ES2317214T3 - Metodo para inducir la muerte celular con captadores de carbonilo. - Google Patents

Metodo para inducir la muerte celular con captadores de carbonilo. Download PDF

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Abstract

Utilización de una cantidad de un captador de carbonilo seleccionado del grupo que consiste en D-penicilamina, el éster metílico de D-penicilamina, y 3-metil-3-etil-L-cisteína para la manufactura de un medicamento para inducir o acelerar la muerte celular en una célula humana anormal, donde la célula humana anormal es una célula de melanoma, una célula escamosa de carcinoma, una célula de carcinoma epitelial, una célula de adenocarcinoma o un queratina premaligno.

Description

Método para inducir la muerte celular con captadores de carbonilo.
Solicitud relacionada
Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud con Nº de Serie: 60/549,805, presentada el 2 de Marzo de 2004.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a métodos para inducir la muerte celular, mediante el uso de captadores de carbonilo, tales como captadores de dicarbonilo.
Antecedentes y técnica anterior
La creciente incidencia de alteraciones de la piel, incluyendo alteraciones de tipo no melanoma, así como cáncer de piel de tipo melanoma, ha sido bien documentada, así como la falta continuada de tratamientos efectivos para estados premalignos y malignos de cáncer de piel.
Diegpen, et al., Br. J. Dermatology 146: 1-6 (2002), han documentado el cáncer de piel de tipo no melanoma, o "NMSC", como el tipo más común de cáncer que afecta a las poblaciones Caucásicas. Aproximadamente el 80% de los NMSCs son carcinomas de células basales, y el 20% son carcinomas de células escamosas. El trastorno conocido como queratosis actínica es un trastorno precanceroso, que podría evolucionar hacia un carcinoma de células escamosas. El índice de progresión hacia el invasivo carcinoma de células escamosas, se ha estimado que alcanza hasta el 20% por año. Ver May, J., Am. Acad. Dermatol. 42: 8-10 (2000).
Aunque el melanoma representa sólo aproximadamente el 5% de todos los cánceres de piel en los Estados Unidos, contabiliza cerca del 80% de las muertes por cáncer de piel. La diagnosis precoz conduce a un alto índice de curación por extirpación quirúrgica; sin embargo, el melanoma maligno tiene una tendencia muy elevada a la invasión y a la metástasis. Las células de melanoma son altamente resistentes a la quimioterapia, a todas las formas de inducción terapeútica de apoptosis, así como a cualquier forma de terapia.
Recientemente, se ha observado que el estrés celular por carbonilo, mediado por especies reactivas endógenas de carbonilo o "RCS", especialmente compuestos de dicarbonilo, incluyendo glioxal, metilglioxal, y malondialdehido, que se forman durante la glicolisis y la peroxidación de lípidos, están implicados tanto en la señalización proliferativa, como en la metástasis de células tumorales humanas. Véase, p.ej., Taguchi, et al., Nature 405 (6784): 345-60 (2000).
Los epítopos de proteína derivados de las RCS, referidos como "productos finales de glicosilación avanzada", o "AGEs", que se forman vía reacción entre las RCS y las proteínas tisulares, se encuentran en abundancia en el melanoma, y los AGEs son potentes ligandos de RAGE, que es un receptor de membrana implicado en la proliferación del melanoma y de la metástasis. Véase, p.ej., Abe et al., J. Invest. Dermatol. 122 (2), 461-467 (2004).
Cada vez hay más pruebas que respaldan la opinión de que las RCS, que se originan constitutivamente a partir del incremento de la glicolisis de las células tumorales, y la peroxidación de lípidos mitocondriales, son pequeños moduladores moleculares anti-apoptóticos que suprimen la apertura del poro de transición en la permeabilidad mitocondrial, por la vía de modificaciones covalentes. Ver, p.e., Speer et al., J. Biol. Chem. 278 (37), 34757-63.
Wondrak, et al., Biochem. Pharmacol. 7105 : 1-13 (2002), han identificado una serie de captadores de carbonilo no tóxicos y muy efectivos, que son útiles en la intervención terapeútica del estrés celular por carbonilo. Además, tienen relevancia las patentes U.S. Nº. 6,716,635, expedida el 4/6/2004 y la patente U.S. Nº. 6,417,235, expedida el 7/9/2002. La patente 6,716,635 en particular da una explicación detallada de los compuestos RCS y RAGE, de sus mecanismos de acción, de como se forman, etc. Cancer Res. 61, 318-326, 2001 enseña el uso de aminoguanidina; Lab Invest. 21 (5) 434-438, 1969 refiere el uso de D-penicilamina; Microb. Patogénesis 29 (6) 345-356, 2000 informa sobre el uso de aminoguanidina como captador de carbonilo; Mol. Pathol. 51 (3) 414-421, 1997 menciona la aminoguanidina como captador de carbonilo y Cancer Res. 62 1443-1449, 2002 describe la inducción de apoptosis en fibroblastos embrionarios de ratón.
