ES2315365T3 - Formulaciones de lactona y metodo de uso. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido por la siguiente estructura: (Ver fórmula) en la cual R1-R6, tomados de forma independiente, son un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre el grupo que consta de grupos alquilo C 1-C 8, hasta alquenilo C 8, hasta alquinilo C 8, fenilo, halo, hidroxilo, alcoxi C 1-C 8, fenoxi, alquiltio C 1-C 8, feniltio, ciano e isociano; y Z es seleccionado entre el grupo que consta de un heteroátomo de oxígeno y un heteroátomo de azufre; y X es seleccionado entre el grupo que consta de un heteroátomo de oxígeno y un heteroátomo de azufre; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la administración parenteral, enteral o tópica.
Description
Formulaciones de lactona y método de uso.
Las presentes invenciones se encuadran en
general en el campo de las lactonas farmacéuticamente activas, sus
formulaciones farmacéuticas y métodos de uso de las mismas, y
métodos para la preparación sintética de lactonas químicamente
funcionalizadas y útiles, por tanto, como agentes anticancerosos y
agentes antiinfecciosos.
A pesar del desarrollo de muchos compuestos
diferentes útiles en el tratamiento de infecciones, el cáncer y
otros trastornos, todavía existe la necesidad del desarrollo de
nuevos compuestos que sean eficaces a bajas dosis, más selectivos,
que tengan menos efectos secundarios o que sean capaces de tratar
enfermedades o trastornos los cuales hayan desarrollado resistencia
a los compuestos conocidos.
Se usan agentes quimioterapéuticos para el
tratamiento de infecciones, del cáncer, de enfermedades de
proliferación anormal (endometriosis, restenosis, psoriasis) y
otros trastornos. La mayoría de los agentes quimioterapéuticos
tienen efectos secundarios debido a la falta de especificidad. Por
ejemplo, el cáncer es una de las causas fundamentales de muerte.
Uno de los modos primarios de tratar el cáncer, la quimioterapia, se
usa específicamente para limitar el crecimiento celular y la
replicación. La mayoría de los agentes usados en la quimioterapia
también afectan a las células neoplásicas y las células de
proliferación rápida de los tejidos normales (por ejemplo, médula
ósea, folículos pilosos, etc.) lo que cual trae como resultado
diferentes efectos secundarios negativos que incluyen la pérdida
del cabello, náusea, vómitos y supresión de la función de la médula
ósea. Por otra parte, la efectividad de estos agentes
frecuentemente disminuye con el tiempo debido al desarrollo de
resistencia a los mismos.
Constituye, por lo tanto, un objeto de esta
invención proporcionar una nueva clase de compuestos eficaces como
agentes antiinfecciosos y/o agentes antiproliferativos.
Constituye otro objeto de esta invención
proporcionar un agente antineoplásico eficaz de citotoxicidad
específica con el propósito de minimizar los efectos
secundarios.
Constituye otro objeto de la presente invención
proporcionar agentes antiinfecciosos que sean específicos y
diferentes a los muchos fármacos que están actualmente en uso, para
proporcionar un método alternativo de tratamiento de los organismos
resistentes a los fármacos.
Según la invención, se proporciona una
composición farmacéutica según la reivindicación 1 y un uso de un
compuesto para la preparación de un medicamento según la
reivindicación 5.
Se han descubierto compuestos de Fórmula Ia que
tienen una estructura de lactona y un grupo metileno en la posición
alfa de la estructura de lactona. Los compuestos lactona pueden
reaccionar con un agente nucleofílico para abrir el anillo de
lactona. La lactona de fórmula Ia y sus derivados funcionales han
sido aislados a partir de la Securidaca virgata. A estos
compuestos se les llama LMSV-6 o
Securolide^{TM}. Los compuestos purificados han demostrado
actividad en ensayos para actividad antibacteriana y antimicótica, y
para el tratamiento de enfermedades proliferativas como el cáncer.
Basado en los ensayos in vitro, las lactosas son útiles en
el tratamiento de enfermedades proliferativas que incluyen, por
ejemplo, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer del recto, cáncer
de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de hígado,
cáncer de ovario, cáncer de esófago y leucemia. Estos también son
eficaces en el tratamiento de infecciones bacterianas o fúngicas,
que incluyen el tratamiento de la enfermedad de úlcera péptica,
gingivitis y periodontitis.
El método para hacer un compuesto de Fórmula Ia
generalmente comprende: a) proporcionar un precursor que tenga una
estructura de lactona y b) hacer reaccionar el precursor con uno o
más reactivos químicos para proporcionar un producto que tenga un
grupo metileno en la posición alfa de la estructura de lactona.
Se muestran lactonas con un grupo metileno
exocíclico y sus respectivos derivados con un hidroxilo en posición
gamma. Las lactonas y los derivados de las mismas pueden ser
sintetizados o aislados a partir de fuentes naturales. Las lactonas
y los derivados de las mismas pueden ser aislados mediante métodos
cromatográficos, a partir de una planta cuyo nombre científico
taxonómico es Securidaca virgata, que pertenece a la familia
botánica Polygalaceae. Según se usa en este documento, el
término "lactonas" comprende cualquier sustancia química que
tenga una estructura de anillo de lactona de 5 miembros en la cual
el átomo de oxígeno del grupo C=O puede ser sustituido por un átomo
de azufre. El término "derivados" según se usa en este
documento, se refiere a cualquier compuesto que esté hecho a partir
de lactonas mediante la reacción de lactonas con uno o más reactivos
químicos. El término también se refiere a cualquier producto que se
pueda obtener mediante la ruptura del anillo de lactonas con un
agente nucleofílico orgánico o inorgánico para formar, por ejemplo,
un ácido, un éster, una amida o cualquier producto de los
mismos.
