ES2317214T3 - Metodo para inducir la muerte celular con captadores de carbonilo. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una cantidad de un captador de carbonilo seleccionado del grupo que consiste en D-penicilamina, el éster metílico de D-penicilamina, y 3-metil-3-etil-L-cisteína para la manufactura de un medicamento para inducir o acelerar la muerte celular en una célula humana anormal, donde la célula humana anormal es una célula de melanoma, una célula escamosa de carcinoma, una célula de carcinoma epitelial, una célula de adenocarcinoma o un queratina premaligno.
Description
Método para inducir la muerte celular con
captadores de carbonilo.
Esta solicitud es una continuación en parte de
la solicitud con Nº de Serie: 60/549,805, presentada el 2 de Marzo
de 2004.
Esta invención se refiere a métodos para inducir
la muerte celular, mediante el uso de captadores de carbonilo,
tales como captadores de dicarbonilo.
La creciente incidencia de alteraciones de la
piel, incluyendo alteraciones de tipo no melanoma, así como cáncer
de piel de tipo melanoma, ha sido bien documentada, así como la
falta continuada de tratamientos efectivos para estados premalignos
y malignos de cáncer de piel.
Diegpen, et al., Br. J.
Dermatology 146: 1-6 (2002), han documentado el
cáncer de piel de tipo no melanoma, o "NMSC", como el tipo más
común de cáncer que afecta a las poblaciones Caucásicas.
Aproximadamente el 80% de los NMSCs son carcinomas de células
basales, y el 20% son carcinomas de células escamosas. El trastorno
conocido como queratosis actínica es un trastorno precanceroso, que
podría evolucionar hacia un carcinoma de células escamosas. El
índice de progresión hacia el invasivo carcinoma de células
escamosas, se ha estimado que alcanza hasta el 20% por año. Ver
May, J., Am. Acad. Dermatol. 42: 8-10
(2000).
Aunque el melanoma representa sólo
aproximadamente el 5% de todos los cánceres de piel en los Estados
Unidos, contabiliza cerca del 80% de las muertes por cáncer de
piel. La diagnosis precoz conduce a un alto índice de curación por
extirpación quirúrgica; sin embargo, el melanoma maligno tiene una
tendencia muy elevada a la invasión y a la metástasis. Las células
de melanoma son altamente resistentes a la quimioterapia, a todas
las formas de inducción terapeútica de apoptosis, así como a
cualquier forma de terapia.
Recientemente, se ha observado que el estrés
celular por carbonilo, mediado por especies reactivas endógenas de
carbonilo o "RCS", especialmente compuestos de dicarbonilo,
incluyendo glioxal, metilglioxal, y malondialdehido, que se forman
durante la glicolisis y la peroxidación de lípidos, están implicados
tanto en la señalización proliferativa, como en la metástasis de
células tumorales humanas. Véase, p.ej., Taguchi, et al.,
Nature 405 (6784): 345-60 (2000).
Los epítopos de proteína derivados de las RCS,
referidos como "productos finales de glicosilación avanzada",
o "AGEs", que se forman vía reacción entre las RCS y las
proteínas tisulares, se encuentran en abundancia en el melanoma, y
los AGEs son potentes ligandos de RAGE, que es un receptor de
membrana implicado en la proliferación del melanoma y de la
metástasis. Véase, p.ej., Abe et al., J. Invest.
Dermatol. 122 (2), 461-467 (2004).
Cada vez hay más pruebas que respaldan la
opinión de que las RCS, que se originan constitutivamente a partir
del incremento de la glicolisis de las células tumorales, y la
peroxidación de lípidos mitocondriales, son pequeños moduladores
moleculares anti-apoptóticos que suprimen la
apertura del poro de transición en la permeabilidad mitocondrial,
por la vía de modificaciones covalentes. Ver, p.e., Speer et
al., J. Biol. Chem. 278 (37),
34757-63.
Wondrak, et al., Biochem.
Pharmacol. 7105 : 1-13 (2002), han identificado
una serie de captadores de carbonilo no tóxicos y muy efectivos,
que son útiles en la intervención terapeútica del estrés celular por
carbonilo. Además, tienen relevancia las patentes U.S. Nº.
