ES2311226T3 - Copolimeros injertados biodegradables. - Google Patents
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Abstract
Un copolímero que comprenda un esqueleto de polisacárido y los copolímeros de dibloque anfipáticos injertados sobre el esqueleto de polisacárido, cada dibloque anfipático que comprenda: a) un segmento polimérico hidrofóbico directamente injertado sobre el esqueleto de polisacárido y que comprenda de 5 a 200 unidades repetidas; y b) un segmento polimérico hidrofílico covalentemente unido al segmento hidrofóbico y que comprende de 5 a 300 unidades repetidas.
Description
Copolímeros injertados biodegradables.
La presente invención se refiere al campo de los
copolímeros biodegradables. Hace referencia más particularmente a
una nueva composición de copolímero basada en un esqueleto de
polisacárido injertado con copolímeros de dibloque anfipáticos. Las
composiciones de la invención pueden tener utilidad en varios campos
de aplicación, en particular en las áreas farmacéuticas, del
perfume y de las aromas, ya que adoptan, en un entorno particular,
una conformación core-shell que las confiere
como adecuadas para ser utilizadas como sistemas de liberación para
los ingredientes activos. La invención también hace referencia a un
proceso para la preparación de estas composiciones de
copolímero.
Las composiciones de copolímero biodegradables,
además de su uso como transportadores para materiales activos
biológicamente, se han descrito anteriormente en la literatura
general y en la literatura de patentes. De hecho, varios
copolímeros biodegradables se han desarrollado para aplicaciones
médicas, y en particular para la encapsulación de fármacos.
En la literatura de patentes, algunas
divulgaciones en el área de las composiciones de copolímero
biodegradables se dirigen al uso de copolímeros de dibloque,
tribloque o multibloque que consisten en estructuras secuenciadas,
en qué los segmentos de varias naturalezas (p. ej. segmentos
hidrofóbicos e hidrofílicos) se unen el uno con el otro de forma
covalente. La WO 02/39979, la Patente de E.E.U.U. número 5,221,534 o
la Patente de E.E.U.U. número 5,756,082 proporciona ejemplos de
preparación de estas estructuras y describe su uso como sistemas de
liberación del fármaco, así como en composiciones de cosmética u
otras aplicaciones.
Por otro lado, en contraposición a las
estructuras secuenciadas, las estructuras injertadas basadas en
composiciones de copolímero biodegradable también han sido el
objetivo de patentes y aplicaciones de patentes. En particular, se
han descrito los sistemas basados en el injerto de polímeros solos a
lo largo de las cadenas de polisacárido. La WO 01/79315 describe,
por ejemplo, las composiciones de copolímero que consisten en una
macromolécula hidrofóbica como un ácido poliláctico reticulado con
un polímero soluble en agua que presenta múltiples funcionalidades
hidroxilo que pueden servir como sitios de reacción potenciales. La
composición descrita se puede utilizar como un sistema de liberación
del fármaco controlado.
Más recientemente, la aplicación de la patente
de E.E.U.U. 2002/0146826 ha descrito un sistema basado en una
cadena de un polisacárido que se injerta con una oligoamina por un
lado, y por al menos un grupo adicional que se selecciona del grupo
que consiste en un grupo hidrofóbico y un grupo anfipático. Las
oligoaminas se conjugan con al menos un oligómero por cada cinco
unidades de sacárido, mientras que los grupos hidrofóbicos y
anfipáticos se encuentran con al menos un grupo por cada 50 unidades
de sacárido. El documento divulga la aplicación de los sistemas en
la terapia génica.
Ahora, la presente invención se refiere a nuevos
sistemas poliméricos biodegradables, basados en el uso de un
esqueleto de polisacárido que se ha injertado con copolímeros de
dibloque anfipáticos. Estos sistemas nunca se han descrito en el
campo anterior y se ha probado que constituyen sistemas de
liberación muy ventajosos para fármacos, aromas, fragancias u otros
ingredientes activos.
