ES2314884T3 - Nuevas capsulas de gelatina blanda. - Google Patents

Nuevas capsulas de gelatina blanda. Download PDF

Info

Publication number
ES2314884T3
ES2314884T3 ES06708736T ES06708736T ES2314884T3 ES 2314884 T3 ES2314884 T3 ES 2314884T3 ES 06708736 T ES06708736 T ES 06708736T ES 06708736 T ES06708736 T ES 06708736T ES 2314884 T3 ES2314884 T3 ES 2314884T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
capsule
cyclodextrin
use according
hydroxypropyl
range
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06708736T
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Zoppetti
Maurizio Marchiorri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Altergon SA
Original Assignee
Altergon SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altergon SA filed Critical Altergon SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2314884T3 publication Critical patent/ES2314884T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/08—Oxides; Hydroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Uso de ciclodextrina en una cápsula de gelatina blanda que consiste en una cubierta que encierra un material de carga, caracterizada porque la cubierta contiene una ciclodextrina y el material de carga contiene un principio activo muy poco soluble en agua o insoluble en agua capaz de formar un complejo con dicha ciclodextrina para mejorar la solubilidad del principio activo tras la desintegración de la cápsula de gelatina blanda.

Description

Nuevas cápsulas de gelatina blanda.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva formulación de cápsulas de gelatina blanda que permite un aumento de la biodisponibilidad de principios activos muy poco solubles en agua o insolubles en agua.
Técnica anterior
La forma farmacéutica conocida como "cápsula de gelatina blanda" (cápsulas CGB) se usa para administrar, principalmente por vía oral, principios activos no cristalinos y muy poco solubles en agua. Por ejemplo, las preparaciones de progesterona y complejos vitamínicos se encuentran en el mercado en forma de cápsulas de gelatina blanda.
Las cápsulas de gelatina blanda están compuestas de una cubierta que contiene gelatina plastificada que encierra un material de carga, normalmente compuesto de un principio activo lipófilo líquido o semilíquido, de una solución de un principio activo lipófilo o de un producto de pasta, y que tiene características que no disolverán la cubierta.
Sin embargo, estas formulaciones tienen el inconveniente de que a menudo tienen una menor eficacia debido a la pobre biodisponibilidad de los principios activos contenidos en las mismas.
Las ciclodextrinas son azúcares cíclicos que tienen la particularidad de complejar moléculas lipófilas, que aumentan considerablemente su solubilidad en agua. Se sabe que la progesterona y algunas vitaminas forman complejos solubles en agua con las ciclodextrinas, que así tienen una mayor biodisponibilidad comparado con los correspondientes compuestos que no forman complejo.
Sin embargo, estos complejos no se pueden usar en la formulación de cápsulas de gelatina blanda, puesto que en este caso la solución que se va a encapsular tendría propiedades que ocasionarían la solubilización de la gelatina de la cubierta de las cápsulas, haciendo que no fuera posible la formación o la estabilidad de la cápsula.
Del documento WO 99/33924 se conocen composiciones de gelatina no derivadas de bovino o porcino, preferiblemente derivadas de pescado. Para mejorar la facilidad de trabajo, en particular las propiedades de fluidez, de las gelatinas "alternativas" mencionadas antes, para usar en los campos farmacéutico, veterinario, alimentario o cosmético, se ha descrito la incorporación de un sistema de endurecimiento que comprende hidrocoloides y opcionalmente cationes y/o agentes secuestrantes en cantidades menores que 5%, preferiblemente de 0,01 a 3%. Entre los agentes secuestrantes que se pueden usar en las gelatinas alternativas también se mencionan las beta-ciclodextrinas como posible constituyentes del sistema de endurecimiento.
La patente japonesa nº 62-249935 publicada en 1987 describe sustratos de gelatina que contienen 10-2% de ciclodextrina, preferiblemente beta-ciclodextrina, que presentan mejores propiedades de vida en almacenamiento, en lo que se refiere a la conservación de las propiedades de disgregación de la gelatina modificada de esta forma. Sin embargo, las preparaciones usadas para los ensayos de confirmación descritos en esta publicación no comprenden la inclusión de principios activos.
Por lo tanto, sigue existiendo el problema de desarrollar formulaciones de cápsulas de gelatina blanda que permitan aumentar la biodisponibilidad de los fármacos contenidos en las mismas.
