halは好ましくは、F、ClまたはBr、さらにIである。
【0057】
指数n、m、o、p、q、sおよびtは、特に他に記載のない限り、請求項1に記載の意味を有する。
【0058】
式Iの化合物は、1個または複数のキラル中心を有することがあり、したがって、様々な立体異性体形で生じる。式Iには、これらの形の全てが含まれる。
【0059】
したがって、本発明は特に、挙げられている基の少なくとも1個が前記の好ましい意味のいずれかを有する式Iの化合物に関する。
【0060】
特に好ましい式Iの化合物は、次の化合物である。
a)
【0061】
【化8】
【0062】
b) Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys−Aca−Aca−Cys、
c) Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys、
d) Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys−Aca−Aca−Cys、
e) Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg、
f) Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys−Aca−Aca−Cys、
g) Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala。
【0063】
式Iの化合物およびそれを調製するための出発物質は、文献(例えば Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry](Georg−Thieme−Verlag,Stuttgart)または The Journal of Biological Chemistry,Vol.271,No.44,pp.27221ff.(1996)などの標準的な著書)中に記載されているような、それ自体知られている方法により、即ち、知られていて、前記の反応に適した反応条件下に調製する。この場合に、それ自体知られている変法を使用することもできるが、ここで詳述することはしない。
【0064】
所望の場合には、出発物質をその場で生じさせ、それを反応混合物から単離することなく、そのままさらに反応させて、式Iの化合物を得ることができる。
【0065】
フラグメントのカップリングを不活性溶剤中で実施するが、その際、カルボン酸フラグメント(アクリレートまたはチオールリンカー)をDMF中にHATU、HOAtおよび2,4,6−コリジンと共に溶かし、次いで、アミンフラグメント(直鎖ペプチド、ペプチド様化合物)で処理するか、もしくはその逆で(リンカー=アミンフラグメント;ペプチド/ペプチド様化合物=カルボン酸フラグメント)処理する。
【0066】
適切な不活性溶剤は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはt−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル(メチルグリコールまたはエチルグリコール)、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド、二硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、水あるいはこれらの溶剤の混合物である。
【0067】
一般的な処理技術:
試薬は、Aldrich社、Bachem社、Fluka社、Neosystem社およびNovabiochem社から入手し、さらに精製することなく使用した。塩化トリチル/ポリスチレン樹脂(TCP樹脂)は、PepChem社から得た。
【0068】
Waters社および Beckman社製の装置で、Knauer and Amersham Pharmacia Biotech製のUV検出器(Uvicord)を使用して、(RP9)HPLC分析および半分取用の分離を実施した。UV検出を、波長220nmで実施した。次のカラム材料を、分析(直径4mm)および半分取用分離(直径21mmまたは40mm)のために使用した:Nucleosil RP18 5μ、Nucleosil RP18 HD 5μおよびNucleosil RP18 7μ(Macherey & Nagel社製)。溶離剤として、それぞれTFA0.1容量%を含有するアセトニトリルおよび水の移動相混合物を、勾配処理条件下に使用した。
【0069】
ESI質量スペクトルを、Finnigan社のLCQタイプの装置を使用して実施した。
【0070】
NMRスペクトルを、Bruker DMS500で記録した。1Hおよび13Cの化学シフトに関する内標準は、DMSO−d5の溶剤:2.49ppm(1H−NMR)および39.5ppm(13C−NMR)であった。
【0071】
固相合成を、Vetter−Laborbedarf社(Tubingen)のPPフリットを有する10mlプラスチックシリンジ中で実施した。樹脂懸濁液を十分に混合するために、プラスチックシリンジを、約15rpmで回転させた。
【0072】
固相上での活性化アザGlyの反応およびグアニル化(guanylation)を、大気水分を排除しつつ、実施した。
【0073】
次の実施例では、アクリレートアンカーを有するアザ−RGD様化合物の多段階合成により、本発明の化合物を記載する。
【0074】
実施例1:
Gua−Mab−アザGly−Asp−Hda−εAhx−εAhx−Aca(4)の合成
【0075】
【化9】
【0076】