Un primer objetivo de la presente invención se
refiere a un copolímero que comprende un esqueleto de polisacárido
y a copolímeros de dibloque anfipáticos injertados sobre el
esqueleto de polisacárido, cada dibloque anfipático comprende:
a) un segmento polimérico hidrofóbico
directamente injertado sobre el esqueleto de polisacárido y que
comprende de 5 a 200 unidades repetidas; y
b) un segmento polimérico hidrofílico unido
covalentemente al segmento hidrofóbico y que comprende de 5 a 300
unidades repetidas.
Se demostró que las composiciones adoptaban una
estructura core-shell cuando se colocaba en
un medio acuoso, y en consecuencia formaba partículas que podían
ser útiles como sistemas de liberación para los ingredientes
activos y tan variados como los ingredientes o las composiciones de
los fármacos, las aromas o las fragancias. Estas partículas, así
como su uso como sistemas de liberación y las composiciones
funcionales como composiciones de perfumes, de alimentación o
farmacéuticas que comprenden estos sistemas de liberación, también
son objetivo de esta invención.
Además la presente invención hace referencia a
un proceso para la preparación de un copolímero tal y como se ha
definido anteriormente, que comprenda los principales pasos de
preparar un macro-iniciador mediante la
modificación química de un polisacárido; utilizando un
macro-iniciador para polimerizar los monómeros
hidrofóbicos que proporcionan segmentos hidrofóbicos primarios
injertados sobre el polisacárido; utilizando el polímero obtenido
como macro-iniciador para polimerizar los monómeros
que constituyen los segmentos secundarios unidos covalentemente a
los primarios hidrofóbicos; y de forma opcional modificando
químicamente los segmentos secundarios.
En consecuencia, la presente invención se
refiere a un copolímero que comprende un esqueleto de polisacárido
y a los copolímeros de dibloque anfipáticos injertados sobre el
esqueleto de polisacárido.
En una realización preferida, los copolímeros de
dibloque anfipáticos se injertan sobre el esqueleto con un grado de
substitución a través de las funciones hidroxilo comprendido entre
el 30% y el 80%. Cada dibloque anfipático comprende un segmento
polimérico hidrofóbico directamente injertado sobre el esqueleto de
polisacárido, que comprende de 5 a 200 unidades repetidas, y un
segmento polimérico hidrofílico unido covalentemente al segmento
hidrofóbico que comprende de 5 a 300 unidades de repetición. En una
incorporación preferida de la invención, los segmentos hidrofóbicos
comprenden de 15-100 unidades repetidas, y el
segmento polimérico hidrofílico comprende de 15-200
unidades repetidas.
De forma preferible, cada dibloque anfipático
consiste en un segmento polimérico hidrofóbico y un segmento
polimérico hidrofílico.
El copolímero de la invención es nuevo, ya que
ningún documento del área anterior ha descrito el injerto de un
polisacárido con copolímeros de dibloque anfipáticos. La composición
de la invención, a parte de ser nueva, se probó que formaba
partículas que pueden ser útiles como sistemas de liberación para
los ingredientes activos que se incluyen. De hecho, en un medio
acuoso, los copolímeros anfipáticos de la invención adoptan una
estructura core-shell, las características
físico-químicas de los cuales se pueden ajustar
mediante la variación del grado de polimerización de cada segmento,
la funcionalidad del bloque anfipático y la densidad del injerto.
Dependiendo de los últimos parámetros, las composiciones de los
copolímeros pueden formar una dispersión acuosa estable de
macromoléculas aisladas.
Más objetivos, aspectos y ventajas de la
invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que
se muestra a continuación.
La Figura 1 representa curvas isotermas
obtenidas a 25ºC para muestras de
hidroxipropil-celulosa/linalool por un lado y
muestras de sal de metacrilato de etilo de
HPC-g-PLLA-b-politrimetilamonio
(PTMAEMA)/linalool por el otro lado.
La Figura 2 representa la pérdida de peso de una
Eau de toilette (EDT) en presencia (5f, 5g, 1d) o no (Perfume,
EtOH/Eau) de polímeros injertados de la invención mediante el
análisis termogravimétrico a través del tiempo. La pérdida de peso a
50ºC durante 115 minutos forma una meseta, las muestras dotadas del
polímero de la invención (5f, 5g, 1d) tienen menos pérdida de
perfume que el control.
