KR20070112252A - 신규한 연질 젤라틴 캡슐 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 연질 젤라틴 캡슐에 관한 것으로서, 그 껍질은 사이클로덱스트린을 포함하고 충전 물질은 상기 연질 젤라틴 캡슐의 붕해 시 활성 성분의 용해도를 개선하기 위해 상기 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있는 지용성 약물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
연질 젤라틴 캡슐, β-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린

Description

신규한 연질 젤라틴 캡슐{New soft gelatin capsules}
본 발명은 수용해도가 낮거나 또는 불수용성인 활성 성분의 생체이용률(bioavailability)을 증가시키는 연질 젤라틴 캡슐(soft gelatin capsule)용 신규한 제제에 관한 것이다.
"연질 젤라틴 캡슐"(SEC 캡슐)로 알려진 약학적 제형은 비-결정질(non-crystalline)의 수용해도가 낮은 활성 성분을 주로 경구로 투여하기 위해 이용된다. 예를 들면, 프로게스테론 및 비타민 복합체의 제제가 연질 젤라틴 캡슐의 제형으로 시장에서 판매되고 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 충전 물질(filling material)을 둘러싸는 가소화된 젤라틴을 함유한 껍질(shell)로 구성되고, 상기 충전 물질은 보통 액체 또는 반-액체 친유성 활성 성분, 친유성 활성 성분의 용액, 또는 반죽같은 산물(pasty product)로 구성되며 상기 껍질을 용해시키지 않는 특성을 갖는다.
그러나, 이와 같은 제제는 그 내부에 함유된 활성 성분의 낮은 생체이용률 때문에 종종 감소된 효능을 갖는 단점을 가진다.
사이클로덱스트린은 친유성 분자들과 복합체를 형성하여, 그들의 수 용해도를 상당히 증가시키는 특성을 갖는 고리형 당이다. 프로게스테론 및 일부 비타민은 사이클로덱스트린과 수용성 복합체를 형성하고, 따라서 상응하는 비-복합체화된(non-complexed) 화합물에 비해 더 큰 생체이용률을 갖게 되는 것으로 알려져 있다.
그럼에도 불구하고, 이 복합체들은 연질 젤라틴 캡슐의 제제에서 이용될 수 없으며, 이는, 이 경우 캡슐화될 용액이 캡슐의 껍질의 젤라틴의 가용화를 유발하는 특성을 가져서, 캡슐의 형성 또는 안정성을 달성할 수 없게 되기 때문이다.
WO 99/33924에 따르면, 소도 아니고 돼지도 아닌 기원, 바람직하게는 어류 기원으로부터 유래된 공지된 젤라틴 조성물이 있다. 약학, 수의학, 식품 또는 화장품 분야에서 채용되는 전술된 "대안적인(alternative)" 젤라틴의 작업성(workability), 특히, 유동 특성(flowing properties)을 개선하기 위해, 히드로콜로이드(hydrocolloid) 및 선택적으로 양이온 및/또는 봉쇄제(sequestering agent)를 5% 미만의 양, 바람직하게는 0.01 내지 3%의 양으로 포함하는 셋팅 시스템(setting system)의 내포(incorporation)가 개시된다. 대안적인 젤라틴에서 채용가능한 봉쇄제 중에서, 베타-사이클로덱스트린이 셋팅 시스템의 가능한 구성성분으로 기재된다.
1987년에 반포된 일본특허 제62-249935호는 변형된 젤라틴의 붕해 특성의 보존에 있어서 개선된 저장-수명(shelf-life) 특성을 보이는, 10-2%의 사이클로덱스트린, 바람직하게는 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 젤라틴 기질(gelatine substrate)을 개시한다. 그러나, 동 문헌에서 보고된 확인 테스트를 위해 사용된 제제는 활성 물질의 포접(inclusion)을 포함하지 않는다.
따라서, 그 내부에 포함된 약물의 생체이용률을 증가시킬 수 있는 연질 젤라틴 캡슐의 제제를 개발하는 과제가 남아있다.