La lactona tiene la siguiente estructura
química:
en la
cual
R_{1}-R_{2} tomados de forma
independiente son un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado
entre el grupo que consta de alquilo
C_{1}-C_{8}, hasta alquenilo C_{8}, hasta
alquinil C_{8}, fenilo, halo, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{8}, fenoxi, grupos alquiltio
C_{1}-C_{8}, feniltio, ciano e isociano y;
Z es seleccionado entre el grupo que consta de
un heteroátomo de oxígeno y un heteroátomo de azufre; y
X es seleccionado entre el grupo que consta de
un heteroátomo de oxígeno y un heteroátomo de azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la lactona es una
Securolide, la cual es una lactona
alfa-metileno (1) que tiene la estructura:
La lactona y sus derivados funcionales pueden
ser formulados usando técnicas estándar para la administración
enteral, parenteral o tópica. Las dosis eficaces pueden ser
determinadas basándose en los ensayos in vitro conocidos por
los expertos en la técnica, tales como los ensayos descritos en los
ejemplos.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
apropiados para la administración parenteral incluyen solución
salina estéril, solución salina búfer fosfato, formulaciones de
micropartículas estándar para inyección, que incluyen microesferas
poliméricas, microcápsulas, liposomas y emulsiones. Estas pueden
incluir polímeros degradables como ácido poliláctico y ácido
poliglicólico y copolímeros de estos, polianhídridos,
poliortoésteres, polihidroxialcanoatos. Para inyección, las
lactonas serán típicamente formuladas en forma de soluciones o
suspensiones en un vehículo líquido.
Para la administración tópica, la lactona puede
ser formulada en forma de ungüento, loción, gel, spray o formulación
de liberación controlada o sostenida (tal como el parche
transdérmico).
Para la administración enteral, la lactona puede
ser formulada en forma de tableta, cápsula, suspensión o solución;
disuelta o encapsulada en un excipiente tal como un azúcar, como la
lactosa; en un compuesto inerte tal como el estearato de magnesio,
derivados de la parafina, glicoles o goma arábiga. Las formulaciones
también pueden incluir colorantes, saborizantes, conservantes,
agentes dispersantes o emulsionantes o materiales que modifiquen la
forma de liberación o las propiedades de estabilidad de las
formulaciones.
El compuesto activo puede ser usado en
combinación con un segundo agente antimicrobiano farmacéuticamente
aceptable, como los antibióticos nitroimidazoles, por ejemplo
Tinidazol y Metronidazol; las tetraciclinas, por ejemplo
Tetraciclina, Doxicilina y Minociclina; penicilinas, por ejemplo
Amoxicilina y Maziocilina; cefalosporinas, por ejemplo Cefaclor,
Cefadroxil, Cefadrina, Cefuroxima, Axetilo de cefuroxima,
Cefalexina, Proxetilo de Cefpodoxima, Ceftazidima y Cefatriaxona;
carbapenemos, por ejemplo Imipenemo y Meropenemo; aminoglicósidos,
por ejemplo Paromomicina; antibióticos macrólidos, por ejemplo
Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina; antibióticos
lincosamidas, por ejemplo, Clindamicina; rifanicinas, por ejemplo
Rifampicina y Nitrofurantoína.
Se pueden usar combinaciones de los compuestos
con agentes farmacéuticos reductores de ácido en el tratamiento de
desórdenes relacionados con los ácidos, como inhibidores de la bomba
de ácidos, por ejemplo Omeprazol y Lansoprazol, o antagonistas del
H_{2}, por ejemplo Ranitidina, Cimetidina y Famotidina.
La síntesis de las lactonas y sus respectivos
derivados incluye el paso de formar un grupo alfametileno.
Generalmente, el método para hacer un compuesto de fórmula Ia
incluye: a) proporcionar un precursor que tenga una estructura de
lactona y b) hacer reaccionar el precursor con uno a más reactivos
químicos para proporcionar un producto que tenga un grupo metileno
en la posición alfa de la estructura de lactona.
Los métodos para formar el grupo metileno son
técnicas estándar bien documentadas en la química orgánica sintética
(ver, por ejemplo, Marzo, "Advanced Organic Chemistry,"
4ta Edición, 1992, Wiley-Interscience Publication,
New York). Las lactonas pueden ser sintetizadas, por ejemplo,
comenzando por una lactona de cinco miembros y posteriormente
formando derivados de la posición alfa para agregar el grupo
metileno a la molécula.
Por ejemplo, como se muestra en el esquema 1,
hacer reaccionar un compuesto que tiene la estructura (1') con una
base, un alcohol y un éster produce un enolato, el cual es un
precursor de la lactona de estructura (1) (véase Esquema 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La lactona (1) puede ser más derivatizada usando
técnicas sintéticas estándar disponibles en la técnica de síntesis
orgánica (ver, por ejemplo, Marzo, Supra). Otra síntesis de
lactona (1) se muestra en el esquema 2. Las lactonas (1) pueden ser
preparadas mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto que
tiene la estructura (1') con un agente para la alfacarboxilación de
lactonas (MMC, metil-Mg-carbonato) y
un aldehído en presencia de una base como la trietilamina para
producir la lactona de estructura (1), la cual es la lactona que
surge aislada de forma natural (Esquema 2).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En el Esquema 2, una lactona (1) de un grupo
metileno funcionalizado, se prepara mediante la reacción de un
compuesto que tiene una estructura (1) con
metil-Mg-carbonato (MMC, por sus
siglas de la expresión inglesa
Methyl-Mg-carbonate), un
aldehído en un búfer con una base
NN-Dimetilformamida
[DMF-HCON(CH3)2], (DMF por sus siglas
de la expresión inglesa Dimethylformamide) para producir una
lactona funcionalizada del ácido carboxílico (1B) y la lactona (1B)
es entonces tratada con un aldehído y Dietilamina, Acetato de sodio,
Ácido acético para producir lactona (1).
Se pueden preparar fácilmente otros derivados de
lactona funcionalizada. Por ejemplo, se puede preparar una lactona
derivatizada funcionalizada (9) mediante la reacción de un compuesto
que tiene una estructura (5) con un ácido inorgánico y un alcohol
por medio de calentamiento para lograr reflujo con el fin de
producir una enol-lactona, la cual es entonces
reducida con una base para obtener un producto de estructura (7). La
reacción de (7) con una base, un alcohol y un éster produce un
enolato, el cual es un precursor de las lactonas funcionalizadas
del compuesto (9) (Esquema 3).
