MXPA06011695A - Metodos para minimizar las impurezas de tioamida. - Google Patents
Metodos para minimizar las impurezas de tioamida.Info
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Abstract
Se proveen metodos para minimizar la formacion de compuestos de tioamida usando agentes de senuelo durante las reacciones, tales como tionaciones de compuestos carbonilo que contienen grupos nitrilo.
Description
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En un aspecto, la presente invención proporciona métodos para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida usando un agente de señuelo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona métodos para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida durante la tionación de un compuesto carbonilo que comprende un grupo nitrilo. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para prevenir la formación de impurezas de tioamida de la estructura, en donde Y, R7-R9 se definen posteriormente:
En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona métodos para prevenir la formación de impurezas de tioamida de la estructura, en donde R , R7, y R8 son definidos posteriormente:
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para prevenir la formación de impurezas de tioamida de la estructura, en donde R1-R5 son definidos posteriormente:
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un agente de señuelo que contiene un grupo nitrilo en un método para preparar un compuesto que tiene la fórmula:
en donde: R1 es alquilo de C-i a C6 o alquilo de C-i a C6 sustituido; R2 y R3 son, independientemente, H, alquilo de d a C6, o alquilo de Ci a C6 sustituido; o R2 y R3 se fusionan para formar un anillo que comprende -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -0(CH2)pCH2-, -O(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-; n es 1 a 5;
p es 1 a 4; q es 1 a 4; R4 es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, o alquinilo de C2 a C6 sustituido; R5 es H, alquilo de C-i a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, aminoalquilo de C1 a C6, o aminoalquilo de C1 a C6 sustituido; R6 es H o alquilo de C1 a C6; X es O, S, o está ausente; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; el método comprende hacer reaccionar un agente de tionacion con un compuesto carbonilo que tiene la fórmula
en donde R -R6, n, p, q, y X son como se definieron anteriormente; en donde el agente de señuelo previene o reduce la tionacion de uno o más grupos nitrilo presentes en el compuesto carbonilo. El agente de tionacion se puede seleccionar del grupo que consiste de sulfuro de hidrógeno, reactivo de Lawesson, pentasülfuro de fósforo, y dietilditiofosfato. El agente de señuelo puede ser un aril nitrito seleccionado del grupo que consiste de benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-etox¡benzonitr¡lo, p-metoxibenzonitrilo, o-nitrobenzonitrilo, p-acetilbenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, p-fluorobenzonitrilo, y 1 ,3-dicianobenceno. Alternativamente el agente de señuelo puede ser un heteroaril nitrito seleccionado del grupo que consiste de N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, 2-tiofencarbonitrilo, 2-cianopiridina, 3-cianopiridina y 4-cianopiridina. El agente de señuelo puede ser alternativamente un nitrito alifático seleccionado del grupo que consiste de acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, cloroacetonitrilo, tricloroacetonitrilo y malononitrilo. En una' modalidad la relación molar del agente de señuelo al compuesto carbonilo es mayor que 1 :1. En una modalidad adicional la reacción de tionación se puede realizar en un solvente seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, cloruro de metileno, y tolueno. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención proporciona métodos para minimizar la formación de compuestos tioamida usando agentes de señuelo. Específicamente, la presente invención proporciona métodos para adicionar agente de señuelo para evitar reacciones secundarias indeseables.
I. Definiciones El término "alquilo" se usa en la presente para referirse a grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena recta como ramificada que tienen 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y de manera deseable 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" se usa en la presente para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contienen aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. De manera deseable, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. , El término grupo "alquinifo" se usa en la presente para referirse a grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tienen 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. De manera deseable, el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces triples carbono-carbono y que tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" se usa en la presente para referirse a un grupo alquilo como se describió previamente que es de estructura cíclica y tiene aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y de manera deseable aproximadamente 5 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los términos "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", y "cicloalquilo sustituido" se refieren a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, u cicloalquilo, respectivamente, que tienen uno o más sustituyentes los mismos o diferentes incluyendo, sin limitación, halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, y ariltio los grupos son opcionalmente sustituidos. Estos sustituyentes se pueden unir a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo siempre que la unión constituya una porción química estable. El término "arilo" como se usa en la presente como un grupo o parte de un grupo se refiere a un sistema aromático el cual puede incluir un anillo único o anillos aromáticos múltiples fusionados o enlazados conjuntamente donde al menos una parte de los anillos fusionados o enlazados forma el sistema aromático conjugado por ejemplo que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo pueden incluir, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo y carbazolilo. