ES2314708T3 - Composicion antimicrobiana administrble peroralmente. - Google Patents

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Abstract

Una composición antimicrobiana para administración peroral, caracterizada porque contiene un fármaco antibiótico seleccionado del grupo que incluye penicilinas de amplio espectro, cefalosporinas, tetraciclinas, lincosamidas, macrólidos, y lactulosa en la relación de componente activo de 1:1-1:100, oscilando el tamaño medio de partículas de lactulosa de 100 nm a 200 mum.

Description

Composición antimicrobiana administrable peroralmente.
La invención se refiere a la industria médica, química y farmacéutica, en particular a formas preparativas antibióticas.
Las enfermedades contagiosas siempre han planteado la mayor amenaza para la salud de la humanidad.
El descubrimiento e introducción de medicamentos antimicrobianos en la práctica clínica fueron el mayor hito en la historia de la lucha de la humanidad frente a las enfermedades contagiosas. Debido a la elevada eficacia relacionada con el tratamiento de enfermedades contagiosas, a los antibióticos se les llamó al principio "fármacos milagrosos". Durante mucho tiempo nadie prestó la debida atención a los efectos adversos de los antibióticos. Al mismo tiempo, nadie descartó su presencia puesto que los resultados del uso de antibióticos eran tan impresionantes. Sin embargo, el problema de los efectos adversos de los antibióticos adquiere una escala global, y necesita ser resuelto ahora.
El hecho de que los pacientes tratados con antibióticos desarrollen diarreas y colitis asociadas a los antibióticos es uno de los problemas urgentes de la medicina clínica.
La falta de conciencia entre los médicos sobre el problema da como resultado el hecho de que las diarreas en pacientes que reciben una terapia antibacteriana se diagnostican de forma muy frecuente como la "disbacteriosis intestinal", que puede ser justamente un antecedente para la colonización intestinal con microflora potencialmente patógena.
Actualmente, se considera que C. difficile es uno de los factores etiológicos más importantes para el desarrollo de diarreas y colitis. Sin embargo, se pueden asimismo asociar con otras bacterias, por ejemplo Salmonella spp., Clostridium perfringens tipo A, Staphylococcus aureus y quizás Candida fungi.
Los fármacos tales como metronidazol y vancomicina, que son similares por su eficacia clínica, así como también algunos otros antibióticos menos eficaces, son los fármacos antibacterianos clave aplicados en el caso de infección por C. difficile. Desafortunadamente, ninguno de los regímenes etiotrópicos de tratamiento de C. difficile que se usan actualmente puede garantizar la curación del intestino frente a las esporas de Clostridium. A este respecto, las recaídas son bastante probables.
Puesto que la composición anormal de la microflora endógena del intestino es un factor clave para los efectos adversos relacionados con el uso de antibióticos, parece que las recomendaciones para usar biopreparaciones, en particular levaduras no patógenas de Saccharomyces boulardii, son muy prometedoras. Sin embargo, su aplicación no asegura igualmente la no aparición de recaídas.
En la práctica clínica, los antibióticos se usan como formas farmacéuticas diferentes tales como pastillas, cápsulas, disoluciones parenterales, supositorios, jarabes, etc.
La lactosa, así como los alcoholes a base de azúcares, los derivados de celulosa, el almidón y los ácidos alimentarios orgánicos o sus sales, que permiten mejorar las propiedades organolépticas del fármaco, se usan como vehículos tradicionales (patente de la Federación Rusa nº 2202340 C1 publicada el 20 de abril de 2003; patente de la Federación Rusa nº 2085190 C1 publicada el 27 de julio de 1997; patente de la Federación Rusa nº 1805953 A3 publicada el 30 de marzo de 1993).
Actualmente se usan formas perorales de antibióticos como composiciones en gel que comprenden polióxido de etileno y un vehículo hidrófilo (patente de la Federación Rusa nº 2220715 C2 publicada el 10 de abril de 2004, A61K 9/22). La composición está destinada a estabilizar el fármaco en el almacenamiento, pero no resuelve el problema del efecto adverso de los antibióticos.
El documento EP-A-1230918 describe disoluciones acuosas para enteroclisis que contienen, como ingredientes activos, al menos un disacárido no fermentable, preferiblemente lactulosa o lactitol, en combinación con neomicina.