용해도가 낮은 활성 성분의 생체이용률이 증가될 수 있게 하는 캡슐의 새로운 제제가 발견되었다. 특히, 본 발명자들은 사이클로덱스트린, 바람직하게는, β-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβ 사이클로덱스트린)으로부터 선택된 사이클로덱스트린을 포함하는 껍질(shell), 및 수용해도가 낮거나 불수용성 약물을 포함하고 상기 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있는 충전 물질(filling material)로 구성된 신규한 연질 젤라틴 캡슐을 개발하였다. 이 신규한 제제는 기존의 연질 젤라틴 캡슐의 안정성과 동등한 수준의 안정성을 보이며 그 내부에 포함된 활성 성분의 저조한 생체이용률의 문제를 극복할 수 있게 한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 충전 물질(기술적으로 충전물(fill)로 지칭됨)을 둘러싼 껍질로 구성되며, 상기 껍질은 사이클로덱스트린, 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로부터 선택된 사이클로덱스트린을 포함하고 상기 충전 물질은 상기 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있는 낮은 수용해도를 갖거나 또는 불수용성인 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 연질 젤라틴 캡슐에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 캡슐의 껍질은 중량 기준으로 1% 내지 30% 범위의 양으로 사이클로덱스트린을 포함한다.
특히, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린인 경우, 이는 본 발명의 캡슐의 껍질 내에 1% 내지 5% 범위의 양으로 포함되고, 상기 사이클로덱스트린이 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 경우, 이는 본 발명의 캡슐의 껍질 내에 5% 내지 30% 범위의 양으로 포함된다.
본 발명의 캡슐의 껍질은 또한, 기존의 연질 젤라틴 캡슐의 경우와 같이, 젤라틴, 바람직하게는 중량 기준으로 35% 내지 50% 범위의 양의 젤라틴, 가소제, 바람직하게는 중량 기준으로 15% 내지 25% 범위의 양의 가소제 및 물, 바람직하게는 중량 기준으로 4% 내지 7% 범위의 양의 물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 가소제는 폴리히드록시 알코올이고, 바람직하게는 글리세롤, 소르비톨, 소르비톨/소르비탄 혼합물, 1-2 프로필렌 글리콜, 마크로골(macrogol) 200-600 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 폴리히드록시 알코올이다.
본 발명의 캡슐의 충전 물질은 바람직하게는 유성 용매/상(oily solvent/phase)에 담긴 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 구성된다. 후자는 바람직하게는 대두유, 낙화생유, 해바라기유, 올리브유, 맥아유 및 유채유, 밀랍, 수소화된 코코넛유, 정제 팜유(refined palm oil), 글리세릴 모노스테아레이트(겔레올(geleol)®) 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 표현 "낮은 수용해도를 갖거나 불수용성인 활성 성분( poorly water soluble or water insoluble active ingredient)"은 0.1% w/v 미만의 수용해도를 갖는 활성 성분을 의미한다.
특히, 본 발명의 캡슐에 내포되기에 적합한 활성 성분은 예를 들면, 스테로이드 호르몬, 지용성 비타민, 또는, 일반적으로 다수의 비-스테로이드계 항염증제(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug:NSAID)와 같은 방향족 고리를 갖는 활성 성분이다.
특히 바람직한 적용에 따르면, 본 발명의 캡슐은 프로게스테론, 단일 비타민(single vitamine) 또는 다른 비타민과의 혼합물인 지용성 비타민 및 아세틸살리실산으로 구성된 군으로부터 선택된 활성 성분을 포함한다.
바람직하게는, 활성 성분이 프로게스테론인 경우, 이는 10 내지 200 mg 범위의 양으로, 훨씬 더 바람직하게는 100 mg의 양으로 본 발명의 캡슐에 포함된다. 특히 바람직한 것은 충전 물질이 전술된 양의 프로게스테론을 포함하고 껍질은 10 내지 22 mg, 바람직하게는 22 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐이다.
