CN1938298A - 减少硫代酰胺杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了在反应期间，例如在含腈基的羰基化合物的硫化反应期间，利用诱除剂减少硫代酰胺化合物形成的方法。

Description

减少硫代酰胺杂质的方法
发明背景
孕酮受体调节剂可以通过羰基化合物的硫化反应制备。苯并嗪-2-酮用2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson试剂)或五硫化二磷进行硫化是已知方法(美国专利6,436,929)。见示意图1。
示意图1
这类化合物可用于避孕，激素替代疗法。动情期同步化，以及治疗激素致瘤性疾病、腺癌和癌症等疾病。
但是，在硫化期间形成的某些杂质难以去除。本领域需要的是减少或消除杂质形成的方法。
发明概要
本发明的一个方面提供了用于防止、降低或减少硫代酰胺杂质的形成的方法。
在另一方面，本发明提供了使用诱除剂防止、降低或减少硫代酰胺杂质的形成的方法。
在又一方面，本发明提供了在含腈基的羰基化合物的硫化期间防止、降低或减少硫代酰胺杂质的形成的方法。
在另一方面，本发明提供了用于防止以下结构的硫代酰胺杂质的形成的方法，其中Y、R7-R9定义如下：
Figure A20058001029300102
在另一方面，本发明提供了用于防止以下结构的硫代酰胺杂质的形成的方法，其中R1、R7和R8定义如下：
Figure A20058001029300111
在另一方面，本发明提供了用于防止以下结构的硫代酰胺杂质的形成的方法，其中R1-R5的定义如下：
Figure A20058001029300112
在另一方面，本发明提供了在制备下式化合物或其可药用盐的方法中含腈基的诱除剂的使用：
其中：
R1是C1至C6烷基或取代的C1至C6烷基；
R2和R3彼此独立地是H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3稠合形成含有-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)pCH2-、-O(CH2)qO-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR6CH2CH2-的环；
n是1至5；
p是1至4；
q是1至4；
R4是H，OH，NH2，CN，卤素，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，或取代的C2-C6炔基；
R5是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，或取代的C1-C6氨基烷基；
R6是H或C1-C6烷基；
X是O、S或不存在；
该方法包括硫化剂与下式的羰基化合物反应
其中R1-R6、n、p、q和X定义如上；
该诱除剂防止或减少了羰基化合物中存在的一个或多个腈基基团的硫化。
硫化剂可以选自硫化氢，Lawesson试剂，五硫化二磷和二硫代磷酸二乙酯。
诱除剂可以是一种芳族腈，选自苄腈、对氯苄腈、对乙氧基苄腈、对甲氧基苄腈、邻硝基苄腈、对乙酰基苄腈、对甲基苄腈、对氟苄腈和1，3-二氰基苯。
或者是，该诱除剂可以是一种杂芳腈，选自N-甲基-2-吡咯甲腈、2-噻吩甲腈、2-氰基吡啶、3-氰基吡啶和4-氰基吡啶。
诱除剂也可以是选自乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、氯乙腈、三氯乙腈和丙二腈的一种脂族腈。
在一项实施方案中，该诱除剂与羰基化合物的摩尔比大于1∶1。
在另一项实施方案中，硫化反应可以在选自四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷和甲苯的一种溶剂内进行。
在以下的本发明优选实施方案的详细描述中将进一步说明本发明的其它方面和优越性。
发明详述
本发明提供了利用诱除剂减少硫代酰胺化合物形成的方法。具体地说，本发明提供了加入诱除剂以避免不良副反应的方法。
I.定义
本文中使用的术语“烷基”是指有1至约10个碳原子，最好是1至约8个碳原子的直链和支链饱和脂族烃基。术语“烯基”指有一或多个碳-碳双键和约2-10个碳原子的直链或支链烃基。最好是，术语烯基代表有1或2个碳-碳双键和2至约6个碳原子的烃基。术语“炔基”指有一或多个碳-碳三键和2至约8个碳原子的直链或支链烃基。最好是，术语炔基代表有1或2个碳-碳三键和2至约6个碳原子的烃基。
这里所用的“环烷基”一词是指如前所述的烷基，它们在结构上是环形的并有约4-10个碳原子，最好是有约5-8个碳原子。
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”和“取代的环烷基”是指有一个或多个相同或不同取代基的烷基、烯基、炔基和环烷基，这些取代基包括但不限于：卤素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，杂环基，烷氧基，芳氧基，烷基羰基，烷基羧基和芳硫基，这些基团可任选地被取代。这些取代基可以与烷基、烯基或炔基的任何碳原子连接，只要这种连接构成稳定的化学部分。