El polímero biodegradable de la invención se
basa en un esqueleto de polisacárido que se ha injertado con
copolímeros de dibloque anfipáticos, de forma preferible con un
grado de substitución mediante funciones hidroxilo comprendidas
entre el 30% y el 80%. Cualquier polisacárido, de forma preferible
biodegradable, puede ser apropiado para la invención. Los ejemplos
típicos de cadenas de polisacárido apropiadas incluyen aquellas que
se seleccionan del grupo que consiste en dextranos,
arabinogalactano, pululano, celulosa, celobios, inulina, chitosano,
alginatos, ácido hialurónico y ciclodextrinas. De acuerdo con una
realización preferida, el polisacárido utilizado en la presente
invención tiene un peso molecular superior a 800 g/mol.
De forma preferible, el copolímero de la
invención es un copolímero biodegradable. De forma preferible, el
copolímero de la invención se encuentra presente en forma de una
composición de copolímero.
Los copolímeros de dibloque anfipáticos
injertados sobre el esqueleto de polisacárido consisten, cada uno,
en un segmento polimérico hidrofóbico que comprende de 5 a 200, de
forma preferible de 15-100 unidades repetidas,
siendo el segmento polimérico hidrofóbico directamente injertado
sobre el polisacárido; y un segmento polimérico hidrofílico que
comprende de 5-300, de forma preferible de 15 a 200
unidades repetidas, que se encuentran unidas covalentemente al
segmento hidrofóbico.
La hidrofobicidad e hidrofilidad de los
segmentos que constituyen la entidad del copolímero de dibloque
anfipático se definen a continuación: Un segmento de polímero es
hidrofóbico si es insoluble en agua o si es menos soluble en agua
que el segmento de polímero hidrofílico. Un segmento de polímero es
hidrofílico si se puede disolver al 0.01% en peso o más en agua a
temperatura ambiente (25ºC) siguiendo este procedimiento de la
Patente de E.E.U.U. número 6,733,787, el Ejemplo 2, que se
incorpora aquí por referencia. Por ejemplo, un copolímero de
dibloque ([A]n-[B]p) injertado sobre un esqueleto de
polisacárido cumple los requerimientos de hidrofobicidad/filicidad
de la presente invención si un polímero [A]n no se puede
disolver a 0.01% en peso en agua y si un polímero [B]p, en
cambio, se puede disolver a 0.01% en peso en agua.
Como buen indicador general, el parámetro de
solubilidad de Van Krevelen calculado, se puede citar para
determinar si un segmento de un copolímero de la invención es
hidrofóbico o hidrofílico: Van Krevelen/Hofzyger "Properties of
Polymers", p. 200-225 por D. W. van Krevelen
(Elsevier, 1990). Un bloque o segmento de polímero es hidrofóbico
si el parámetro de solubilidad de Van Krevelen/Hofzyger y el
parámetro de solubilidad 3-D es <25. El polímero
es hidrofílico si el parámetro es igual o superior a 25.
Para determinar los valores del parámetro con el
propósito de la presente invención, un número de 8 unidades
monoméricas polimerizadas con finales terminales no repetidos,
reemplazadas por H- se toman como molécula de referencia. Por
ejemplo, para un polímero que comprende acrilato de
tert-butilo como residuo monomérico, la molécula
estándar anterior se utiliza para calcular el parámetro de
solubilidad de vanKrevelen/Hofzyger.
El parámetro de solubilidad de
vanKrevelen/Hofzyger se puede aproximar mediante herramientas de
software como Molecular Modeling Pro, versión 5.22, comercializada
por Norgwyn Montgomery Software Inc, ©2003. Para el polímero
anterior, se obtiene un valor de 29.35.
De forma alternativa, la hidrofobicidad y la
hidrofilidad se pueden definir utilizando el parámetro de
solubilidad de Hildebrand, también llamado parámetro de solubilidad
de Hansen, bien conocido en el campo, que caracteriza la polaridad
de los ingredientes químicos. Normalmente se toma el etanol como
referencia, éste último presenta un parámetro de solubilidad de 25.