단일 비타민 또는 다른 비타민과의 혼합물인, 지용성 비타민이 대신에 바람직하게는 0.001 mg 내지 20 mg, 보다 바람직하게는 3 내지 20 mg, 훨씬 더 바람직하게는 14 mg의 양으로 본 발명의 캡슐에 포함된다. 본 발명에 따라 특히 바람직한 캡슐은 충전 물질이 3 내지 20 mg, 바람직하게는 14 mg의 지용성 비타민을 포함하고 껍질은 1 내지 15 mg의 β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐이다. 전술된 지용성 비타민은 바람직하게는 비타민 D 및 B 군의 비타민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 것은 5 내지 15 ㎍의 비타민 D, 0.5 내지 2 mg의 비타민 Bl(티아민), 0.5 내지 3 mg의 비타민 B2(리보플라빈), 0.5 내지 2 mg의 비타민 B6, 5 내지 20 ㎍의 비타민 B12, 400 내지 800 ㎍의 비타민 A, 50 내지 150 ㎍의 비타민 H(비오틴), 1 내지 10 mg의 비타민 E를 포함하는 전술된 비타민의 혼합물이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 캡슐은 투여량 당 50 내지 300 mg 범위의 양, 바람직하게는 88.5 mg의 양으로 아세틸살리실산을 포함한다. 이들 중에서, 충전물질은 투여량당 50 내지 300 mg, 바람직하게는 88.5 mg의 아세틸살리실산을 포함하고 껍질은 10 내지 150 mg, 바람직하게는 55 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐이 특히 바람직하다.
본 발명의 캡슐은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 잘 알려지고, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 이용되는 절차에 따라 제조되며, 바람직한 절차는 회전형 금형 공정(Rotary Die Process)이다.
본 발명의 캡슐의 또 다른 구체예에 따르면, 캡슐이 변형되지 않은 상태로 위를 통과하고 장 수준에서만 그 내용물을 방출하는 것이 바람직한 경우, 예를 들면, 산성 환경에서 열화되는 약물의 경우, 위내성 장용 코팅(gastro-resistance and enteric-soluble coating), 바람직하게는 중합체성 위내성 장용 코팅이 위내성 캡슐의 제조를 위한 기술 분야에서 공지된 기법을 이용하여, 캡슐의 껍질의 표면에 적용된다.
본 발명의 또 다른 목적은 사이클로덱스트린, 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로부터 선택된 사이클로덱스트린, 젤라틴, 가소제 및 물을 포함하는, 본 발명에 따른 캡슐의 껍질의 제조에 적합한 믹스(mix)로 구성된다. 바람직하게는, 가소제는 폴리히드록시 알코올, 바람직하게는 글리세롤, 소르비톨, 소르비톨/소르비탄 혼합물, 1-2 프로필렌 글리콜, 마크로골 200-600 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 폴리히드록시 알코올이다.
바람직하게는, 상기 믹스는 중량 기준으로 0.7% 내지 20%의 사이클로덱스트린, 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로부터 선택된 사이클로덱스트린, 중량 기준으로 20% 내지 50%의 젤라틴, 중량 기준으로 1% 내지 25%의 가소제 및 중량 기준으로 20% 내지 50%의 물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 전술된 사이클로덱스트린이 β-사이클로덱스트린인 경우, 이는 전술된 믹스 내에 0.1% 내지 2.5%의 양으로 포함되고, 전술된 사이클로덱스트린이 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 경우, 이는 본 발명의 믹스 내에 1% 내지 20% 범위의 양으로 포함된다.
본 발명의 캡슐 내에 포함된 활성 성분은 기존의 통상적인 연질 젤라틴 캡슐로 투여되는 동일한 활성 성분의 생체이용률에 비해 유의성 있게 더 높은 생체이용률을 갖는다.
실제로, 위에 도달하거나, 또는 위-내성 캡슐의 경우 장에 도달하면, 본 발명의 캡슐은 체액(biological fluid)에 용해되어, 점진적으로 사이클로덱스트린을 방출하고, 일단 캡슐이 관통되면, 활성 성분을 포함하는 내용물을 방출한다. 분자들의 친밀도(closeness)에 의해 선호되는, 이 두 성분들은 활성 성분의 수용해도를 증가시키고, 이에 의해 활성 성분의 생체이용률을 개선하는 복합체를 형성한다.
도 1은 유럽 약전에 의해 성문화된 방법으로 수득된, 실시예 2에서 제조된 캡슐(곡선 A) 및 동일한 양의 프로게스테론을 포함하는 상용 캡슐(곡선 B-D)로부터의 프로게스테론의 용해도 곡선을 도시한다. 상용 캡슐로부터 수득된 곡선의 경우, 곡선 B는 사이클로덱스트린을 포함하지 않는 용해 배지에서 수득되었고, 곡선 C 및 곡선 D는 각각 50 mg 및 100 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 용해 배지에서 수득되었다.