本文中作为基团或基团的一部分使用的“芳基”一词是指一种芳族体系，它可以包括一个单环或者稠合或连接在一起的多个芳族环，其中该稠合的或连接的环的至少一部分构成有例如6-14个碳原子的共轭芳族体系。芳基可以包括但不限于：苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚基、苯并萘基、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”指被一个或多个取代基取代的芳基，这些取代基相同或不同，包括卤素，CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，这些基团可任选地被取代。最好是，取代的芳基是被1、2、3或4个取代基取代。
这里使用的“杂环基”或“杂芳基”是指稳定的4-10元单环或多环杂环，它们是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。该杂环含有碳原子和一个或多个杂原子，包括氮、氧和硫原子。最好是，该杂环在环骨架中有1至约4个杂原子。当杂环在环的骨架中含有氮或硫原子时，该氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环基”还指其中杂环与例如6-14个碳原子的芳族环稠合的多环。杂环可以通过杂原子或碳原子与芳族环连接，只要所形成的杂环结构是化学上稳定的。
许多杂环或杂芳基团是本领域已知的，包括但不限于：含氧环，含氮环，含硫环，含混合杂原子环，稠合的含杂原子环及它们的组合。含氧环包括但不限于：呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基和二氧杂环己烯基环。含氮环包括但不限于：吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，哌啶基，2-氧代哌啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，氮杂基，三嗪基和吡咯烷基和氮杂基环。含硫环包括但不限于噻吩基和二硫杂环戊烯基环。含混合杂原子环包括但不限于：氧硫杂环戊烯基，唑基，噻唑基，二唑基，三唑基，二唑基，噻唑基，氧硫杂环戊烯基，嗪基，噻嗪基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基亚砜，氧杂环庚烯基，硫杂环庚烯基和二氮杂环庚烯基环。稠合的含杂原子环包括但不限于：苯并呋喃基，苯并噻吩基(thionapthene)，吲哚基，苯并吡咯基(benazazolyl)，嘌呤二酮基，吡喃并吡咯基，异吲唑基，苯并异嗪基，苯并唑基，苯邻甲内酰胺基，苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并二唑基，二氮杂萘基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，苯并嗪基，呫吨基，吖啶基和嘌呤基环。
本中文使用的术语“取代的杂环”或“取代的杂芳基”是指有一个或多个相同或不同取代基的杂环基团，这些取代基包括卤素，CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷基氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨烷基和芳硫基，它们可以任选地被取代。最好是，取代的杂环基是被1、2、3或4个取代基取代。
术语“烷氧基”指O(烷基)基团，其中连接点是通过氧原子，烷基可任选地被取代。
本文中使用的“芳氧基”一词是指O(芳基)基团，其中连接点是通过氧原子，该芳基可任选地被取代。
术语“烷基氧基”包括羟基烷基，在本文中使用时是指烷基OH基团，其中连接点是通过该烷基。
本文中使用的术语“芳硫基”是指S(芳基)基团，其中连接点是通过硫原子，芳基可任选地被取代。
本文中使用的“烷基羰基”是指C(O)(烷基)基团，其中连接点是通过羰基部分的碳原子，烷基可任选地被取代。
本文中使用的“烷基羧基”是指C(O)O(烷基)基团，其中连接点是通过羧基部分的碳原子，烷基可任选地被取代。
术语“氨基烷基”包括烷基氨基，在本文中使用时是指仲胺和叔胺，其中连接点是通过氮原子，并且烷基可任选地被取代。该烷基可以相同或不同。
本文中使用的术语“硫代烷氧基”或“硫烷基”是指S(烷基)，其中连接点是通过硫原子，烷基可任选地被取代。
本文中使用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I基团。
本文中使用的术语“酰胺”是指C(O)NH2基团，其中连接点是通过碳原子。类似地，术语“硫代酰胺”指C(S)NH2取代基。
本文中使用的术语“腈”或“氰基”指CN基团。
本文中使用的术语“酮”指的是C(O)基团，其中连接点是通过碳原子。类似地，术语“醛”指的是C(O)H，其中连接点是经过碳原子。
本文中使用的术语“内酯”指的是在环的骨架中含有酯部分的一种环。内酯环可以任选地被与环形成稳定键的任何取代基取代。
本文中使用的术语“甲氨酸酯”和“氨基甲酸酯”可互换使用，指的是N-C(O)O基团，其中连接点是经由氮和氧原子。
本文中使用的术语“碳酸酯”是指O-C(O)-O基团。
本文中使用的术语“烯酮”指的是含有烯基(即-C＝C-)和酮基的分子。最好是，该烯酮是C＝C-C(O)，其中连接点是通过烯的碳原子和羰基的碳原子。
本文中使用的术语“烯胺酮”指的是含有-N-C＝C-C(O)基团的分子，其中连接点是通过烯的碳原子和羰基的碳原子。
本文中使用的术语“纯化的”或“纯的”是指杂质含量不到约10％的化合物。术语“纯化的”或“纯的”优选指杂质含量少于约5％的化合物，更优选是杂质含量少于约2％，最好是杂质含量少于1％。术语“纯化的”或“纯的”也可以指杂质含量约为0％的化合物。在一项实施方案中，该杂质是硫代酰胺。
