ES2313334T3 - Procedimientos para mimimizar las impurezas de tiomida. - Google Patents

Procedimientos para mimimizar las impurezas de tiomida. Download PDF

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ES2313334T3 ES05738187T ES05738187T ES2313334T3 ES 2313334 T3 ES2313334 T3 ES 2313334T3 ES 05738187 T ES05738187 T ES 05738187T ES 05738187 T ES05738187 T ES 05738187T ES 2313334 T3 ES2313334 T3 ES 2313334T3
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Abstract

Procedimiento para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida durante la tionación de un compuesto de carbonilo que comprende un grupo nitrilo, que comprende llevar a cabo dicha tionación en presencia de un agente de señuelo que comprende un grupo nitrilo.

Description

Procedimientos para minimizar las impurezas de tioamida.
Antecedentes de la invención
Los moduladores del receptor de progesterona pueden prepararse por tionación de compuestos de carbonilo. La tionación de las benzoxazin-2-onas utilizando 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-dfosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) o pentasulfuro de fósforo es conocida (Patente U.S. n.º 6.436.929). Ver el Esquema 1.
Esquema 1
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
Dichos compuestos son útiles para la anticoncepción, la terapia hormonal sustitutiva, la sincronización del período de celo, y para el tratamiento de trastornos que incluyen neoplasias hormonales, adenocarcinomas y carcinomas.
Sin embargo, ciertas impurezas que se forman durante la tionación son difíciles de eliminar. Es necesario encontrar procedimientos en la técnica para reducir o eliminar la formación de impurezas.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida.
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida utilizando un agente de señuelo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida durante la tionación de un compuesto de carbonilo que comprende un grupo nitrilo.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para la prevención de la formación de impurezas de tioamida de la estructura siguiente, en la que Y, R^{7}-R^{9} se definen a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
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En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para prevenir la formación de impurezas de tioamida de la estructura siguiente, en la que R^{1}, R^{7} y R^{8} se definen a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para prevenir la formación de impurezas de tioamida de la siguiente estructura, en la que R^{1}-R^{5} se definen más adelante:
4
En otro aspecto la invención proporciona la utilización de un agente de señuelo que contiene un grupo nitrilo, en un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:
5
en el que:
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
o R^{2} y R^{3} están fusionados formando un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-;
n es 1 a 5;
p es 1 a 4;
q es 1 a 4;
R^{4} es H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, o alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido;
R^{5} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{6} es H o alquilo C_{1} a C_{6};
X es O, S, o está ausente;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
en el que el procedimiento comprende hacer reaccionar un agente de tionación con un compuesto de carbonilo que presenta la fórmula
6
en la que R^{1}-R^{6}, n, p, q, y X son como se ha definido anteriormente;
en la que el agente de señuelo previene o reduce la tionación de uno o más grupos nitrilos presentes en el compuesto de carbonilo.
El agente de tionación puede seleccionarse de entre el grupo constituido por sulfuro de hidrógeno, reactivo de Lawesson, pentasulfuro de fósforo, y dietilditiofosfato.
El agente de señuelo puede ser un aril-nitrilo seleccionado de entre el grupo constituido por benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-etoxibenzonitrilo, p-metoxibenzonitrilo, o-nitrobenzonitrilo, p-acetilbenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, p-fluorobenzonitrilo, y 1,3-dicianobenceno.
Alternativamente, el agente de señuelo puede ser un heteroaril-nitrilo seleccionado de entre el grupo constituido por N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, 2-tiofenocarbonitrilo, 2-cianopiridina, 3-cianopiridina y 4-cianopiridina.
Alternativamente, el agente de señuelo puede ser un nitrilo alifático seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, cloroacetonitrilo, tricloroacetonitrilo y malononitrilo.
En una forma de realización, la relación molar de dicho agente de señuelo a dicho compuesto de carbonilo es superior a 1:1.
En otra forma de realización, la reacción de tionación puede realizarse en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, cloruro de metileno, y tolueno.
Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen con mayor detalle en la descripción detallada siguiente de las formas de realización de la misma.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona procedimientos para reducir al mínimo la formación de compuestos de tioamida utilizando agentes de señuelo. Específicamente, la presente invención proporciona procedimientos para añadir agentes de señuelo con el objeto de evitar reacciones secundarias no deseadas.
I. Definiciones
El término "alquilo" se utiliza en la presente memoria para hacer referencia a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" se utiliza en la presente memoria para hacer referencia a grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono, y que contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Preferentemente, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o 2 enlaces dobles carbono-carbono, y que tiene 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El término grupo "alquinilo" se utiliza en la presente memoria para hacer referencia a grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tienen 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Preferentemente, el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o 2 enlaces triples carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se utiliza en la presente memoria para hacer referencia a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente, que tiene estructura cíclica y que tiene aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, y preferentemente aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono.
Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido" y "cicloalquilo sustituido" se refieren a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o distintos, incluidos, sin limitarse a los mismos, halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, arilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio, y dichos grupos están opcionalmente sustituidos. Estos sustituyentes puede estar unidos a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, a condición de que el enlace constituya un radical químico estable.
El término "arilo", tal como se utiliza en la presente memoria, como grupo o parte de un grupo, se refiere a un sistema aromático que puede incluir un único anillo o múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados entre sí, en los que por lo menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado, que tiene, por ejemplo, 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden incluir, sin limitarse a los mismos, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo y carbazolilo.
El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que está sustituido con uno o más sustituyentes, que puede ser iguales o distintos, que incluyen halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo y ariltio, y dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferentemente, un grupo arilo sustituido está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes.
\newpage
El término "heterocíclico" o "heteroarilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere un anillo estable heterocíclico monocíclico o multicíclico de 4 a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. El anillo heterocíclico tiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos que incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el anillo heterocíclico tiene 1 hasta aproximadamente 4 heteroátomos en la cadena principal del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o de azufre en la cadena principal del anillo, los átomos de nitrógeno o de azufre pueden estar oxidados. El término "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los que un anillo heterocíclico está fusionado con un anillo arilo, por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono. El anillo heterocíclico puede estar unido al anillo arilo por medio del heteroátomo o del átomo de carbono, a condición de que la estructura de anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable.
Se conocen diversos grupos heterocíclicos o heteroarilos en la técnica, que incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mixtos, anillos fusionados que contienen heteroátomos, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contiene nitrógeno incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, acepinilo, triazinilo, pirrolidinilo y acepinilo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de tienilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomos mixtos incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo-sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo y diacepinilo. Los anillos fusionados que contienen heteroátomos incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benazazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquino-
linilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, acridinilo y purinilo.
El término "heterocíclico sustituido" o "heteroarilo sustituido" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o distintos, incluidos halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo y ariltio, y dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferentemente, un grupo heterocíclico sustituido está sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo O(alquilo) en el que el punto de enlace se establece con el átomo de oxígeno, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido.
El término "ariloxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo O(arilo) en el que el punto de enlace se establece con el átomo de oxígeno, y el grupo arilo está opcionalmente sustituido.
El término "alquiloxi" incluye hidroxialquilos y, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo alquil-OH, en el que el punto de enlace se establece con el grupo alquilo.
El término "ariltio", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo S(arilo) en el que el punto de enlace se establece con el átomo de azufre, y el grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido.
El término "alquilcarbonilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo C(O)(alquilo) en el que el punto de enlace se establece con el átomo de carbono del radical carbonilo, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido.
El término "alquilcarboxi", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo C(O)O(alquilo), en el que el punto de enlace se establece con el átomo de carbono del radical carboxi, y el grupo alquilo está opcionalmente sustituido.
El término "aminoalquilo" incluye alquilamino y, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias en las que el punto de enlace se establece con el átomo de nitrógeno y los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser iguales o distintos.
El término "tioalcoxi" o "tioalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo S(alquilo), en el que el punto de enlace se establece con el átomo de azufre y el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido.
El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a los grupos Cl, Br, F o I.
El término "amida", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo C(O)NH_{2}, en el que el punto de enlace se establece con el átomo de carbono. De forma similar, el término "tioamida", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo C(S)NH_{2}.
El término "nitrilo" o "ciano", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo CN.
El término "cetona", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo C(O) en el que los puntos de enlace se establecen con los átomos de carbono. De modo similar, el término "aldehído", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo C(O)H, en el que el punto de enlace se establece con el átomo de carbono.
El término "lactona", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo que tiene un radical éster en la cadena principal del anillo. El anillo de lactona puede estar opcionalmente sustituido con cualquier sustituyente que forme un enlace estable con el anillo.
Los términos "carbamato" y "uretano" se utilizan en la presente memoria de modo intercambiable para hacer referencia a un grupo N-C(O)O, en el que los puntos de enlace se establecen con el átomo de nitrógeno y el átomo de oxígeno.
El término "carbonato" se utiliza en la presente memoria para hacer referencia a un grupo O-C(O)-O.
El término "enona" se utiliza en la presente memoria para hacer referencia a una molécula que contiene un grupo alqueno, es decir: -C=C-, y un grupo cetona. Preferentemente, la enona es C=C-C(O), en la que los puntos de enlace se establecen con el átomo de carbono del grupo alqueno y el átomo de carbono del grupo carbonilo.