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo ariío el cual es sustituido con uno o más sustituyentes los mismos o diferentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio, los grupos se pueden sustituir opcionalmente. De manera deseable, un grupo arilo sustituido se sustituye con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes. El término "heterocíclico" o "heteroarilo" como se usa en la presente se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico o multicíclico de 4 a 10 miembros, estable el cual es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado. El anillo heterocíclico tiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos incluyendo átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre. De manera deseable, el anillo heterocíclico tiene 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en el esqueleto del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en el esqueleto del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre se pueden oxidar. El término "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heterocíclico se fusiona a un anillo arilo por ejemplo de 6 a 14 átomos de carbono. El anillo heterocíclico se puede unir al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de cabriono siempre que la estructura del anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable. Una variedad de grupos heterocíclicos o heteroarilo son conocidos en la técnica e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillos que contienen heteroátomo mezclado, anillos que contienen heteroátomo fusionado, y combinaciones de los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a, anillos furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo, pirrolidinilo, y azepinilo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitación anillos tienilo y ditiolilo. Los anillos que contienen heteroátomo mezclado incluyen, pero no se limitan a, anillos oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolini! sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo. Los anillos que contienen heteroátomo fusionado incluyen, pero no se limitan a, anillos benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benzazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo, naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, y purinilo. El término "heterocíclico sustituido" o "heteroarilo sustituido" como se usa en la presente se refiere a un grupo heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes los mismos o diferentes incluyendo halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio los grupos se pueden sustituir opcionalmente. De manera deseable, un grupo heterocíclico sustituido es sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes. El término "alcoxi" como se usa en la presente se refiere al grupo O(alquilo), donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "ariloxi" como se usa en la presente se refiere al grupo O(arilo), donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo es opcionalmente sustituido. El término "alquiloxi" incluye hidroxialquilo y como se usa en la presente se refiere al grupo alquilOH, donde el punto de unión es a través del grupo Iquillo. El término "ariltio" como se usa en la presente se refiere al grupo S(arilo), donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo se puede sustituir opcionalmente. El término "alquilcabronilo" como se usa en la presente se refiere al grupo C(0)(alquilo), donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "alquilcarboxi" como se usa en la presente se refiere al grupo C(O)0(alquilo), donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carboxi y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "aminoalquilo" incluye alquilamino y como se usa en la presente se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo son opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. El término "tioalcoxi" o "tioalquilo" como se usa en la presente se refiere al S(alquilo), donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "halógeno" como se usa en la presente se refiere a grupos Cl, Br, F, o I. El término "amida" como se usa en la presente se refiere al grupo C(0)NH2, donde el punto de unión es a través deí átomo de carbono. De manera similar, el término "tioamida" como se usa en la presente se refiere a un sustituyente C(S)NH2. El término "nitrito" o "ciano" como se usa en la presente se refiere a un grupo CN. El término "cetona" como se usa en la presente se refiere al grupo C(O), donde los puntos de unión son a través del átomo de carbono. De manera similar, el término "aldehido" como se usa en la presente se refiere al C(0)H, donde el punto de unión es a través del átomo de carbono. El término "lactona" como se usa en la presente se refiere a un anillo que tiene una porción éster en el esqueleto del anillo. El anillo de lactona se puede sustituir opcionalmente con cualquier sustituyente que forma un enlace estable al anillo. Los términos "carbamato" y "uretano" se usan en la presente de manera intercambiable para referirse a un grupo N-C(O)0, donde el punto de unión es a través de los átomos de nitrógeno y oxígeno. El término "carbonato" se usa en la presente para referirse a un grupo O-C(O)-O. El término "enona" se usa en la presente para referirse a una molécula que contiene un grupo alqueno, es decir, -C=C-, y un grupo cetona. De manera deseable, la enona es C=C-C(O), donde el punto de unión es a través del átomo de carbono del alqueno y el átomo de carbono del carbonita. El término "enaminona" se usa en la presente para referirse a una molécula que contiene el grupo -N-C=C-C(O), donde el punto de unión es a través del átomo de carbono del alqueno y el átomo de carbono del carbonilo. El término "purificado" o "puro" como se usa en la presente se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 10% de impureza. De manera deseable, el término "purificado" o "puro" se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 5% de impureza, de manera más deseable, menos de aproximadamente 2% de impureza, y de manera muy deseable menos de 1 % de pureza. El término "purificado" o "puro" también puede referirse a un compuesto que contiene aproximadamente 0% de impureza. En una modalidad, la impureza es una tioamida.
II. El agente de señuelo Los métodos se proporcionan para prevenir o minimizar la formación de impurezas tales como tioamidas. De manera deseable, la presente invención proporciona métodos para prevenir o minimizar la formación de impurezas tioamida durante la tionación de compuestos carbonilo que contienen grupos nitrilo. El método utiliza un agente de señuelo que contiene un grupo nitrilo. Véase Esquema 2.
ESQUEMA 2 agente de tionación S R7-C-R8-R9-C=N R7-C-R8-R9-C=N agente de señuelo
Sin desear que se una por teoría, los inventores han hecho hipótesis que las impurezas de tioamida se forman por la adición de sulfuro de hidrógeno (H2S), un sub-producto de H2S, o un sub-producto de ditiafosfetano tal como sub-producto de reactivo de Lawesson, entre otros, o una porción nitrilo. Véase, Esquema 3. Por lo tanto, los inventores han encontrado que la adición de un agente de señuelo en la mezcla de reacción que previene o minimiza la formación de la impureza de tioamida es ventajosa.