Gua(Boc)2−Mab−azaGly−Asp(Bu)−OH(1):
【0077】
【化10】
【0078】
知られている多段階合成により(Gibson,C.;Goodman,S.L.;Hahn,D.;Holzemann,G.;Kessler,H.Novel Solid−Phase Synthesis of Azapeptides and Azapeptoidesvia Fmoc−Strategy and its Application in the Synthesis of RGD−Mimetics.J.Org.Chem.1999,64,7388−7394 および Gibson,C.;Kessler,H.2−fluoropyrimidine as an efficient reagent in solidphase synthesis of N−aryl−and N−alkyl−N−pyrimidin−2−ylamines.Tetrahydron Lett.2000,41,1725−1728、参照)、Asp(Bu)−TCP樹脂(1.00g、0.6mmol/g、0.6mmol)から、化合物1(75.5mg、粗製収率21%)を無色オイルとして得た。
【0079】
HPLC(10−90% 30分)Rt=21.9分;ESI−MS:m/z1239.1(30)[2M+Na+]、1217.0(30)[2M+H+]、631.1(30)[M+Na+)、609.0(100)[M+H+]。
【0080】
Gua(Boc)2−Mab−azaGly−Asp(Bu)−Hda−H(2):
【0081】
【化11】
【0082】
Gua(Boc)2−Mab−azaGly−Asp(Bu)−OH(1)(75.2mg、0.123mmol)、HOAt(16.8mg、0.124mmol、1.0当量)およびHATU(56.5mg、0.148mmol、1.2当量)を無水DMF(1.5ml)に溶かし、次いで、コリジン(163μl、149mg、1.23mmol、10当量)で処理した。2時間後、この溶液を、激しく攪拌しながら、10℃で、5分かけて、1,6−ジアミノヘキサン(0.287g、2.47mmol、20当量)のDMF(2ml)溶液に滴下した。反応をこの温度で10分間放置し、次いで、さらに70分間、室温で攪拌した。次いで、反応混合物をオイルポンプ真空で濃縮した。残留物を、CH2Cl2(15ml)中に入れ、H2O(2×15ml)で抽出した。真空中で濃縮すると、茶色の固体として化合物2(82.2mg、粗製収率95%)が得られた。
【0083】
HPLC(10−90% 30分)Rt=20.1分;ESI−MS:m/z1435.2(30)[2M+Na+]、1413.2(30)[2M+H+]、729.2(60)[M+Na+]、707.2(100)[M+H+]。
【0084】
Gua(Boc)−Mab−azaGly−Asp(Bu)−Hda−εAhx−εAhx−Aca(3a)およびGua(Boc)2−Mab−azaGly−Asp(Bu)−Hda−εAhx−εAhx−Aca(3b)の2:1混合物:
【0085】
【化12】
【0086】
6−{[6−(アラノイルアミノ(Allanoylamino))ヘキサノイル]アミノ}ヘキサン酸(Aca−εAhx−εAhx−OH)(69mg、0.23mmol、2.0当量)およびHATU(97mg、0.26mmol、2.2当量)を無水DMF(2.5ml)に溶かし、次いで、コリジン(340μl、310mg、2.6mmol、22当量)で処理した。1時間後、Gua(Boc)2−Mab−azaGly−Asp(Bu)−Hda−H(2)(82.0mg、0.116mmol)のDMF(1ml)溶液を、攪拌しながら、5分かけて滴加した。2時間後、反応混合物を、オイルポンプ真空中で濃縮した。残留物を、CH2Cl2(1ml)およびTFE(250μl)からなる溶剤混合物に入れ、CH3CN(35ml)にゆっくりと滴加した。無色の沈殿物が生じ、これを、遠心分離およびデカンテーションにより除去した。溶剤を真空除去し、HPLC(30分で30〜80%)により精製すると、HPLC積分比2:1の3aおよび3bの混合物(33.9mg、32%)が無色の固体として得られた。
【0087】
3a:
HPLC(10−90% 20分)Rt=11.8分;ESI−MS:m/z909.3(70)[M+Na+]、887.3(40)[M+H+]。
【0088】
3b:
HPLC(10−90% 20分)Rt=16.8分;ESI−MS:m/z 1009.3(9O)[M+Na+]
Gua−Mab−azaGly−Asp−Hda−εAhx−εAhx−Aca(4):
3aおよび3bの2:1混合物(33mg、36μmol)をCH2Cl2(0.5ml)に懸濁させ、次いで、TFA/H2Oの95:5混合物で処理した。1時間後、反応混合物を真空濃縮した。H2Oから凍結乾燥させると、化合物4(29.0mg、95%、不純物の脱グアニル化(deguanylated)化合物10%含有)が、無色の固体として得られた。
【0089】