II.诱除剂
提供了用于防止或减少诸如硫代酰胺等杂质的形成的方法。可取的是，本发明提供了用于在含腈基的羰基化合物的硫化期间防止或减少硫代酰胺杂质形成的方法。该方法使用一种含腈基的诱除剂。参见示意图2。
                 示意图2
Figure A20058001029300161
不希望受理论的约束，本发明人设想硫代酰胺杂质特别是由于硫化氢(H2S)、H2S副产物或者二硫杂磷杂环丁烷副产物如Lawesson试剂副产物加成到腈基部分而形成的。参见示意图3。因此，本发明人发现，在反应混合物中加入防止或减少硫代酰胺杂质形成的诱除剂是有利的。
                 示意图3
Figure A20058001029300162
本发明中使用的诱除剂在硫化反应期间与羰基化合物的腈取代基竞争。在一项实施方案中，该诱除剂和腈取代基竞争与H2S、反应期间形成的H2S副产物或者在带有腈化合物羰基化合物的硫化反应期间形成的Lawesson试剂副产物反应。然而，该诱除剂理想地只在很小程度上或者不与实际的硫化试剂反应。
本文中使用的“诱除剂”与“清除剂”、“捕集剂”或“扫除剂”不同。正如本领域技术人员已知的，清除剂、捕集剂或扫除剂是用来除掉多余的试剂、产物或者形成的其它杂质。例如，H2S可以用乙酸铅清除，用分子筛捕集，或用水扫除。但是，诱除剂是有意加入用来改变任何副反应的方向，并且是一种牺牲剂，它保护产物免于成为污染物来源。
本领域技术人员根据反应条件、诱除剂的成本、诱除剂的的反应活性、羰基化合物的反应活性和该羰基化合物的羰基的反应活性，能够容易地选择合适的诱除剂。最好是，诱除剂在结构上与羰基化合物的腈基相似。
连接在诱除剂上的吸电子取代基可以提高诱除剂的反应活性，特别是，诱除剂上的腈基的反应活性。该吸电子取代基优选包括卤素，更优选包括氯。最好是，诱除剂是氯乙腈(ClCH2CN)、三氨乙腈或1，3-二氰基苯。
在一项实施方案中，羰基化合物中含有活性很高的羰基和活性较差的腈基，从而该羰基容易与硫化化合物反应。在这种情形，可以在硫化反应期间使用活性较小的诱除剂以防止硫代酰胺杂质的形成。然而，活性较高的诱除剂可以与活性羰基化合物一起使用。一般，如果羰基化合物的羰基容易与硫化剂反应，则使用乙腈。
在另一实施方案中，羰基化合物含有一个活性羰基和一个活性腈基。在这种情形，硫化反应期间可以使用中等活性的诱除剂来防止硫代酰胺杂质的形成。通常，可以使用诸如苄腈、对氯苄腈、对甲基苄腈、1，3-二氰基苯、3-和4-氰基吡啶和丙二腈等中等活性的诱除剂。
在又一实施方案中，该含羰基化合物含有活性较小的羰基和高活性的腈。在这种情形，硫化反应期间可以使用高活性的诱除剂来防止硫代酰胺杂质的形成。通常，可以使用诸如N-甲基-2-吡咯甲腈、2-噻吩甲腈、2-氰基吡啶、氯乙腈和三氯乙腈等高活性诱除剂。
可以根据本发明使用的诱除剂的实例包括但不限于：芳族腈、包括苄腈、对氯苄腈、对乙氧基苄腈、对甲氧基苄腈、邻硝基苄腈、对乙酰苄腈、对甲基苄腈、对氟苄腈和1，3-二氰基苯；脂族腈，例如乙腈(CH3CN)、丙腈、丁腈、异丁腈、氯乙腈、三氯乙腈和丙二腈；有一个或多个吸电子取代基的腈化合物；或是杂芳基腈，包括N-甲基-2-吡咯甲腈，2-噻吩甲腈和2-氰基吡啶。但是，虽然一些诱除剂可以使用，但可能昂贵得无法使用。例如，CH3CN是一种廉价、低沸点的普通试剂，其腈基的摩尔量为N-甲基-2-吡咯甲腈的2倍。另外，虽然2-噻吩甲腈的活性是苄腈的2倍，但要贵得多。更优选的是，诱除剂的结构与N-甲基-2-吡咯甲腈相似，是乙腈或2-噻吩甲腈。
通常向含有带腈基部分的化合物的反应混合物中加入摩尔过剩量的诱除剂，即，诱除剂的摩尔数大于腈化合物摩尔数。然而，也可以使用与带有腈基的化合物之比小于1∶1的诱除剂，即，诱除剂的摩尔数小于腈化合物。在一项实施方案中，使用超过约10摩尔过剩量的诱除剂。在另一实施方案中，摩尔过剩量超过约20；在又一实施方案中，摩尔过剩量超过约40；在另一实施方案中，使用大于100摩尔过剩量的诱除剂。在一项实施方案中，诱除剂可以作为溶剂使用。本领域技术人员根据要进行的反应，使用的溶剂和诱除剂的反应活性，容易确定所需要的诱除剂的数量。
III.本发明的方法
本发明因此提供了防止或减少硫代酰胺杂质形成的方法。通常，根据本发明，形成的硫代酰胺杂质包含连接在硫代酰胺分子骨架上的任何部位上的硫代酰胺基团。
在一项实施方案中，该硫代酰胺杂质包含以下结构的硫代酰胺基团：
Figure A20058001029300181
在另一实施方案中，硫代酰胺杂质具有以下结构：
Figure A20058001029300182
其中Y是O或S；R7是H，NH2，NHR10，N(R10)2，C(O)R10，C(S)R10，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；R8是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或者R7和R8稠合形成(1)一个饱和的碳基4-8元环；(2)一个不饱和的碳基4-8元环；或(3)一个含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-8元杂环；其中环(1)至(3)可任选地被选自以下的1-3个取代基取代：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C1-C6氨基烷基，和取代的C1-C6氨基烷基；R9或是不存在，或是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；R10选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，NH2，NHR11和N(R11)2；R11是选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，以及NH2。