ESQUEMA 3
El agente de señuelo usado en la presente invención compite on el sustituyente nitrilo del compuesto carbonilo durante la tionación. En una modalidad, el agente de señuelo compite con el sustituyente nitrilo para la reacción con H2S, un sub-producto de H2S formado durante la reacción, o un sub-producto de agente de Lawesson formado durante la tionación de un compuesto carboniló que tiene un compuesto nitrilo unido a este. Sin embargo, el agente de señuelo de manera deseable reacciona solamente mínimamente o no reacciona con el reactivo de tionación actual. El término "agente de señuelo" como se usa en la presente es distinguible de los "depuradores", "agentes de captura" o "reactivos de limpieza". Como se conoce por aquellos de experiencia en la técnica, los depuradores, agentes de captura o reactivos de limpieza se usan para remover exceso de reactivos, productos u otras impurezas formadas. Por ejemplo, el H2S se puede depurar con acetato de plomo, capturar con tamices moleculares, o limpiar con agua. Un agente de señuelo, sin embargo, se adiciona de manera intencional para redirigir cualquiera de las reacciones secundarias y es un reactivo sacrificante el cual protege el producto de ser una fuente de un contaminante. Uno de1 experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de seleccionar un agente de señuelo adecuado dependiendo de las condiciones de reacción, costo de agente de señuelo, reactividad del agente de señuelo, reactividad del compuesto carboniló, y reactividad del grupo carboniló del compuesto carboniló. De manera deseable, el agente de señuelo es similar en estructura al grupo nitrilo del compuesto carboniló. Los sustítuyentes de extracción de electrones unidos al agente de señuelo pueden incrementar la reactividad del agente de señuelo, y específicamente, la reactividad de un grupo nitrilo en el agente de señuelo. De manera deseable, el sustituyente de extracción de electrones incluye un halógeno, y de manera más deseable cloro. De manera deseable, el agente de señuelo es cloroacetonitrilo (CICH2CN), tricloroacetonitrilo, o 1 ,3-dicianobenceno. En una modalidad, el compuesto carbonilo contiene un grupo carbonilo muy reactivo y un grupo nitrilo menos reactivo, por lo cual el grupo carbonilo fácilmente reacciona con el compuesto de tionación. En este caso, un agente de señuelo menos reactivo se puede utilizar durante la reacción de tionación para prevenir la formación de la impureza de tioamida. Sin embargo, agentes de señuelo más reactivos se pueden utilizar con compuestos carbonilo reactivos. Típicamente, el acetonitrilo se utiliza si el grupo carbonilo del compuesto carbonilo fácilmente reacciona con el agente de tionación. En otra modalidad, el compuesto carbonilo contiene un grupo carbonilo reactivo y un grupo nitrilo reactivo. En este caso, un agente de señuelo moderadamente reactivo se puede utilizar durante la reacción de tionación para prevenir la formación de la impureza de tioamida. Típicamente, los agentes de señuelo moderadamente reactivos tales como benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, 1 ,3-dicianobenceno, 3- y 4-cianopiridinas y malononitrilo se pueden utilizar. En una modalidad adicional, el compuesto que contiene carbono contiene un grupo carbonilo menos reactivo y un nitrilo altamente reactivo. En este caso, un agente de señuelo altamente reactivo se puede utilizar durante la tionación reactiva para prevenir la formación de la impureza de tioamida. Típicamente, los agentes de señuelo altamente reactivos tales como N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, 2-tiofencarbonitrilo, 2-cianopiridina, cloroacetonitrilo y tricloroacetonitrilo se pueden utilizar. Los ejemplos de agentes de señuelo que se pueden usar de acuerdo con la presente invención incluyen, sin limitación, aril nitrilos incluyendo benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-etoxibenzonitrilo, p-metoxibenzonitrilo, o-nitrobenzonitrilo, p-acetilbenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, p-fluorobenzonitrilo, y 1 ,3-dicianobenceno; nitrilos alifáticos tales como acetonitrilo (CH2CN), propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, cloroacetonitrilo, tricloroacetonitrilo y malonitrilo; un compuesto nitrilo que tiene uno o más sustituyentes de extracción de electrones; o heteroaril nitrilos incluyendo N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, 2-tiofencarbonitr¡lo, y 2-cianopiridina. Sin embargo, mientras que algunos agentes de señuelo se pueden utilizar, pueden ser de costo prohibitivo para el uso de los mismos. Por ejemplo, CH3CN es un reactivo común de baja ebullición no costoso con dos veces los moles de los grupos de nitrilo cuando se compara con N-metil-2-pirrolcarbonitrilo. Adicionalmente, mientras que el 2-tiofencarbonitrilo es dos veces tan reactivo como el benzonitrilo, es considerablemente más costoso. De manera más deseable, el agente de señuelo es similar en estructura a N-metil-2-pirrolcarbonitrilo y es acetonitrilo o 2-tiofencarbonitrilo. Un exceso molar del agente de señuelo típicamente se adiciona a la mezcla de reacción, donde la mezcla de reacción contiene un compuesto que tiene una porción nitrilo, es decir, los moles de agente de señuelo son mayores que los moles del compuesto nitrilo. Sin embargo, menos de una relación 1 :1 de agente de señuelo al compuesto que tiene una porción nitrilo, es decir, los moles de agente de señuelo son menores que los moles del compuesto nitrilo, también se pueden utilizar. En una modalidad, más de un exceso de aproximadamente 10 molar de agente de señuelo se utiliza. En otra modalidad, más de un exceso de aproximadamente 20 molar; en una modalidad adicional, más de un exceso de aproximadamente 40 molar; y en aún otra modalidad, ' más de un exceso 100 molar de agente de señuelo se utiliza. En una modalidad, el agente de señuelo se puede utilizar como el solvente. Uno de experiencia en la técnica podría fácilmente ser capaz de determinar la cantidad de agente de señuelo requerida dependiendo de la reacción que se realiza, reactivos utilizados, y reactividad del agente de señuelo.