Actualmente está en uso un fármaco combinado antimicrobiano denominado "tetraciclina con nistatina", que contiene tetraciclina -un fármaco antibiótico pluripotencial bacteriostático- y nistatina -un fármaco antifúngico- (M.D. Mashkovsky, Lekarstvennye sredstva, Moscow, Meditsina, vol. 2, p. 255).
La nistatina, añadida a formas farmacéuticas de antibióticos, evita el desarrollo de candidiasis, pero no previene el desarrollo de otros efectos adversos que tienen los mismos.
El objetivo de la invención es desarrollar un fármaco antibiótico en forma aceptable para la administración peroral, que sea muy activo y estable durante el almacenamiento, y que evite los efectos adversos.
El objetivo se logra en forma de una composición antimicrobiana nueva que comprende un fármaco antibiótico seleccionado del grupo de lincosamidas (por ejemplo clindamicina), penicilinas de amplio espectro (por ejemplo ampicilina y amoxicilina), cefalosporinas (por ejemplo cefalexina y cefixima), tetraciclinas (por ejemplo doxiciclina y tetraciclina), macrólidos (por ejemplo eritromicina), y lactulosa, en la relación de 1:(1-100), a la vez que el tamaño medio de las partículas de lactulosa oscila de 100 nm a 200 \mum. Cuando sea aplicable, se añaden excipientes farmacéuticamente aceptables en la composición, de forma que tome una forma aceptable para la administración
peroral.
La forma peroral puede ser un jarabe, suspensión, polvo, pastilla, cápsula o gránulos.
La lactulosa es un disacárido sintético no absorbible (4-O-\beta-D-galactopiranosil-D-fructosa), que es un isómero óptico de la lactosa. La lactulosa, en su forma natural, se puede encontrar sólo en la leche materna, y sólo en pequeñas cantidades. Es notable, en primer lugar, por ser un estimulante poderoso de las funciones vitales de la microflora simbiótica humana, y, en segundo lugar, no se absorbe por la sangre en el estómago e intestinos (no existen los fermentos respectivos), sino que entra en los sitios inhibidos por los lactobacilos y bifidobacterias prácticamente al completo, en los que la absorben en un 90-100% y producen los ácidos láctico y acético. Al mismo tiempo, la reacción del medio del intestino grueso cambia de alcalescente, óptimo para microflora pútrida, a ácida. De este modo, a pesar del hecho de que la molécula de lactulosa comprende restos digeribles de galactosa y de fructosa, el organismo humano no obtiene hidratos de carbono. En su lugar, obtiene productos de su fermentación microbiana, que comprenden principalmente los ácidos láctico, acético, propiónico y butírico. En un medio ácido, los productos del metabolismo de la microflora pútrida (principalmente amoníaco) se disocian en iones, que no son absorbidos por la túnica mucosa del colon. Debido a esto, se evita la intoxicación del cuerpo. Una reducción en el valor del pH en el colon contribuye a detener la descomposición de proteínas.
En 1957, F. Petuely descubrió la acción bífida de la sustancia, y denominó a la lactulosa como "agente bífido". Siendo un sustrato ideal para bifidobacterias y gérmenes productores de lactato, la lactulosa modifica la composición de la microflora aumentando el número de bifidobacterias y lactobacilos. Además, se observó una reducción sustancial en el número de fusobacterias, bacterias de Clostridium, y de bacteroides, que es una medida de los microbios potencialmente patógenos. La lactulosa descontamina a portadores crónicos de Salmonella.
Como es conocido, seleccionando una combinación equilibrada de fármacos, así como también sustancias secundarias -excipientes-, en un número de casos es posible mejorar su acción terapéutica, cambiar sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas, y reducir su toxicidad. Sin embargo, tales combinaciones pueden provocar igualmente un efecto opuesto. Una combinación no razonable conduce a la reducción, distorsión o pérdida absoluta del efecto farmacéutico de remedio. Esto puede ocurrir principalmente debido a los fenómenos de formación, absorción o descomposición de complejos, que puede cambiar abruptamente la velocidad y grado de la ingesta de las sustancias.
Además de los efectos adversos mencionados anteriormente, inherentes a los fármacos antibióticos, su inestabilidad representa así mismo un problema.
Apareció más bien inesperadamente que cuando se usan las combinaciones de antibióticos y lactulosa mencionadas anteriormente en una cierta proporción, y si el polvo de esta última se pretritura hasta el tamaño de 100 nm-200 \mum, es posible obtener formas estables. Al mismo tiempo, se evita y/o normaliza la flora anormal del intestino, y, en consecuencia, se evitan los trastornos asociados con los antibióticos.