El término "enaminona" se utiliza en la presente memoria para hacer referencia a una molécula que contienen el grupo N-C=C-C(O), en el que los puntos de enlace se establecen con el átomo de carbono del grupo alqueno y el átomo de carbono del grupo carbonilo.
El término "purificado" o "puro", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 10% de impurezas. Preferentemente, el término "purificado" o "puro" se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 5% de impurezas, menos de aproximadamente 2% de impurezas, y lo más preferible es que contenga menos de aproximadamente 1% de impurezas. El término "purificado" o "puro" también puede referirse a un compuesto que contiene aproximadamente 0% de impurezas. En una forma de realización, la impureza es una tioamida.
II. Agente de señuelo
Se proporcionan procedimientos para prevenir o reducir al mínimo la formación de impurezas tales como tioamidas. Preferentemente, la presente invención proporciona procedimientos para prevenir o reducir al mínimo la formación de impurezas de tioamida durante las tionaciones de compuestos de carbonilo que contienen grupo nitrilos. El procedimiento utiliza un agente de señuelo que contiene un grupo nitrilo. Véase el Esquema 2.
Esquema 2
7
Sin limitarse a la teoría, los inventores han conjeturado que las impurezas de tioamida se forman por adición de sulfuro de hidrógeno (H_{2}S), un producto secundario de H_{2}S, o un producto secundario de ditiafosfetano tal como un producto secundario del reactivo de Lawesson, entre otros, a un radical nitrilo. Véase el Esquema 3. Por consiguiente, los inventores han comprobado que es ventajosa la adición de un agente de señuelo a la mezcla de reacción que previene o reduce al mínimo la formación de la impureza de tioamida.
Esquema 3
8
El agente de señuelo utilizado en la presente invención compite con el sustituyente nitrilo del compuesto de carbonilo durante la tionación. En una forma de realización, el agente de señuelo compite con el sustituyente nitrilo para la reacción con H_{2}S, un producto secundario de H_{2}S formado durante la reacción, o un producto secundario del reactivo de Lawesson formado durante la tionación de un compuesto de carbonilo que tiene un compuesto nitrilo enlazado. Sin embargo, el agente de señuelo reacciona preferentemente sólo de forma mínima, o no reacciona con el agente real de tionación.
El término "agente de señuelo" tal como se utiliza en la presente memoria se distingue de los "eliminadores", "agentes de captura" o "agentes de limpieza". Como es conocido por los expertos en la materia, los eliminadores, agentes de captura, o reactivos de limpieza, se utilizan para eliminar el exceso de reactivos, productos u otras impurezas formadas. Por ejemplo, el H_{2}S puede eliminarse con acetato de plomo, capturarse con tamices moleculares, o limpiarse con agua. Sin embargo, un agente de señuelo se añade de forma intencionada para redirigir cualquier reacción secundaria, y se trata de un reactivo que se sacrifica para proteger el producto de forma que no constituya una fuente de contaminantes.
El experto en la materia podrá seleccionar fácilmente un agente de señuelo adecuado en función de las condiciones de la reacción, el coste del agente de señuelo, la reactividad del agente de señuelo, la reactividad del compuesto de carbonilo, y la reactividad del grupo carbonilo del compuesto de carbonilo. Preferentemente, el agente de señuelo tiene una estructura similar a la del grupo nitrilo del compuesto de carbonilo.
Los sustituyentes atractores de electrones unidos al agente de señuelo pueden aumentar la reactividad del agente de señuelo y, específicamente, la reactividad de un grupo nitrilo del agente de señuelo. Preferentemente, el sustituyente atractor de electrones incluye un halógeno, y más preferentemente cloro. Preferentemente, el agente de señuelo es cloroacetonitrilo (ClCH_{2}CN), tricloroacetonitrilo, o 1,3-dicianobenceno.
En una forma de realización, el compuesto de carbonilo contiene un grupo carbonilo muy reactivo y un grupo nitrilo menos reactivo, de modo que el grupo carbonilo reacciona fácilmente con el compuesto de tionación. En este caso puede utilizarse un agente de señuelo menos reactivo durante la reacción de tionación para prevenir la formación de la impureza de tioamida. Sin embargo, pueden utilizarse agentes de señuelo más reactivos con compuestos de carbonilo reactivos. Típicamente, se utiliza acetonitrilo si el grupo carbonilo del compuesto de carbonilo reacciona fácilmente con el agente de tionación.
En otra forma de realización, el compuesto de carbonilo contiene un grupo carbonilo reactivo y un grupo nitrilo reactivo. En este caso puede utilizarse un agente de señuelo de reactividad moderada durante la reacción de tionación para prevenir la formación de la impureza de tioamida. Típicamente, pueden utilizarse agentes de señuelo de reactividad moderada tales como benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, 1,3-dicianobenceno, 3- y 4-cianopiridinas y malononitrilo.