III. El método de la invención La presente invención proporciona métodos para prevenir o minimizar la formación de impurezas de tioamida. Típicamente, las impurezas de tioamida formadas de acuerdo con la presente invención incluyen grupo tioamida unidos en cualquier ubicación en el esqueleto de la molécula de tioamida. En una modalidad, la impureza de tioamida contiene un grupo tioamida de la estructura:
S II <swc— H2. En otra modalidad, la impureza de tioamida es de la estructura:
Y S R7-C-R8~ R9-C-NH2
en donde Y es O o S; R7 es H, NH2, NHR10, N(R10)2, C(0)R10, C(S)R10, alquilo
de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2
a C6 sustituido, alquinilo de C2 a Ce, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, tioalquilo de d a C6, tioalquilo de C-i a C6 sustituido, alcoxi de C^ a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R8 es alquilo de C-? a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a Ce sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-? a C6
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R7 y R8
se fusionan para formar (i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono saturado; (ii) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono insaturado; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre O, N, y S; en donde los anillos (i)-(iii) son
opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre H,
alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo
de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de Ci a C6,
alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo
sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, y aminoalquilo de d a C6 sustituido; R9
está ausente, alquilo de C-? a C6, alquilo de d a C6 sustituido, alquenilo de C2
a C-6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6
sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de
C-i a C6, alcoxi de d a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o
heteroarilo sustituido; R 0 se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C6, alquilo
de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a Ce
sustituido, aminoalquilo de C-i a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido,
tioalquilo de d a C6, tioalquilo de d a C6 sustituido, NH2, NHR11, y N(R )2; y
R11 se selecciona de entre H, alquilo de d a C6, alquilo de d a C6 sustituido,
arilo, arilo sustituido, alcoxi de d a C6, alcoxi de d a C6 sustituido,
aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, tioalquilo de Ci a
C6, tioalquilo de Ci a C6 sustituido, y NH2.
En una modalidad adicional, la impureza de tioamida es de la
estructura: O S S S a 'I 7 II Q II R7— C— R8-R9-C— H2j R7-C— R8-R9-C— NH2} en donde, R7 es H, NH2, NHR10, N(R10)2, C(O)R10, C(S)R10, alquilo de d a C6,
alquilo de C-i a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6
sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de
C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, tioalquilo de Ci a C-6, tioalquilo de d 1 a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R es alquilo de C-i a C6l alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6,' alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R7 y R8 se fusionan para formar (i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono saturado; (ii) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono insaturado; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S; en donde los anillos (i)-(iii) son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo de C1 a C6, y aminoalquilo de C1 a C6 sustituido; R9 está ausente, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a Ce, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R 0 se selecciona de entre H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-? a C6 sustituido, aminoalquilo de C-i a C6, aminoalquilo de C^ a Ce sustituido, tioalquilo de C-¡ a C6, tioalquilo de C1 a C6 sustituido, NH2, NHR1 , y N(R11)2; y R11 se selecciona de entre H, alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de C-i a C6 sustituido, tioalquilo de Ci a C6, tioalquilo de Ci a C6 sustituido, y NH2. En aún una modalidad adicional, la impureza de tioamida contiene un grupo tioamida que se une a un anillo pirrol o a un sustituyente de un anillo pirrol. La impureza de tioamida puede tener, por lo tanto, el siguiente sustituyente de tioamida, en donde R1 es alquilo de Ci a C6 o alquilo de Ci a C6 sustituido.
En otra modalidad, la impureza de tioamida es de la estructura:
en donde, R1 se selecciona de entre alquilo de Ci a C6 o alquilo de C<¡ a C6 sustituido y R7 y R8 se definen anteriormente. En todavía una modalidad adicional, la impureza de tioamida es de la estructura:
en donde, R1 se selecciona de entre alquilo de Ci a C6 o alquilo de Ci a C6 sustituido. R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, alquilo de Ci a C6, o alquilo de C-, a C6 sustituido; o R2 y R3 se fusionan para formar un anillo que incluye -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -0(CH2)pCH2-, -O(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-; n es 1 , 2, 3, 4, ó 5, p es 1 , 2, 3, ó 4, y q es 1 , 2, 3, ó 4; R4 se selecciona entre H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, o alquinilo de C2 a C6 sustituido; R5 se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de C-i a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; R6 se selecciona de entre H o alquilo de Ci a C6; Q se selecciona de entre O o S; y X está ausente o se selecciona de entre O o S. En todavía una modalidad adicional, la impureza de tioamida es de la estructura:
en donde, R1-R5, X, y Q se definen como anteriormente. El compuesto carbonilo que contiene un grupo nitrilo utilizado en la presente invención contiene al menos carbonilo y al menos un grupo nitrilo. La presente invención también proporciona compuestos carbonilo que tienen más de 1 grupo carbonilo, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, ó 5 grupos carbonilo y más, más de 1 grupo nitrito, por ejemplo, 2, 3, 4, ó 5 grupos nitrito y más, o una combinación de los mismos. En una modalidad, el compuesto carbonilo es de la estructura: O R7~C-R8-R9-C=N
