CZ2003719A3

CZ2003719A3 - Peptid a deriváty peptidmimetika s integrinovými inhibitorovými vlastnostmi

Info

Publication number: CZ2003719A3
Application number: CZ2003719A
Authority: CZ
Inventors: Jörg Meyer; Berthold Nies; Michel Dard; Günter Hölzemann; Horst Kessler; Martin Kantlehner; Ulrich Hersel; Christoph Gibsson; Gabor Sulyok
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-08-17
Filing date: 2001-08-02
Publication date: 2003-06-18
Also published as: PL366312A1; WO2002014350A2; DK1309610T3; CY1108945T1; MXPA03001427A; AU2001282058A1; JP2004506649A; WO2002014350A3; PT1309610E; JP4795620B2; CA2419469A1; US7276482B2; CN1446230A; DE10040103A1; EP1309610B1; DE50114621D1; EP1309610A2; ATE419269T1; KR20030062318A; ES2317926T3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I

B - Q- X¹ (I) kde znamená

B bioaktivní nolekulu zprostředkovávající adhezi buněk ze souboru zahrnujícího

a

Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys (ii)

T rp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys (iii)

Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys (iv)

Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg (v)

Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn (vi)

Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-Gln-Arg (vii), kde pro případ (i) znamená • · · ·

X Skupinu H₂N-C<=NH)-NH, Het-ΝΗ-, H₂N-CC-NH>, A-C(«NH)-NH nebo Het- ,

Y skupinu -CCH₂)n^_ nebo

-(CH₂)_s-CH(!ri)-(CH₂)t nebo -(CH₂ )_P-Het² -(CH₂ skupinu

Z skupinu H-R² nebo CH-R²,

R² atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ atom vodíku, skupinu Ar, Het nebo A,

R⁴ atom vodíku. skupinu A, Ar, OH, OA, OAr. arylaiky1Ονου, Hal, CN, N0₂, CF3 nebo OCF3.

A skupinu COOH, NH₂ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou COOH nebo NH₂,

Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituované nebo nonosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, NH₂, OA, CF3, OCF3, CN, N0₂ nebo Hal, která mQže být substituována fenylovou skupinou, která je monosubst!tuovaná, disubstituovaná nebo trisubst!tuovaná skupinou A, OH, OA, OCF3, CN, N0₂ nebo Hal, takovým způsobem, že vzniká nesubstituované nebo substituovaná bifenylová skupina,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

Het nasycenou, částečně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicykllekou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu, obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem Hal, skupinou CN, Hal, OH, NH₂. COOH, 0A, CF₃ , A, NO2. Ar nebo OCF3 ,

Het² pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou heterocyk1ickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku a/nebojsíry. která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná F, Cl, Br, A, 0A a OCF3, n 4,5 nebo 6, m, o, p, q 0,1 nebo 2, s,t 0,1,2,3,4, nebo 5,

Q chybí nebo znamená organickou mezerníkovou skupinu.

X¹ kotevní molekulu vybranou ze souboru zahrnujícího

-CO-CH=CH₂ (^viil)

-CO-(CH₂)₁.20-CO-CH=CH₂ (ix)

-CO-(CH₂)v20-SH (X)

-CO-CH(NH₂)-CH₂-SH (xi)

-NH-(CH₂)₁.20-CO-CH=CH₂ (xii)

-NH-(CH₂)₂.₂0-SH (xiii)

-NH-CH(CO₂H)-CH₂-SH (xiv), kde v případě sloučeniny (viii) až (xi) jsou volná aminoskupina B s tsic] volnou karboxylovou skupinou mezerníkově molekuly Q nebo kotevní molekuly X¹ nebo volná aminoskupina skupiny Q s [sic] volnou karboxylovou skupinou skupiny X¹ jsou [sic] na• · vzájem vázány podobně jako peptidy a v případě sloučenin (xii) až (xiv) volná karboxylová skupina skupiny B s [sici volnou aminoskupinou mezerníkové molekuly Q nebo kotevní molekuly X¹nebo volná karboxylová skupina skupiny Q s [sic] volnou aminoskupinou skupiny X¹ jsou navzájem vázány podobně jako peptidy. a jejich sol i.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny jsou popsány v německých patentových spisech číslo DE 19932796. DE 19755800 a DE 19831710.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, obzvláště sloučeniny, kterých může být použito k výrobě léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora popsané sloučeniny obecného vzorce I.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi cenné farmakologické vlastnosti, spolu s dobrou snášenlivostí. Působí zvláště jako inhibitory integrinu, obzvláště Inhibují interakce «νβ3 nebo «νβ5 integrinových receptorfl s ligandy, například vazbu fibrinogenu na integrinový receptor <33 . Sloučeniny vykazují zvláštní aktivitu v případě integrinů av(&3 , cevíte , ociibto , «νβι , ανββ a ανββ Toto působení může být doloženo například způsobem, který popsal J.V. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).

Závislost vývoje angiogeneze na interakci mezi vaskulárními integriny a extracelulárními matricovými proteiny popsali P.C Brooks, R-A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až

-.5

571. 1994).

Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci integrinových receptorů a ligandů, například fibrinogen na fibrinogenový receptor (glykoprotein Ilb/IIIa). brání jako antagonisty GPIIb/IIIa, rozptylu nádorových buněk metastázami.

To je potvrzeno následujícími poznatky:

K rozptylu nádorových buněk z lokálního nádoru do cévního systému dochází tvořením mikroagregátů (mikrotrombů) interakcí nádorových buněk s krevními destičkami. Nádorové buňky jsou skrínovány ochranou v mikroagregátů a nejsou rozeznány buňkami imunitního systému. Mikroagregáty se mohou zachytit na cévních stěnách a tím je usnadněno pronikání nádorových buněk do tkáně.

Jelikož vytváření mikrotrombů je zprostředkováno vazbou fibrinogenu na fibrinogenové receptory na aktivovaných krevních destičkách, je možno antagonisty GPIIa/IIIb považovat za účinné inhibitory metastáz.

(Meth)akrylová skupina slouží k vazbě peptidů a peptidových mimetik kovalentně nebo adsorptivně na biokompatibilni povrchy, například implantátů, které obsahují volné akrylátové nebo methakrylátové skupiny, například polymethylmethykrylově utvářené části (kostní cement) nebo vrstvy obsahující akrylát nebo methakrylát, například na kovovém povrchu.

Odpovídajícím způsobem slouží thiolová skupina k vazbě peptidů, například na zlatý povrch nebo na povrchy obsahující volné aminoskupinu, jako je kollagen (například pomocí maleimidu), s plasmou zpracovaným polymerem nebo kovovými povrchy (D-M- Ferris, G-D.Moodie, P.M. Diraond, C.V.D. Giovanni, M.G. Ehrlich, R.F. Valentini, Biomaterials 20, str. 2323 až 2331, 1999: D.F. Meyers a kol-, J. Immunol. Methods 121, str. 129 až 142, 1989) nebo s povrchy zpracovanými CVD technikou (Lahann J. a kol., Macromol. Rapid Commun- 19, str.441 až 444,

1998).

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I pro ková len tni nebo adsorpční vazbu prostřednictvím funkční skupiny skupiny X¹ na biokompatibilni popvrchy.

V této souvislosti se odkazuje na přihlašovatelovu druhou přihlášku podanou téhož dne, kde symbol X¹ má jiný význam.

Peptidy a peptidová mimetika podle vynálezu umožňují biofunčnost bioraateriálů, zejména implantátů pro všechny dostupné orgány, pomocí jejich povlečení, hlavně ulpěním takových stimulovaných buněčných druhů, které by měly v každém případě ovlivnit tkáňovou integraci odpovídajícího biomateriálu. Použitím takových povlaků je možno dosáhnout urychlené a usnadněné integrace různých biomateriálů/implantátů se zlepšenou dlouhodobou stabilitou po jejich začlenění do těla.

Peptidy podle vynálezu se vážou selektivně na integriny. Po imobilizaci na biokompatibi1ním povrchu, například na implantátech, stimulují ulpění buněk, které nesou integriny.

Po nanesením sloučenin na povrch, mohou být tyto buněčné druhy selektivně stimulovány k vazbě, která by měla také ovlivnit integraci implantátu po implantaci do přírodní tkáně. V případě osteoblastů, osteoklastů a endotheliálních buněk jsou to například buněčné druhy nesoucí <rv-buňky.

Vnynález se proto týká sloučenin obecného vbzorce I jako inhibitorů integrinu pro selektivní obohacení buněk v implantátech .

Po ukotvení na biokompatibilním povrchu, jako jsou farmaceuticky aktivní sloučeniny, může být sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu použito v humánní a ve veternární médie ině obzvláště jich může být použito jako inhibitorů integrinů pro léčení poruch, vad a zánětů způsobených Implantáty, jako jsou nepřiměřené nebo zpožděné integrace biomateriálů a implantátů, trombózy způsobené implantáty, kostní a zubní vady a osteolytické poruchy, jako je osteoporóza, trombóza, srdeční infarkt, atherioskleróza, a mohou působit hojivě při hojivých procesech a také ke zrychlení a zesílení integračního procesu implantátu nebo biokompatibilního povrchu do tkáně.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou sloužit jako látky mající protimikrobiální účinky při operacích, kde se používá biomateriálů, implantátů, katetrů nebo srdečních stimulátorů. V takovém případě mají antiseptické působení. Účinnost a antimikrobiální aktivitu lze předvést na postupu, který popsal P. Valent.in-Veigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).

Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I jako integrinových inhibitorů k léčení poruch, vad, zánětů způsobených implantáty a osteolytických poruch, jako je osteoporóza, trombózy, srdečního infarkt a arteriosklerózy a také pro urychlení a zpevnění integračního procesu implntátu nebo biokompatibi lního povrchu do tkáně.

Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I k výrobě léčiv k léčení poruch, vad, zánětů způsobených implantáty a osteolytických poruch jako je osteoporóza, k léčení trombózy, srdečního infarktu a arteriosklerózy a také pro urychlení a zpevnění integračního procesu implntátu nebo biokompatibi lního povrchu do tkáně.