Esquema
3
Se pueden preparar más lactonas funcionalizadas
mediante métodos sintéticos de la técnica fácilmente disponibles
(ver, por ejemplo, Marzo, "Advanced Organic Chemistry,"
4ta Edición, 1992, Wiley-Interscience Publication,
New York).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de lactona de Fórmula Ia, si se encuentran en forma de
un ácido o una base como una amina, pueden ser preparadas de forma
convencional tratando una solución o suspensión del compuesto de
Fórmula Ia con aproximadamente un equivalente químico de una base o
ácido farmacéuticamente aceptable. Se emplean técnicas de
concentración y recristalización convencionales para aislar la
sal.
Basados en las actividades determinadas según se
describe en los ejemplos, las lactonas son útiles como
antiinfecciosos y antiproliferativos. En particular, las lactonas
pueden ser administradas en una cantidad eficaz para inhibir el
crecimiento bacteriano o micótico, enfermedades virales o para
tratar una enfermedad bacteriana o fúngica. Ejemplos de
enfermedades de origen bacteriano de preferencia para ser tratados
incluyen la enfermedad de úlcera péptica, la gastritis, la
dispepsia, la enfermedad periodontal y la gingivitis. Se incluyen
composiciones fungicidas de una cantidad eficaz en su acción
antimicótica de un compuesto de fórmula Ia o una sal del mismo y un
vehículo farmacéuticamente inerte. Ejemplos de la composición
farmacéutica pueden ser tabletas simples revestidas de azúcar,
cápsulas de gelatina, gránulos, supositorios, preparaciones
inyectables, ungüentos, cremas o geles.
Las composiciones fungicidas son útiles
particularmente con Saccharomyces cerevisiae, Candida
albicans y otras Candidas tales como Candida glabrata,
krusei, tropicalis, pseudotropicalis y parapsilosis, con
Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger,
Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton rubrun,
Trichophyton mentagrophyte y para combatir específicamente la
Candidiasis digestiva, urinaria, vaginal o cutánea, la
Criptococosis, por ejemplo, Criptococosis neuromeníngea, pulmonar o
cutánea, la Aspergilosis broncopulmonar y pulmonar y la
Aspergilosis invasiva del sistema immunodepresivo. Las composiciones
también pueden usarse en la prevención de afecciones micóticas en
supresiones congénitas o adquiridas.
Las lactonas también pueden ser administradas
para tratar desórdenes proliferativos que incluyen distintos tipos
de cáncer. Tipos representativos de cánceres que han mostrado
inhibición en el crecimiento celular o proliferación incluyen
cáncer de mamas, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de
esófago y leucemia. Otros tipos de desórdenes de proliferación
anormal en cuyo tratamiento pueden ser útiles las lactonas incluyen
endometriosis y restenosis, causadas por sobreproliferación
aumentada anormal del tejido endotelial después de una
angioplastia.
La lactona (9) funcionalizada que aparece
anteriormente es particularmente útil como inhibidor de la proteasa
aspártica y se ha demostrado que inhibe la proteasa aspártica de
VIH-1 y por lo tanto limita el procesamiento viral
y en particular, el procesamiento post traducción de los productos
genéticos virales (gag-pol).
Estas lactonas también son útiles en la
modulación de la respuesta al dolor a través de su actividad como
neurotransmisor.
La cantidad eficaz será determinada basándose en
la enfermedad o dolencia a tratar, el modo de administración y la
formulación. Las dosis eficaces pueden ser determinadas
rutinariamente basadas en las dosis eficaces determinadas usando
los ensayos in vitro tales como los descritos en los
ejemplos.
La actividad elevada de la Securolide
(LMSV-6) contra la Escherichia coli, Klebsiela
pneumoniae, Pseudomona aeroginosa, Staphyloccus aureus, y su
bajo peso molecular son ventajosos. Las ventajas de la Securolide
incluyen su facilidad y velocidad de promover una respuesta
farmacológica; su posibilidad de pasar a través de las barreras de
las membranas, donde un alto peso molecular es el mayor impedimento
y su potente actividad contra las Pseudomonas, las cuales son uno
de los microorganismos más resistentes a los medicamentos.
El método para combatir las infecciones fúngicas
comprende administrar una cantidad eficaz en su acción antimicótica
de un compuesto de fórmula Ia o una sal de adición de ácido del
mismo por vía bucal, rectal, parenteral o por vía local como una
aplicación tópica en la piel y membranas mucosas, pero la vía de
preferencia es la vía bucal. La dosis diaria usual de 1 a 5 mg/kg
dependiendo del método de administración, la condición a tratar y
el compuesto específico.
Los compuestos pueden ser administrados solos,
pero generalmente serán administrados mezclados con un vehículo
farmacéutico seleccionado teniendo en cuenta la vía de
administración escogida y la práctica farmacéutica estándar. Por
ejemplo, estos pueden ser administrados oralmente o en forma de
tabletas que contengan excipientes tales como almidón o lactosa, o
en cápsulas ya sea solos o mezclados con excipientes, o en forma de
elíxires o suspensiones que contengan agentes saborizantes o
colorantes. En el caso de los animales, los compuestos estarán
ventajosamente contenidos en un alimento animal o bebida líquida a
una concentración de aproximadamente 5 a 5000 ppm, preferentemente
de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 ppm. Pueden ser
inyectados por vía parenteral, por ejemplo, intramuscular,
intravenosa o subcutáneamente. Para la administración parenteral,
su mejor uso es en forma de una solución acuosa estéril la cual
puede contener otros solutos, por ejemplo, suficiente sal o glucosa
para que la solución se convierta en isotónica. En el caso de los
animales, los compuestos pueden ser administrados intramuscular o
subcutáneamente a niveles de dosis de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 50 mg/kg/día, preferentemente aproximadamente de
0,2 a aproximadamente 10 mg/kg/día suministrados en una dosis única
diaria o dividida hasta en 4 dosis.