en donde, R7 es H, NH2, NHR 0, N(R10)2, C(O)R10, C(S)R10, alquilo de d a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, tioalquilo de C-i a C6, tioalquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de C-i a C6 sustituido, arito, arito sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R8 es alquilo de Ci a C6, alquilo de C-? a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arito, arito sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R7 y R8 se fusionan para formar (i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono saturado; (ii) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono insaturado; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N, y S; en donde tos anillos (i)-(iii) se sustituyen opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C-, a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo de C a C6, y aminoalquilo de Ci a Ce sustituido; R9 está ausente, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6) alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R10 se selecciona de entre H, alquilo de d a C6) alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de d a C6, alcoxi de C-¡ a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de C-i a C6 sustituido, tioalquilo de C-i a C6, tioalquilo de Ci a C6 sustituido, NH2, NHR11 y N(R11)2; y R 1 se selecciona de entre H, alquilo de Ci a C6, alquilo de d a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C5, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de d a C6, aminoalquilo de C-i a C6, tioalquilo de Ci a C6, tioalquilo de C-? a C6 sustituido y NH2. En otra modalidad, el compuesto carbonilo es de la estructura:
en donde, R es alquilo de d a C6 o alquilo de Ci a C6 sustituido; R7 y R8 son como se definen anteriormente. En aún otra modalidad, el compuesto carbonilo es de la estructura:
en donde, R es alquilo de Ci a C6 o alquilo de C-i a C6 sustituido; R2 y R3 son, independientemente, H, alquilo de C-i a C6, o alquilo de C-i a C6 sustituido; o R2 y R3 están unidos para formar un anillo que comprende - CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, 0(CH2)pCH2-, -O(CH2)qO-, - CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-; n es 1 a 5; p es 1 a 4; q es 1 a 4; R4 es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6l alquilo de C-i a C6 sustituido, aiquenilo C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, o alquinilo de C2 a C6 sustituido; R5 es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C a C6 sustituido, alcoxi de C-i a Ce, alcoxi de C-i a C6 sustituido, aminoalquilo de C-i a C6, o aminoalquilo de C-i a C6 sustituido; R6 es H o alcoxi de C-? a C6; X O, S, o ausente; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad, el compuesto carbonilo es de la estructura:
en donde, R1-R5 y X son como se definen anteriormente. Típicamente, el agente de señuelo químico es utilizado en la presencia de un solvente. Un experto en la técnica ya será capaz de seleccionar un solvente adecuado para uso con el agente de señuelo químico dependiendo de los otros reactivos utilizados y condiciones de reacción, ente otros. Deseablemente, el solvente no reacciona con cualquiera de los reactivos utilizados en la reacción y no contiene algún peróxido. En una modalidad, el solvente incluye tetrahidrofurano (THF), 1 ,2-dimetoxietano (DME), tolueno, y cloruro de metileno, entre otros. El agente de señuelo químico puede ser utilizado a cualquier temperatura que facilite la reacción y pueda fácilmente ser determinado por el experto en la técnica. Deseablemente, el agente de señuelo químico se utiliza al menos a temperatura ambiente, y más deseablemente al punto de ebullición del solvente. Cuando el agente de señuelo químico se utiliza en una reacción de tionacion, la reacción se realiza usando un agente de tionacion. Se conocen en la técnica varios agentes de tionacion que reemplazan átomos O con átomos S e incluyen, sin limitación, pentasulfuro fosforoso (P4S-|0), sulfuro de hidrógeno, reactivo de Lawesson y dialquilditiofosfatos tales como dietilditiofosfato (Véase, Phosphorous y Sulfur 1985, 25, 297). Véase, Esquema de Reacción 4.
Deseablemente, el agente de tionacion no reacciona con el agente de señuelo químico. La tionacion se puede realizar con productos por tionacion que los agentes forman durante la reacción e incluyen:
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para prevenir o minimizar la formación de impurezas de tioamidas durante la tionación de un compuesto de nitrilo que contiene un grupo carbonilo que incluye la realización de tionación en la presencia de un agente de señuelo químico que tiene un grupo de nitrilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un producto preparado por el método de la presente invención. El compuesto resultante de la presente invención se puede formular en un portador fisiológicamente compatible y se usa como moduladores de PR como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,509,334, 6,391 ,907; 6,417,214; y 6,407,101 , las cuales se incorporan en este documento por referencia. La invención además proporciona kits que comprenden el producto. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ¡lustrar la invención y no limitar el alcance de la misma. Un experto en la técnica apreciará que aunque reactivos y condiciones específicas se delinean en los siguientes ejemplos, se pueden hacer modificaciones las cuales están por supuesto abarcadas en el espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1 Reactividad de agentes de señuelo químico
Se hizo reaccionar un mmol de los agentes de señuelo químico aromáticos mostrados en el cuado 1 a reflujo con ditiofosfato de dietilo agente de tionación (0.2 mi) en THF húmedo (6 mi) para dar las tioamidas respectivas.
CUADRO 1
*% de conversión como se determina por cromatografía de gas/espectroscopia de masa (CG/EM)
Este ejemplo ilustra que el 2-tiofencarbonitrilo fue el más reactivo con el agente de tionación.