Resumen de la invención
Ahora se ha encontrado de forma sorprendente una nueva formulación en cápsula que permite aumentar la biodisponibilidad de los principios activos poco solubles. En particular, los autores de la presente invención han desarrollado una nueva cápsula de gelatina blanda que consiste en una cubierta que contiene una ciclodextrina, preferiblemente seleccionada de \beta-ciclodextrina e hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HP\beta-ciclodextrina), y en un material de carga que contiene un fármaco muy poco soluble en agua o insoluble en agua y capaz de formar un complejo con dicha ciclodextrina.
Esta nueva formulación muestra una estabilidad equivalente a la de las cápsulas de gelatina blanda convencionales y permite superar el problema de la poca biodisponibilidad de los principios activos contenidos en las mismas.
Descripción de las figuras
la fig. 1 representa las curvas de disolución de la progesterona, obtenida con el procedimiento codificado por la Farmacopea Europea, a partir de la cápsula preparada en el ejemplo 2 (curva A) y a partir de una cápsula comercial que contiene una cantidad igual de progesterona (curvas B-D). En relación con las curvas obtenidas a partir de la cápsula comercial, la curva B se obtuvo sin ciclodextrina en el medio de disolución, mientras que las curvas C y D se obtuvieron respectivamente con 50 y 100 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en el medio de disolución.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una cápsula de gelatina blanda que consiste en una cubierta que encierra un material de carga (llamado técnicamente carga), caracterizada porque la cubierta contiene una ciclodextrina, preferiblemente elegida de \beta-ciclodextrina e hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, y el material de carga contiene un principio activo muy poco soluble en agua o insoluble en agua capaz de formar un complejo con dicha ciclodextrina.
Preferiblemente, la cubierta de la cápsula de la presente invención contiene una cantidad de ciclodextrina en el intervalo de 1% a 30% en peso.
En particular, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, cuando dicha ciclodextrina es la \beta-ciclodextrina, ésta está contenida en la cubierta de la cápsula de la presente invención en una cantidad en el intervalo de 1% a 5%, mientras que cuando dicha ciclodextrina es hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, ésta está contenida en la cubierta de la cápsula de la presente invención en una cantidad en el intervalo de 5% a 30%.
La cubierta de la cápsula de la presente invención también contiene gelatina, como las cápsulas de gelatina blanda convencionales, preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 35% a 50% en peso, un plastificante, preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 15% a 25% en peso y agua, preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 4% a 7% en peso.
Preferiblemente, dicho plastificante es un alcohol polihidroxílico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en glicerol, sorbitol, mezclas de sorbitol/sorbitán, 1,2-propilenglicol, macrogol 200-600 y mezclas de los mismos.
El material de carga de la cápsula de la presente invención preferiblemente está compuesto de una solución o suspensión del principio activo en un disolvente/fase oleosa. Esta última se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en aceite de soja, cacahuete, girasol, oliva, germen de trigo y colza, cera de abeja, aceite de coco hidrogenado, aceite de palma refinado, monoestearato de glicerol (geleol®) y mezclas de los mismos.
La expresión "principio activo muy poco soluble en agua o insoluble en agua" de acuerdo con la presente invención indica principios activos que tienen una solubilidad en agua menor que 0,1% en peso/volumen.
En particular, los principios activos adecuados para incorporar en la cápsula de la presente invención son, por ejemplo, hormonas esteroides, vitaminas liposolubles, o en general principios activos que tienen anillos aromáticos tales como muchos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
De acuerdo con una aplicación particularmente preferida, la cápsula de la presente invención contiene un principio activo seleccionado del grupo que consiste en progesterona, vitaminas liposolubles, como vitaminas solas o en mezclas con otras vitaminas, y ácido acetilsalicílico.
Preferiblemente, cuando el principio activo es progesterona, ésta está contenida en la cápsula de la presente invención en una cantidad en el intervalo de 10 a 200 mg e incluso más preferiblemente de 100 mg. Se prefiere en particular una cápsula en la que el material de carga contiene las cantidades mencionadas de progesterona y la cubierta contiene de 10 a 22 mg, preferiblemente 20 mg, de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
En cambio, las vitaminas liposolubles, como vitaminas solas o en mezclas con otras vitaminas, están contenidas en las cápsulas de la presente invención preferiblemente en una cantidad en el intervalo de 0,001 mg a 20 mg, más preferiblemente de 3 a 20 mg, e incluso más preferiblemente de 14 mg. Las cápsulas particularmente preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas en las que el material de carga contiene de 3 a 20 mg, preferiblemente 14 mg, de vitaminas liposolubles y la cubierta contiene de 1 a 15 mg de \beta-ciclodextrina. Las vitaminas liposolubles mencionadas se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en vitamina D y vitaminas del grupo B.