En consecuencia se considerará un segmento como hidrofóbico cuando
el parámetro de solubilidad de Hansen sea inferior o igual a 25 y
como hidrofílico cuando el parámetro de solubilidad sea superior a
25. El parámetro de solubilidad de Hansen se puede aproximar
mediante el software indicado y la molécula estándar.
Los segmentos poliméricos hidrofóbicos
susceptibles de ser injertados directamente sobre el esqueleto de
polisacárido se caracterizan por el número de unidades repetidas
que se encuentran entre 5 y 200, de forma preferible entre 15 y
100. De forma preferible se seleccionan entre el grupo que consiste
en polilactidas, policaprolactona, polipropilenglicol y
polianhídridos.
Los segmentos poliméricos hidrofílicos
susceptibles de unirse covalentemente a los segmentos poliméricos
hidrofóbicos se caracterizan por el número de unidades repetidas
que se encuentran entre 5 y 300, de forma preferible entre 15 y
200. De forma preferible se seleccionan entre el grupo de sales de
ácido poli(met)acrílico,
aminoetil(met)acrilato de polidimetilo,
amonioetil(met)acrilato de politrimetilo,
polihidroxietil(met)acrilato, (met)acrilato de
polimetileter dietileneglicol, óxido de polietileno,
polivinilpirrolidona, poliaminoácidos y poliacrilonitrilos. El
término
(met)acrilato abarca los correspondientes acrilatos y/o metacrilatos.
(met)acrilato abarca los correspondientes acrilatos y/o metacrilatos.
En un entorno acuoso la composición de
copolímero de la invención toma la forma organizada de un
core-shell. En consecuencia, otro objetivo
de la invención hace referencia a una partícula que presenta una
estructura de core-shell, que consiste en
una composición de copolímero biodegradable tal y como se ha
definido anteriormente. Más en particular, cuando se contacta con
un medio acuoso, los bloques hidrofóbicos de la composición de
acuerdo con esta invención, se agrupan de forma que constituyen el
núcleo y los bloques hidrofílicos se organizan para formar un
caparazón alrededor del bloque hidrofóbico. El sistema se dispone
alrededor del esqueleto de polisacárido formando una partícula y en
consecuencia puede ser ventajosamente utilizado como sistema de
liberación para un ingrediente activo, en particular para un
ingrediente hidrofóbico que podría ser, debido a su naturaleza,
incrustada en la parte del núcleo, por lo tanto la matriz del
polímero proporciona un sistema de liberación controlado para este
ingrediente activo.
Las partículas mencionadas anteriormente se
obtienen mediante un proceso que comprende contactar la composición
de copolímero de la invención con un medio acuoso.
Presentan un diámetro medio de forma preferible
comprendido entre 10 y 500 nm.
Por lo tanto las partículas formadas así son
susceptibles de atrapar un ingrediente activo como un ingrediente o
composición de un fármaco, una aroma o una fragancia y se pueden
utilizar como sistemas de liberación para la liberación controlada
del segundo ingrediente o composición a través de su difusión a
partir de la composición de copolímero, antes de la degradación del
copolímero, o mediante la liberación a partir de la matriz de
copolímero cuando el polímero se degrada. La liberación de los
ingredientes activos encapsulados se puede regular en parte por el
peso molecular de varios polímeros de la composición y también por
la densidad de injerto.
En una incorporación preferida, el material
activo susceptible de ser protegido es un ingrediente o composición
de un perfume o de una aroma. Los términos "ingrediente o
composición de un perfume o aroma" se estima que designan una
variedad de materiales de aromas y fragancias de origen natural y
sintético. Incluyen compuestos solos y mezclas. Los extractos
naturales también se pueden encapsular dentro de las partículas de
la invención; estas incluyen p. ej. extractos cítricos, como limón,
naranja, lima, pomelo, o mandarina, o aceites esenciales de
especies, entre otros. Los ejemplos específicos de estos componentes
de aromas y perfumes se pueden encontrar en la literatura actual,
p. ej. en Perfume and Flavour Chemicals, 1969, por S. Arctander,
Montclair N.J. (USA); Fenaroli's Handbook of Flavour Ingredients,
CRC Press o Synthetic Food Adjuncts por M. B. Jacobs, van Nostrand
Co., Inc. Son bien conocidos por aquellos especialistas en el campo
de la perfumería, la aroma y/o los productos de consumo
aromatizados, es decir, que imparten un olor o sabor a un producto
de consumo.