在另一实施方案中，硫代酰胺杂质具有以下结构或是其组合：
Figure A20058001029300191
其中R7是H，NH2，NHR10，N(R10)2，C(O)R10，C(S)R10，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；R8是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或者R7和R8稠合形成(1)一个饱和的碳基4-8元环；(2)一个不饱和的碳基4-8元环；或(3)一个含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-8元杂环；其中环(1)至(3)可任选地被选自以下的1-3个取代基取代：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C1-C6氨基烷基，和取代的C1-C6氨基烷基；R9或是不存在，或是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；R10选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，NH2，NHR11和N(R11)2；R11是选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，以及NH2。
在又一实施方案中，硫代酰胺杂质包含连接在吡咯环或吡咯环的取代基上的硫代酰胺基团。因此该硫代酰胺杂质具有以下的硫代酰胺取代基，其中R1是C1-C1烷基或取代的C1-C6烷基。
在另一实施方案中，硫代酰胺杂质具有以下结构：
其中R1选自C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，R7和R8的定义如上。
在又一实施方案中，硫代酰胺杂质具有以下结构：
Figure A20058001029300211
其中，R1选自C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；或者R2和R3稠合形成一个包括-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，  -O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR6CH2CH2-的环，n是1、2、3、4或5，p是1、2、3或4，q是1、2、3或4；R4选自H、OH，NH2，CN，卤素，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，或取代的C2-C6炔基；R5选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，或取代的C1-C6氨基烷基；R6选自H或C1-C6烷基；Q选自O或S；X或是不存在，或是选自O或S。
在另一实施方案中，硫代酰胺杂质具有以下结构：
其中R1至R3，X和Q的定义如上。
本发明中使用的含腈基的羰基化合物含有至少一个羰基和至少一个腈基。本发明还提供了含有1个以上的羰基，例如2、3、4、5或更多羰基，及1个以上的腈基，例如2、3、4、5或更多腈基的羰基化合物或其组合。
在一项实施方案中，羰基化合物具有以下结构：
Figure A20058001029300213
其中，R7是H，NH2，NHR10，N(R10)2，C(O)R10，C(S)R10，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；R8是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或者R7和R8稠合形成(1)一个饱和的碳基4-8元环；(2)一个不饱和的碳基4-8元环；或(3)一个含有1-3个选自O、N和S的杂原子的4-8元杂环；其中环(1)至(3)可任选地被选自以下的1-3个取代基取代：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C1-C6氨基烷基，和取代的C1-C6氨基烷基；R9或是不存在，或是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；R10选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，NH2，NHR11和N(R11)2；R11是选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，以及NH2。
在另一实施方案中，羰基化合物具有以下结构：
Figure A20058001029300221
其中R1是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；R7和R8的定义如上。
在又一实施方案中，羰基化合物具有以下结构或是其可药用的盐：