Odpovídající peptidy nesoucí thiolové kotvy mohou být vázány kovalentně na pozlacené nosiče, jako jsou implantáty, na afinitní chromatografické materiály [sic] nebo na mikrotitrační destičky.

- .á • « « a • ···· ···· • · » · · · t · « •••9999 ·· · « »·

Vynález se týká také použití sloučenin obecného vzorce I k povlékání, prostřednictvím kovalentní nebo adsorpční vazby implantátů lidských nebo zvířecích orgánů.

Uváděné zkratky aminokyselinových zbytků znamenají vždy skupiny následujících aminokyselin:

Abu 4-aminomáselná kyselina

Aha 6-aminohexanová kyselina, 6-aminokapronová kyselina

Ala alanin

Asn asparagin

Asp asparagová kyselina

Arg arginin

Cys cystein

Dab 2,4-aminomáselná kyselina

Dap 2,3-diaminopropionová kyselina

Gin glutamin

Glp pyroglutamová kyselina

Glu glutamová kyselina

Gly glycin

His histidin homo-Phe homo-fenylalanin

Ile isoleucin

Leu leucin

Lys lysin

Met methionin

Mle norleucin

Orn ornitin

Phe fenylalanin

Phg fenylglycin

4-Hal-Phe 4-halogenfenylalanin Pro prolin

Ser šeřin

Thr threonin

Trp tryptofan ϋ Ρ·.

Φ 9 ·· · Φ • · · * * <·· • · · · * · · · κ · • * 9 9 φ « ···* ♦ <· ♦ **· φφ φφ φ/» φ₍

Tyr tyros i η

Val valin

Kromě toho se ještě uvádějí zkratky, které mají následující význam

Ac

BOC

CBZ nebo Z DCCI

DMF

EDCI

Et

FCA

FITC

Fmoc

FTH

HATU

HOBt

HONSu

Me

MBHA

Mtr

OtBu

Oct

OEt

OMe

POA

Pbf

Pmc

Sal

Su

TFA

Trt acetyl terč-butoxykarbony1 benzy1oxykarbony1 d i cyk1ohexy1karbod i im i d d i methy1f ormam id

H-ethy1-N,N -Cdimethylaminopropyl)karbodi imid, ethyl fluoresceinkarboxylová kyselina f1uoresce i n i soth i okyanát

9-fluorenylmethoxykarbony1 fluoresceinthiomočovina

0-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,Η,Η', N'-tetrmethy1 uroň i umhexaf1uorfosfát

1-hydroxybenzotri azo1

N-hydroxysukcinimid methyl

4-methy1benzhydrylamin

4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfony1 terč-butylester oktanoy1 ethy1ester methy1ester fenoxyacety1 pentamethy1benzof urany1

2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfony1 salicyloy1 suke iny1 trifluoroctové kyselina trityl Ctrifenylmethy1) ·· Φ··Φ φφ ·*·· * » · · φ φ φφφ φ φ · • « » φ φ · · φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφ φ« φφ

Pokud mohou být shora uvedené aminokyseliny v četných enantiomerních formách, zahrnuje vynález všechny tyto formy a jejich směsi (například DL formy) například jako část sloučenin obecného vzorce I. Kromě toho aminokyseliny nebo volná aminoskupina (xi) nebo volná karboxylová skupina (xiv) jako část sloučenin obecného vzorce I, může mít odpovídající chránící skupiny o sobě známé.

Všechny modifikace vedlejšího řetězce argininu, které jsou provedeny, například v případě nepeptidových «νβ3 antagonistů (například R. Keenan a kol., Abstr. Pap. 211tý míting ACS National Meeting [New Orleans, USA] 1996, MÉDI 236) se mohou použít v případě cyklopeptidů, například benzImidazolové deriváty místo guanidinové skupiny.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například a1kýlovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy obměněné sloučeniny obecného vzorce I, které se v organismu rychle štěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu. Do této skupiny patří také biologicky odbouratelné polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu popsané v literatuře (například Int. J. Pharm. 115. str. 61 až 67, 1995).

Vynález se také týká implantátů, které jsou vhodné pro lidské a živočišné orgány a sestávají z nosičové matrice a z vrstvy bioaktivní, adhezi buňky zprostředkovávající molekuly obklopující tuto matrici, přičemž se obklopující vrstva vytváří ze sloučeniny obecného vzorce I a mezi matricí a sloučeninou je koválentni nebo adsorpční vazba. S výhodou nosičová matrice a/nebo její povrch sestává z kovu nebo z kovového oxidu nebo z polymeru. Vhodnými polymery jsou s výhodou polymethylmethakrylát, polyhydroxyethylmetakrylát, polylaktit [sic], polyglykolová kyselina nebo jehí kopolymery.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich so• ·

lí podle vynálezu spočívá v tom, že bioaktivní olekula B. která mflže mít chránící skupiny a mezerníková kotvicí molekula (Q-X¹) nebo kotvicí molekula X¹, mající chránící skupiny, se navzájem váží peptidovým zpflsobem a chránící skupiny se potom odstraní a/nebo se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sfll zpracováním kyselinou nebo zásadou .