Se prefiere en particular una mezcla de las vitaminas mencionadas que contiene de 5 a 15 \mug de vitamina D, de 0,5 a 2 mg de vitamina B1 (Tiamina), de 0,5 a 3 mg de vitamina B2 (Riboflavina), de 0,5 a 2 mg de vitamina B6, de 5 a 20 \mug de vitamina B12, de 400 a 800 \mug de vitamina A, de 50 a 150 \mug de vitamina H (Biotina), de 1 a 10 mg de vitamina E.
De acuerdo con una realización adicional, las cápsulas de la presente invención contienen ácido acetilsalicílico en una cantidad preferiblemente en el intervalo de 50 a 300 mg por dosis, preferiblemente de 88,5 mg. Entre estas, se prefieren en particular las cápsulas en las que el material de carga contiene de 50 a 300 mg por dosis, preferiblemente 88,5 mg de ácido acetilsalicílico y la cubierta contiene de 10 a 150 mg, preferiblemente 55 mg, de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Las cápsulas de la presente invención se preparan de acuerdo con los procedimientos, bien conocidos en la técnica, usados habitualmente para preparar cápsulas de gelatina blanda, siendo el procedimiento preferido el Procedimiento de troquelado rotatorio.
\newpage
De acuerdo con una realización adicional de la cápsula de la presente invención, si se desea que la cápsula pase por el estómago inalterada y sólo libere su contenido en el intestino, por ejemplo, en el caso de fármacos que se deterioran en un entorno ácido, se aplica un recubrimiento gastrorresistente y soluble en el intestino, preferiblemente polímero, a la superficie de la cubierta de la cápsula, usando técnicas conocidas en la técnica de la preparación de cápsulas gastrorresistentes.
Un objeto adicional de la presente invención está compuesto de una mezcla adecuada para preparar la cubierta de una cápsula de acuerdo con la presente invención, que comprende una ciclodextrina, preferiblemente seleccionada de \beta-ciclodextrina e hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, gelatina, un plastificante y agua. Preferiblemente, el plastificante es un alcohol polihidroxílico, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en glicerol, sorbitol, mezclas de sorbitol/sorbitán, 1,2-propilenglicol, macrogol 200-600 y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, dicha mezcla contiene de 0,7% a 20% en peso de ciclodextrina, preferiblemente seleccionada de \beta-ciclodextrina e hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, de 20% a 50% en peso de gelatina, de 1% a 25% en peso de un plastificante y de 20 a 50% en peso de agua. De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, cuando la ciclodextrina mencionada es la \beta-ciclodextrina, esta está contenida en la mezcla mencionada en una cantidad en el intervalo de 0,1% a 2,5%, mientras que cuando la ciclodextrina mencionada es la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, esta está contenida en la mezcla de la presente invención en una cantidad en el intervalo de 1% a 20%.
Los principios activos contenidos en la cápsula de la presente invención tienen una biodisponibilidad significativamente mayor que la de los mismos principios activos administrados con cápsulas de gelatina blanda convencionales.
De hecho, cuando llegan al estómago, o en el caso de cápsulas gastrorresistentes, al intestino, la cápsula de la presente invención se disuelve en los fluidos biológicos liberando de forma gradual la ciclodextrina, y una vez que la cápsula ha sido perforada, el contenido con el principio activo. Estos dos componentes, favorecido también por la proximidad de las moléculas, forman un complejo que aumenta la solubilidad en agua del principio activo mejorando así su biodisponibilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1
Se verificó la solubilidad de la \beta, \gamma e hidroxipropil-\beta-(HPB)-ciclodextrina en la solución que contenía gelatina. Este estudio se llevó a cabo disolviendo cantidades de 2,5% o 5% (p/v) de \beta, \gamma o hidroxipropil-\beta-(HPB)-ciclodextrina en una solución acuosa que contenía 35% (p/p) de gelatina y 15% (p/p) de glicerina anhidra.
Los resultados obtenidos muestran que sólo la \gamma-ciclodextrina y la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina son solubles al 5% en la solución mencionada, mientras que la \beta-ciclodextrina es soluble en la solución mencionada en una concentración de 2,5%, mientras que con una concentración de 5% produce una mezcla opalescente.
Por lo tanto, en la evaluación de los ensayos realizados, se decidió continuar usando beta-ciclodextrina para las cápsulas con un contenido bajo de ciclodextrina y usar ciclodextrina HP\betaCD para aquellas con un contenido alto de ciclodextrina.