Se ha conocido ahora que esos captadores de carbonilo poseen un importante impacto sobre la inducción de apoptosis en el melanoma y otras células cancerosas, pero no sobre células normales. Esta es una característica de la invención, como se muestra en los ejemplos siguientes.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa una comparación de apoptosis inducida utilizando D-penicilamina sobre líneas celulares malignas de melanoma, de líneas celulares murinas (B16) y humanas (G-361, A-375, LOX). En esta figura, "C" se refiere a un control mientras que "P" se refiere al tratamiento con D-penicilamina.
La figura 2 resume los resultados de los experimentos sobre queratinocitos humanos premalignos inmortalizados, tras la exposición a D-penicilamina.
La figura 3 muestra la inducción de apoptosis en la línea A431 de carcinoma maligno de células escamosas humanas, tras la exposición a D-penicilamina, así como al metil éster de la D-penicilamina.
La figura 4 presenta un resumen de resultados utilizando D-penicilamina, N-acetil-D-penicilamina y aminoguanidina sobre líneas celulares de carcinoma epitelial.
La figura 5 compara la apoptosis inducida en la línea A375 de melanoma humano y en la línea celular CF3 de fibroblastos normales. El compuesto utilizado fue el derivado lipofílico de la D-penicilamine, 3-mercaptoleucina.
La figura 6 muestra que existe un requerimiento estructural para la actividad del captador de carbonilo, donde se ensayaron la D-penicilamina, la aminoguanidina, la N-acetil-D-penicilamina, y el disulfuro de penicilamina.
La figura 7 muestra la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención, en la eliminación selectiva de las células malignas de melanoma en una mezcla de células normales y malignas.
La figura 8 muestra que el mecanismo apoptótico implica despolarización del potencial transmembrana mitocondrial.
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Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Ejemplo 1
Este ejemplo describe experimentos que mostraron que la 3-mercapto-D-valina ("D-penicilamina") indujo apoptosis de líneas celulares malignas.
Se utilizó la línea celular B16 de melanoma murino, así como tres líneas de melanoma humano, a saber, G-361, A-375, y LOX. Muestras de las células fueron expuestas continuamente a una concentración 10 mM de D-penicilamina, durante un periodo de 24 horas. La apoptosis se midió utilizando un ensayo estándar, a saber, citometría de flujo utilizando como tinción anexina V-FITC/yoduro de propidio. Como control, se utilizaron fibroblastos de piel humana, p.e., células "CF3".
Los resultados, presentados en la figura 1, muestran carreras control (sin compuesto), y carreras ensayo (con compuesto), en la parte superior e inferior respectivamente. Está claro según estas figuras que la apoptosis se indujo en las células malignas, mientras que no hubo cambio en las células CF3 normales.
En experimentos no descritos en las figuras, la 3-mercaptoisoleucina produjo resultados similares.
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Ejemplo 2
En estos experimentos, se añadió D-penicilamina, a una concentración de 12.5 mM, a queratinocitos humanos inmortalizados premalignos, o células "HaCaT", y la exposición fue continua durante 24 horas.
En la figura 2, el control (sin compuesto) está a la izquierda y a la derecha se muestra el efecto del compuesto de ensayo D-penicilamina. De nuevo, la apoptosis está indicada.
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Ejemplo 3
Este conjunto de experimentos utilizaron tanto la D-penicilamina, como su derivado más lipofílico, el éster metílico de D-penicilamina.
Para hacer el derivado, se agitaron 18 ml de SOCl_{2} en 75 ml de MeOH, el que había sido guardado a -10ºC, y se añadieron cantidades variables de D-penicilamina (15 g, 100.5 mmol). Se continuó agitando mientras que la mezcla llegó a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 60 horas, y entonces el disolvente se evaporó, dejando un producto crudo (15.2 g, 93.3 mmol), que se disolvió en metanol y luego se cristalizó mediante adición de éter. El producto cristalizado se recogió, y se secó al vacío, quedando 7,6 g de producto puro. Su estructura se confirmó por H-NMR y por espectrometría de masas. El m/z calculado para C_{6}H_{14}O_{2}NS fue 164.1 [M+H]^{+}, observado 164.1.
En cada caso, se utilizó el compuesto ensayado a 10 mM, durante 24 horas, sobre células humanas A431, y la apoptosis se midió como se describe más arriba.
En la figura 3, "D-P" se refiere a la D-penicilamina, mientras que "D-P-OCH_{3}" es el éster metílico. Se observó un fuerte efecto apoptótico con el éster.
Ejemplo 4
Se determinó la eficacia de los compuestos en otros cánceres, en particular en los cánceres epiteliales. Se utilizaron células humanas HeLa de adenocarcinoma cervical que se ensayaron con D-penicilamina a 10 mM y con aminoguanidina a 25 mM. Estas fueron probadas con N-acetil-D-penicilamina, que no funciona como un captador de
carbonilo.
La figura 4 presenta los resultados de estos experimentos con el control ("C"), D-penicilamina ("D-P"), N-acetil-D-penicilamina ("NAP") y aminoguanidina ("AG"). Tanto la D-penicilamina como la aminoguanidina, conocidas como captadores de carbonilo, fueron inductoras de apoptosis, mientras que NAP no lo fue.
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Ejemplo 5