Se esperaba que las propiedades absorbentes de la lactulosa ralentizaran o disminuyeran la eficacia de los antibióticos. Sin embargo, los estudios mostraron que la sustancia en dicha combinación demuestra ser muy eficaz.
Los antibióticos, así como la mayoría de las sustancias farmacéuticas, no son capaces de dar peletes mediante la formación directa de peletes, y requieren la introducción de agentes secundarios. Al mismo tiempo, la tecnología de la granulación en húmedo a menudo da como resultado la descomposición de los fármacos y la reducción de su actividad. La lactulosa permite excluir esta etapa del proceso de formación de peletes. Además, no son necesarias grandes cantidades de sustancias secundarias, debido a que la lactulosa es un buen excipiente por sí misma.
Las malas características organolépticas son otro problema relacionado con la producción de formas preparativas de antibióticos. La adición de lactulosa permite mejorar el sabor de las composiciones.
Los antibióticos forman parte de las composiciones en dosis generalmente aceptadas y terapéuticamente
eficaces.
Si es necesario, se pueden añadir diferentes excipientes, por ejemplo aromatizantes, sustancias saborizantes, colorantes, ácidos orgánicos aceptables, almidón y sus derivados, PVP, celulosa microcristalina o derivados de celulosa, manitol, estearatos, talco, etc.
La viabilidad de la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos:
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 1 Jarabe
\bullet Cefalexina 1,5 g
\bullet Lactulosa 30 g
\bullet Lactosa 10 g
\bullet Galactosa 30 g
\bullet Ácido cítrico 1 g
\bullet Aromatizante de fresa 1 g
\bullet Agua hasta 100 ml
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
\bullet Pastillas 0,5 g
\bullet Ampicilina 50 mg
\bullet Lactulosa (100 \mum) 250 mg
\bullet Celulosa microcristalina 95 mg
\bullet Almidón 100 mg
\bullet Estearato de magnesio 5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Pastillas recubiertas de película Núcleo
\bullet Tetraciclina 100 mg
\bullet Lactulosa (200 \mum) 100 mg
\bullet Almidón 44 mg
\bullet Talco 2 mg
\bullet Estearato de magnesio 4 mg
La película consta de oxipropilmetilcelulosa, PEG 6000 y dióxido de titanio en la relación de 6,5:1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Cápsulas de gelatina que contienen polvo
\bullet Clindamicina 150 mg
\bullet Lactulosa (100 nm) 450 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Suspensión peroral
\bullet Sal sódica de fenoximetilpenicilina 1,2 g
\bullet Lactulosa (200 \mum) 3,6 g
\bullet Agua hasta 100 ml
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Cápsulas de gelatina
\bullet Sal sódica de oxacilina 250 mg
\bullet Lactulosa (100 mkm) 250 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Gránulos en sobrecitos
\bullet Cefaclor 125 mg
\bullet Lactulosa (100 \mum) 12,5 g
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Pastillas
\bullet Eritromicina 100 mg
\bullet Almidón 37,5 mg
\bullet Celulosa microcristalina 10 mg
\bullet Lactulosa (100 \mum) 100 mg
\bullet Estearato de calcio 2,5 mg
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Se llevaron a cabo ensayos experimentales comparativos del efecto de la administración peroral de antibióticos y una composición antibacteriana que comprende un antibiótico y lactulosa sobre organismos intestinales y sobre el estado del hígado en ratones CBA.
Se usaron modelos de patología experimental provocada por la administración peroral de ampicilina y tetraciclina en grandes dosis.
Un ciclo de diez días de administración peroral de ampicilina, en la dosis de 350 mg/kg, redujo los contenidos de bifidobacterias en el tubo digestivo de ratones hasta cierto grado.
Cuando se usó la composición antimicrobiana mencionada anteriormente, que comprende ampicilina y lactulosa según el Ejemplo 2, se observó el efecto evidente de bífido (por 4-5 lg mayor que en animales intactos).
La ampicilina también inhibió sustancialmente el crecimiento de lactobacilos (unas 100 veces). Por el contrario, la administración de la composición según el Ejemplo 2 evitó la reducción del número de lactobacilos. Este número fue mayor por 3 lg que aquél en los ratones que recibieron solamente un antibiótico, y fue ligeramente mayor que en el grupo del control.
Un ciclo de diez días de administración peroral de tetraciclina, en la dosis de 750 mg/kg redujo los contenidos de bifidobacterias en el intestino grueso.