其中，R1选自C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；或者R2和3稠合形成一个包括-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR6CH2CH2-的环，n是1、2、3、4或5，p是1、2、3或4，q是1、2、3或4；R4选自H、OH，NH2，CN，卤素，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，或取代的C2-C6炔基；R5选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，或取代的C1-C6氨基烷基；R6选自H或C1-C6烷基；X是O，S或不存在。
在另一实施方案中，羰基化合物具有以下结构：
Figure A20058001029300232
其中R1至R5和X的定义如上。
通常，诱除剂是在溶剂存在下使用。本领域技术人员根据所使用的其它试剂和反应条件等，容易选择适合与诱除剂一起使用的溶剂。最好是，该溶剂不与反应中使用的任何试剂反应，并且不含任何过氧化物。在一项实施方案中，溶剂包括四氢呋喃(THF)，1，2-二甲氧基乙烷(DME)、甲苯和二氯甲烷。
诱除剂可以在有利于反应的任何温度下使用，这容易由本领域技术人员确定。诱除剂优选在至少室温下使用，更优选在溶剂的沸点下使用。
当在硫化反应中使用诱除剂时，该反应用硫化剂进行。几种用S原子置换氧原子的硫化剂是本领域已知的，包括但不限于五硫化二磷(P4S10)，硫化氢，Lawesson试剂和二硫代磷酸二烷基酯，例如二硫代磷酸二乙酯(见，Phosphotous and Sulfur 1985，25，297)。参见示意图4。
Figure A20058001029300241
最好是，硫化剂不与该诱除剂反应。硫化反应也可以用反应期间形成的硫化副产物进行，该试剂包括：
Figure A20058001029300242
在一项实施方案中，本发明提供一种在含羰基的腈化合物硫化反应期间防止或减少硫代酰胺杂质形成的方法，包括在含有腈基的诱除剂存在下进行硫化反应。
在另一实施方案中，本发明提供一种用本发明的方法制备的产物。
所得到的本发明化合物可以在生理上相容的载体中配制，并且像美国专利6,509,334、6,391,907、6,417,214和6,407,101中所述地作为PR调节剂使用，上述专利由此被引用作为参考。本发明还提供了含该产物的试剂盒。
提供以下实施例用来示例说明本发明，但不是对发明范围的限制。本领域技术人员会理解，虽然在以下实施例中概述了具体的试剂和条件，但可以作出修改，这些修改应该被包括在本发明的精神和范围之内。
实施例
实施例1-诱除剂的反应活性
将1mmol的表1中列出的芳族腈诱除剂与硫化剂二硫代磷酸二乙酯(0.2ml)在含水THF(6ml)中于回流下反应，得到各自的硫代酰胺。
                   表1
    腈     硫代酰胺转化％*
    2-噻吩甲腈     100
    苄腈     55
    对氯苄腈     67
    对甲氧基苄腈     45
    间硝基苄基     25
    对乙酰基苄腈     57
    对甲基苄腈     52
    对氟苄腈     68
*转化％用气相色谱/质谱法(GC/MS)测定
此实施例说明2-噻吩甲腈对于硫化剂的反应活性最强。
实施例2-硫化期间诱除剂的使用
在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(34kg，126mol)用Lawesson试剂(28.3kg，70mol)在DME(505kg)中于回流温度下硫化时，按4∶1的摩尔比使用乙腈(21kg，512mol)作为诱除剂，得到5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(26.7kg，产率74％)。
5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的粗制反应混合物只含约2.6％的5-(4，4-二甲基-2-硫代1，4-二氢苯并嗪)-1-甲基吡咯-2-硫代酰胺杂质。重结晶后，纯化的5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的纯度为约99.90％。
当反应在诱除剂不存在下进行时，硫代酰胺杂质的含量为约11-12％。
实施例3-2-噻吩甲腈与烷基腈之间的竞争
2-噻吩甲腈(1mmol)与二硫代磷酸二乙酯(200μL)在含水THF(6ml)中和表2中所列的脂族腈(1mmol)存在下回流反应。然后测定不良的噻吩-2-硫代酰胺的转化率。
                   表2
    腈     转化成硫代酰胺的％*
    无     75
    三氯乙腈     46
    氯乙腈     40
    丙二腈     54
    乙腈     71
*使用工业级的二硫代磷酸二乙酯
此实施例说明，当不使用诱除剂时，活性腈，例如2-噻吩甲腈，转化成硫代酰胺杂质的比率高。但在使用诱除剂时，向硫代酰胺转化的比率减小。
实施例4-2-噻吩甲腈和乙腈之间的竞争
2-噻吩甲腈(1mmol)与二硫代磷酸二乙酯(200μL)在含水THF及表3中列出的摩尔数量的乙腈中，于回流下反应。然后测定不良的噻吩-2-硫代酰胺的转化率。
                     表3
    乙腈的摩尔当量     转化成硫代酰胺的％
    1     71
    10     53
    20     37
    40     25
    120**     19