실시예 1
젤라틴을 함유한 용액에서 β-, γ- 및 히드록시프로필-β-(HPβ)사이클로덱스트린의 용해도를 확인하였다. 본 연구는 36%(W/W)의 젤라틴 및 15%(W/W)의 무수 글리세린을 포함하는 수용액에서 2.5% 또는 5%(W/W)의 β-, γ- 또는 히드록시프로필-β-(HPβ)사이클로덱스트린을 용해시키는 것에 의해 수행하였다.
수득된 결과는 γ-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린만이 전술된 용액에서 5%의 농도로 용해될 수 있으며, 반면에, β-사이클로덱스트린은 전술된 용액에서 2.5%의 농도로 용해될 수 있으나, 5%의 농도에서는 유백광의 혼합물을 생성한다는 것을 보여주었다.
따라서, 수행된 테스트의 평가에서, 낮은 사이클로덱스트린 함량을 갖는 캡슐의 경우는 베타 사이클로덱스트린을 이용하고, 높은 사이클로덱스트린 함량을 갖는 캡슐의 경우는 HPβCD 사이클로덱스트린을 사용하기로 결정하였다.
후자의 경우, 상이한 농도의 용액을 제조하여 수득가능한 최대 용해도를 분석하였다.
하기의 제제를 고려하였다:
Figure 112007072799533-PCT00001
테스트된 모든 농도에서, 젤라틴 제제에서 HPβ-사이클로덱스트린의 가용화를 관찰하였다.
수득된 결과는 테스트된 제제들 중에서, E가 연질 젤라틴 캡슐를 제조하기 위해 이용될 수 없게 하는 과다한 점착성을 보이기 때문에, 가공에 적합하지 않은 유동학적(rheological) 특성을 보이는 유일한 제제라는 것을 보여주었다. 반면에, 모든 다른 제제들은 적합한 유동학적 특성을 보였다. 특히, 제제 D는 사용가능한 HPβ-사이클로덱스트린의 최대량을 갖는 제제로 보인다.
실시예 2
프로게스테론을 포함하는, 높은 사이클로덱스트린 함량의 연질 젤라틴 캡슐의 제조.
a) 껍질용 믹스의 제조
25.9 리터의 정제수를 13.65 kg의 HPβ-사이클로덱스트린(Roquette Freres- Fr 의 Kleptose HP-β)에 첨가하고 3O℃에서 15-60 분간 교반 하에 방치하였다. 맑은 용액이 수득되었을 때, 9.1 kg의 무수 글리세린을 첨가하고 교반을 지속하며, 온도를 7O℃까지 높이고, 21 kg의 젤라틴을 첨가하고 수득된 혼합물을 교반 하에 15-60분간 방치하였다. 그 후, 상기 혼합물(mass)에 -0.8 내지 -0.9 바(bar) 범위의 값에 도달할 때까지 점진적인 진공을 적용하여 기포를 제거하였다.
b) 프로게스테론 충전 물질의 제조
하기의 제제를 제조하였다:
프로게스테론 100 mg
낙화생유 및 대두 레시틴 250 mg까지 채우는 양(qs to 250 mg)
c) 캡슐의 제조
회전형 금형 공정(Rotary Die Process)로 알려진 공정에 따라, 타원형의 사이즈 5의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
하기의 특성을 갖는 캡슐을 수득하였다:
Figure 112007072799533-PCT00002
캡슐 당 평균 중량: 418 mg
Figure 112007072799533-PCT00003
잔류 습도: 5.8
Figure 112007072799533-PCT00004
프로게스테론 함량: 96.3 mg/캡슐
Figure 112007072799533-PCT00005
유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 성문화된 방법에 따라 측정된, 붕해 시간: 15분
실시예 3
아세틸살리실산을 포함하는, 높은 사이클로덱스트린 함량의 연질 젤라틴 캡슐의 제조.