En otra forma de realización, el compuesto que contiene carbono contiene un grupo carbonilo menos reactivo y un nitrilo muy reactivo. En este caso puede utilizarse un agente de señuelo muy reactivo durante la reacción de tionación para prevenir la formación de la impureza de tioamida. Típicamente, pueden utilizarse agentes de señuelo muy reactivos tales como N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, 2-tiofeno-carbonitrilo, 2-cianopiridina, cloroacetonitrilo y tricloroacetonitrilo.
Los ejemplos de agentes de señuelo que pueden utilizarse según la presente invención incluyen, sin limitación, aril-nitrilos que incluyen benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-etoxibenzonitrilo, p-metoxibenzonitrilo, o-nitrobenzonitrilo, p-acetilbenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, p-fluorobenzonitrilo, y 1,3-dicianobenceno; nitrilos alifáticos tales como acetonitrilo (CH_{3}CN), propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, cloroacetonitrilo, tricloroacetonitrilo y malononitrilo; un compuesto de nitrilo que tiene uno o más sustituyentes atractores de electrones; o heteroaril-nitrilos que incluyen N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, 2-tiofenocarbonitrilo, y 2-cianopiridina. Sin embargo, aunque pueden utilizarse algunos agentes de señuelo, el coste puede ser prohibitivo para dicha utilización. Por ejemplo, el CH_{3}CN es un reactivo habitual, barato, de bajo punto de ebullición, que tiene el doble de moles de grupos nitrilo en comparación con el N-metil-2-pirrolcarbonitrilo. Además, mientras que el 2-tiofenocarbonitrilo es dos veces más reactivo que el benzonitrilo, es considerablemente más caro. Resulta más preferido que el agente de señuelo presente una estructura similar a la del N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, y que sea acetonitrilo o 2-tiofenocarbonitrilo.
Típicamente, se añade un exceso molar del agente de señuelo a la mezcla de reacción, en la que la mezcla de reacción contiene un compuesto que tiene un radical nitrilo, es decir: los moles del agente de señuelo son mayores que los moles del compuesto de nitrilo. Sin embargo, también puede utilizarse una relación de menos de 1:1 del agente de señuelo al compuesto que tiene un radical nitrilo, es decir: los moles del agente de señuelo son menos que los moles del compuesto de nitrilo. En una forma de realización, se utiliza un exceso molar de más de aproximadamente 10 del agente de señuelo. En otra forma de realización se utiliza un exceso molar de más de aproximadamente 20; en otra realización se utiliza un exceso molar de más de aproximadamente 40; y en otra realización adicional se utiliza un exceso molar de más de 100 del agente de señuelo. En una forma de realización, el agente de señuelo puede utilizarse como disolvente. El experto en la materia podrá determinar fácilmente la cantidad de agente de señuelo necesaria en función de la reacción que se va a realizar, los reactivos utilizados y la reactividad del agente de señuelo.
III. Procedimiento de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona procedimientos para prevenir o reducir al mínimo la formación de impurezas de tioamida. Típicamente, las impurezas de tioamida formadas según la presente invención incluyen grupos tioamida unidos a cualquier parte de la cadena principal de la molécula de tioamida.
En una forma de realización, la impureza de tioamida contiene un grupo tioamida que presente la estructura:
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En otra forma de realización, la impureza de tioamida presenta la estructura:
10
en la que Y es O o S; R^{7} es H, NH_{2}, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, C(O)R^{10}, C(S)R^{10}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R^{8} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R^{7} y R^{8} están fusionados formando: (i) un anillo carbonado saturado de 4 a 8 miembros; (ii) un anillo carbonado insaturado de 4 a 8 miembros; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S; en el que los anillos (i)-(iii) están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, y aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido; R^{9} está ausente, o es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R^{10} se selecciona de entre H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, NH_{2}, NHR^{11}, y N(R^{11})_{2}; y R^{11} se selecciona de entre H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, y NH_{2}.
En otra forma de realización, la impureza de tioamida tiene la estructura:
11
o una combinación de las mismas,
en la que R^{7} es H, NH_{2}, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, C(O)R^{10}, C(S)R^{10}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R^{8} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R^{7} y R^{8} están fusionados formando: (i) un anillo carbonado saturado de 4 a 8 miembros; (ii) un anillo carbonado insaturado de 4 a 8 miembros; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N y S; en el que los anillos (i)-(iii) están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, y aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido; R^{9} está ausente, o es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R^{10} se selecciona a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, NH_{2}, NHR^{11}, y N(R^{11})_{2}; y R^{11} se selecciona a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, y NH_{2}.