1H−NMR(500 MHz,DMSO):δ=10.31(s,1H,Ar−CO−NH−NH)、10.02(s,1H,NH−Ar)、8.24(s,1H,Ar−CO−NH−NH)、8.04(mc,1H,CO−NH)7.77(d,J=7.8 Hz,1H,芳香族)、8.24−7.50(m,8H,2 × Ar−H,H2N−CNH2−NH,2 × CO−NH)、7.41(d,J=7.9 Hz,1H,芳香族)、7.17−17.09(m,1H,CO−NH)、6.80(br.s,1H,NH−NH−CO−NH)、6.19(dd,J=17.2,10.1 Hz,1H,CO−CH=CH2)、6.04(dd,J=17.1,2.1 Hz,1H,CO−H=CHcisHtrans)、5.54(dd,J=10.1,2.1 Hz,1H,CO−CH=CHcisHtrans)、4.42(dt,J=J’=7.9 Hz,1H,NH−CH−CO)、3.13−2.94(m,8H,4 × CO−NH−CH2)ABシグナル(δA=2.63,δB=2.55,JAB=16.1,JA,H(α)=5.4 Hz および JB,H(α)=7.2 Hzよりさらに分割,2H,CH−CH2−CO2H)、2.01(t,J=7.3 Hz,4H,2 × CO−CH2)、1.51−1.15(m,20H,脂肪族);13C−NMR(125.0 MHz,DMSO):δ=172.0、171.83、171.76、170.6、164.4、157.6、155.8、135.6、133.9、131.9、129.8、127.6、125.3、124.7、123.4、50.1、38.7、38.4、38.3、38.2、35.3、29.0、28.9、28.8、26.1、25.9、25.0;HPLC(10−80% 30分)Rt=10.6分;ESI−MS:m/z 753.3(10)[M+Na+]、731.3(100)[M+H+]。
【0090】
細胞接着試験の実施例
インビトロで、ペプチド被覆された材料表面へのマウスMC3T3 H1骨芽細胞培養の接着を調べた。この試験では、細胞50000/cm2を接種し、無血清培地中、37℃/大気湿度95%で1時間インキュベーションした後に、接着した細胞の割合を求めた。
【0091】
細胞接着率[%]=接着細胞/接種細胞×100
ペプチド:細胞接着率[%]
Gua−Mab−azaGly−Asp−Hda−εAhx−εAhx−Aca:75
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys−Aca−Aca−Cys:105、
Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys:101、
Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys−Aca−Aca−Cys:96、
Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg:17、
Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys−Aca−Aca−Cys:13、
Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala:7
ウシ血清アルブミン(BSA)とチオールペプチドであらかじめ被覆されているポリスチレン製培養表面の被覆は、先行技術で開示されている(DE19818098号(Merck Patent GmbH)、実施例2参照)。アクリレートペプチドでのPMMA表面の被覆も、DE19818098号、実施例3に記載されている。
Claims (12)
- 式1の化合物およびその塩
B−Q−X1 1
[上式中、
Bは、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (ii)、
Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (iii)、
Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys (iv)、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg (v)、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn (vi)、
Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg (vii)
からなる群から選択される生物活性な細胞接着仲介分子であり、
(i)中、
Xは、H2N−C(=NH)−NH、Het−NH−、H2N−C(=NH)−、A−C(=NH)−NH−またはHet−であり、
Yは、−(CH2)n−または
Zは、N−R2またはCH−R2であり、
R2は、Hまたは1から4個のC原子を有するアルキルであり、
R3は、H、Ar、HetまたはAであり、
R4は、H、A、Ar、OH、OA、OAr、アリールアルキル、Hal、CN、NO2、CF3またはOCF3であり、
Aは、COOH、NH2または、非置換またはCOOHまたはNH2で置換されている1〜6個のC原子を有するアルキルであり、
Arは、非置換か、A、OH、NH2、OA、CF3、OCF3、CN、NO2またはHalで一、二または三置換されているフェニルであり、このフェニルは、非置換または置換ビフェニルが生じるように、A、OH、OA、OCF3、CN、NO2またはHalで一、二または三置換されているフェニルで置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
Hetは、5から10個の環員を有する飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式または二環式複素環基であり、ここには、1から3個のNおよび/または1個のSまたはO原子が存在してよく、かつその複素環基は、CN、Hal、OH、NH2、COOH、OA、CF3、A、NO2、ArまたはOCF3で一または二置換されていてよく、
Het1は、非置換か、F、Cl、Br、A、OAまたはOCF3で一または二置換されていてもよい、1から4個のNおよび/またはS原子を有する5員または6員の芳香族複素環であり、
nは、4、5または6であり、