El ingrediente activo se puede cargar a las
partículas por absorción y, o difusión. Esta carga se puede obtener
mediante la dispersión de una composición
pre-mezclada de un copolímero e ingrediente activo a
un medio acuoso. Más particularmente, un proceso para la
preparación de un sistema de liberación de acuerdo con la invención
comprende los pasos de preparar una composición de copolímero tal y
como se detalla más adelante, secando la composición y mezclando la
composición seca con un ingrediente activo o composición. Este
último se puede presentar en el sistema en cantidades que varían
entre el 5 y el 70% en peso respeto el peso total del sistema de
liberación.
Cuando las partículas de la invención incluyen
un ingrediente o composición de perfume, se pueden utilizar de
forma ventajosa en muchas aplicaciones de perfumería, tanto en la
perfumería fina como funcional. En particular, se pueden utilizar,
junto con otros ingredientes de perfumería, solventes o adyuvantes
de uso habitual en la preparación de una formulación de perfume, en
aplicaciones como en un perfume, una eau de toilette, o una loción
para después del afeitado, pero también en productos funcionales,
junto con constituyentes funcionales de bases presentes en
productos como jabones, geles de baño o ducha, champús u otros
productos para el cuidado del cabello, preparaciones cosméticas,
desodorantes o ambientadores, detergentes o suavizantes o productos
del hogar. Los ingredientes funcionales presentes en estas bases
presentan propiedades de detergente, de lavado, de purificar, de
suavizar, antibacterias, o estabilizantes.
En todas las aplicaciones, las partículas de la
invención completadas con perfume se pueden utilizar solas o como
parte de una formulación perfumante que comprende otros
ingredientes, solventes o adyuvantes perfumantes de uso habitual en
la preparación de formulaciones de perfume.
Los términos "formulación de perfume" se
deben entender dentro del marco del arte de perfumería. Más en
particular, designan de forma general, una mezcla de materiales
odoríferos, que se considera que presentan su identidad única y
estéticamente apropiada. Es una mezcla cuidadosamente equilibrada
(los ingredientes específicos en las proporciones específicas) en
la que cada material juega su parte para conseguir una fragancia
global. Esta composición creativa y original, como consecuencia, se
caracteriza estructuralmente por una formulación constituida por los
ingredientes en si mismos y sus proporciones relativas.
Una formulación de perfume en el campo de la
perfumería no es sólo una mezcla de materiales que huelen
agradablemente. Por otro lado, una reacción química que implica los
reactivos y productos formados, que constituye un sistema dinámico,
no se puede asimilar, si no se especifica lo contrario, a una
formulación de perfume, aunque los materiales odoríferos se
encuentren presentes entre los productos de partida, el producto
formado, o en ambos.
Ahora, a parte de presentar una identidad bien
definida, un perfume o una formulación de perfume, se tiene que
presentar un número de requerimientos técnicos. Tiene que ser
suficientemente fuerte, tiene que ser difusivo, tiene que ser
persistente, y tiene que retener su carácter de fragancia esencial
durante su periodo de evaporación.
Además, una formulación de perfume se puede
adaptar como una función de la aplicación que se pretende. En
particular, una formulación de perfume se puede designar para
fragancia fina o se puede designar para un producto funcional
(jabón, detergente, cosméticos, etc.) que necesite presentar un
grado de persistencia apropiado para el uso que se pretende. Las
formulaciones también tienen que ser químicamente estables en el
producto final. La técnica por la cual se consigue es una parte
esencial del arte del perfumero, y se necesitan muchos años de
trabajo dedicado para llegar al nivel de experiencia necesario para
formular perfumes o formulaciones de perfumes que sean no sólo
originales sino bien hechos.