a) 껍질용 믹스의 제조
껍질용 믹스를 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
b) 아세틸살리실산을 포함하는 충전 물질의 제조
하기의 제제를 제조하였다:
아세틸살리실산 100 mg
부형제 402 mg까지 채우는 양(qs to 402 mg)
(Epax 5500 TG, 대두 레시틴, 밀랍, 수소화된 코코넛유, 정제 팜유, 델타 토코페롤)
c) 회전형 금형 공정(Rotary Die Process)로 알려진 공정에 따라, 타원형의 사이즈 7.5의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
하기의 특성을 갖는 캡슐을 수득하였다:
Figure 112007072799533-PCT00006
캡슐 당 평균 중량: 644 mg
Figure 112007072799533-PCT00007
칼 피셔(Karl Fisher) 방법에 따른, 잔류 습도: 5.3%
Figure 112007072799533-PCT00008
아세틸살리실산 함량: 88.56 mg/캡슐
Figure 112007072799533-PCT00009
유럽 약전(European Pharmacopoeia)에 성문화된 방법에 따라 측정된, 용해 시간: 15분
실시예 4
종합타민 복합체( multivitamin complex )를 포함하는, 낮은 사이클로덱스트린 함량의 연질 젤라틴 캡슐.
a) 껍질용 믹스의 제조
23 리터의 정제수(5l의 추가적인 투여량 포함)를 1.00 kg의 베타-사이클로덱스트린(Roquette Freres-Fr의 Cavasol W7)에 첨가하고 7O℃에서 완전히 용해될 때까지 교반 하에 방치하였다. 맑은 용액이 수득되었을 때, 1.0 kg의 무수 글리세린을 첨가하고 뒤이어 21.7 kg의 젤라틴을 첨가하였다. 그 후, 과량의 물을 제거하기 위해 상기 혼합물(mass)에 점진적인 진공을 적용하여 기포를 제거하였다.
b) 종합비타민 화합물을 포함하는 충전 물질의 제조
중질 탄산칼슘(heavy calcium carbonate) 125 mg
중질 산화마그네슘 149 mg
황산아연 일수화물(Zinc sulphate monohydrate) 20.550 mg
천연 비타민 E(Vit E Nat.) 7.452 mg
오일에 담긴 Vit D3 (1 MIO IU/GR) 0.240 mg
Vit. Bl(티아민 모노니트레이트) 0.600 mg
Vit. B2(리보플라빈) 0.770 mg
Vit. B6(피리독신 HCl) 0.805 mg
Vit. B12 0.1% 2.400 mg
요오드화칼륨 0.100 mg
셀레늄 효모(2000 mcg/g) 25.00 mg
GMO-불포함 대두유, 겔레올, GMO-불포함 대두 레시틴 655.561 mg까지
채우는 양
c) 연질 캡슐의 제조
전술된 제제를 이용하여, 회전형 금형 공정으로 알려진 공정에 따라, 타원형의 사이즈 10 연질 캡슐을 제조하였다.
하기의 특성을 갖는 연질 캡슐을 수득하였다:
Figure 112007072799533-PCT00010
캡슐 당 평균 중량: 88 mg
Figure 112007072799533-PCT00011
잔류 습도: 5.4%
Figure 112007072799533-PCT00012
종합비타민 함량: 680 mg/캡슐
실시예 5
유럽 약전에 따른 용해 방법으로, 실시예 2에 따라 수득된 프로게스테론을 포함하는 캡슐을 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 상용 연질 젤라틴 캡슐(우트로게스트란(Utrogestran))과 비교하여 분석하였다.
일정한 간격으로 분량의 용액을 취하여 241 nm UV 광 하에서 분석하였다. 수득된 결과가 도 1에 도시된다.
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 우트로게스트란의 프로게스테론의 용해는 매우 낮았으며, 이는 이 활성 성분의 물에 대한 거의 완전한 불용성 때문이다. 반면에, 본 발명의 캡슐은 우트로게스트란에 비해 5배 높은 양의 프로게스테론의 용해도를 수득할 수 있게 하였다.
관찰된 효과는 실시예 2의 캡슐과 동일한 투여량(50 mg) 또는 그 두 배의 투여량(100 mg)으로 용해 배지에 히드록시프로필 사이클로덱스트란을 첨가하는 것에 의해 우트로게스트란으로부터 수득된 효과보다 놀라울 정도로 더 컸다.

Claims (59)

  1. 충전 물질을 둘러싼 껍질로 구성된 연질 젤라틴 캡슐에서 사이클로덱스트린의 용도로서, 상기 껍질은 사이클로덱스트린을 포함하고 상기 충전 물질은 낮은 수용해도를 갖거나 또는 불수용성이며, 상기 연질 젤라틴 캡슐의 붕해시 용해도를 개선하기 위해 상기 사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있는 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 중량 기준으로 1% 내지 30% 범위의 양으로 사이클로덱스트린을 포함하는 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로부터 선택되는 것인 용도.