m、o、p、qは、0、1または2であり、
s、tは、0、1、2、3、4、5であり、
Qは、存在しないか、有機スペーサー分子であり、
X1は、
−CO−CH=CH2 (viii)、
−CO−(CH2)1〜20−CO−CH=CH2 (ix)、
−CO−(CH2)1〜20−SH (x)、
−CO−CH(NH2)−CH2−SH (xi)、
−NH−(CH2)1〜20−CO−CH=CH2 (xii)、
−NH−(CH2)2〜20−SH (xiii)、
−NH−CH(CO2H)−CH2−SH (xiv)
からなる群から選択されるアンカー分子であり、
ここで、化合物(viii)から(xi)の場合には、基Bの遊離アミノ基とスペーサー分子Qまたはアンカー分子X1の遊離カルボキシル基とが、あるいは基Qの遊離アミノ基と基X1の遊離カルボキシル基とが、ペプチド様に相互に連結しており、化合物(xii)から(xiv)の場合には、基Bの遊離カルボキシル基とスペーサー分子Qまたはアンカー分子X1の遊離アミノ基とが、あるいは基Qの遊離カルボキシル基と基X1の遊離アミノ基とが、ペプチド様に相互に連結している]。 - 式中、Qが、
[CO−(CH2)x−NH−]m (xvii)、
[CO−CH2−(O−CH2CH2)y−NH−]m (xviii)、
[CO−(CH2)z−CO−] (xix)、
[NH−(CH2)z−NH−] (xx)、
[CO−CH2−(OCH2CH2)y−O−CH2−CO−] (xxi)、
[NH−CH2CH2−(OCH2CH2)y−NH−] (xxii)、
およびこれらの組合せからなる群から選択され、
ここで、
mは、それぞれ相互に独立に、1から20であり、
xは、1から12であり、
yは、1から50であり、
zは、1から12である、請求項1に記載の化合物。 - 式中、Qが、
[CO−(CH2)x−NH−]m (xvii)、
[CO−CH2−(O−CH2CH2)y−NH−]m (xviii)、
[CO−(CH2)z−CO−] (xix)、
[NH−(CH2)z−NH−] (xx)、
[CO−CH2−(OCH2CH2)y−O−CH2−CO−] (xxi)、
[NH−CH2CH2−(OCH2CH2)y−NH−] (xxii)、
およびこれらの組合せからなる群から選択され、
ここで、
mは、それぞれ相互に独立に、1から8であり、
xは、1から5であり、
yは、1から6であり、
zは、1から6である、請求項1に記載の化合物。 - a)
c) Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys、
d) Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys−Aca−Aca−Cys、
e) Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Ala−Phe−Gln−Arg、
f) Phe−Gln−Arg−Asn−Arg−Lys−Aca−Aca−Cys、
g) Cys−Aca−Aca−Thr−Trp−Tyr−Lys−Ile−Alaである、請求項1に記載の式1の化合物。 - インプラントにより惹起される疾患、異常および炎症ならびに骨粗しょう症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞および動脈硬化を治療するため、およびインプラントまたは生体適合性表面の組織への一体化過程を促進および強化するための薬剤としての、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- ヒトおよび動物の器官に適し、本質的に担体マトリックスおよびこのマトリックスを包囲する生物活性な細胞接着仲介分子の層からなるインプラントにおいて、その包囲層が、請求項1から4に記載の化合物から形成され、担体マトリックスとこの化合物との間に、共有結合または吸着結合が存在することを特徴とするインプラント。
- 担体マトリックスおよび/またはその表面が、金属または金属酸化物であることを特徴とする、請求項6に記載のインプラント。
- 担体マトリックスおよび/またはその表面が、ポリマーであることを特徴とする、請求項6に記載のインプラント。
- ポリマーが、ポリメチルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレートまたはこれらのコポリマーであることを特徴とする、請求項8に記載のインプラント。
- 請求項1に記載の式1の化合物およびその塩を調製する方法において、保護基を備え得る生体活性分子Bと、保護基を備えているスペーサー−アンカー分子(Q−X1)またはアンカー分子(X1)とを、ペプチド様に相互に連結し、次いで、保護基を除去すること、および/または式Iの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩のいずれかに変えることを特徴とする方法。
- インプラントにより惹起される疾患、異常および炎症ならびに骨粗しょう症などの溶骨性疾患、血栓症、心筋梗塞および動脈硬化を治療するための、およびインプラントまたは生体適合性表面の組織への一体化過程を促進および強化するための薬剤を製造するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 共有結合または吸着結合により、ヒトおよび動物器官用のインプラントを被覆するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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