Los compuestos pueden ser administrados a los
humanos para el tratamiento de las infecciones por H. pylori
ya sea por vía oral o parenteral y pueden ser administrados
oralmente a unos niveles de dosis de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 50 mg/kg, ventajosamente de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 50 mg/kg/día suministrados en una dosis única o
divididos hasta en 4 dosis. Para la administración intramuscular o
intravenosa, los niveles de dosis son de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100 mg/kg/día, preferentemente aproximadamente de
0,5 a aproximadamente 50 mg/kg/día. Mientras que la administración
intramuscular puede ser una dosis única o dividida hasta en 4
dosis, la administración intravenosa puede incluir un goteo
continuo. Se efectuarán necesariamente variaciones en dependencia
del peso y la condición del sujeto que se esté tratando y la vía de
administración específica escogida lo cual será de conocimiento
para los expertos en la técnica.
El segundo agente antimicrobiano y el agente
reductor del ácido pueden ser administrados con los compuestos de
la misma manera que se discutió anteriormente en el caso de los
compuestos de la invención. Por lo tanto, en dependencia del agente
en particular, la administración puede ser oral de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 500 mg/kg, por ejemplo de 1 a 3 gramos
diarios de un segundo agente antimicrobiano, y aproximadamente de 40
a 80 mg diarios del agente reductor de ácido, o mediante inyección
de aproximadamente 200 mg/kg/día.
La presente invención será mejor comprendida
haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Se recogieron raíces de Securidaca
virgata en San Cristóbal, República Dominicana. Se envió una
muestra prueba de la parte aérea al Jardín Botánico Nacional con el
objeto de identificarla. Las raíces secadas al aire, cortadas y
molidas (253 g) fueron extraídas en un aparato Soxhlet. El
extracto frío fue filtrado y posteriormente concentrado in
vacuo (55ºC) para producir un líquido almibarado (29,76 g) que
representa 11.76% de producto. Este jarabe (28 g, probado
microbiológicamente) fue tratado con 300 ml de ácido sulfúrico a
0,5 M y agitado durante 4 horas y luego fue extraído en una
extracción líquido-líquido con cloroformo
consecutivamente, hasta que el jarabe se separó de la materia
soluble del cloroformo ácido. Entonces la fase hidrosoluble se
basificó con hidróxido de amonio 20% (pH = 8-9) y la
fase hidrosoluble extraída nuevamente con cloroformo. El extracto
de cloroformo fue concentrado in vacuo (50ºC) para producir
un extracto de 5,92 g (producto = 21,14% con relación al extracto
crudo y 2,33% con relación a las raíces extraídas) Los 5, 92 g
tenían una pureza del 95,34% LMSV-6
(Securolide^{TM}). El extracto cloroformo final (5,92 g)
fue cromatografiado en albúmina básica/simple
(63-150 \mum) y levigado con una mezcla de
éter-acetato de etilo de petróleo (30:70). Las
fracciones recogidas fueron concentradas para obtener una sustancia
líquida pura y clara (Securolide^{TM}) (1). Fracciones
cromatográficas 72-97 (674 mg) de la columna
cromatográfica líquida donde se aisló (1) fueron nuevamente
cromatografiada para obtener un líquido color ámbar (2). Los
compuestos (1) y (2) fueron entonces probados en ensayos
biológicos.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis espectroscópico arrojó los
siguientes datos para el compuesto (1):
Datos Físicos
Densidad Relativa: 1,070 g/ml pH =5,853
Índice Refractivo = 1, 471
\vskip1.000000\baselineskip
Datos Espectrales
- \quad
- Espectrometría de masa: MS m/z (rel. Int,): ión molecular 98,0 [M^{+}], (54), 68 (100), fórmula molecular C_{5}H_{6}O_{2}.
- \quad
- Espectroscopia infrarrojo (IR): 1761,6cm^{-1} (lactona), 1667 cm^{-1} (C=C) 810 cm^{-1}'' (C=CH_{2}).
- \quad
- Resonancia Magnética Nuclear de protones (NMR^{1}H, 200 MHz, CDCl_{3}: \delta 2,98 ppm (2H multiplete), 4.37 ppm (1H triplete, J = 74 Hz), 5,65 (1H triplete, J = 2,6 Hz), 6,22 (1H triplete, J = 2,6).
- \quad
- Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13 (NMR^{13} C 200 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,7 (C-1), 133,3 (C-2), 27,4 (C-3), 65,5 (C-4), 122,2 (C-5)
- \quad
- Experimentos Protónicos de Resonancia Magnética Nuclear Doble (irradiaciones). Los Experimentos Protónicos de Resonancia Magnética Nuclear Doble mostraron enlace con C-4 y de esta forma se determinó la conectividad de todos los protones de (1).
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis espectroscópico arrojó los
siguientes datos para el compuesto (2):
- \quad
- Espectrometría de masa: 130,0 (M+, 3), 113 (M +-OH, 12), C_{6}H_{10}O_{3}.
- \quad
- Resonancia infrarroja (IR): 3614,6 cm^{-1} (OH), 1629 cm^{-1} (C=C) 1150,9 (-CO-OCH_{3}), 810 cm^{-1} (C=CH_{2}).
- \quad
- Espectrometría de Resonancia Magnética Nuclear de Protones (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,54 ppm (2H td J = 6,26 Hz), 3,73 (s), 3,72 (2H, t J = 6.26 Hz), 5,65 (1H t, J = 1,2 Hz), 6,21 (1H t, J = 1,2 Hz).
- \quad
- Espectrometría de Resonancia Magnética Nuclear con carbono^{13} (200 MHz, CDCl_{3}): \delta 167,8 (C-1), 137,2 (C-2), 35,4 (C-3), 61,3 (C-4), 127,3 (C-5), 51,93 (C-6).