Skupiny B, Q a X¹ mají význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Skupina symbolu Q chybí nebo symbol Q znamená organickou mezerníkovou molekulu. S výhodou Q znamená skupinu [CO-CCH₂Ix-NH]_m-, [CO-CH₂-CO-CH2CH2)y-NH]_m-, 1CO-(CH2)z-CO]-, CNH-(CH₂>_z-NH1-. [CO-CH2-(O-CH2CH2)y-0-CH2-C0]- nebo skupinu [NH-CH2CH2-(O-CH2CH2ly-NH]- a jejich kombinace, přičemž obor hodnot specifikovaných v nároku 2 se týká indexfl m, x, y a z. Ve shora uvedených sloučeninách mohou být zvláště vhodnými hodnoty v rozmezí 1 až 8 pro index m, v rozmezí 1 až 5 pro index x a v rozmezí 1 až 6 pro index y a z.

Symbol X¹ znamená kotvicí molekulu s výhodou ze souboru zahrnujícího skupinu -C0-CH=CH2, -CO-(CH2)i-2O-C0-CH—CH2, -CO-(CH2>i-2O-SH, -CO-CHCNH2)-CH₂-SH. -NH-(CH2>i-2O-C0-CH“CH2, -NH-(CH₂>2-2O~SH nebo -NH-CHCCO2H)-CH₂-SH.

Symbol X znamená s výhodou skupinu IfeN-CC—NHj-NH, Het-NH-, H2N-C(=NH), A-C(=NH)-NH- nebo Het-.

Symbol Y znamená s výhodou skupinu -<CH2>n^- nebo

R‘

-(CH₂)_s-CH(R⁴)-(CH₂H nebo -(CH2)_P-Het²-(CH2)q- skupinu.

Symbol Z znamená s výhodou skupinu N-R² nebo CH-R², kde • · · • · • ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· znamená R² s výhodou atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Symbol R³ znamená s výhodou atom vodíku, skupinu Ar, Het nebo A, kde A, Ar, Het mají shora nebo níže uvedený význam.

Symbol R⁴ znamená s výhodou atom vodíku, skupinu A, Ar, OH, OA, OAr, arylalkylovou, Hal, CN, NO2 , CF3 nebo OCF3 . Arylalkylovou skupinou je s výhodou skupina benzylová, fenylethylová, fenylpropylová nebo nafty1methylová, zvláště však skupina benzy1ová.

Symbol A znamená s výhodou skupinu COOH, NH2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná skupinou COOH nebo NH2- S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také skupinu n-pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo

2.2- dimethylpropylovou, 1-ethy1propylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo

3.3- dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl-l-methy1propylovou, 1-ethy1-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou. Především znamená A skupinu methy1ovou.

Symbol Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 a Hal, která může být substituována fenylovou skupinou, která je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OH, OA, NH2, OCF3, CN, NO2 a Hal, takovým způsobem, že vzniká nesubstituovaná nebo substituovaná bifenylová skupina.

Symbol Ar proto s výhodou znamená skupinu fenylovou. o-, m- nebo p-methylfenylovou, o-, m- nebo p-ethy1fenylovou. o-, m- nebo p-propy1fenylovou. o-, m- nebo p-isopropy1fenylovou, o-, m- nebo p-terc-buty1fenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou. o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou. o-, m- nebo ptrifluormethoxyfenylovou, p-fluorfenylovou. o-. m- nebo pchlorfenylovou, o-, m- nebo p-brorafenylovou. o-. m- nebo p-nitrof eny lovou skupinu. «.

Symbol Het znamená s výhodou nasycenou, částečně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu, obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku a heterocyklická skupina je popřípadě monosubstituovanou nebo dlsubstituovanou skupinou CN, Hal, OH, NH2 , COOH, OA, CF3 , A, NO2, Ar nebo OCF3Symbol Het proto s výhodou znamená skupinu o-, m- nebo p-substituovanou pyridylovou, 2-, 4-, 5-, 6-substituovanou pyrimidylovou nebo 3-, 4-, 5- nebo 6-substituovanou pyridazylovou, které všechny jsou s výhodou nesubstituované nebo substituované skupinou methylovou, ethylovou nebo propylovou nebo methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou nebo propylaminoskupinou a také skupinu 2-substituovanou benzimidazolylovou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou 3-methylovou. 3-ethylovou nebo 3-benzylovou skupinou a také s výhodou znamená skupinu 2-substituovanou dihydroimidazolylovou. tetrahydropyrimidylovou nebo tetrahydropyridylovou skupinu.

Příkladně znamená Het následující výhodné skupiny:

N.

N

Symbol Het¹ znamená pěticlennou nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná nebo disubstituovaná F, Cl, Br, A, OA a OCF3 Symbol Het¹ znamená s výhodou skupinu 2,4-, 3,5- nebo

2.5- disubstituovanou pyridylovou nebo 2,4-, 2,5- 2,6- nebo

4.6- disubstituovanou pyrimidylovou, 2,4- nebo 2,5-disubstituovanou 1,3-oxazolylovou nebo 1,3-thiazolylovou skupinu.

Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo butoxyskupinu avšak také pentyloxyskupinu nebo hexyloxyskupinu.

Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Indexy m, n, o, p,q, sa t mají u obecného vzorce I uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center, a proto mohou být v rflzných stereoizomerních formách. Obecný vzorec I všechny tyto formy zahrnuje.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolfl má shora uvedený výhodný význam.

Obzvláště výhodnými sloučeninami oecného vzorce I jsou následující sloučeniny:

• · · ·

COjH

b) Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys

c) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys

d) Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys

e) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg

f) Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys

g) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-lie-Ala *

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thleme Verlag, Stuttgart nebo Journal of Biological Chemistry, svazek 271, číslo 44, od str. 27221, 1996), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet In šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Fragmentová kopulace se provádí v inertním rozpouštědle, fragment kyseliny karboxylové (akrylátový nebo thiolový spojovník) se rozpustí v dimethylformamidu s 0-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,Ν’,N’-tetrmethyluroniumhexafluorfosfátem, s 1-hydroxy-7-azabenzotriazolem a s 2,4,6-kolidinem a pak se zpracuje aminovým fragmentem (lineární peptid, peptidový mimetik) nebo alternativně obráceně (spojovník — aminový fragment, peptid/mimetik = fragment kyseliny karboxylové).

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlo16 • · • · · · • ···· ··· • ···· ···· · • · ···· ···· ··· ···· ·· «· ·· ·· rované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, π-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, N-methy1pyrrol1don, dimethylácetamid, dimethylformamid (DMF): nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako kyselina mravenci nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Obecně se postupuje následujícím způsobem^:

Reakční činidla jsou obchodní produkty společnosti Aldrich, Bachem, Fluka, Neosystem a Novabiochera a používají se bez dalšího čištění. Systém tri tylehlořid/polystyrénová pryskyřice (TCP pryskyřice) je obchodním produktem společnosti PepChem.

(RP9) chromatografická HPLC analýza a semipreparátivni separace se provádějí za použití zařízení společnosti Vaters and Beckman za použití UV detektoru (Uvicord) společnosti Knauer and Amersham Pharmacia Biotech. Detekce UV se provádí při vlnové délce 220 nm. Následující materiály pro sloupce se používají pro analýzu (průměr 4 mm) a pro semipreparátivní separaci (průměr 21 mm nebo 40 mm): Nucleosil RPÍ8 5 pm, Nucleosil RP18 HD 5 jum a Nucleosil RP18 7 pm (společnost Machery & Nagel). Jako eluční činidlo se používají mobilní fázové směsi acetonitrilu a vody obsahující v každém případě 0,1 % obj. kyseliny trifluoroctové za gradientových operačních podmínek.

• *

ESI hmotová spektra se zjištují za použití zařízení typu LCQ společnosti Finnigan.

NMR spektra se zaznamenávají za použití zařízení Bruker DMX 500. Vnitrním standardem pro chemické posuny ¹H a ¹³C je rozpouštědlo [sici DMSO-ds 2,49 ppm (¹H-NMR) a 39,5 ppm (¹³C-NMR5.

Syntetické zpflsoby v pevné fázi se provádějí v 10 ml plas<

tové stříkačce mající frity PP společnosti Vetter-Laborbedarf (Tlibingen). Pro důkladné promísení pryskyřičných suspenzí se plastové strakáčky rotují z jednoho konce na druhý otáčkami přibližně 15/min.

Reakce aktivovaného azaGly a guanylace na pevné fázi se provádějí za vyloučení vzdušné vlhkosti.

Následující příklady praktického provedení popisují sloučeniny podle vynálezu prostřednictvím několikastupňové syntézy aza-RGD mimetika majícího akrylátové zakotveníPříklady provedení vynálezu

Příklad 1

Gua(Boc>2-Mab-azaGly-AspCBu)-OH (1) :

(41

BocHN N

T

BocN

Η H § Ν-γ-^ΟΗ ^H s v.

CO₂t-Bu (1)

Pryskyřice a Asp(Bu)TCP (1,00 g, 0,6 mmol/g, 0,6 mmol) poskytuje po několikastupňové známé syntéze (Gibson C, Goodman

S.L., Hahn D., Holzemann G., Kessler H. :Novel Solid-Phase Synthesis of Azapeptides and Azapeptoides [sic] via Fmoc-Strategy and its Application in the Synthesis of RGD-Mimetics, J. Org. Chem. 64, str. 7388 až 7394, 1999 a Gibson C., Kessler H., 2-Fluoropyrimidine as an efficient reagent in solid-phase synthesis of N-aryl- and N-alkyl-N-pyrimidin-2-ylamines, Tetrahedron Lett. 41, str. 1725 až 1728, 2000, sloučeninu vzorce *

(75,5 mg, 21% výtěžek surového produktu) jako bezbarvý olej.

HPLC (10-90% v. 30 min) R_c = 21,9 min; ESI-MS: m/z

1239,1 (30) [2M + Na⁺] , 1217,0 (30) (2M + H⁺] , 631,1 (30) [M + Na⁺] , 609,0 (100) [M + H⁺] .