6,716,635, expedida el 4/6/2004 y la patente U.S. Nº. 6,417,235,
expedida el 7/9/2002. La patente 6,716,635 en particular da una
explicación detallada de los compuestos RCS y RAGE, de sus
mecanismos de acción, de como se forman, etc. Cancer Res. 61,
318-326, 2001 enseña el uso de aminoguanidina; Lab
Invest. 21 (5) 434-438, 1969 refiere el uso de
D-penicilamina; Microb. Patogénesis 29 (6)
345-356, 2000 informa sobre el uso de aminoguanidina
como captador de carbonilo; Mol. Pathol. 51 (3)
414-421, 1997 menciona la aminoguanidina como
captador de carbonilo y Cancer Res. 62 1443-1449,
2002 describe la inducción de apoptosis en fibroblastos
embrionarios de ratón.
Se ha conocido ahora que esos captadores de
carbonilo poseen un importante impacto sobre la inducción de
apoptosis en el melanoma y otras células cancerosas, pero no sobre
células normales. Esta es una característica de la invención, como
se muestra en los ejemplos siguientes.
La figura 1 representa una comparación de
apoptosis inducida utilizando D-penicilamina sobre
líneas celulares malignas de melanoma, de líneas celulares murinas
(B16) y humanas (G-361, A-375, LOX).
En esta figura, "C" se refiere a un control mientras que
"P" se refiere al tratamiento con
D-penicilamina.
La figura 2 resume los resultados de los
experimentos sobre queratinocitos humanos premalignos
inmortalizados, tras la exposición a
D-penicilamina.
La figura 3 muestra la inducción de apoptosis en
la línea A431 de carcinoma maligno de células escamosas humanas,
tras la exposición a D-penicilamina, así como al
metil éster de la D-penicilamina.
La figura 4 presenta un resumen de resultados
utilizando D-penicilamina,
N-acetil-D-penicilamina
y aminoguanidina sobre líneas celulares de carcinoma epitelial.
La figura 5 compara la apoptosis inducida en la
línea A375 de melanoma humano y en la línea celular CF3 de
fibroblastos normales. El compuesto utilizado fue el derivado
lipofílico de la D-penicilamine,
3-mercaptoleucina.
La figura 6 muestra que existe un requerimiento
estructural para la actividad del captador de carbonilo, donde se
ensayaron la D-penicilamina, la aminoguanidina, la
N-acetil-D-penicilamina,
y el disulfuro de penicilamina.
La figura 7 muestra la eficacia de los
compuestos de acuerdo con la invención, en la eliminación selectiva
de las células malignas de melanoma en una mezcla de células
normales y malignas.
La figura 8 muestra que el mecanismo apoptótico
implica despolarización del potencial transmembrana
mitocondrial.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Este ejemplo describe experimentos que mostraron
que la
3-mercapto-D-valina
("D-penicilamina") indujo apoptosis de líneas
celulares malignas.
Se utilizó la línea celular B16 de melanoma
murino, así como tres líneas de melanoma humano, a saber,
G-361, A-375, y LOX. Muestras de
las células fueron expuestas continuamente a una concentración 10 mM
de D-penicilamina, durante un periodo de 24 horas.
La apoptosis se midió utilizando un ensayo estándar, a saber,
citometría de flujo utilizando como tinción anexina
V-FITC/yoduro de propidio. Como control, se
utilizaron fibroblastos de piel humana, p.e., células
"CF3".
Los resultados, presentados en la figura 1,
muestran carreras control (sin compuesto), y carreras ensayo (con
compuesto), en la parte superior e inferior respectivamente. Está
claro según estas figuras que la apoptosis se indujo en las células
malignas, mientras que no hubo cambio en las células CF3
normales.
En experimentos no descritos en las figuras, la
3-mercaptoisoleucina produjo resultados
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En estos experimentos, se añadió
D-penicilamina, a una concentración de 12.5 mM, a
queratinocitos humanos inmortalizados premalignos, o células
"HaCaT", y la exposición fue continua durante 24 horas.
En la figura 2, el control (sin compuesto) está
a la izquierda y a la derecha se muestra el efecto del compuesto de
ensayo D-penicilamina. De nuevo, la apoptosis está
indicada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Este conjunto de experimentos utilizaron tanto
la D-penicilamina, como su derivado más lipofílico,
el éster metílico de D-penicilamina.
Para hacer el derivado, se agitaron 18 ml de
SOCl_{2} en 75 ml de MeOH, el que había sido guardado a -10ºC, y
se añadieron cantidades variables de D-penicilamina
(15 g, 100.5 mmol). Se continuó agitando mientras que la mezcla
llegó a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante
60 horas, y entonces el disolvente se evaporó, dejando un producto
crudo (15.2 g, 93.3 mmol), que se disolvió en metanol y luego se
cristalizó mediante adición de éter. El producto cristalizado se
recogió, y se secó al vacío, quedando 7,6 g de producto puro. Su
estructura se confirmó por H-NMR y por
espectrometría de masas. El m/z calculado para
C_{6}H_{14}O_{2}NS fue 164.1 [M+H]^{+}, observado
164.1.