*通过调节MeCN和THF的数量，使THF和MeCN的体积保持6mL。
**纯净乙腈(无THF溶剂存在)
此实施例说明，向硫代酰胺杂质转化的比率随乙腈数量增加而减小。
实施例5-乙腈对硫代酰胺杂质形成的影响
表4中列出的腈与二硫代磷酸二乙酯(200μL)在含水THF(5mL)和乙腈(1mL＝20摩尔当量)中反应。对照组合有6mL THF，但无乙腈。在66℃5小时后，对混合物进行GS/MS分析以检测硫代酰胺杂质的存在。
                     表4
腈     转化成硫代酰胺的％
    加乙腈     不加乙腈
    2-噻吩甲腈     33     78
    苄腈     11     43
    对乙酰苄腈     11     45
    对甲氧基苄腈     2     38
    对氯苄腈     13     51
    1，4-二氰基苯     34     67
此实施例说明，在含乙腈的样品中，转化成硫代酰胺杂质的比率降低。另外，含乙腈和对甲氧基苄腈的样品具有很低的硫代酰胺杂质转化率。
实施例6-硫化反应期间使用诱除剂
在一只2升的烧瓶中装入1，2-二甲氧基乙烷(2.1升)和5-(螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-氧-5’-基)-1H吡咯-1-甲基-2-甲腈(150g，0.49mol)，随后加入Lawesson试剂(119g，0.295mol)和乙腈(0.3升，5.75mol)，即，诱除剂与腈化合物之摩尔比为12∶1。将该悬浮液加热回流并保持1小时。冷却至室温后，以保持温度低于30℃的速度向悬浮液中加水(2.51升)。在玻璃砂漏斗上滤出黄绿色的沉淀。将该固体转移回到反应瓶中，在水(0.75升)中浆化过夜。将该黄色悬浮液过滤，用水(0.45升)洗，干燥，得到154g(产率98％，由HPLC面积确定纯度为99.0％，熔点269-271.5℃，0.60％硫代酰胺杂质)5-(2’-硫代螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
实施例7-硫化反应期间使用诱除剂(放大)
在此实施例中，更大规模地制造[5-(2’-硫代螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈]。
在100加仑的容器中装入1，2-二甲氧基乙烷(155.1kg，178.8L)和5-(螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-2’-氧-5’-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-甲腈(12.78kg)，随后加入Lawesson试剂(10.14kg)和乙腈(20.1kg，25.6升)。将容器的内容物加热至回流并保持1小时。将该检橙棕色的溶液冷却至70℃，抽取一份样品用于反应完成试验，结果表示起始物少于0.2％。将该批料冷却至室温，以保持温度在23-29℃的速度加水(213.9kg)。在一个0.3SQM PSL过滤/干燥机上过滤该黄绿色悬浮液。将过滤/干燥机上的固体在水(63.9kg)中浆化15分钟。该黄色悬浮液转移至100加仑的容器中，过滤器用水(2×10kg)向容器中冲洗。将浆液在18-26℃搅拌12小时，在0.3SQM PSL过滤/干燥机上过滤，用水(2×19.2kg)洗。将固体在真空烘箱中干燥，初始为20-30℃，然后为45℃，得到12.8kg 5-(2’-硫代螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-5’-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈粗品(产率95％，0.45％硫代酰胺杂质)。
本说明书中引述的所有出版物均并入本文作为参考。虽然已参照特另优选的实施方案对本发明作了描述，但是应该理解，可以在不偏离本发明的精神的情况下作出修改。这些修改都将属于所附权利要求的范围。

Claims (25)

1.一种用于防止、降低或减少含腈基的羰基化合物在硫化反应期间硫代酰胺杂质的形成的方法，包括在含有腈基的诱除剂存在下进行该硫化反应。
2.根据权利要求1的方法，其中诱除剂的摩尔数大于羰基化合物的摩尔数。
3.根据权利要求1的方法，其中诱除剂的摩尔数少于羰基化合物的摩尔数。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中该硫代酰胺具有以下结构：
Figure A2005800102930002C1
其中：
Y是O或S；
R7是H，NH2，NHR10，N(R10)2，C(O)R10，C(S)R10，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
R8是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或者
R7和R8稠合形成：
(1)一个饱和的碳基4至8元环；
(2)一个不饱和的碳基4至8元环；或
(3)一个含有选自O、N和S的1-3个杂原子的4-8元杂环；
其中环(1)至(3)可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6。烯基，，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C1-C6氨基烷基，和取代的C1-C6氨基烷基，