La 3-metil-3-etil-L-cisteina (3-mercaptoisoleucina, o "MEC") es un captador de carbonilo más lipofílico que aquellos ensayados previamente. Como un incremento de la lipofilicidad puede ser deseable para sistemas de distribución tópica, se consideró de interés ensayar este compuesto.
El MEC se sintetizó hasta un 95% de pureza de acuerdo con Leach, B.E. et al., "Sinthesis of D, L-penicillamine from N-acetyl-D, L-penicillamine" en Clarke, H.T. ed., The Chemistry of Penicillin, (Princenton University Press, 1949), Pg. 466, y su estructura se confirmó por H-NMR.
Se ensayaron células malignas A375 de melanoma humano, y fibroblastos normales (CF3), utilizando MEC a 10 mM, con 24 horas de exposición.
Se observó una pronunciada inducción de apoptosis en las células malignas, pero no se observó ninguna en las células normales, como se puede ver en la figura 5.
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Ejemplo 6
Estos experimentos se diseñaron para determinar si había una relación de estructura/función. En otras palabras, era interesante determinar si la actividad como captador de carbonilo, pero no como antioxidante, era importante para la actividad anticancerosa.
Se ensayaron los compuestos D-penicilamina (D-P), aminoguanidina (AG), N-acetil-D-penicilamina (NAP),
N-acetil-L-cisteina (NAC), y disisulfuro de penicilamina (PSS). D-P, NAC y NAP son conocidos como antioxidantes. D-P y aminoguanidina son conocidos como captadores de carbonilo.
En los ensayos con la línea celular G-361 de melanoma humano, solo D-P y AG indujeron apoptosis. Estos resultados sugieren que hay un requerimiento estructural para los sustituyentes primarios tiol y amino, y que la actividad antioxidante no se correlaciona con la apoptogenicidad. La figura 6 resume estos resultados.
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Ejemplo 7
En estos experimentos se mostró el potencial terapeútico de los captadores de carbonilo en el tratamiento del cáncer.
Se realizó una reconstrucción de melanoma dérmico donde tanto los fibroblastos CF3, como las células de melanoma A375, se embebieron en una matriz de colágeno. Setenta y dos horas después de "sembrarse" en la matriz, las células de melanoma habían proliferado extensamente, como muestran los controles en la figura 7. El tratamiento con 12,5 mM de D-P, sin embargo, eliminó las células de melanoma y mantuvo la integridad de la estructura de la red de fibroblastos de colágeno.
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Ejemplo 8
Estos experimentos muestran que la apoptosis preferencial que indujo el tratamiento con captadores de carbonilo sucedió con despolarización del potencial transmembrana mitocondrial "\Delta\Psim". Se utilizó el colorante potenciométrico JC-1, siguiendo Reers, et al., Biochemestry 30 (18): 4480-6 (1991). El colorante se administró 24 horas después de que fuera añadida al medio D-penicilamina a 10 mM. El pretratamiento RCS implicó el uso de una concentración 5 mM de fenilglioxal, durante 15 minutos, seguido de lavado con PBS y adición de medio fresco.
La figura 8 indica de modo bastante claro que el potencial transmembrana mitocondrial se perdió cuando las células fueron tratadas con el captador de carbonilo y que el potencial de transmembrana mitocondrial se conservó cuando las células fueron pretratadas con fenilglioxal y luego tratadas con el captador de carbonilo.
La descripción anterior establece de aquí en adelante las características de la invención, que son métodos que inducen la muerte celular mediante la administración a un sujeto de un captador de carbonilo, en una cantidad y de una manera suficiente para inducir la muerte de las células a las que se ha administrado el captador.
En la práctica, el captador de carbonilo se administra a un sujeto para quien el incremento de la muerte celular es deseable. Desórdenes celulares hiperproliferativos no cancerosos, precancerosos y cancerosos están abarcados por la invención, ya que son condiciones donde se aprecia un inapropiado y/o anormal incremento en células, algunos ejemplos serían estados hiperproliferativos inflamatorios, hiperplasia benigna de próstata, esófago de Barrett, verrugas plantares y genitales inducidas por virus, queratosis actínica, cáncer de piel de tipo melanoma o no melanoma. La evidencia presentada más arriba muestra que los captadores solamente funcionan como inductores de muerte celular en células anormales. Por lo tanto, no existen evidencias de que provoquen muerte prematura o inapropiada de células normales.
El captador de carbonilo utilizado puede ser cualquiera de los que se ha discutido y ejemplarizado más arriba. Otros captadores de carbonilo pueden ser identificados y utilizados. La Patente U.S. Nº. 6,716,635, más arriba, enseña como identificar dichos compuestos.
Los modos de administración pueden variar. La administración tópica en forma de, p.ej. loción, crema, lavado, roll-on, jabón, es la forma preferida de administración, pero también intradérmica, subdérmica, intramuscular, intravenosa, oral, sublingual, etc. La forma de administrar puede variar dependiendo de la condición a ser tratada.