Ahora, estas consideraciones técnicas implican
que la formulación de perfume comprenda otros ingredientes que los
materiales perfumantes, que aquí se designan como "solventes o
adyuvantes de uso habitual en la preparación de una formulación de
perfume".
Primero de todo, de forma independiente de si la
composición se designa para la perfumería fina o para el uso en un
producto técnico, un sistema de solvente es la mayor parte del
tiempo parte de una fragancia. Los solventes utilizados de forma
habitual en la preparación de una formulación de perfume incluyen,
pero no se limitan a, glicol de dipropileno, ftalato de dietilo,
miristato de isopropilo, benzoato de benzilo,
2-(2-ethoxietoxi)-1-etanol
o citrato de etilo para los más comúnmente utilizados.
Por otro lado, la creación de una formulación de
perfume hecha expresamente para un producto funcional implica
consideraciones de hedonismo (cómo debe oler el producto) y de la
técnica de adaptación del perfume a la formulación del producto o,
habitualmente a la base del producto. La formulación de perfume
puede comprender "adyuvantes" que presentan distintas
funciones, dependiendo de la base que se debe perfumar. Estos
adyuvantes incluyen por ejemplo estabilizadores y antioxidantes.
Hoy, este rango de tipos de productos y
formulaciones de producto que se perfuman se ha vuelto extensiva y
sometida a cambios frecuentes, de tal forma que una aproximación
basada en la base del un producto por producto y en la definición
para cada caso de los adyuvantes que se pueden utilizar, no es
práctica. Esta es la razón por la que la presente aplicación no
comprende una lista exhaustiva o una aproximación detallada de los
solventes o adyuvantes utilizados habitualmente en las
formulaciones del perfume. Sin embargo, una persona especializada
en el campo, i.e. un perfumero experto, es capaz de escoger estos
ingredientes como una función del producto que se perfuma y de la
naturaleza de los ingredientes perfumantes en el perfume.
Por otro lado, cuando las partículas de la
invención incluyen un ingrediente de aroma o composición, se pueden
añadir a una composición de aromas o directamente a un producto
comestible preparado para consumir. Mediante "composición con
sabor aromatizante", se da a entender una mezcla de ingredientes
aromatizantes, solventes o adyuvantes de uso habitual en la
preparación de una formulación aromatizante, i.e. una mezcla
particular de ingredientes que se pretenden añadir a una
composición comestible para impartir, mejorar o modificar sus
propiedades organolépticas, en particular su olor, aroma y/o
sabor.
Los solventes y adyuvantes de uso habitual en la
preparación de una formulación aromatizante se conocen bien en el
campo. Se permiten las formulaciones aromatizantes con los
requerimientos técnicos apropiados, como la estabilidad o la
persistencia a la tonalidad. El solvente, la mayor parte del tiempo,
es parte de la composición aromatizante. Los solventes utilizados
habitualmente en el marco del trabajo incluyen, por ejemplo, alcohol
de benzilo, glicol de propileno, triacetina, aceites vegetales,
etanol o limonena. Los adyuvantes, por otro lado, pueden presentar
varias funciones en una composición aromatizante. Incluyen por
ejemplo estabilizadores.
Por otro lado, las partículas de la invención se
pueden añadir también directamente a un producto preparado para ser
consumido o a un producto final. En otras palabras, se puede añadir
inicialmente a una composición aromatizante tal y como se ha
definido anteriormente, la composición resultante que entonces se
añade a un producto final, o que se añade independientemente de la
composición aromatizante a un producto comestible.
En una tercera incorporación, cuando las
partículas de la invención implican un fármaco, se puede añadir a
las composiciones farmacéuticas.
Se pueden incluir otros activos en las
partículas de la invención, como nutracéuticos, o edulcorantes, por
ejemplo. Los activos citados, en consecuencia, no se puede
considerar que limiten la invención.