R9或是不存在，或是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
R10选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，NH2，NHR11，和N(R11)2；以及
R11选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，以及NH2。
5.根据权利要求4的方法，其中该硫代酰胺杂质具有以下结构：
Figure A2005800102930003C1
其中：
R1是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R7是H，NH2，NHR10，N(R10)2，C(O)R10，C(S)R10，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
R8是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或者
R7和R8稠合形成：
(1)一个饱和的碳基4至8元环；
(2)一个不饱和的碳基4至8元环；或
(3)一个含有选自O、N和S的1-3个杂原子的4-8元杂环；
其中环(1)至(3)可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C1-C6氨基烷基，和取代的C1-C6氨基烷基，
R10选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，NH2，NHR11，和N(R11)2；以及
R11选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，以及NH2。
6.根据权利要求4的方法，其中硫代酰胺杂质具有以下结构或是其可药用的盐：
Figure A2005800102930004C1
其中：
R1是C1-C6烷基，或取代的C1-C6烷基；
R2和R3独立地是H，C1-C6烷基，或取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3稠合形成一个含有-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)pCH2-、-O(CH2)qO-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR6CH2CH2-的环；
n是1至5；
p是1至4；
q是1至4；
R4是H，OH，NH2，CN，卤素，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，或取代的C2-C6炔基；
R5是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，或者取代的C1-C6氨基烷基；
R6是H或C1-C6烷基；
Q是O或S；
X是O、S或不存在。
7.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中该羰基化合物是一种酮、烯酮、醛、酯、内酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯或烯胺酮。
8.根据权利要求7的方法，其中该羰基化合物具有以下结构：
Figure A2005800102930005C1
其中：
R7是H，NH2，NHR10，N(R10)2，C(O)R10，C(S)R10，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
R8是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或者
R7和R8稠合形成：
(1)一个饱和的碳基4至8元环；
(2)一个不饱和的碳基4至8元环；或
(3)一个含有选自O、N和S的1-3个杂原子的4-8元杂环；
其中环(1)至(3)可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C1-C6氨基烷基，和取代的C1-C6氨基烷基，
R9或是不存在，或是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
R10选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，NH2，NHR11，和N(R11)2；以及
R11选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，以及NH2。
9.权利要求7的方法，其中羰基化合物具有以下结构：
其中：
R1是C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基；
R7是H，NH2，NHR10，N(R10)2，C(O)R10，C(S)R10，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；
R8是C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，或取代的杂芳基；或者
R7和R8稠合形成：
(1)一个饱和的碳基4至8元环；
(2)一个不饱和的碳基4至8元环；或
(3)一个含有选自O、N和S的1-3个杂原子的4-8元杂环；