EJEMPLO 2 Uso del agente de señuelo químico durante la tionación
Se utilizó acetonitrilo (21 kg, 512 mol) como agente de señuelo químico en una tionación de 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-benzoxanil-6-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (34 kg, 126 mol), es decir, una relación molar 4:1 , usando reactivo de Lawesson (28.3 kg, 70 mol) en DME (505 kg) a reflujo para dar 5-(4,4-dimetil-2-tioxi-1 ,4-dihidro-benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (26.7 kg; 74% de rendimiento). La mezcla de reacción cruda de 5-(4,4-dimetil-2-tioxi-1 ,4-dihidro-benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo contiene únicamente aproximadamente 2.6% de impurezas de 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-benzoxazin)-1-metil-pirrol-2-tioamida. Después de la recristalización, el 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-benzoxazin)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo es aproximadamente 99.90% puro. Cuando la reacción se realizó en la ausencia de un agente de señuelo químico, la impureza de tioamida está presente en aproximadamente 11 hasta aproximadamente 12%.
EJEMPLO 3 Competencia entre 2-tiofencarbonitrilo y nitrilos de alquilo
Se hizo reaccionar 2-tiofencarbonitrilo (1 mmol) en reflujo con ditionato de etilo (200 µ?) en THF húmedo (6 mi) y en la presencia de nitrilos alifáticos (1 mmol) mostrados en el cuado 2. La conversión de la amida del ácido tiofen-2-carbotionico indeseada después se midió.
CUADRO 2
* Se utilizó grado técnico de dietilditiofosfato
Este ejemplo ilustra que la conversión de un nitrilo reactivo, tal como carbonitrilo de 2-tiofeno, a la impureza de tioamida es alta cuando no se utiliza el agente de señuelo químico. Sin embargo, la conversión a la impureza de tioamida disminuye cuando se utiliza el agente de señuelo químico. EJEMPLO 4 Competencia entre 2-tiofencarbonitrilo y acetonitrilo
Se hizo reaccionar 2-tiofencarbonitrilo (1 mmol) a reflujo con ditiofosfato de dietilo (200 µ?) en THF húmedo y acetonitriio usando los equivalentes molares mostrados en el Cuado 3. Después se midió la conversión de la amida del ácido tiofen-2-carbotionico.
CUADRO 3
* Volumen de THF y MeCN retenido a 6 mi para ajustar la cantidad de MeCN y THF. ** Acetonitriio puro (sin solvente TFH presente)
Este ejemplo ¡lustra que la conversión a la impureza de tioamida disminuye como la cantidad de acetonitriio se incrementa.
EJEMPLO 5 Efecto de acetonitriio en la formación de impurezas de tioamida
Se hizo reaccionar el nitrito mostrado en el Cuadro 4 a reflujo con ditiofosfato de dietilo (200 µ?) en THF húmedo (5 mi) y acetonitriio (1 mi = 20 equivalentes molares). La serie de control contiene 6 mi de THF y no acetonitriio. Después de 5 horas a 66°C, las mezclas se sometieron a análisis CG/EM para detectar la presencia de impurezas de tioamida.
CUADRO 4
Este ejemplo ilustra que la conversión para la impureza de tioamida se suprimió en muestras que contienen acetonitriío. Además, las muestras que contienen acetonitriío y p-metoxibenzonitrilo tienen muy poca conversión para la impureza de tioamida.
EJEMPLO 6 Uso de agente de señuelo químico durante la tionación
Se cargó un matraz de 2 I con 1 ,2-dimetoxietano (2.1 I) y 5-(espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-2'-oxo-5'-il)-1 H-pirrol-1 -metil-2-carbonitrilo (150 g, 0.49 mol) seguido por reactivo Lawesson (119 g, 0.295 mol) y acetonitriío (0.3 I, 5.75 mol), es decir, una relación mo\ar 12:1 del agente de señuelo químico al compuesto de nitrilo. La suspensión se calentó a reflujo y se mantuvo por 1 1 horas. En el enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó agua (2.51 I) a la suspensión a una relación para mantener la temperatura debajo de 30°C. Lo precipitado verduzco-amarillo se filtró en un embudo con frita. Lo sólido se transfirió nuevamente al matraz de reacción y se sometió a suspensión en agua (0.75 I) durante la noche. La suspensión amarilla se filtró, lavó con agua (0.45 I) y se secó para dar 154 g (98% de rendimiento, 99.0% de pureza por área de HPLC, pm 269-271.5°C, 0.60% de impureza de tioamida) de 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo.