En otra forma de realización adicional, la impureza de tioamida contiene un grupo tioamida que está unido a un anillo pirrol o a un sustituyente de un anillo pirrol. Por tanto, la impureza de tioamida puede tener el siguiente sustituyente de tioamida, en el que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
12
En otra forma de realización, la impureza de tioamida presenta la estructura:
13
en la que R^{1} se selecciona de entre alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido; y R^{7} y R^{8} se han definido anteriormente.
En otra forma de realización adicional, la impureza de tioamida presenta la estructura:
14
en la que R^{1} se selecciona de entre alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido; R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido; o R^{2} y R^{3} están fusionados formando un anillo que incluye -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-, n es 1, 2, 3, 4, o 5, p es 1, 2, 3, o 4, y q es 1, 2, 3, o 4; R^{4} se selecciona a partir de H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, o alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido; R^{5} se selecciona de entre H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido; R^{6} se selecciona a partir de H o alquilo C_{1} a C_{6}; Q se selecciona a partir de O o S; y X está ausente o se selecciona de entre O o S.
En otra forma de realización adicional, la impureza de tioamida presente a la estructura:
15
en la que R^{1}-R^{5}, X, y Q se han definido anteriormente.
El compuesto de carbonilo que contiene un grupo nitrilo utilizado en la presente invención contiene por lo menos un grupo carbonilo y por lo menos un grupo nitrilo. La presente invención también proporciona compuestos de carbonilo que tienen más de 1 grupo carbonilo, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, o 5 o más grupos carbonilo, más de 1 grupo nitrilo, por ejemplo, 2, 3, 4, o 5 o más grupos nitrilo, o una combinación de los mismos.
En una forma de realización, el compuesto de carbonilo presenta la estructura:
16
en la que R^{7} es H, NH_{2}, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, C(O)R^{10}, C(S)R^{10}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R^{8} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R^{7} y R^{8} están fusionados formando: (i) un anillo carbonado saturado de 4 a 8 miembros; (ii) un anillo carbonado insaturado de 4 a 8 miembros; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S; en el que los anillos (i)-(iii) están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, y aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido; R^{9} está ausente, o es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R^{10} se selecciona de entre H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, NH_{2}, NHR^{11}, y N(R^{11})_{2}; y R^{11} se selecciona a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, y NH_{2}.
En otra forma de realización, el compuesto de carbonilo presenta la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
17
en la que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido; R^{7} y R^{8} se han definido anteriormente.
En otra forma de realización adicional, el compuesto de carbonilo presenta la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
18
en la que R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido; R^{2} y R^{3} son, independientemente, H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido; o R^{2} y R^{3} están fusionados formando un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-; n es 1 a 5; p es 1 a 4; q es 1 a 4; R^{4} es H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, o alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido; R^{5} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido; R^{6} es H o alquilo C_{1} a C_{6}; X es O, S, o está ausente; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
En otra forma de realización adicional, el compuesto de carbonilo presenta la estructura:
19
en la que R^{1}-R^{5} y X se han definido anteriormente.
Típicamente, el agente de señuelo se utiliza en presencia de un disolvente. El experto en la materia podrá seleccionar fácilmente un disolvente adecuado para su utilización con el agente de señuelo en función del resto de los reactivos utilizados y de las condiciones de reacción, entre otros factores. Preferentemente, el disolvente no reacciona con ninguno de los reactivos utilizados en la reacción y no contiene ningún peróxido. En una forma de realización, el disolvente incluye tetrahidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), tolueno, y cloruro de metileno, entre otros.
El agente de señuelo puede utilizarse a cualquier temperatura que facilite la reacción, y dicho valor puede ser fácilmente determinado por el experto en la materia. Preferentemente, el agente de señuelo se utiliza por lo menos a temperatura ambiente, y más preferentemente en el punto de ebullición del disolvente.
Cuando el agente de señuelo se utiliza en una reacción de tionación, la reacción se llevó a cabo utilizando un agente de tionación. Son conocidos en la técnica varios agentes de tionación que sustituyen átomos de O con átomos de S, e incluyen, sin limitación, pentasulfuro de fósforo (P_{4}S_{10}), sulfuro de hidrógeno, reactivo de Lawesson, y dialquilditiofosfatos tales como dietilditiofosfato (véase, Phosphorous and Sulfur 1985, 25, 297). Véase el
Esquema 4.
Esquema 4
20
Preferentemente, el agente de tionación no reacciona con el reactivo de señuelo. La tionación también puede realizarse con los productos secundarios de tionación formados por los agentes durante la reacción, e incluyen:
21
En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para prevenir o reducir al mínimo la formación de impurezas de tioamida durante la tionación de un compuesto de nitrilo que contiene un grupo carbonilo, que incluye realizar la tionación en presencia de un agente de señuelo que presenta un grupo nitrilo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un producto preparado por el procedimiento de la presente invención.