\newpage
Ámpulas que consisten en una composición
farmacéutica que contiene el compuesto de fórmula 1
(Securolide) tenían los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
El material obtenido en el ejemplo 1 fue
monitoreado para determinar la actividad antibiótica contra el
Staphylococcus aureus, la Pseudomonas aeroginosa, la
Escherichia coli, y la Klebsiella pneumoniae.
Solvente: Búfer fosfato a 0,1 N, pH =
8,0
Antibiótico: LMSV-6
(pura, Securolide)
Capa intermédia: 2 ml/100 ml
Inóculo: 4 ml/placa Petri
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del medio de cultivo:
Medio de cultivo para el
Staphylococcus aureus
(USP 23
\men{1}81\may{1})
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de cultivo para la
Pseudomonas aeroginosa
(USP 23
\men{1}81\may{1})
\newpage
Medio de cultivo para la
Escherichia coli,
y la
Klebsiella
pneumoniae
(USP 23 \men{1}81\may{1})
5 microlitros de LMSV-6
(Securolide) inhiben el crecimiento de la Escherichia
coli, la Klebsiela pneumonae, la Pseudomonas
aeroginosa y el Staphyloccus aureus.
Diluciones:
10 microlitros/10 ml, (0, 001
microlitros/ml)
20 microlitros/10 ml, (0, 002
microlitros/ml)
30 microlitros/10 ml, (0, 003
microlitros/ml)
Y 40 microlitros/10 ml, (0, 004
microlitros/ml)
- \quad
- de LMSV.6 en 10 ml de Tween 60 al 2% no mostraron inhibición del crecimiento bacterial, indicando que estas concentraciones están por debajo de la concentración mínima inhibitoria (MCI, por sus siglas de la expresión inglesa: Minimum Inhibitory concentration)
\vskip1.000000\baselineskip
Metodología : Verter en una placa,
medio Mueler Hinton pH = 8
Buffer pH = 8 para patrón de dilución de
ceftriaxona
Tween 20 al 2% para la dilución de
LMSV-6 (Securolide)
Microorganismo usado: Sarcina lutea
Muestra(s): LMSV-6 (16, 0
microlitros/100 ml y 10 microlitros aplicados para el disco de
sensibilidad)
Metodología : verter en una placa,
medio Mueler Hinton pH = 8
Tween 20 al 2% para la dilución de
LMSV-6 (Securolide)
Microorganismo usado: Sarcina lutea
Muestra(s): LMSV-6 (10
microlitros/ml y 20 microlitros aplicados para el disco de
sensibilidad)
Patrón de control (P): Ceftriaxona (disco con 10
mcg)
\vskip1.000000\baselineskip
| Volumen aplicado al disco | Zona de inhibición |
| 5 microlitros | 42,0 mm |
| 1,6 microlitros | 20,0 mm |
No hubo ninguna zona de inhibición
significativa, por lo tanto la Concentración Mínima Inhibitoria está
cercana a 0,2 microlitros de LMSV-6. La MIC
aproximada es de 0,2 microlitros de LMSV-6 3,3 mm de
inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
Se infectaron ratas durante la cirugía y luego
fueron tratadas exitosamente con Securolide usando dosis
calculadas basadas en la comparación con la Ceftiaxona.
\vskip1.000000\baselineskip
Existe un gran número de ensayos biológicos que
requieren la medición de células de mamíferos sobrevivientes o
proliferantes. Esto puede lograrse a través de diferentes métodos,
por ejemplo mediante conteo de células que excluyen o incluyen un
tinte; midiendo la proteína marcada con ^{51}Cr liberada después
de la lisis celular y midiendo la incorporación de nucleótidos
radiactivos radiactivo [^{3}H]timidina) o [^{125}
I]yododeoxiuridina) durante la proliferación celular. Las
células viables pueden ser medidas usando cualquiera de varios
métodos de tinción, pero un método más preciso lo constituyen los
espectrofotómetros de escaneo múltiple (de pocillos múltiples,
multiwell) (lectores ELISA) los cuales pueden medir gran
número de muestras con un alto grado de precisión.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se efectuó un estudio colorimétrico para
detectar células vivas, utilizando un substrato incoloro que
cualquier célula viviente modifica en un producto coloreado, no
siendo así en el caso de células muertas o de medios de cultivo
tisulares. El estudio usa sales de Tetrazolio MTT
[3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5
bromuro de difeniltetrazolio para medir la actividad de varias
encimas deshidrogenasas (Slater et al. 1963). La mitocondria
activa se adhiere al anillo de Tetrazolio, por lo que esta reacción
solamente ocurre en las células vivas. La división del MTT en
Formazan por parte de la enzima mitocondrial succinato
deshidrogenasa produce un compuesto de color azul oscuro (Formazan)
cuya cantidad es proporcional al número de células presentes. La
concentración de Formazan en un gradiente de concentraciones de
Securolide se midió mediante Espectrofotómetro de escaneo
múltiple (lector ELISA). El análisis de datos se empleó para
establecer la concentración inhibitoria cincuenta (IC_{50}) (por
sus siglas de la expresión inglesa Inhibitory concentration
fifty.) la cuál es un parámetro cuantitativo de la actividad
antineoplásica. Se probaron diferentes cultivos de células
cancerígenas con el objeto de medir indirectamente la actividad
citotóxica o antineoplásica (células sobrevivientes) de
LMSV-6 (Securolide). Los cultivos de células
cancerígenas que fueron probadas incluyeron HEP 2 (Carcinoma de
laringe) y HELA (Carcinoma del cuello uterino).
Medio de cultivo (DMEN +all)
EDTA
Tripsina-EDTA
DMEN + ALL y 10% suero de terneros
recentales.
Dimetilsulfóxido
MTT
[3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-bromuro
de difenil-tetrazolio]
Espectrofotómetros de escaneo múltiple (lectores
ELISA)
\vskip1.000000\baselineskip
Las células fueron cultivadas usando técnicas
estándar. Ver, por ejemplo, R. Ian Freshney "Culture of Animal
Cells" A Manual of Basic Technique (Alan R Liss, Inc., New
York, Second Edition) p. 245-256.