En cada caso, se utilizó el compuesto ensayado a
10 mM, durante 24 horas, sobre células humanas A431, y la apoptosis
se midió como se describe más arriba.
En la figura 3, "D-P" se
refiere a la D-penicilamina, mientras que
"D-P-OCH_{3}" es el éster
metílico. Se observó un fuerte efecto apoptótico con el éster.
Ejemplo
4
Se determinó la eficacia de los compuestos en
otros cánceres, en particular en los cánceres epiteliales. Se
utilizaron células humanas HeLa de adenocarcinoma cervical que se
ensayaron con D-penicilamina a 10 mM y con
aminoguanidina a 25 mM. Estas fueron probadas con
N-acetil-D-penicilamina,
que no funciona como un captador de
carbonilo.
carbonilo.
La figura 4 presenta los resultados de estos
experimentos con el control ("C"),
D-penicilamina ("D-P"),
N-acetil-D-penicilamina
("NAP") y aminoguanidina ("AG"). Tanto la
D-penicilamina como la aminoguanidina, conocidas
como captadores de carbonilo, fueron inductoras de apoptosis,
mientras que NAP no lo fue.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
La
3-metil-3-etil-L-cisteina
(3-mercaptoisoleucina, o "MEC") es un captador
de carbonilo más lipofílico que aquellos ensayados previamente.
Como un incremento de la lipofilicidad puede ser deseable para
sistemas de distribución tópica, se consideró de interés ensayar
este compuesto.
El MEC se sintetizó hasta un 95% de pureza de
acuerdo con Leach, B.E. et al., "Sinthesis of D,
L-penicillamine from
N-acetyl-D,
L-penicillamine" en Clarke, H.T. ed., The
Chemistry of Penicillin, (Princenton University Press, 1949), Pg.
466, y su estructura se confirmó por H-NMR.
Se ensayaron células malignas A375 de melanoma
humano, y fibroblastos normales (CF3), utilizando MEC a 10 mM, con
24 horas de exposición.
Se observó una pronunciada inducción de
apoptosis en las células malignas, pero no se observó ninguna en las
células normales, como se puede ver en la figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Estos experimentos se diseñaron para determinar
si había una relación de estructura/función. En otras palabras, era
interesante determinar si la actividad como captador de carbonilo,
pero no como antioxidante, era importante para la actividad
anticancerosa.
Se ensayaron los compuestos
D-penicilamina (D-P), aminoguanidina
(AG),
N-acetil-D-penicilamina
(NAP),
N-acetil-L-cisteina (NAC), y disisulfuro de penicilamina (PSS). D-P, NAC y NAP son conocidos como antioxidantes. D-P y aminoguanidina son conocidos como captadores de carbonilo.
N-acetil-L-cisteina (NAC), y disisulfuro de penicilamina (PSS). D-P, NAC y NAP son conocidos como antioxidantes. D-P y aminoguanidina son conocidos como captadores de carbonilo.
En los ensayos con la línea celular
G-361 de melanoma humano, solo D-P y
AG indujeron apoptosis. Estos resultados sugieren que hay un
requerimiento estructural para los sustituyentes primarios tiol y
amino, y que la actividad antioxidante no se correlaciona con la
apoptogenicidad. La figura 6 resume estos resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
En estos experimentos se mostró el potencial
terapeútico de los captadores de carbonilo en el tratamiento del
cáncer.
Se realizó una reconstrucción de melanoma
dérmico donde tanto los fibroblastos CF3, como las células de
melanoma A375, se embebieron en una matriz de colágeno. Setenta y
dos horas después de "sembrarse" en la matriz, las células de
melanoma habían proliferado extensamente, como muestran los
controles en la figura 7. El tratamiento con 12,5 mM de
D-P, sin embargo, eliminó las células de melanoma y
mantuvo la integridad de la estructura de la red de fibroblastos de
colágeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Estos experimentos muestran que la apoptosis
preferencial que indujo el tratamiento con captadores de carbonilo
sucedió con despolarización del potencial transmembrana mitocondrial
"\Delta\Psim". Se utilizó el colorante potenciométrico
JC-1, siguiendo Reers, et al.,
Biochemestry 30 (18): 4480-6 (1991). El
colorante se administró 24 horas después de que fuera añadida al
medio D-penicilamina a 10 mM. El pretratamiento RCS
implicó el uso de una concentración 5 mM de fenilglioxal, durante
15 minutos, seguido de lavado con PBS y adición de medio
fresco.