Los compuestos resultantes de la presente invención pueden formularse en un excipiente compatible con los medios fisiológicos, y utilizarse como moduladores del PR como se describe en las patentes US nº 6.509.334, nº 6.391.907, nº 6.417.214, y nº 6.407.101, que se incorporan a la presente memoria como referencia. La invención proporciona además kits que comprenden el producto.
Ejemplos Ejemplo 1 Reactividad de los agentes de señuelo
Se hizo reaccionar un milimol de los agentes de señuelo con nitrilos aromáticos presentados en la Tabla 1 en condiciones de reflujo con el agente de tionación ditiofosfato de dietilo (0,2 ml) en THF húmedo (6 ml), para dar lugar a las respectivas tioamidas.
TABLA 1
22
Este ejemplo demuestra que el 2-tiofenocarbonitrilo era el más reactivo con el agente de tionación.
Ejemplo 2 Utilización de un agente de señuelo durante la tionación
Se utilizó acetonitrilo (21 kg, 512 moles) como agente de señuelo en una reacción de tionación de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (34 kg, 126 mol), es decir, una relación molar de 4:1, utilizando reactivo de Lawesson (28,3 kg, 70 mol) en DME (505 kg) en condiciones de reflujo, para dar lugar a 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (26,7 kg; rendimiento del 74%).
La mezcla de reacción cruda de 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo contenía sólo aproximadamente 2,6% de impureza de 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-benzoxazina)-1-metil-pirrol-2-tioamida. Tras la recristalización, el producto purificado de 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-benzoxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo tenía una pureza de aproximadamente 99,90%.
Cuando la reacción se llevó a cabo en ausencia del agente de señuelo, la impureza de tioamida estaba presente a aproximadamente 11 hasta aproximadamente 12%.
Ejemplo 3 Competición entre 2-tiofenocarbonitrilo y alquil-nitrilos
Se hizo reaccionar 2-tiofenocarbonitrilo (1 mmol) en condiciones de reflujo con ditiofosfato de dietilo (200 \mul) en THF húmedo (6 ml) y en presencia de los nitrilos alifáticos (1 mmol) presentados en la Tabla 2. A continuación se midió la conversión de la amida, no deseada, del ácido tiofeno-2-carbotioico.
TABLA 2
23
Este ejemplo demuestra que la conversión de un nitrilo reactivo, tal como 2-tiofeno-carbonitrilo, en la impureza de tioamida es elevada cuando no se utiliza agente de señuelo. Sin embargo, la conversión en la impureza de tioamida disminuye cuando se utilizan agentes de señuelo.
Ejemplo 4 Competición entre 2-tiofenocarbonitrilo y acetonitrilo
Se hizo reaccionar 2-tiofenocarbonitrilo (1 mmol) en condiciones de reflujo con ditiofosfato de dietilo (200 \mul) en THF húmedo y acetonitrilo utilizando los equivalentes molares presentados en la Tabla 3. A continuación se midió la conversión de la amida, no deseada, del ácido tiofeno-2-carbotioico.
TABLA 3
24
Este ejemplo demuestra que la conversión en la impureza de tioamida disminuía cuando se aumentaba la cantidad de acetonitrilo.
Ejemplo 5 Efecto del acetonitrilo en la formación de impurezas de tioamida
Se hizo reaccionar el nitrilo presentado en la Tabla 4 en condiciones de reflujo con ditiofosfato de dietilo (200 \mul) en THF húmedo (5 ml) y acetonitrilo (1 ml = 20 equivalentes molares). El grupo testigo contenía 6 ml de THF sin acetonitrilo. Después de 5 horas a 66ºC, la mezcla se sometieron a análisis por CG/EM para detectar la presencia de la impureza de tioamida.
TABLA 4
25
Este ejemplo demuestra que la conversión en la impureza de tioamida estaba suprimida en las muestras que contenían acetonitrilo. Además, las muestras que contenían acetonitrilo y p-metoxibenzonitrilo presentaban una muy escasa conversión en la impureza de tioamida.
Ejemplo 6 Utilización de un agente de señuelo durante la tionación
En un matraz de 2 l se introdujo 1,2-dimetoxietano (2,1 l) y 5-(espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'-oxo-5'-il)-1H-pirrol-1-metil-2-carbonitrilo (150 g, 0,49 moles), seguido por el reactivo de Lawesson (119 g, 0,295 moles) y acetonitrilo (0,3 l, 5,75 moles), es decir, una relación molar de 12:1 del agente de señuelo al compuesto de nitrilo. La suspensión se calentó hasta reflujo y se mantuvo durante 1 hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (2,51 l) a la suspensión a una velocidad suficiente para mantener la temperatura por debajo de 30ºC. El precipitado de color amarillo verdoso se filtró en un embudo fritado. El sólido se transfirió de nuevo al matraz de reacción y se formó una suspensión espesa con agua (0,75 l) durante toda la noche. La suspensión amarilla se filtró, se lavó con agua (0,45 l) y se secó, para dar lugar a 154 g (rendimiento del 98%, pureza del 99,0% por área de HPLC; p.f. 269-271,5ºC, 0,60% de impureza de tioamida) de 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
Ejemplo 7 Utilización de un agente de señuelo durante la tionación (ampliación de la escala)
En el presente ejemplo se aumentó la escala de producción de [5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo].