Se determinó la evaluación de la inhibición del
crecimiento celular según los métodos de Skehan et al, J.
Nat. Cancer Inst. 82, 1107 (1990). Las células fueron puestas en
placas entre 400 y 1200 células/pocillo en placas de 96
pocillos y fuero incubadas a 37ºC durante
15-18 horas antes de agregar la droga para permitir
la fijación de las células. Se solubilizaron los compuestos tratados
en DMSO al 100% y se diluyeron posteriormente en
RPMI-1640 que contenía 10 mM de HEPES. Cada cultivo
de células fue tratado con 10 concentraciones de los compuestos
(rango de 5 logaritmos). Después de 72 horas de incubación, se
adicionaron 100 ml de TCA helado al 50% a cada pocillo y se
incubaron durante 1 hora a 4ºC. A continuación, las placas se
lavaron 5 veces con agua del grifo para eliminar el TCA, los
metabolitos de bajo peso molecular y las proteínas séricas. Se
adicionó sulforodamina B (SRB) (0,4%, 50 ml) a cada contenedor.
Posterior a una incubación de 5 min a temperatura ambiente, se
lavaron las placas 5 veces con ácido acético al 0,1% y se secaron al
aire. El tinte adherido fue solubilizado con 10 mM Base Tris (pH
10,5) durante 5 min en una criba vibradora giratoria. Se midió la
densidad óptica a 570 nm.
Véase también Gerlier, et al. J. Immunol.
Meth. 94, 57-63 (1986); Slater, et al., Biochim.
Biophys. Acta, 77, 383-393 (1963); Kasugai, et al.,
Japan J: Pharmacol. 52,95-100 (1990); Mosmann J.
Immunol. Methods, 65, 55-63 (1983); Denizot, et
al., J. Immunol. Methods, 89, 271-277
(1986).
Los datos fueron ajustados con el modelo
concentración-efecto Sigmoid-Emax
(véase Holford, N. H. G.: Scheiner, L. B., "Understanding the
dose-effect relationship: Clinical applications of
pharmaco-kinetic-pharmacodynamic
models.", Clin. Pharimiacokin. 1981,
6,429-453) con regresión no lineal, ponderados por
el recíproco del cuadrado de la respuesta esperada. Se desarrolló
el software apropiado en el Roswell Park Institute con Microsoft
FORTRAN y se usa el algoritmo Marquardt (véase Marquardt, D. W.,
"An algorithm for least squares estimation of nonlinear
parameters", J. Soc. Ind. Appl. Math. 1963,
11,431-441) según lo adoptado por Nash (véase Nash
J. C., "Compact numerical method for computers: Linear algebra
and funtion minimization", John Wiley & Sons, New York,
1979), para la regresión no lineal. Se calculó la concentración de
fármaco que mostró una inhibición del crecimiento del 50%
(IC_{50}).
r=0,9878
IC_{50}=10,38 \mu/ml
\global\parskip1.000000\baselineskip
r=0,9941
IC_{50}=37,37 \mug/ml
\vskip1.000000\baselineskip
r=0,9950
IC_{50}=7,37 \mug/ml
\vskip1.000000\baselineskip
r=0,9941
IC_{50}=27.30 \mug/ml
\vskip1.000000\baselineskip
Una dilución Agar de compuesto antimicrobiano: 6
mg del compuesto a ser evaluado se solubilizan en 0,6 ml de
dimetilsulfóxido (DMSO) al 100% y luego llevado a 6 ml con caldo de
brusela estéril. La concentración final de DMSO es del 10% del
volumen total. Se preparan disoluciones en serie dobles (3 ml
Securolide + 3 ml de caldo de brusela) en caldo de brusela
estéril. Se coloca una parte alícuota de 2 ml de cada disolución
del caldo de la serie en placas Petri estériles separadas, a las
cuales se les adiciona 18 ml de agar de brusela derretido y
enfriado (aproximadamente 50ºC) complementado con 7% de sangre de
caballo. Esto produce una disolución final de 1:10 de
Securolide en agar y una concentración final de DMSO al 1%.
Por ejemplo, si la concentración de droga en agar es la más alta,
es 100 \mug/ml. Las placas de agar pueden ser preparadas un día
antes de la inoculación y refrigeradas durante la noche.
Preparación del inóculo: Los cultivos de
Helicobacter pylori se mantuvieron en placas trypticase
con agar de soja-5% y sangre de oveja y se transfirieron cada 48
horas. Los cultivos Helicobacter mustelae se mantuvieron en
el mismo agar y fueron transferidos cada 48-60
horas, en dependencia de la extensión del crecimiento de la
transferencia anterior. Las placas son incubadas a 37ºC en vasijas
GasPak con envolturas CampyPak Plus (BBL Microbio. Systems)
activadas en agua (10 ml) con catalizadores de paladio.
Los cultivos de Helicobacter pueden
cosecharse en caldo de brusela complementado con 10% de suero fetal
de ternero en volúmenes de 10 ml en placas Petri profundas. Las
placas son incubadas durante 18-20 horas a 37ºC en
frascos Gaspar con envolturas CampyPak Plus activados con agua (10
ml) con catalizadores de paladio en una criba vibradora giratoria.
Se midió la densidad óptica a 570 nm.
Los cultivos cosechados durante la noche
(aproximadamente 10^{8} CFU/ml) son diluidos 10 veces en caldo de
brusela (sin FCS) en tubos con tapas de rosca para ser usados como
cualquier inóculo estándar. Se llenan los pocillos de un
replicador Steer se llenan con 0,8 ml del organismo diluido y
aproximadamente 2 x 10^{4} células en 0,002 ml son colocados en
la superficie del agar. Las placas inoculadas se colocan en un
frasco Gaspar al cual se le han adicionado envolturas CampyPak Plus
activados con agua (10 ml) con catalizadores de paladio y son
incubadas a 37ºC durante 48 horas.