  4. 제3항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 1% 내지 5% 범위의 양으로 β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 용도.
  5. 제3항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 5% 내지 30% 범위, 바람직하게는 10% 내지 30%의 양으로 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 중량 기준으로 35% 내지 50% 범위의 양의 젤라틴, 중량 기준으로 15% 내지 25% 범위의 양의 가소제 및 중량 기준으로 4% 내지 7% 범위의 양의 물을 포함하는 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질에 포함된 가소제는 폴리히드록시 알코올인 것인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 가소제는 글리세롤, 소르비톨, 소르비톨/소르비탄 혼합물, 1-2 프로필렌 글리콜, 마크로골 200-600 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질은 유성 용매/상(oily solvent/phase)에 담긴 상기 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 구성되는 것인 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 유성 용매/상은 대두유, 낙화생유, 해바라기유, 올리브유, 맥아유 및 유채유, 밀랍, 수소화된 코코넛유, 정제 팜유, 글리세릴 모노스테아레이트(겔레올(geleol)®) 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질에 포함된 상기 활성 성분은 스테로이드 호르몬, 지용성 비타민 및 방향족 고리를 갖는 활성 성분으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 방향족 고리를 갖는 활성 성분은 비-스테로이드계 항염증제인 것인 용도.
  13. 제11항에 있어서, 상기 활성 성분은 프로게스테론, 단일 비타민이거나 또는 다른 비타민과의 혼합물인 지용성 비타민, 및 아셀틸살리실산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질은 10 내지 200 mg 범위의 양으로 프로게스테론을 포함하는 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질은 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 것인 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 10 내지 22 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 20 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 용도.
  18. 제13항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 0.001 mg 내지 20 mg의 양으로 지용성 비타민을 포함하는 것인 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질은 3 내지 20 mg의 지용성 비타민을 포함하는 것인 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질은 14 mg의 지용성 비타민을 포함하는 것인 용도.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 껍질은 1 내지 15 mg의 β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 용도.
  22. 제18항 내지 제21항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질은 5 내지 15 ㎍의 비타민 D, 0.5 내지 2 mg의 비타민 Bl(티아민), 0.5 내지 3 mg의 비타민 B2(리보플라빈), 0.5 내지 2 mg의 비타민 B6, 5 내지 20 ㎍의 비타민 B12, 400 내지 800 ㎍의 비타민 A, 50 내지 150 ㎍의 비타민 H(비오틴), 1 내지 10 mg의 비타민 E를 포함하는 것인 용도.
  23. 제13항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질은 50 내지 300 mg 범위의 양으로 아세틸살리실산을 포함하는 것인 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 캡슐의 충전 물질은 88.5 mg의 아세틸살리실산을 포함하는 것인 용도.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 10 내지 150 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 55 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 용도.
  27. 제1항 내지 제26항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 위내성 장용 코팅(a gastro-resistant and enteric-soluble coating)으로 코팅되는 것인 용도.
  28. 제1항 내지 제26항에 따른 캡슐의 껍질의 제조를 위한 사이클로덱스트린의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 상기 캡슐의 껍질은 중량 기준으로 0.7% 내지 20%의 사이 클로덱스트린, 중량 기준으로 20% 내지 50%의 젤라틴, 중량 기준으로 1% 내지 25%의 가소제 및 중량 기준으로 20% 내지 50%의 물을 포함하는 것인 용도.
  30. 제29항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이고 중량 기준으로 0.1% 내지 2.5% 범위의 양으로 상기 믹스 내에 포함되는 것인 용도.
  31. 제29항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린이고 중량 기준으로 1% 내지 20% 범위의 양으로 상기 믹스 내에 포함되는 것인 용도.
  32. 충전 물질을 둘러싼 껍질로 구성된 연질 젤라틴 캡슐로서, 상기 껍질은 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하고 상기 충전 물질은 상기 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 복합체를 형성할 수 있는 낮은 수용해도를 갖거나 또는 불수용성인 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 것인 연질 젤라틴 캡슐.
  33. 제32항에 있어서, 상기 껍질은 중량 기준으로 1% 내지 30% 범위의 양으로 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐.