En un recipiente de 100 galones se introdujo 1,2-dimetoxietano (155,1 kg, 178,8 l) y 5-(espiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-2'-oxo-5'-il)-1H-pirrol-1-metil-2-carbonitrilo (12,78 kg), seguido por reactivo de Lawesson (10,14 kg) y acetonitrilo (20,1 kg, 25,6 l). Se calentó el contenido del recipiente hasta reflujo y se mantuvo durante 1 hora. La solución de color marrón anaranjado se enfrió hasta 70ºC, y se extrajo una muestra para el ensayo de integridad de la reacción, que demostró la presencia de menos de 0,2% del material de partida. El lote se enfrió hasta la temperatura ambiente y se introdujo agua (213,9 kg) a una velocidad suficiente para mantener la temperatura entre 23 y 29ºC. La suspensión de color amarillo verdoso se filtró en un filtro/secador de 0,3 m^{2}, de PSL. Se formó una suspensión espesa de los sólidos en agua (63,9 kg) en el filtro/secador durante 15 minutos. La suspensión de color amarillo se transfirió a un recipiente de 100 galones y el filtro se lavó con agua (2 x 10 kg) en el recipiente. La suspensión espesa se agitó a 18-26ºC durante 12 horas, se filtró en un filtro/secador de 0,3 m^{2}, de PSL, y se lavó con agua (2 x 19,2 kg). Los sólidos se secaron en una estufa de vacío inicialmente a 20-30ºC, y después a 45ºC, para dar lugar a 12,8 kg de producto crudo de 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexano-1,3'-[3H]indol]-5'-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (rendimiento del 95%, 0,45% de impureza de tioamida).

Claims (23)

1. Procedimiento para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida durante la tionación de un compuesto de carbonilo que comprende un grupo nitrilo, que comprende llevar a cabo dicha tionación en presencia de un agente de señuelo que comprende un grupo nitrilo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los moles de dicho agente de señuelo son superiores a los moles de dicho compuesto de carbonilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que los moles de dicho agente de señuelo son inferiores a los moles de dicho compuesto de carbonilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha impureza de tioamida presenta la estructura:
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en la que:
Y es O o S;
R^{7} es H, NH_{2}, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, C(O)R^{10}, C(S)R^{10}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{8} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o
R^{7} y R^{8} están fusionados formando:
(i)
un anillo carbonado saturado de 4 a 8 miembros;
(ii)
un anillo carbonado insaturado de 4 a 8 miembros; o
(iii)
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por O, N y S;
en la que los anillos (i)-(iii) están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, y aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{9} está ausente, es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, NH_{2}, NHR^{11}, y N(R^{11})_{2}; y
R^{11} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, y NH_{2}.
\newpage
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicha impureza de tioamida presenta la estructura:
27
en la que:
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{7} es H, NH_{2}, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, C(O)R^{10}, C(S)R^{10}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{8} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o
R^{7} y R^{8} están fusionados para formar:
(i)
un anillo carbonado saturado de 4 a 8 miembros;
(ii)
un anillo carbonado insaturado de 4 a 8 miembros; o
(iii)
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por O, N y S;
en la que los anillos (i)-(iii) están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, y aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, NH_{2}, NHR^{11}, y N(R^{11})_{2}; y
R^{11} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, y NH_{2}.
6. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicha impureza de tioamida presenta la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
28
en la que:
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
o R^{2} y R^{3} están fusionados para formar un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-;
n es 1 a 5;
p es 1 a 4;
q es 1 a 4;
R^{4} es H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, o alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido;
R^{5} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{6} es H o alquilo C_{1} a C_{6};
Q es O o S;
X es O, S, o está ausente;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto de carbonilo es una cetona, enona, aldehído, éster, lactona, amida, carbamato, carbonato, o enaminona.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto de carbonilo presenta la estructura:
29
en la que:
R^{7} es H, NH_{2}, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, C(O)R^{10}, C(S)R^{10}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{8} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o
R^{7} y R^{8} están fusionados para formar:
(i)
un anillo carbonado saturado de 4 a 8 miembros;
(ii)
un anillo carbonado insaturado de 4 a 8 miembros; o
(iii)
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por O, N y S;
en la que los anillos (i)-(iii) están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, y aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{9} está ausente, es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, . alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, NH_{2}, NHR^{11}, y N(R^{11})_{2}; y
\newpage
R^{11} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, y NH_{2}.