En este último caso, se analizó la solubilidad máxima que se podía obtener preparando soluciones con diferentes concentraciones.
Se tuvieron en cuenta las siguientes formulaciones:
1
En todas las concentraciones ensayadas se observó la solubilización de la HPB-ciclodextrina en la formulación de gelatina.
Los resultados obtenidos muestran que entre las formulaciones ensayadas, E es la única que presenta características reológicas inadecuadas para el procesamiento, en particular porque muestra una adhesividad excesiva que hace que no se pueda usar para preparar cápsulas de gelatina blanda. Por el contrario, todas las demás formulaciones muestran características reológicas adecuadas. En particular, parece que la formulación D es la de mayor cantidad de HP\beta-ciclodextrina que se puede usar.
Ejemplo 2 Preparación de cápsulas de gelatina blanda con alto contenido de ciclodextrina que contienen progesterona a) Preparación de la mezcla para la cubierta
Se añaden 25,9 litros de agua purificada a 13,65 kg de HP\beta-ciclodextrina (Kleptose HP-\beta de Roquette Freres-Fr) y se mantienen con agitación durante 15-60 minutos a 30ºC. Cuando se obtiene una solución transparente, se añaden 9,1 kg de glicerina anhidra y se continua agitando, y la temperatura se lleva a 70ºC, después se añaden 21 kg de gelatina y la mezcla obtenida se mantiene con agitación durante 15-60 minutos. Después la masa se desairea aplicando un vacío progresivo hasta que se alcanza un valor en el intervalo de -0,8 a -0,9 bar (-80 a -90 kPa).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Preparación del material de carga de progesterona
Se preparó la siguiente formulación.
Progesterona
100 mg
Aceite de cacahuete y lecitina de soja
c.s. para 250 mg
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación de las cápsulas
Se prepararon cápsulas de gelatina blanda ovales de tamaño 5 de acuerdo con el procedimiento conocido como Procedimiento de troquelado rotatorio.
Se obtuvieron cápsulas con las siguientes características:
- peso medio por cápsula: 418 mg
- humedad residual: 5,8
- contenido de progesterona: 96,3 mg/cápsula
- tiempo de disgregación, medido de acuerdo con el procedimiento codificado por la Farmacopea Europea: 15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de cápsulas de gelatina blanda con un alto contenido de ciclodextrina que contienen ácido acetilsalicílico a) Preparación de la mezcla para la cubierta
La mezcla para la cubierta se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Preparación del material de carga que contiene ácido acetilsalicílico
Se preparó la siguiente formulación:
Ácido acetilsalicílico
100 mg
Excipientes
c.s. para 402 mg
(Epax 5500 TG, lecitina de soja, cera de abeja, aceite de coco hidrogenado, aceite de palma refinado, delta-tocoferol).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación de las cápsulas
Se prepararon cápsulas de gelatina blanda ovales de tamaño 7,5 de acuerdo con el procedimiento conocido como Procedimiento de troquelado rotatorio.
\newpage
Se obtuvieron cápsulas que tenían las siguientes características:
- peso medio por cápsula: 644 mg
- humedad residual, de acuerdo con el procedimiento de Karl Fisher: 5,3%
- contenido de ácido acetilsalicílico: 88,56 mg/cápsula
- tiempo de disolución, medido de acuerdo con el procedimiento de la Farmacopea Europea: 15 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Preparación de cápsulas de gelatina blanda, con un contenido bajo de ciclodextrina y que contienen un complejo multivitamínico a) Preparación de la mezcla para la cubierta
Se añaden 23 litros de agua purificada (incluyendo una dosis adicional de 5 litros) a 1,00 kg de beta-ciclodextrina (Cavasol W7 de Roquette Freres-France) y se mantiene con agitación hasta disolución completa a 70ºC. Cuando se obtiene una solución transparente, se añade 1,0 kg de glicerina anhidra y posteriormente 21,7 kg de gelatina. La masa después se desairea aplicando un vacío progresivo para eliminar el exceso de agua.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Preparación del material de carga que contiene el compuesto multivitamínico
Se preparó la siguiente formulación:
Carbonato de calcio pesado
125 mg
Óxido de magnesio pesado
149 mg
Monohidrato de sulfato de cinc
20,550 mg
Vit E Nat.