Gua(Boc)2-Mab-azaGly-Asp(Bu)-Hda-H (2) o o ,, o

BocHN ¥

BocN

CO₂í-Bu

(2)

Gua(Boc)2-Mab-azaGly-Asp(Bu)-OH (1) (75,2 mg, 0,123 mmol), HOAt [sic] (16,8 mg, 0,124 mmol, 1,0 ekv.) a HATU (56,5 mg, 0,148 mmol, 1,2 ekv.) se rozpustí v bezvodém DMF (1,5 ml) a zpracuje se kol lidinem (163 pl, 149 mg, 1,23 mmol, ÍO ekv.). Po dvou hodinách se tento roztok přikape za intensivního mchání při teplotě 10 C během 5 minut do roztoku 1,6-diaminohexanu (0,287 g, 2,47 mmol, 20 ekv.) v DMF (2 ml). Reakce se nechá probíhat při této teplotě 10 minut a pak sé reakční směs míchá při teplotě místnosti dalších 70 minut. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu olejové vývěvy. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (15 ml) a extrahuje se vodou (2x15 ml). Zkoncentrováním ve vakuu se získá sloučenina vzorce 2 (82,2 mg, 95% výtěžek surového produktu) v podobě hnědé pevné látky.

• · ···· ···· ······· · · ·· ·· ··

HPLC (10-90% in 30 min) R_c = 20.1 min; ESI-MS: m/z 1435.2 (30) [2M + Na⁺] , 1413.2 (30) [2M + H⁺], 729.2 (60) [M + Na⁺], 707.2 (100) [M + H⁺]·

Směs 2^;1 Gua(Boc)-Mab-azaGly-Asp(Bu)-Hda-EAhx-EAhx-Aca (3a) a GuaíBoc >2-Mab-azaGly-Asp(Bu)-Hda-EAhx-EAhx-Aca (3b):

3a R = H 3b R = 5oc

6-([6-(Allanoylamino)hexanoyl]amino)Jhexanová kyselina (Aca-EAhx-EAhx-OH) (69 mg, 0,23 mmol, 2,0 ekv.) a HATU (97 mg. 0,26 mmol, 2,2 ekv.) se rozpustí v bezvodém DMF (2,5 ml) a zpracuje se kolidinem (340 μΐ, 310 mg, 2,6 mmol, 22 ekv.). Po jedné hodině se přikape roztok Gua(Boc)2-Mab-azaGly-Asp(Bu)-Hda-H (vzorce 2) (82,0 mg 0,116 mmol) v DMF (1 ml) za míchání v průběhu pěti minut. Po dvou hodinách se reakční směs zkoncentruje ve vakuu olejové vývěvy. Zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu (1 ml) a TFE (250 jjI) a pomalu se přikape do CH3CN (35 ml). Vytvoří se bezbarvá sraženina, která se odstraní odstředěním a dekantací.Po odstranění rozpouštědla ve vakuu a po čištění chromatografií HPLC (30 až 80 % ve 30 min) se získá směs 3a a 3b v HPLC integrálním poměru 2=1 (33,9 mg, 32¾ výtěžek) v podobě bezbarvé pevné látky.

3a HPLC (10-90 % ve 20 min), Rt -11,8 min, ESI-MS:m/z 909.3 (70) [M + Na]⁺, 887,3 (40) [M + H]⁺.

3b =

HPLC (10-90 % ve 20 min), Rt =16,8 min, ESI-MS:m/z 1009,3 (90) [M + Na⁺] .

• · · ·

Gua-Mab-azaGly-Asp-Hda-EAhx-EAhx-Aca (4)=

Směs 2=1 3a a 3b (33 mg, 36 pmol) se suspenduje v dichlormethanu (0,5 ml) a zpracuje se směsí 95=5 TFA/H2O. Po jedné hodině se reakční směs zkoncentruje ve vakuu. Lyofillzací z vody se získá sloučenina 4 (29,0 mg, 95% znečištěná 10 % deguanylované sloučeniny) v podobě bezbarvé pevné látky.

^-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 10,31 (s, 1H, Ar-CO-NH-NH),

10,02 (s, 1H, NH-Ar), 8,24 (s, 1H, Ar-CO-NH-NH) , 8,04 (mc, 1H, CO-NH) 7,77 (d, J = 7 ,8 Hz, 1H, arom) , 8,24-

7,50 (m, 8H, 2 x Ar-H,	h₂n-cnh₂-nh,	2 x CO-NH), 7,41	(d,
J = 7.9 Hz, 1H, arom),	7,17-17,09	(m, 1H, CO-NH) ,	6,80
(br. s, 1H, NH-NH-CO-NH) , 6,19 (dd, J = 17,2, 10,1	Hz,
1H, CO-CH=CH₂) , 6,04	(dd, J =	17,1, 2,1 Hz,	1H,
C0-CH=CH^cisH^Crans) , 5_}54	(dd, J =	10,1, 2.1 Hz,	1H,
C0-CH=CH^cisH^trans) , 4,42	(dt, J =	J' = 7 9 Hz,	1H,
NH-CH-CO), 3,13-2,94	(m, 8H, 4 x	CO-NH-CH2) AB signál
(Ó_A = 2,63, δ_Β = 2,55,	>7ab ⁼ 16,1,	přídavný štěp