9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto de carbonilo presenta la estructura:
30
en la que:
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{7} es H, NH_{2}, NHR^{10}, N(R^{10})_{2}, C(O)R^{10}, C(S)R^{10}, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido;
R^{8} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o
R^{7} y R^{8} están fusionados para formar:
(i)
un anillo carbonado saturado de 4 a 8 miembros;
(ii)
un anillo carbonado insaturado de 4 a 8 miembros; o
(iii)
un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por O, N y S;
en la que los anillos (i)-(iii) están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, cicloalquilo C_{3} a C_{8}, cicloalquilo C_{3} a C_{8} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, y aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{10} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, NH_{2}, NHR^{11}, y N(R^{11})_{2}; y
R^{11} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, tioalquilo C_{1} a C_{6}, tioalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, y NH_{2}.
10. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto de carbonilo presenta la estructura:
31
en la que:
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
o R^{2} y R^{3} están fusionados para formar un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-;
n es 1 a 5;
p es 1 a 4;
q es 1 a 4;
R^{4} es H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, o alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido;
R^{5} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{6} es H o alquilo C_{1} a C_{6};
X es O, S, o está ausente;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho agente de señuelo es el acetonitrilo.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho agente de señuelo comprende un sustituyente atractor de electrones.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicho agente de señuelo es cloroacetonitrilo o tricloroacetonitrilo.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho agente de señuelo es un aril-nitrilo seleccionado de entre el grupo constituido por benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-etoxibenzonitrilo, p-metoxibenzonitrilo, o-nitrobenzonitrilo, p-acetilbenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, p-fluorobenzonitrilo y 1,3-dicianobenceno.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho agente de señuelo es un heteroaril-nitrilo seleccionado de entre el grupo constituido por N-metil-2- pirrolcarbonitrilo, 2-tiofenocarbonitrilo, 2-cianopiridina, 3-cianopiridina y 4-cianopiridina.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicha tionación se lleva a cabo con un agente de tionación seleccionado de entre el grupo constituido por sulfuro de hidrógeno, reactivo de Lawesson, pentasulfuro de fósforo, y dietil-ditiofosfato.
17. Utilización de un agente de señuelo que contiene un grupo nitrilo en un procedimiento para preparar un compuesto que presenta la fórmula:
32
en la que:
R^{1} es alquilo C_{1} a C_{6} o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{2} y R^{3} son, independientemente, H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido; o R^{2} y R^{3} están fusionados para formar un anillo que comprende -CH_{2}(CH_{2})_{n}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{p}CH_{2}-, -O(CH_{2})_{q}O-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}NR^{6}CH_{2}CH_{2}-;
n es 1 a 5;
p es 1 a 4;
q es 1 a 4;
R^{4} es H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, o alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido;
R^{5} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
R^{6} es H o alquilo C_{1} a C_{6};
X es O, S, o está ausente;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un agente de tionación con un compuesto de carbonilo que presenta la fórmula
33
en la que R^{1} - R^{6}, n, p, q y X son como se ha definido anteriormente;
en el que dicho agente de señuelo previene o reduce la tionación de uno o más grupos nitrilo presentes en dicho compuesto de carbonilo.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la que dicho agente de tionación se selecciona de entre el grupo constituido por sulfuro de hidrógeno, reactivo de Lawesson, pentasulfuro de fósforo, y dietilditiofosfato.
19. Utilización según la reivindicación 17 ó 18, en la que dicho agente de señuelo es un aril-nitrilo seleccionado de entre el grupo constituido por benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-etoxibenzonitrilo, p-metoxibenzonitrilo, o-nitrobenzonitrilo, p-acetilbenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, p-fluorobenzonitrilo y 1,3-dicianobenceno.
20. Utilización según la reivindicación 17 ó 18, en la que dicho agente de señuelo es un heteroaril-nitrilo seleccionado de entre el grupo constituido por N-metil-2- pirrolcarbonitrilo, 2-tiofenocarbonitrilo, 2-cianopiridina, 3-cianopiridina y 4-cianopiridina.
21. Utilización según la reivindicación 17 ó 18, en la que dicho agente de señuelo es un nitrilo alifático seleccionado de entre el grupo constituido por acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, cloroacetonitrilo, tricloroacetonitrilo y malononitrilo.
22. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en la que la relación molar de dicho agente de señuelo a dicho compuesto de carbonilo es superior a 1:1.
23. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, en la que la reacción de tionación se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, cloruro de metileno, y tolueno.
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