La adición de la composición antimicrobiana que contiene tetraciclina y lactulosa según el Ejemplo 3 evitó la inhibición de la bifidoflora, ya que el número de bifidobacterias fue incluso mayor que aquél en el inicio (por 2 lg).
Un ciclo de diez días de administración peroral de las composiciones antimicrobianas según el Ejemplo 2 y el Ejemplo 3 normalizó la morfología de la túnica mucosa tanto del intestino delgado como del intestino grueso, y evitó la hepatitis inducida por fármacos tóxicos.
Se obtuvieron resultados similares durante un estudio de composiciones que contienen clindamicina y lactulosa según el Ejemplo 4, eritromicina y lactulosa según el Ejemplo 8, y cefalexina y lactulosa según el Ejemplo 1.
Ejemplo 10 Estudio experimental de la actividad biológica
La actividad antimicrobiológica se estudió mediante el método de la dilución sucesiva en el medio nutriente líquido - caldo de extracto de ternera. Para los experimentos, se usó el cultivo de ensayo en agar diario de Staphylococcus aureus. El caldo, en un volumen de 1 ml, se vertió en 10 tubos estériles, se añadió 1 ml de la suspensión según el Ejemplo 5, se puso otro ml en otro tubo, etc. Las diluciones con la suspensión comercial se prepararon mediante el mismo método. La mezcla microbiana suspendida se colocó en todos los tubos con los tubos con antibiótico y con el control, se mantuvo en un termostato a 37ºC durante un día, y después los tubos con inhibición evidente del crecimiento microbiano se muestrearon. El estudio mostró que se obtuvieron resultados similares tanto para la mezcla mencionada anteriormente como para aquella que se está usando actualmente: la actividad ascendió a 0,1-0,2 mkg/ml. De este modo, la adición de lactulosa no reduce la actividad antibiótica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
También se estudió el efecto terapéutico de los fármacos en un grupo de pacientes con infecciones entéricas agudas.
Las dosis perorales de ampicilina y nistatina se administraron a los pacientes basándose en el esquema generalmente aceptado. Su estado mejoró, y sus heces fueron normales en el Día 9-Día 10 del tratamiento. A otro grupo de pacientes se le prescribió el fármaco según el Ejemplo 2. Su estado mejoró en el Día 3, y sus heces fueron normales en el Día 4-Día 5.
El estudio microbiológico de la microflora intestinal mostró la presencia de Escherichia coli (lac-) en el primer grupo de estudio en el Día 10; los pacientes del segundo grupo demostraron resultados negativos para la flora potencialmente patógena en el Día 5 del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Estudio de la estabilidad del fármaco
La estabilidad del fármaco se estudió basándose en modelos de envejecimiento acelerado a la temperatura de 37ºC. Las muestras se tomaron cada 10 días.
Como Control 1, se usó la muestra cuando no se trituró la lactulosa. Como Control 2, se usó el fármaco libre de lactulosa. La estabilidad se evaluó basándose en el cambio de la actividad inhibidora mínima relacionada con la cepa estándar de Staphylococcus aureus.
En la Tabla 1 se dan los resultados.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
1
TABLA 1 (continuación)
2
De este modo, las composiciones antibacterianas perorales sugeridas evitan los efectos adversos de los fármacos antibióticos.
Las composiciones para la administración peroral sugeridas en esta invención son formas estables y eficaces que apenas tienen ningún efecto adverso. Las pastillas, polvos y cápsulas, así como los jarabes que contienen la composición farmacéutica sugerida, se pueden recomendar para la aplicación clínica a gran escala.

Claims (8)

1. Una composición antimicrobiana para administración peroral, caracterizada porque contiene un fármaco antibiótico seleccionado del grupo que incluye penicilinas de amplio espectro, cefalosporinas, tetraciclinas, lincosamidas, macrólidos, y lactulosa en la relación de componente activo de 1:1-1:100, oscilando el tamaño medio de partículas de lactulosa de 100 nm a 200 \mum.
2. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 2, caracterizada porque se obtiene en forma de una pastilla.
4. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 2, caracterizada porque se obtiene en forma de un polvo.
5. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 2, caracterizada porque se obtiene en forma de una cápsula.
6. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 2, caracterizada porque se obtiene en forma de un gránulo.
7. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 2, caracterizada porque se obtiene en forma de un jarabe.
8. Una composición antimicrobiana según la reivindicación 2, caracterizada porque se obtiene en forma de una suspensión.
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