Después de la incubación, todas las placas de
prueba son comparadas con una placa control de crecimiento sin
Securolide. La MIC es la concentración que inhibe el
crecimiento en comparación con la placa control. Una fina película
de crecimiento puede ser visible a concentraciones más altas pero
esto no se toma en cuenta y no es considerada la verdadera MIC.
También se inoculan organismos en cada placa y estos son diluidos
1000 veces para ser usados como inóculo. Los organismos control
incluyen el Campylobacter jejuni y los cultivos de monitoreo
de la E. coli [ATCC 35218, Lote 202602, Fecha de vencimiento
05/2000 (19-258)], Pseudomona aeroginosa
[ATCC 27853, Lote 202992, Fecha de vencimiento 08/2000
(19-060)], E. cloacae, Providencia
stuartii y P. rettgeri. Las placas y/o transferencias de
inóculos no deben estar fuera del ambiente microaerofílico por más
de 2 horas. Todas las manipulaciones que involucraron los cultivos
de Helicobácter se efectuaron en un fluido laminar cubierto para
disminuir la posibilidad de contaminación de los cultivos con
mohos.
\newpage
Se usa el modelo del ratón de Lee et al.,
Gastroenterology, 99, 1315-23 (1990) para predecir
la actividad in vivo del compuesto contra el H.
pylori en humanos.
Se cultiva el Helicobacter felis en caldo
de brusela con 10% de suero fetal bovino. Se derrite rápidamente un
cultivo congelado; se chequea el cultivo para determinar la
motilidad y se inoculan 0,5 ml del cultivo congelado derretido en
una placa profunda de cultivo de tejido que contiene una mezcla de
brusela/suero de 9,5 ml. Las placas son colocadas en un Capy
Pakjar [BBL] para asegurar una atmósfera microaerofílica. El
frasco se coloca en una criba vibradora giratoria a 60 r.p.m en una
incubadora a 37ºC. Después de 18 horas debe hacerse visible
turbiedad. Se chequea el cultivo para determinar la pureza y
motilidad en un microscopio (fase) y después se coloca en un
frasco. Se someten a ayuno durante 18 horas ratones hembras Webster
(18-20 g) antes de ser infectadas. Los ratones son
infectados tres veces en días alternos durante una sola semana. La
suministración de las dosis comienza dos semanas después de la
última dosis de organismos. Los tratamientos son suministrados una
vez al día durante catorce días consecutivos. El sacrificio se
efectúa aproximadamente tres semanas después de completar la
terapia. En cada ratón, el estómago es cortado y abierto siguiendo
la curva mayor. Se toma una muestra (una sección de tejido de 3mm)
de la región antral del estómago. La superficie de la muestra se
lava, se pica y se introduce en un tubo con 10 microlitros de
reactivo ureasa. El reactivo ureasa (pH 6,3-6,5)
contiene urea y fenol rojo. Si el Helicobacter está presente,
la ureasa descompondrá la urea produciendo un cambio del pH. El
color púrpura es positivo para Helicobacter, rojo/amarillo
(sin cambios) es negativo. Cualquier cambio de color se registra
después de 18 horas. Usualmente son 20 ratones por cada grupo de
tratamiento; se registra el porcentaje positivo en cada grupo.
Existen varios métodos que se usan clínicamente
para determinar si el Helicobacter pylori está presente en
un sujeto humano. Estos se emplean para el diagnóstico inicial de la
infección previo al tratamiento y también para determinar el éxito
del tratamiento en la erradicación del organismo en el paciente.
La prueba de aliento de urea incluye la
ingestión de urea radiomarcada El H. pylori produce una
enzima ureasa que degrada la urea; las células gástricas de los
mamíferos no contienen esta enzima. Por lo tanto la exhalación de
dióxido de carbono marcado (analizado mediante espectrometría de
masa o radioactividad, en dependencia del isótopo empleado) indica
que el H. pylori está presente.
También se puede emplear la serología para
evaluar la infección con H. pylori. La detección de
anticuerpos séricos contra el H. pylori, como IgG e IgA, se
lleva a acabo usando Ensayos Inmunosorbentes de Enlace
Enzimático (por su expresión inglesa y usada ampliamente,
ELISA). Muchas proteínas diferentes del Helicobacter pylori pueden
ser empleadas como antígenos.
La endoscopia del paciente proporciona muestras
de tejido que pueden ser cultivadas en un ambiente microaerofílico
para diagnosticar la infección por Helicobacter pylori.
Alternativamente, la muestra puede ser examinada histológicamente
mediante el empleo de una de muchas tinturas como Giemsa o
hematoxilina-eosina. También se puede emplear una
prueba de urea que aproveche la producción de ureasa del
Helicobacter pylori. Esta prueba cuenta con la formación de
amoníaco a partir de la hidrólisis de la urea, lo cual origina un
cambio observable del pH, lo cual es una indicación de la
erradicación del H. pylory.
La comparación mediante endoscopia de la
condición del paciente antes y después del tratamiento con el
compuesto del ejemplo 1 ha mostrado una disminución o ausencia del
H. pylori.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad antimicótica del Producto puede ser
determinada como sigue. Se usaron ratones hembras que pesaban de 18
a 22 g y se administró una cantidad de 44858 Candida Albicans
en una vena de la cola en un promedio de 106 CFU por ratón (CFU:
unidad formadora de colonias, por la sus siglas de la expresión
inglesa: colony forming unit). Los ratones fueron separados
en 5 lotes de 5 ratones y fueron tratados de la siguiente
manera:
grupo 1: los ratones fueron tratados con el
producto a 25 mg/kg oralmente
grupo 2: los ratones fueron tratados con el
producto intraperitonealmente a una dosis de 25 mg/kg
grupo 3: los ratones fueron tratados oralmente
con Ketoconazol a 25 mg/kg
grupo 4: los ratones fueron tratados
intraperitonealmente con Ketoconazol a una dosis de 25 mg/kg
grupo 5: los ratones no recibieron ningún
tratamiento antimicótico.
Los ratones muertos fueron contados durante un
período de 22 días.