Claims (14)

1. Utilización de una cantidad de un captador de carbonilo seleccionado del grupo que consiste en D-penicilamina, el éster metílico de D-penicilamina, y 3-metil-3-etil-L-cisteína para la manufactura de un medicamento para inducir o acelerar la muerte celular en una célula humana anormal, donde la célula humana anormal es una célula de melanoma, una célula escamosa de carcinoma, una célula de carcinoma epitelial, una célula de adenocarcinoma o un queratina premaligno.
2. Utilización de una cantidad del captador de carbonilo aminoguanidina para la fabricación de un medicamento para inducir o acelerar la muerte celular en una célula anormal, donde la célula anormal es una célula escamosa de carcinoma, una célula de carcinoma epitelial, una célula de adenocarcinoma o un queratinocito premaligno.
3. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, donde dicha célula anormal es una célula de piel.
4. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, donde dicha célula anormal es una célula cancerosa o una célula precancerosa.
5. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, que comprende la utilización tópica de dicho captador de carbonilo.
6. Utilización de la reivindicación 4, donde dicha célula precancerosa es un queratinocito.
7. Utilización de la reivindicación 1, donde dicho captador de carbonilo es la D-penicilamina.
8. Utilización de la reivindicación 1, donde dicho captador de carbonilo es el éster metílico de D-penicilamina.
9. Utilización de la reivindicación 1, donde dicho captador de carbonilo es la 3-metil-3-etil-L-cisteína.
10. Utilización de la reivindicación 1, donde la célula anormal es una célula de melanoma.
11. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, donde la célula anormal es una célula escamosa de carcinoma.
12. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, donde la célula anormal es una célula de carcinoma epitelial.
13. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, donde la célula anormal es una célula de adenocarcinoma.
14. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, donde la célula anormal es un queratinocito premaligno.
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