La figura 8 indica de modo bastante claro que el
potencial transmembrana mitocondrial se perdió cuando las células
fueron tratadas con el captador de carbonilo y que el potencial de
transmembrana mitocondrial se conservó cuando las células fueron
pretratadas con fenilglioxal y luego tratadas con el captador de
carbonilo.
La descripción anterior establece de aquí en
adelante las características de la invención, que son métodos que
inducen la muerte celular mediante la administración a un sujeto de
un captador de carbonilo, en una cantidad y de una manera
suficiente para inducir la muerte de las células a las que se ha
administrado el captador.
En la práctica, el captador de carbonilo se
administra a un sujeto para quien el incremento de la muerte celular
es deseable. Desórdenes celulares hiperproliferativos no
cancerosos, precancerosos y cancerosos están abarcados por la
invención, ya que son condiciones donde se aprecia un inapropiado
y/o anormal incremento en células, algunos ejemplos serían estados
hiperproliferativos inflamatorios, hiperplasia benigna de próstata,
esófago de Barrett, verrugas plantares y genitales inducidas por
virus, queratosis actínica, cáncer de piel de tipo melanoma o no
melanoma. La evidencia presentada más arriba muestra que los
captadores solamente funcionan como inductores de muerte celular en
células anormales. Por lo tanto, no existen evidencias de que
provoquen muerte prematura o inapropiada de células normales.
El captador de carbonilo utilizado puede ser
cualquiera de los que se ha discutido y ejemplarizado más arriba.
Otros captadores de carbonilo pueden ser identificados y utilizados.
La Patente U.S. Nº. 6,716,635, más arriba, enseña como identificar
dichos compuestos.
Los modos de administración pueden variar. La
administración tópica en forma de, p.ej. loción, crema, lavado,
roll-on, jabón, es la forma preferida de
administración, pero también intradérmica, subdérmica,
intramuscular, intravenosa, oral, sublingual, etc. La forma de
administrar puede variar dependiendo de la condición a ser
tratada.
Claims (14)
1. Utilización de una cantidad de un captador de
carbonilo seleccionado del grupo que consiste en
D-penicilamina, el éster metílico de
D-penicilamina, y
3-metil-3-etil-L-cisteína
para la manufactura de un medicamento para inducir o acelerar la
muerte celular en una célula humana anormal, donde la célula humana
anormal es una célula de melanoma, una célula escamosa de
carcinoma, una célula de carcinoma epitelial, una célula de
adenocarcinoma o un queratina premaligno.
2. Utilización de una cantidad del captador de
carbonilo aminoguanidina para la fabricación de un medicamento para
inducir o acelerar la muerte celular en una célula anormal, donde la
célula anormal es una célula escamosa de carcinoma, una célula de
carcinoma epitelial, una célula de adenocarcinoma o un queratinocito
premaligno.
3. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, donde
dicha célula anormal es una célula de piel.
4. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, donde
dicha célula anormal es una célula cancerosa o una célula
precancerosa.
5. Utilización de la reivindicación 1 ó 2, que
comprende la utilización tópica de dicho captador de carbonilo.
6. Utilización de la reivindicación 4, donde
dicha célula precancerosa es un queratinocito.
7. Utilización de la reivindicación 1, donde
dicho captador de carbonilo es la
D-penicilamina.
8. Utilización de la reivindicación 1, donde
dicho captador de carbonilo es el éster metílico de
D-penicilamina.
9. Utilización de la reivindicación 1, donde
dicho captador de carbonilo es la
3-metil-3-etil-L-cisteína.
10. Utilización de la reivindicación 1, donde la
célula anormal es una célula de melanoma.
11. Utilización de la reivindicación 1 ó 2,
donde la célula anormal es una célula escamosa de carcinoma.
12. Utilización de la reivindicación 1 ó 2,
donde la célula anormal es una célula de carcinoma epitelial.
13. Utilización de la reivindicación 1 ó 2,
donde la célula anormal es una célula de adenocarcinoma.
14. Utilización de la reivindicación 1 ó 2,
donde la célula anormal es un queratinocito premaligno.
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