Ja.hiq) = 5,4 Hz a. = 7,2 Hz, 2H, CH-Cfí₂-CO₂H) ,

2,01 (t, J = 7,3 Hz, 4H, 2 X C0-CH₂) , 1,51-1,15 (m, 20H, alifat. ); ¹³C-NMR (125,0 MHz, DMSO): δ = 172,0, 171,83, 171,76, 170,6, 164,4, 157,6, 155,8, 135,6, 133,9,

131,9, 129,8, 127,6, 125,3, 124,7, 123,4, 50,1, 38,7,

38,4, 38,3, 38,2, 35,3, 29,0, 28,9, 28,8, 26,1, 25,9,

25,0; HPLC (10-80% in 30 min) R_t = 10,6 min; ESI-MS: m/z 753,3 (10) [M + Na⁺] , 731,3 (100) [M + H⁺] .

Příklad pro test ulpívání buněk

Zkoumá se ulpívání osteoblastových kultur in vltro myší MC3T3 H1 na povrchy peptidem povlečného materiálu. Při tomto testu se naočkuje 50 000 buněk/cm² a po jednohodinové inkubaci o

v prostředí prostém séra při teplotě 37 C a 95% vlhkosti vzduchu se stanoví podíl ulpělých buněk.

• · · · • · • ·« · · • * · · * · · * « · * ···· · · · • < · · · ···· · • · ···· ···· ·····♦· · · ·· ·» ··

Míra ulpění buněk [%1 = ulpělé buňky/naočkované buňky xlOO

Peptid^: Míra ulpění buněk [%]

Gua-Mab-azaGly-Asp-Hda-eAhx-eAhx-Aca: 75

Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-AcaAca-Cys: 105

Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-AsnArg-Lys: 101

Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys: 96 ♦ Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Phe-Gln-Arg: 17 Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys: 13

Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala: 7

Povlékání povrchů kultur z polystyrenu předběžně povlečeného albuminem hovězího séra (BSA) thiolpeptidy je popsání v literatuře (německý atentový spis číslo DE 198 18098 [Merck Patent GmbH], příklad 2). Povlékání povrchů PMMA akrylátovými peptidy je také popsáno (německý patentový spis číslo DE 198 168098, příklad 3).

Průmyslová využitelnost

Peptid a deriváty peptidmimetika jakožto inhibitory integrinu vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro ošetřování poruch, vad a zánětů způsobených implantáty, osteolytických onemocnění, srdečního infarktu, atheriosklerózy a pro zrychlení a zesílení integračního procesu implantátu nebo blokompatibilního povrchu do tkáně.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·« ·« * · » · ·»» »··* · * · · * · » · · « ·

Sloučenina obecného vzorce I

B - Q- X¹ (I) [sic] kde znamená

B bioaktivní nolekulu zprostředkovávající adhezi buněk ze souboru zahrnujícího

H

I _XY N_xX X N

I i

H

OH (i) and

Thr-T rp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys (ii)

T rp-T yr-Lys-lle-Ala-Phe-G!n-Arg-Asn-Arg-Lys (iii)

Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys (iv)

Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg (v)

Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn (vi)

Thr-T rp-Tyr-Lys-lie-Ala-Phe-GIn-Arg (vii), kde pro případ (i) znamená

X skupinu H₂N-C(=NH)-NH, Het-NH-, H2N-CONH). A-C(»NH)-NHnebo Het- ,

Y skupinu -(CH2)n^_ nebo

-(^CH2)rHr T(^CH2)c R⁴ • ··»

-CCH2>s-CH ( R⁴ ) ( CH2nebo -CCH2)p-Het²-<CH2skupinu,

Z skupinu N-R² nebo CH-R²,

R² atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ,

R³ atom vodíku, skupinu Ar, Het nebo A,

R⁴ atom vodíku, skupinu A, Ar, OH, OA, OAr, arylaikylovou , Hal, CN, NO2, CF3 nebo OCF3, skupinu COOH, uhlíku, která skupinou COOH

NH2 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy je nesubstituovaná nebo je substituovaná nebo NH2>

Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo monosubst i tuovaná , disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, NH2, OA, CF3, OCF3, CN, NO2 nebo Hal, která může být substituována fenylovou skupinou, která je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, OCF3, CN, NO2 nebo Hal, takovým způsobem, že vzniká nesubstituovaná nebo substituovaná bifenylová skupina.