其中环(1)至(3)可任选地被选自以下基团的1至3个取代基取代：H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，C1-C6氨基烷基，和取代的C1-C6氨基烷基，
R10选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，NH2，NHR11，和N(R11)2；以及
R11选自H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，取代的C1-C6氨基烷基，C1-C6硫烷基，取代的C1-C6硫烷基，以及NH2。
10.根据权利要求7的方法，其中羰基化合物具有以下结构或是其可药用的盐：
Figure A2005800102930007C1
其中：
1是C1-C6烷基，或取代的C1-C6烷基；
R2和R3独立地是H，C1-C6烷基，或取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3稠合形成一个含有-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)pCH2-、-O(CH2)qO-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR6CH2CH2-的环；
n是1至5；
p是1至4；
q是1至4；
R4是H，OH，NH2，CN，卤素，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，或取代的C2-C6炔基；
R5是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，或者取代的C1-C6氨基烷基；
R6是H或C1-C6烷基；
X是O，S或不存在。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中诱除剂在结构上与羰基化合物的腈基相似。
12.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中诱除剂是乙腈。
13.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中诱除剂含有一个吸电子取代基。
14.根据权利要求13的方法，其中诱除剂是氯乙腈或三氯乙腈。
15.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中诱除剂是一种芳基腈，选自苄腈、对氯苄腈、对乙氧基苄腈、对甲氧基苄腈、对硝基苄腈、对乙酰基苄腈、对甲基苄腈、对氟苄腈和1，3-二氰基苯。
16.根据权利要求1至10中任一项的方法，其中诱除剂是一种杂芳基腈，选自N-甲基-2-吡咯甲腈，2-噻吩甲腈，2-氰基吡啶，3-氰基吡啶和4-氰基吡啶。
17.根据权利要求1至16中任一项的方法，其中硫化反应用选自硫化氢、Lawesson试剂、五硫化磷和二硫代磷酸二乙酯的一种硫化剂进行。
18.利用权利要求1至11中任一项的方法制备的产物。
19.在制备下式化合物或其可药用盐的方法中使用含腈基的诱除剂：
Figure A2005800102930008C1
其中：
R1是C1-C6烷基，或取代的C1-C6烷基；
R2和R3独立地是H，C1-C6烷基，或取代的C1-C6烷基；
或者R2和R3稠合形成一个含有-CH2(CH2)nCH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-O(CH2)pCH2-、-O(CH2)qO-、-CH2CH2OCH2CH2-或-CH2CH2NR6CH2CH2-的环；
n是1至5；
p是1至4；
q是1至4；
R4是H，OH，NH2，CN，卤素，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，取代的C2-C6烯基，C2-C6炔基，或取代的C2-C6炔基；
R5是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨基烷基，或者取代的C1-C6氨基烷基；
R6是H或C1-C6烷基；
X是O，S或不存在；
该方法包括使硫化剂与具有下式的一种羰基化合物反应：
其中R1至R6、n、p、q和X的定义同上；
该诱除剂防止或减少了在该羰基化合物中存在的一个或多个腈基的硫化反应。
20.根据权利要求19的应用，其中硫化剂是选自充化氢、Lawesson试剂、五氯化磷和二硫代磷酸二乙酯。
21.根据权利要求19或20的应用，其中诱除剂是选自苄腈、对氯苄腈、对乙氧基苄腈、对甲氧基苄腈、邻硝基苄腈、对乙酰基苄腈、对甲基苄腈、对氟苄腈和1，3-二氰基苯的一种芳基腈。
22.根据权利要求19或20的应用，其中诱除剂是选自N-甲基-2-吡咯甲腈、2-噻吩甲腈、2-氰基吡啶、3-氰基吡啶和4-氰基吡啶的一种杂芳基腈。
23.根据权利要求19或20的应用，其中诱除剂是选自乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、氯乙腈、三氯乙腈和丙二腈的一种脂族腈。
24.根据权利要求19至24中任一项的应用，其中诱除剂与羰基化合物的摩尔比大于1∶1。
25.根据权利要求19至25中任一项的应用，其中硫化反应在选自四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷和甲苯的一种溶剂中进行。
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