7,452 mg
Vit. D3 en aceite (1 MIO UI/g)
0,240 mg
Vit. B1 (mononitrato de tiamina)
0,600 mg
Vit. B2 (Riboflavina)
0,770 mg
Vit. B6 (Piridoxina HCl)
0,805 mg
Vit. B12 al 0,1%
2,400 mg
Yoduro potásico
0,100 mg
Levadura de selenio (2000 mcg/g)
25,00 mg
aceite de soja no GMO, lecitina de soja no GMO,
c.s. para 655,561 mg
\vskip1.000000\baselineskip
c) Preparación de cápsulas blandas
Las preparaciones mencionadas antes posteriormente se usaron para producir cápsulas blandas ovaladas de tamaño 10, de acuerdo con el procedimiento conocido como Procedimiento de troquelado rotatorio.
Se obtuvieron cápsulas blandas con las siguientes características:
- peso medio por cápsula: 88 mg
- humedad residual: 5,4%
- contenido de complejo vitamínico: 680 mg/cápsula
\newpage
Ejemplo 5
La cápsula que contenía progesterona obtenida de acuerdo con el Ejemplo 2, se analizó con el procedimiento de disolución de acuerdo con la Farmacopea Europea en comparación con una cápsula de gelatina blanda comercial que contiene 100 mg de progesterona (Utrogestran).
Se tomaron partes alícuotas de disolución a intervalos regulares y se analizaron con luz UV a 241 nm. Los resultados obtenidos se presentan en la Figura 1.
Como puede verse en la figura, la disolución de la progesterona de Utrogestran es muy modesta, debido a la insolubilidad casi total en agua de este principio activo.
Por el contrario, la cápsula de la presente invención permite obtener una disolución de cantidades de progesterona cinco veces mayores comparado con la de Utrogestran.
El efecto observado es sorprendentemente mayor que el obtenido con Utrogestran por adición de hidroxipropil-ciclodextrina al medio de disolución con la misma dosificación de la cápsula del Ejemplo 2 (50 mg) o el doble de la dosificación (100 mg).

Claims (59)

1. Uso de ciclodextrina en una cápsula de gelatina blanda que consiste en una cubierta que encierra un material de carga, caracterizada porque la cubierta contiene una ciclodextrina y el material de carga contiene un principio activo muy poco soluble en agua o insoluble en agua capaz de formar un complejo con dicha ciclodextrina para mejorar la solubilidad del principio activo tras la desintegración de la cápsula de gelatina blanda.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la cubierta de la cápsula contiene una cantidad de ciclodextrina en el intervalo de 1% a 30% en peso.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la ciclodextrina mencionada se selecciona de \beta-ciclodextrina e hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que la cubierta de la cápsula contiene una cantidad de \beta-ciclodextrina en el intervalo de 1% a 5%.
5. Uso según la reivindicación 3, en el que la cubierta de la cápsula contiene una cantidad de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en el intervalo de 5% a 30%, preferiblemente más de 10% a 30%.
6. Uso según las reivindicaciones 1 a 5, en el que la cubierta de la cápsula contiene gelatina en una cantidad en el intervalo de 35% a 50% en peso, plastificante en una cantidad en el intervalo de 15% a 25% en peso y agua en una cantidad en el intervalo de 4% a 7% en peso.
7. Uso según las reivindicaciones 1 a 6, en el que el plastificante contenido en la cubierta de la cápsula es un alcohol polihidroxílico.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que el plastificante se selecciona del grupo compuesto de glicerol, sorbitol, mezclas de sorbitol/sorbitán, 1,2-propilenglicol, macrogol 200-600 y mezclas de los mismos.
9. Uso según las reivindicaciones 1 a 8, en el que el material de carga de la cápsula consiste en una solución o suspensión del principio activo en un disolvente/fase oleosa.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho disolvente/fase oleosa se selecciona del grupo que consiste en aceite de soja, cacahuete, girasol, oliva, germen de trigo y colza, cera de abeja, aceite de coco hidrogenado, aceite de palma refinado, monoestearato de glicerilo (geleol®) y mezclas de los mismos.
11. Uso según las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho principio activo contenido en el material de carga de la cápsula se selecciona del grupo que consiste en hormonas esteroides, vitaminas liposolubles y principios activos que tienen anillos aromáticos.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que dichos principios activos que tienen anillos aromáticos son fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
13. Uso según la reivindicación 11, en el que dicho principio activo se selecciona del grupo que consiste en progesterona, vitaminas liposolubles, como vitaminas solas o en mezclas con otras vitaminas, y ácido acetilsalicílico.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que el material de carga de la cápsula contiene progesterona en una cantidad en el intervalo de 10 a 200 mg.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que el material de carga de la cápsula contiene 100 mg de progesterona.