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

Het nasycenou, částečně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v kruhu, obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo síry nebo kyslíku a popřípadě monosubstituovanou nebo disubstituovanou atomem Hal, skupinou CN, Hal, OH, NH2, COOH, OA, CF3, A, N0₂, Ar nebo OCF3,

Het² pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou heterocyk1ickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku a/nebo síry, kte24 rá je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná F, Cl, Br, A, OA a OCF3 , n 4,5 nebo 6, m, o, p, q 0,1 nebo 2, s,t 0,1,2,3,4, nebo 5,

Q chybí nebo znamená organickou mezemíkovou skupinu,

X¹ kotevní molekulu vybranou ze souboru zahrnujícího

-co-ch=ch₂ (viii) -CO-(CH₂)₁.20-CO-CH=CH₂ (ix) -CO-(CH₂)i.₂₀-SH (X) -CO-CH(NH₂)-CH₂-SH (xi) -NH-(CH₂)₁.₂₀-CO-CH=CH₂ (xii) -NH-(CH₂)₂.₂₀-SH (xiii) -NH-CH(CO₂H)-CH₂-SH (xiv),

kde v případě sloučeniny (viii) až (xi) jsou volná aminoskupina B s [sic] volnou karboxylovou skupinou mezerníkové molekuly Q nebo kotevní molekuly X¹ nebo volná aminoskupina skupiny Q s [sic] volnou karboxylovou skupinou skupiny X¹ jsou [sic] navzájem vázány podobně jako peptidy a v případě sloučenin (xii) až (xiv) volná karboxylová skupina skupiny B s [sic] volnou aminoskupinou mezerníkové molekuly Q nebo kotevní molekuly X¹nebo volná karboxylová skupina skupiny Q s [sic] volnou aminoskupinou skupiny X¹ jsou navzájem vázány podobně jako peptidy, a jejich soli.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q skupinu volenou ze souboru zahrnujícího • · • · · (xvii) (xviii) (xix) (XX) (xxt) (xxii) znamená sobě nezávisle 1 až 20, [CO-(CH_z),-NH-]_m, [CO-CHr(O-CH₂CH2)y [CO-(CH₂)_z-CO-] lNH-(CH₂)_rNH-l [CO-CH₂-(OCH₂CH₂)_y-0-CH₂-CO-] [NH-CH₂CH₂-{OCH₂CH2)_y-NH-] a jejich směsi, přičemž m v každém případě na x 1 až 12, y 1 až 50 [lakuna], z 1 až 12.
3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Q skupinu volenou ze souboru zahrnujícího

I, kde znamená [CO-(CH₂)x-NH-]_m, [CO-CH₂-(O-CH₂CH₂)_y -NH-V {C0-(CH₂)_z-C0-1 [NH-(CH₂)_z-NH-] [CO-CH₂-(OCH₂CH₂)_y-0-CH₂-CO-l [NH-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)y-NH-] (xv i í) (xviii) (xix) (xx) (xxi) (xxii) a jejich směsi, přičemž znamená m v každém případě na sobě nezávisle 1 až 8, x 1 až 5, y 1 až 6 a z 1 až 6.
4. Sloučenina podle nároku 1 [sic] obecného vzorce I • · · · · ·

b) Thr-Trp-Tyr-Lys-l!e-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-lys-Aca-Aca-Cys

c) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-!le-Ala-Phe-Gln-Arg-Asn-Arg-Lys

d) Lys-lte-Ala-Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-lys-Aca-Aca-Cys

e) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala-Phe-GIn-Arg

f) Phe-GIn-Arg-Asn-Arg-Lys-Aca-Aca-Cys

g) Cys-Aca-Aca-Thr-Trp-Tyr-Lys-lle-Ala
5. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I jako léčivo pro ošetřování poruch, vad a zánětů způsobených implantátem a pro ošetřování osteolytických poruch, jako je osteoporóza, trombózy, srdečního infarktu a arteriosklerózy, a také pro urychlení a posílení integračního porocesu implantátu nebo biokompatibilního povrchu do tkáně.
6. Implantát vhodný pro lidské a živočišné orgány, sestávají z nosičové matrice a z vrstvy bioaktivní, adhezi buňky zprostředkovávající molekuly obklopující tuto matrici, vyznačující se tím, že se obklopující vrstva vytváří ze sloučeniny podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, přičemž mezi nosičovou matricí a sloučeninou obecného vzorce I je koválentni nebo adsorpční vazba.
7. Implantát podle nároku 6, vyznačující se tím, že nosičová matrice a/nebo její povrch je z kovu nebo z kovového oxidu.
8. Implantát podle nároku 6, vyznačující se tím, že nosičová matrice a/nebo její povrch je z polymeru.
9. Implantát podle nároku 8,vyznačující se tím, že polymerem je polymethylmetakrylát, polyhydroxyethylmethakrylát nebo jejich kopolymery.

• · · · · ···· • · · · · · *·· ······· · · » · ·« ··
10. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I [sici a jejich solí podle nároku 1,vyznačující se tím, že bioaktivní molekula B, která může mít chránící skupiny, a mezerníková kotvicí molekula Q-X¹ nebo kotvicí molekula X¹, mající chránící skupiny, se navzájem váží peptidovým způsobem a chránící skupiny se potom odstraní a/nebo se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl zpracováním kyselinou nebo zásadou.
11. Použití sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle nároku 1 až 4 pro výrobu léčiv pro ošetřování poruch, vad a zánětů způsobených implantáty, osteolytických poruch, jako je osteoporóza, trombózy, srdečního infarktu, atheriosklerózy, a pro zrychlení a zesílení integračního procesu implantátu nebo biokompatibilního povrchu do tkáně.
12. Použití sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle nároku 1 až 4 pro povlekání kovalentní nebo absorpční vazbou implantátů pro lidské a zvířecí orgány.