La actividad del producto fue excelente en las
dosis usadas en los dos métodos de administración. Los mismos
tratamientos fueron también eficaces en el "modelo tópico" con
hongos denial, por ejemplo trichophyton, y en el
modelo subletal.
Concentración mínima inhibitoria (MIC, del
inglés ``Minimun Inhibitory Concentration'')
Se prepararon células de Candida albicans
como se indica en el J. Antimicrobial Chemotherapy 38,
579-587, y se lavaron 3 veces con 0,1 M de solución
de fosfato y se usaron inmediatamente para determinar la
concentración mínima inhibitoria (MIC). Las MICs fueron
determinadas mediante la modificación de una placa de
microtitulación según el método estándar de las normas de
laboratorio clínico del Comité Nacional.
La RPMI-1640 y
L-glutamina fueron balanceadas a un pH 7 con un 0,15
M de solución de MOPS (3-[ácido
N-morfolino]propano-sulfónico).
Se adicionaron células de Candida albicans (1,5 x 103
células/ml) a los pocillos de las placas de 96
pocillos que contenían RPMI-1640 y diluciones
de agentes antifúngicos. Se leyó el resultado después de 48 horas
de incubación a 35ºC y se determinó la MIC o concentración mínima
inhibitoria que inhibió el crecimiento de la Candida
albicans.
\vskip1.000000\baselineskip
Concentración fungicida mínima
Después de leer la MIC a las 48 horas, las
placas fueron agitadas y 10 \mul de una parte alícuota de los
contenedores fue extraída de los mismos y colocada en discos
rectangulares que contenían azúcar dextrosa. Las placas fueron
incubadas durante 48 horas a 35ºC y se leyó la concentración mínima
fungicida y la concentración del agente antifúngico en las cuales
no había ninguna cantidad de unidades formadoras de colonias.
Se efectuaron ensayos estudios concomitantes
donde la LMSV-6 mostró una alta actividad contra la
Candida albicans.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó que la Securolide es eficaz
selectivamente contra organismos Gram negativos anaerobios
específicos asociados a la gingivitis, cuando es aplicada
tópicamente a la encía afectada.
La concentración inhibitoria mínima (MIC) que se
necesita para matar el Bacteroides assaccharolyticus (cepa
Forsyth), determinada según el procedimiento de Walker et
al (Antimicrobial and Chemotherapy, Vol. 16, p.
452-457, (1979), se encuentra entre 6 y 60
microgramos por ml. El valor de la MIC para B. gingivalis es
de 6 microgramos por ml. El valor de la MIC para B.gracilis y
Fusobacterium, otros microorganismos Gram negativos, es de
aproximadamente 25 para cada uno; y el valor d la MIC para los
organismos Gram positivos Actinomyces viscosus es de 60 para
la cepa aerobia y 60 para la cepa anaerobia.
\vskip1.000000\baselineskip
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and Chemotherapy, 1979, vol. 16,
452-457
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto definido por la siguiente estructura:
en la
cual
R_{1}-R_{6}, tomados de
forma independiente, son un átomo de hidrógeno o un grupo
seleccionado entre el grupo que consta de grupos alquilo
C_{1}-C_{8}, hasta alquenilo C_{8}, hasta
alquinilo C_{8}, fenilo, halo, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{8}, fenoxi, alquiltio
C_{1}-C_{8}, feniltio, ciano e isociano; y
Z es seleccionado entre el grupo que consta de
un heteroátomo de oxígeno y un heteroátomo de azufre; y
X es seleccionado entre el grupo que consta de
un heteroátomo de oxígeno y un heteroátomo de azufre;
y un vehículo farmacéuticamente aceptable para
la administración parenteral, enteral o tópica.
2. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1 en la cual X es un heteroátomo de oxígeno.
3. La composición farmacéutica de la
Reivindicación 1 en la cual el compuesto tiene la siguiente
estructura:
4. Un compuesto de Fórmula Ia según lo que se
define en cualquiera de las Reivindicaciones de la 1 a la 3, para
su uso en medicina.
5. El uso de una cantidad eficaz del compuesto
de Fórmula Ia según lo que se define en cualquiera de las
Reivindicaciones de la 1 a la 3 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa,
una infección, enfermedad de úlcera péptica o para la modulación de
la respuesta al dolor.
6. El uso de la Reivindicación 5 en la cual X es
un heteroátomo de oxígeno.
7. El uso de la Reivindicación 5 en la cual el
compuesto tiene la siguiente estructura:
8. El uso de la Reivindicación 5 en la cual el
compuesto es usado para preparar un medicamento oral, parenteral,
tópico o transdérmico.
9. El uso de la Reivindicación 5 en la cual el
medicamento es para el tratamiento de una enfermedad
proliferativa.
10. El uso de la Reivindicación 9 en la cual la
enfermedad proliferativa es el cáncer.
11. El uso de la Reivindicación 5 en la cual el
medicamento es para el tratamiento de una infección.
12. El uso de la Reivindicación 11 en la cual la
infección es bacteriana.
13. El uso de la Reivindicación 11 en la cual la
infección es viral.
14. El uso de la Reivindicación 5 en la cual el
medicamento es para el tratamiento de la enfermedad de úlcera
péptica.
15. El uso de la Reivindicación 14 en la cual la
enfermedad de úlcera péptica está ligada a la presencia de
Helicobacter pylori.
16. El uso de la Reivindicación 5 en la cual el
medicamento es para la modulación de la respuesta al dolor.
17. El uso de la Reivindicación 5 en la cual el
medicamento también comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. El uso de la Reivindicación 17 en la cual el
vehículo es para la administración oral y el medicamento es un
enjuague bucal, pastilla, tableta, cápsula, solución, suspensión,
gránulo o cualquier combinación de éstos.
19. El uso de la Reivindicación 17 en la cual el
vehículo es para la administración tópica y el medicamento es un
supositorio, ungüento, crema, gel, pasta, colodión, glicergelatina,
linimento, loción, pasta, polvo, cinta, parche, aerosol, solución,
tintura o cualquier combinación de éstos.
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