16. Uso según la reivindicación 14 ó 15, en el que la cubierta de la cápsula contiene de 10 a 22 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que la cubierta de la cápsula contiene 20 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
18. Uso según la reivindicación 13, en el que el material de carga de la cápsula contiene vitaminas liposolubles en una cantidad en el intervalo de 0,001 mg a 20 mg.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que el material de carga de la cápsula contiene de 3 a 20 mg de vitaminas liposolubles.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que el material de carga de la cápsula contiene 14 mg de vitaminas liposolubles.
21. Uso según la reivindicación 19 ó 20, en el que la cubierta contiene de 1 a 15 mg de \beta-ciclodextrina.
22. Uso según las reivindicaciones 18 a 21, en el que el material de carga de la cápsula contiene de 5 a 15 \mug de vitamina D, de 0,5 a 2 mg de vitamina B1 (tiamina), de 0,5 a 3 mg de vitamina B2 (riboflavina), de 0,5 a 2 mg de vitamina B6, de 5 a 20 \mug de vitamina B12, de 400 a 800 \mug de vitamina A, de 50 a 150 \mug de vitamina H (biotina), de 1 a 10 mg de vitamina E.
23. Uso según la reivindicación 13, en el que el material de carga de la cápsula contiene ácido acetilsalicílico en una cantidad en el intervalo de 50 a 300 mg.
24. Uso según la reivindicación 23, en el que el material de carga de la cápsula contiene 88,5 mg de ácido acetilsalicílico.
25. Uso según la reivindicación 23 ó 24, en el que la cubierta de la cápsula contiene de 10 a 50 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
26. Uso según la reivindicación 25, en el que la cubierta de la cápsula contiene 55 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
27. Uso según las reivindicaciones 1 a 26, en el que la cubierta de la cápsula se recubre con un recubrimiento gastrorresistente y soluble en el intestino.
28. Uso de ciclodextrina para preparar la cubierta de las cápsulas como se indica en las reivindicaciones 1 a 26.
29. Uso según la reivindicación 28, en el que la cubierta de la cápsula contiene de 0,7% a 20% en peso de ciclodextrina, de 20% a 50% en peso de gelatina, de 1% a 25% en peso de un plastificante y de 20 a 50% en peso de agua.
30. Uso según la reivindicación 29, en el que dicha ciclodextrina es \beta-ciclodextrina y está contenida en la mezcla en una cantidad en el intervalo de 0,1% a 2,5% en peso.
31. Uso según la reivindicación 29, en el que dicha ciclodextrina es la hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y está contenida en la mezcla en una cantidad en el intervalo de 1% a 20% en peso.
32. Cápsula de gelatina blanda que consiste en una cubierta que encierra un material de carga caracterizada porque la cubierta contiene una hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y el material de carga contiene un principio activo muy poco soluble en agua o insoluble en agua capaz de formar un complejo con dicha hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
33. Cápsula según la reivindicación 32, en la que la cubierta contiene una cantidad de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en el intervalo de 1% a 30% en peso.
34. Cápsula según la reivindicación 33, que contiene una cantidad de hidroxipropil-o-ciclodextrina en el intervalo de 5% a 30%.
35. Cápsula según la reivindicación 34, que contiene una cantidad de hidroxipropil-beta-ciclodextrina en el intervalo de más de 10% a 30%.
36. Cápsula según las reivindicaciones 32 a 35, en la que la cubierta contiene gelatina en una cantidad en el intervalo de 35% a 50% en peso, plastificante en una cantidad en el intervalo de 15% a 25% en peso y agua en una cantidad en el intervalo de 4% a 7% en peso.
37. Cápsula según las reivindicaciones 32 a 36, en la que el plastificante es un alcohol polihidroxílico.
38. Cápsula según la reivindicación 37, en la que el plastificante se selecciona del grupo compuesto de glicerol, sorbitol, mezclas de sorbitol/sorbitán, 1,2-propilenglicol, macrogol 200-600 y mezclas de los mismos.
39. Cápsula según las reivindicaciones 32 a 38, en la que el material de carga consiste en una solución o suspensión del principio activo en un disolvente/fase oleosa.
40. Cápsula según la reivindicación 39, en la que dicho disolvente/fase oleosa se selecciona del grupo que consiste en aceite de soja, cacahuete, girasol, oliva, germen de trigo y colza, cera de abeja, aceite de coco hidrogenado, aceite de palma refinado, monoestearato de glicerilo (geleol®) y mezclas de los mismos.
41. Cápsula según las reivindicaciones 32 a 40, en la que dicho principio activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas esteroideas, vitaminas liposolubles y principios activos que tienen anillos aromáticos.