  34. 제33항에 있어서, 5% 내지 30% 범위의 양으로 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐.
  35. 제34항에 있어서, 10% 초과 내지 30% 범위의 양으로 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐.
  36. 제32항 내지 제35항에 있어서, 상기 껍질은 중량 기준으로 35% 내지 50% 범위의 양의 젤라틴, 중량 기준으로 15% 내지 25% 범위의 양의 가소제 및 중량 기준으로 4% 내지 7% 범위의 양의 물을 포함하는 것인 캡슐.
  37. 제32항 내지 제36항에 있어서, 상기 가소제는 폴리히드록시 알코올인 것인 캡슐.
  38. 제37항에 있어서, 상기 가소제는 글리세롤, 소르비톨, 소르비톨/소르비탄 혼합물, 1-2 프로필렌 글리콜, 마크로골 200-600 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 캡슐.
  39. 제32항 내지 제38항에 있어서, 상기 충전 물질은 유성 용매/상에 담긴 상기 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 구성되는 것인 캡슐.
  40. 제39항에 있어서, 상기 유성 용매/상은 대두유, 낙화생유, 해바라기유, 올리브유, 맥아유 및 유채유, 밀랍, 수소화된 코코넛유, 정제 팜유, 글리세릴 모노스테 아레이트(겔레올(geleol)®) 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 캡슐.
  41. 제32항 내지 제40항에 있어서, 상기 활성 성분은 스테로이드 호르몬, 지용성 비타민 및 방향족 고리를 갖는 활성 성분으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 캡슐.
  42. 제41항에 있어서, 상기 방향족 고리를 갖는 활성성분은 비-스테로이드계 항염증제인 것인 캡슐.
  43. 제42항에 있어서, 상기 활성 성분은 프로게스테론, 단일 비타민이거나 또는 다른 비타민과의 혼합물인 지용성 비타민, 및 아셀틸살리실산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 캡슐.
  44. 제43항에 있어서, 10 내지 200 mg 범위의 양으로 프로게스테론을 포함하는 것인 캡슐.
  45. 제44항에 있어서, 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 것인 캡슐.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 껍질은 10 내지 22 mg의 히드록시프로필 -β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐.
  47. 제46항에 있어서, 상기 껍질은 20 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐.
  48. 제43항에 있어서, 0.001 mg 내지 20 mg의 양으로 지용성 비타민을 포함하는 것인 캡슐.
  49. 제48항에 있어서, 상기 충전 물질은 3 내지 20 mg의 지용성 비타민을 포함하는 것인 캡슐.
  50. 제49항에 있어서, 14 mg의 지용성 비타민을 포함하는 것인 캡슐.
  51. 제48항 내지 제50항에 있어서, 5 내지 15 ㎍의 비타민 D, 0.5 내지 2 mg의 비타민 Bl(티아민), 0.5 내지 3 mg의 비타민 B2(리보플라빈), 0.5 내지 2 mg의 비타민 B6, 5 내지 20 ㎍의 비타민 B12, 400 내지 800 ㎍의 비타민 A, 50 내지 150 ㎍의 비타민 H(비오틴), 1 내지 10 mg의 비타민 E를 포함하는 것인 캡슐.
  52. 제43항에 있어서, 50 내지 300 mg 범위의 양으로 아세틸살리실산을 포함하는 것인 캡슐.
  53. 제52항에 있어서, 88.5 mg의 아세틸살리실산을 포함하는 것인 캡슐.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 껍질은 10 내지 150 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐.
  55. 제54항에 있어서, 상기 껍질은 55 mg의 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 것인 캡슐.
  56. 제32항 내지 제55항에 있어서, 상기 껍질은 위내성 장용 코팅으로 코팅되는 것인 캡슐.
  57. 제32항 내지 제56항에 따른 캡슐의 껍질 제조용 믹스.
  58. 제57항에 있어서, 중량 기준으로 0.7% 내지 20%의 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 중량 기준으로 20% 내지 50%의 젤라틴, 중량 기준으로 1% 내지 25%의 가소제 및 중량 기준으로 20 내지 50%의 물을 포함하는 것인 캡슐.
  59. 제58항에 있어서, 상기 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 중량 기준으로 1% 내지 20% 범위의 양으로 상기 믹스 내에 포함되는 것인 캡슐.
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