EJEMPLO 7 Uso del agente de señuelo durante la tionación (graduación)
En este ejemplo, se formó una producción a gran escala de [5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol]-5'-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo. Se cargó un recipiente de 100 gal con 1 ,2-dimetoxietano (155.1 kg, 178.8 I) y 5-(espiro[ciclohexan-1 ,3'-[3H]indol-2'-oxo-5'-il)-1 H-pirrol-1-metil-2-carbonitrilo (12.78 kg), seguido por el reactivo Lawesson (10.14 kg) y acetonitrilo (20.1 kg, 25.6 I). Los contenidos del recipiente se calentaron a reflujo y se mantuvieron por 1 hora. La solución café naranja se enfrió a 70°C y se extrajo una muestra para la prueba de terminación de reacción que mostró menos d e0.2% del material de partida. El lote se enfrió a temperatura ambiente y se cargó agua (213.9 kg) a una relación para mantener la temperatura entre 23 y 29°C. La suspensión amarilla-verduzca se filtró en un filtro/secador 0.3 SQM PSL. Los sólidos se suspendieron en agua (63.9 kg) en el filtro/secador por 15 minutos. La suspensión amarilla se transfirió en un recipiente de 100 galones y el filtro se enjuagó con agua (2 x 10 kg) en el recipiente. La suspensión se agitó a 18-26°C por 12 horas, se filtró en un filtro/secador 0.3 SQM PSL y se lavó con agua (2 x 19.2 kg). Los sólidos se secaron en un horno a vacío sobre inicialmente 20-30°C y después a 45°C para dar 12.8 kg de 5-(2'-tioxoespiro[ciclohexan-1,3-[3H]indol]-5'-il)-1-metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo crudo (95% de rendimiento, 0.45% de impureza de tioamida). Todas las publicaciones citadas en esta especificación, están incorporadas en este documento por referencia. Mientras la invención ha sido descrita con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Tales modificaciones están propuestas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 . - Un método para prevenir, reducir o minimizar la formación de impurezas de tioamida durante la tionación de un compuesto carbonilo que comprende un grupo nitrilo, caracterizado porque comprende realizar la tionación en la presencia de un agente de señuelo que comprende un grupo nitrilo. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los moles del agente de señuelo es mayor que los moles del compuesto carbonilo. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los moles del agente de señuelo es menor que los moles del compuesto carbonilo. 4. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la impureza de tioamida es de la estructura: Y S R7-C— R8-R9-C— NH2. en donde: Y es O o S; R7 es H, NH2> NHR 0, N(R10)2, C(O)R10, C(S)R10, alquilo de d a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, tioalquilo de C-¡ a C6, tioalquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R8 es alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C-i a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R7 y R8 se fusionan para formar (i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono saturado; (¡i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono insaturado; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; en donde los anillos (i)-(iii) son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo de C-i a C6, y aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; R9 está ausente, alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C-i a C6, alcoxi de C-i a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R 0 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquiio de Ci a C6, aminoalquiio de Ci a C6 sustituido, tioalquilo de Ci a C6, tioalquilo de Ci a C6 sustituido, NH2, NHR , y N(R11)2; y R 1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C-? a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, aminoalquiio de C1 a C6, aminoalquiio de C-i a C6 sustituido, tioalquilo de C1 a C6, tioalquilo de C-j a C6 sustituido, y NH2. método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque la impureza de tioamida es de la estructura: en donde: R es alquilo de C1 a C6 o alquilo de C1 a C6 sustituido; R7 es H, ÑH2, NHR10, N(R10)2> C(O)R10, C(S)R10, alquilo de C-, a C6, alquilo de d a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8> cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, tioalquilo de C-i a C6, tioalquilo de C-i a C6 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R8 es alquilo de C-i a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, álquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R7 y R8 se fusionan para formar: (i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono saturado; (ii) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono insaturado; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; en donde los anillos (i)-(iii) son opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a Ce sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo de C1 a C6, y aminoalquilo de C1 a C6 sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C-? a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, aminoalquilo de C1 a C6, aminoalquilo de C-i a C6 sustituido, tioalquilo de d a C6, tioalquilo de d a C6 sustituido, NH2, NHR1 , y N(R )2; y R1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, aminoalquilo de C1 a C6, aminoalquilo de C1 a C6 sustituido, tioalquilo de C-i a C6, tioalquilo de C1 a C6 sustituido, y NH2. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la impureza de tioamida es de la estructura: I en donde: R1 es alquilo de Ci a C6 o alquilo de d a C6 sustituido; R2 y R3 son, independientemente, H, alquilo de Ci a C6, o alquilo de Ci a C6 sustituido; o R2 y R3 se fusionan para formar un anillo que comprende -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)pCH2-, -O(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-, n es 1 a 5; p es 1 a 4; q es 1 a 4; R4 es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, o alquinilo de C2 a C6 sustituido; R5 es H, alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de C-\ a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; R6 es H o alquilo de Ci a C6; Q es O o S; X es O, S, o ausente; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. 7. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el compuesto carbonilo es una cetona, enona, aldehido, éster, lactona, amida, carbamato, carbonato, o enaminona. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el compuesto carbonilo es de la estructura: O R7-C-R8-R9-C=N en donde, R7 es H, NH2, NHR 0, N(R10)2, C(0)R °, C(S)R10, alquilo de d a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, tioalquilo de C-? a C6, tioalquilo de C1 a C6 sustituido, alcoxi de C1 a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R8 es alquilo de d a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a Ca, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R7 y R8 se fusionan para formar (i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono saturado; (ii) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono insaturado; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; en donde los anillos (i)-(iii) se sustituyen opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de C1 a C6, alquilo de C1 a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C-i a C6, alcoxi de C1 a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo de C-¡ a C6, y aminoalquilo de C1 a C6 sustituido; R9 está ausente, alquilo de C-i a C6, alquilo de C-¡ a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C-i a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R 0 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-i a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, tioalquilo de Ci a C6, tioalquilo de Ci a C6 sustituido, NH2, NHR11, y N(R11 )2,' y R11 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, tioalquilo de Ci a C6, tioalquilo de Ci a C6 sustituido, y NH2. método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque el compuesto carbonilo es de la estructura: en donde: R1 es alquilo de Ci a C6 o alquilo de Ci a C6 sustituido; R7 es H, NH2, NHR10, N(R10)2, C(0)R10, C(S)R10, alquilo de C1 a C6, alquilo de d a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a Cs, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, tioalquilo de Ci a C6, tioalquilo de C-? a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; R es alquilo de C-i a C6l alquilo de C-i a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de C-i a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; o R7 y R8 se fusionan para formar: (i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono saturado; (¡i) un anillo de 4 a 8 miembros a base de carbono insaturado; o (iii) un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S; en donde los anillos (i)-(iii) son opcionaimente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C-i a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, alquinilo de C2 a C6 sustituido, cicloalquilo de C3 a C8, cicloalquilo de C3 a C8 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, aminoalquilo de C-? a C6, y aminoalquilo de C-? a C6 sustituido; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de C-? a C6, alquilo de C-? a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de C-i a C6 sustituido, tioalquilo de Ci a C6, tioalquilo de d a C6 sustituido, NH2, NHR11, y N(R11)2; y R11 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, aminoalquilo de Ci a C6 sustituido, tioalquilo de C1 a C6, tioalquilo de d a C6 sustituido, y NH2. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el compuesto carbonilo es de la estructura: en donde: R1 es alquilo de Ci a C6 o alquilo de Ci a C6 sustituido; R2 y R3 son, independientemente, H, alquilo de Ci a C6, o alquilo de C-? a C6 sustituido; o R2 y R3 se fusionan para formar un anillo que comprende -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -0(CH2)pCH2-, -0(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-, n es 1 a 5; p es 1 a 4; q es 1 a 4; R4 es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de C-? a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, o alquinilo de C2 a C6 sustituido; R5 es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de Ci a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; R6 es H o alquilo de Ci a C6; X es , S, o ausente; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. 11. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el agente de señuelo es similar en estructura al grupo nitrilo del compuesto carbonilo. 12. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el agente de señuelo es acetonitrilo. 13. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el agente de señuelo comprende un sustituyente de extracción de electrones. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el agente de señuelo es cloroacetonitrilo o tricloroacetonitrilo. 15. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el agente de señuelo es un aril nitrilo seleccionado del grupo que consiste de benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-etoxibenzonitrilo, p-metoxibenzonitrilo, o-nitrobenzonitrilo, p-acetilbenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, p-fluorobenzonitrilo, y 1 ,3-dicianobenceno. 16. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el agente de señuelo es un heteroaril nitrilo seleccionado del grupo que consiste de N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, 2-tiofencarbonitrilo, 2-cianopiridina, 3-cianopiridina y 4-cianopiridina. 17. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque la tionación se realiza con un agente de tionación seleccionado del grupo que consiste de sulfuro de hidrógeno, reactivo de Lawesson, pentasulfuro de fósforo, y dietilditiofosfato. 18. - Un producto preparado por el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. El uso de un agente de señuelo que contiene un grupo nitrito en un método para preparar un compuesto que tiene la fórmula: en donde: R1 es alquilo de Ci a C6 o alquilo de Ci a C6 sustituido; R2 y R3 son, independientemente, H, alquilo de Ci a C6, o alquilo de Ci a C6 sustituido; o R2 y R3 se fusionan para formar un anillo que comprende -CH2(CH2)nCH2-, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-, -O(CH2)pCH2-, -0(CH2)qO-, -CH2CH2OCH2CH2-, o -CH2CH2NR6CH2CH2-, n es 1 a 5; p es 1 a 4; q es 1 a 4; R4 es H, OH, NH2, CN, halógeno, alquilo de Ci a C6, alquilo de Ci a C6 sustituido, alquenilo de C2 a C6, alquenilo de C2 a C6 sustituido, alquinilo de C2 a C6, o alquinilo de C2 a C6 sustituido; R5 es H, alquilo de Ci a C6, alquilo de C-? a C6 sustituido, alcoxi de Ci a C6, alcoxi de Ci a C6 sustituido, aminoalquilo de C-? a C6, o aminoalquilo de Ci a C6 sustituido; R6 es H o alquilo de Ci a C6; X es O, S, o ausente; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; el método se caracteriza además porque comprende hacer reaccionar un agente de tionación con un compuesto carbonilo que tiene la fórmula en donde R1-R6, n, p, q, y X son como se definieron anteriormente; en donde el agente de señuelo previene o reduce la tionacion de uno o más grupos nitrilo presentes en el compuesto carbonilo. 20. - El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el agente de tionacion se selecciona del grupo que consiste de sulfuro de hidrógeno, reactivo de Lawesson, pentasulfuro de fósforo, y dietilditiofosfato. 21. - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde el agente de señuelo es un aril nitrilo seleccionado del grupo que consiste de benzonitrilo, p-clorobenzonitrilo, p-etoxibenzonitrilo, p-metoxibenzonitrilo, o-nitrobenzonitrilo, p-acetilbenzonitrilo, p-metilbenzonitrilo, p-fluorobenzonitrilo, y 1 ,3-dicianobenceno. 22. - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde el agente de señuelo es un heteroaril nitrilo seleccionado del grupo que consiste de N-metil-2-pirrolcarbonitrilo, 2-tiofencarbonitrilo, 2-cianopiridina, 3-cianopiridina y 4-cianopiridina. 23.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, en donde el agente de señuelo es un nitrilo alifático seleccionado del grupo que consiste de acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, cío roaceto nitrilo, tricloroacetonitrilo y malononitrilo. 24. - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en donde la relación molar del agente de señuelo al compuesto carbonilo es mayor que 1 :1. 25. - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizado además porque la reacción de tionacion se realiza en un solvente seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurano, 1 ,2- dimetoxietano, clorurlo de metileno, y tolueno.
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