42. Cápsula según la reivindicación 41, en la que dichos principios activos que tienen anillos aromáticos son fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
\newpage
43. Cápsula según la reivindicación 42, en la que dicho principio activo se selecciona del grupo que consiste en progesterona, vitaminas liposolubles, como vitaminas solas o en mezclas con otras vitaminas, y ácido acetilsalicílico.
44. Cápsula según la reivindicación 43, que contiene progesterona en una cantidad en el intervalo de 10 a 200 mg.
45. Cápsula según la reivindicación 44, que contiene 100 mg de progesterona.
46. Cápsula según la reivindicación 44 ó 45, en la que la cubierta contiene de 10 a 22 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
47. Cápsula según la reivindicación 46, en la que la cubierta contiene 20 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
48. Cápsula según la reivindicación 43, que contiene vitaminas liposolubles en una cantidad en el intervalo de 0,001 mg a 20 mg.
49. Cápsula según la reivindicación 48, en la que el material de carga contiene de 3 a 20 mg de vitaminas liposolubles.
50. Cápsula según la reivindicación 49, que contiene 14 mg de vitaminas liposolubles.
51. Cápsula según las reivindicaciones 48 a 50, que contiene de 5 a 15 \mug de vitamina D, de 0,5 a 2 mg de vitamina B1 (Tiamina), de 0,5 a 3 mg de vitamina B2 (Riboflavina), de 0,5 a 2 mg de vitamina B6, de 5 a 20 \mug de vitamina B12, de 400 a 800 \mug de vitamina A, de 50 a 150 \mug de vitamina H (Biotina), de 1 a 10 mg de vitamina E.
52. Cápsula según la reivindicación 43, que contiene ácido acetilsalicílico en una cantidad en el intervalo de 50 a 300 mg.
53. Cápsula según la reivindicación 52, que contiene 88,5 mg de ácido acetilsalicílico.
54. Cápsula según la reivindicación 52 ó 53, en la que la cubierta contiene de 10 a 150 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
55. Cápsula según la reivindicación 54, en la que la cubierta contiene 55 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
56. Cápsula según las reivindicaciones 32 a 55, en la que la cubierta está recubierta con un recubrimiento gastrorresistente y soluble en el intestino.
57. Uso de una mezcla adecuada para preparar la cubierta de una cápsula según las reivindicaciones 32 a 56, que comprende hidroxipropil-beta-ciclodextrina, gelatina, un plastificante y agua.
58. Uso según la reivindicación 57, que contiene de 0,7% a 20% en peso de hidroxipropil-beta-ciclodextrina, de 20% a 50% en peso de gelatina, de 1% a 25% en peso de un plastificante y de 20 a 50% en peso de agua.
59. Uso según la reivindicación 58, en el que dicha hidroxipropil-beta-ciclodextrina está contenida en la mezcla en una cantidad en el intervalo de 1% a 20% en peso.
ES06708736T 2005-03-11 2006-03-13 Nuevas capsulas de gelatina blanda. Active ES2314884T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI05A0387 2005-03-11
IT000387A ITMI20050387A1 (it) 2005-03-11 2005-03-11 Nuove capsule di gelatina molle

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2314884T3 true ES2314884T3 (es) 2009-03-16

Family

ID=35207489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06708736T Active ES2314884T3 (es) 2005-03-11 2006-03-13 Nuevas capsulas de gelatina blanda.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8728519B2 (es)
EP (1) EP1858494B1 (es)
KR (1) KR101342486B1 (es)
CN (1) CN101141952B (es)
AT (1) ATE410150T1 (es)
CA (1) CA2600969C (es)
DE (1) DE602006003073D1 (es)
DK (1) DK1858494T3 (es)
ES (1) ES2314884T3 (es)
IT (1) ITMI20050387A1 (es)
PT (1) PT1858494E (es)
WO (1) WO2006095026A2 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20061672A1 (it) * 2006-09-01 2008-03-02 Altergon Sa Formulazioni di acido acetilsalicilico o suoi derivati in capsule molli,esibenti elevata stabilita'
US8287904B2 (en) * 2010-08-19 2012-10-16 Lionel Borkan Stable soft capsule dosage form for acetylsalicylic acid
CN104311887A (zh) * 2014-09-19 2015-01-28 江苏崇尚生物科技有限公司 制备淀粉基质空心胶囊的原料组合物及淀粉基质空心胶囊
KR101550322B1 (ko) * 2015-02-27 2015-09-04 김재훈 연질 캡슐 조성물
WO2017095736A1 (en) * 2015-12-01 2017-06-08 R.P. Scherer Technologies, Llc Aspirin soft gelatin capsule as a single active or in combination with other actives
CN106074434B (zh) * 2016-07-06 2019-01-18 中国科学院化学研究所 一种制备淀粉基质空心胶囊的原料组合物及空心胶囊
IT201700015145A1 (it) * 2017-02-10 2018-08-10 Altergon Sa Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità
IT201900013557A1 (it) * 2019-07-31 2021-01-31 Univ Degli Studi Di Sassari Gelatine animali modificate con ciclodestrine, procedimento per la loro preparazione, pellicole ottenute dalle stesse e loro uso nel campo dell’imballaggio

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62249935A (ja) * 1986-04-18 1987-10-30 Toyo Kapuseru Kk サイクロデキストリンを含有する製剤用のゼラチン基質
CN1241991C (zh) 1997-12-26 2006-02-15 沃尼尔·朗伯公司 明胶组合物
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6262086B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
CA2600969A1 (en) 2006-09-14
US20140242161A1 (en) 2014-08-28
EP1858494B1 (en) 2008-10-08
US8728519B2 (en) 2014-05-20
EP1858494A2 (en) 2007-11-28
WO2006095026A2 (en) 2006-09-14
CA2600969C (en) 2013-07-02
DK1858494T3 (da) 2009-02-02
PT1858494E (pt) 2009-01-14
KR101342486B1 (ko) 2013-12-19
WO2006095026A3 (en) 2007-01-11
ATE410150T1 (de) 2008-10-15
US9168229B2 (en) 2015-10-27
KR20070112252A (ko) 2007-11-22
US20080206323A1 (en) 2008-08-28
DE602006003073D1 (de) 2008-11-20
CN101141952B (zh) 2011-12-28
CN101141952A (zh) 2008-03-12
WO2006095026A8 (en) 2007-12-13
ITMI20050387A1 (it) 2006-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2314884T3 (es) Nuevas capsulas de gelatina blanda.
ES2363436T3 (es) Uso de complejos de ciclodextrina con contenido en ácido lipoico.
ES2878580T3 (es) Vehículos de complejos de inclusión de ciclodextrina estratificados y de liberación controlada
ES2919148T3 (es) Emulsiones gelificadas masticables
ES2539414T3 (es) Formulación líquida para deferiprona con sabor apetecible
ES2411961T5 (es) Vehículos de suministro en forma de geoda
ES2298540T3 (es) Comprimido masticable agradable.
PT94504B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas aquosas em suspensao para ingredientes activos substancialmente insoluveis em agua
ES2874549T3 (es) Estimulación del apetito, control de la pérdida de peso, y tratamiento de la anorexia en perros y gatos
BR112014003414B1 (pt) Composição e sistema de entrega oral para aumento de níveis fisiológicos e terapêuticos de óxido nítrico
CN101500539A (zh) 增强稳定性的脱羟肾上腺素液体组合物
ES2907324T3 (es) Composición farmacéutica líquida
ES2897981T3 (es) Composición de dos componentes que comprende ácido acetilsalicílico
ES2946237T3 (es) Sistemas de dos componentes que comprenden ácido acetilsalicílico y una sal de carbonato
Raja Manali et al. Oral medicated jelly: a recent advancement in formulation
JP4394447B2 (ja) アセトアミノフェン組成物
ES2647488T5 (es) Procedimiento de producción de pastillas que contienen AINE, sus composiciones, su uso medicinal
ES2946260T3 (es) Sistemas de dos componentes que comprenden ácido acetilsalicílico y una sal de fosfato
CH707354B1 (fr) Composition pharmaceutique sous la forme d'une suspension orale comprenant une fraction flavonoïque à base de diosmine et de la gomme xanthane.
JP7359909B2 (ja) 口腔用組成物の製造方法、口腔用組成物の口腔内塗布部との密着性を向上させる方法および口腔用組成物の口腔内塗布部における滞留性を向上させる方法。
US20200138767A1 (en) Hydroxycitric acid compounds and capsule liquid delivery
KR102556874B1 (ko) 비스포스포네이트 및 콜레칼시페롤을 함유하는 경구용 에멀젼 조성물 및 그 제조방법
JP7308186B2 (ja) カルシウム補給用組成物
RU2768630C2 (ru) Мягкие желатиновые капсулы с высокой стабильностью, содержащие гидроксипропил-бета-циклодекстрин
JP2024525543A (ja) 軟質ゲルカプセル剤