En las composiciones como las formulaciones de
perfume, las composiciones aromatizantes o las composiciones
farmacéuticas, las partículas de la invención se pueden utilizar en
un gran rango de concentraciones, dependiendo de la aplicación y
del efecto deseado. Un especialista en el campo es capaz de escoger
la dosis correcta para una aplicación particular.
Otro objetivo de la invención es un proceso para
la preparación de una composición biodegradable de copolímero tal y
como se ha definido anteriormente. El proceso de la invención
comprende los pasos principales de preparar un
macro-iniciador mediante una modificación química de
un polisacárido; utilizando el macro-iniciador para
polimerizar los monómeros hidrofóbicos que proporcionan los
segmentos primarios hidrofóbicos injertados sobre el polisacárido;
utilizando el polímero obtenido como un
macro-iniciador para polimerizar los monómeros que
constituyen los segmentos secundarios unidos covalentemente a los
segmentos primarios y si es necesario modificar químicamente los
segmentos hidrofílicos.
Más en particular, el primer paso del proceso de
la invención consiste en proteger parcialmente los grupos hidroxilo
de una cadena de polisacárido mediante la sililación de las
funciones hidroxilo. La proporción entre las funciones hidroxilo de
polisacárido y el agente de sililación se encuentra entre 1 y 3
equivalentes para proporcionar de 20 a 70% de las funciones
hidroxilo del polisacárido protegido. La proporción de funciones
hidroxilo protegidas se pueden controlar por análisis por RMN. La
Sililación se conoce bien en el campo y una persona especializada
es capaz de escoger las condiciones de reacción adecuadas y un
agente de sililación adecuado. El Hexametildisilazan se utiliza
habitualmente como agente de sililación. Una descripción detallada
de este paso se dará en los ejemplos de más adelante.
Las funciones hidroxilo no protegidas del
polisacárido modificado se utilizan en un segundo paso del proceso
como iniciador para la polimerización de los monómeros hidrofóbicos.
En otras palabras, el esqueleto obtenido modificado de polisacárido
constituye un macro-iniciador capaz de iniciar la
polimerización de varios monómeros, la polimerización se lleva a
cabo en un segundo paso del proceso mediante la polimerización de la
apertura del anillo. Durante este segundo paso, los segmentos
hidrofóbicos también referidos como "segmentos primarios" se
injertan sobre el esqueleto de polisacárido. De forma preferible, la
polimerización se lleva a cabo a temperatura comprendida entre 120
y 150ºC y en presencia de un catalizador. Las condiciones
experimentales específicas se darán de forma más detallada en los
ejemplos de más abajo.
En un tercer paso, los grupos finales de los
segmentos hidrofóbicos, ahora injertados sobre el esqueleto de
polisacárido, se esterifican por medio de un iniciador,
principalmente un bromuro de alquilo, para proporcionar funciones
bromuro. Este macro-iniciador nuevo formado es capaz
de polimerizar monómeros, como monómeros de metacrilato, la
polimerización constituye el último paso esencial del proceso. En
una incorporación preferida, esta polimerización se lleva a cabo
mediante la polimerización radical de transferencia atómica (ATPR),
que es una técnica conocida y utilizada de forma habitual para la
síntesis de copolímeros de dibloque, tribloque y copolímeros
injertados, tal y como se informa en los artículos de referencia,
como en Hedrick J. L. et al., Macromolecules, 1998, 31,
8691. Estos artículos describen que la esterificación de las
funciones hidroxilo de un bloque hidrofóbico se pueden obtener
mediante un iniciador como un bromuro de alquilo. Este proceso
permite la polimerización de un amplio rango de monómeros
funcionales y no es sensible a los solventes protónicos o a las
funciones como la de hidroxilo. Durante el cuarto paso del proceso,
de acuerdo con la invención, los monómeros se polimerizan para
proporcionar los segmentos secundarios que se unen covalentemente a
los segmentos hidrofóbicos primarios. En una primera incorporación,
los monómeros utilizados en este paso son hidrofílicos y este paso
conduce al producto deseado, principalmente dibloques de polímero
anfipáticos injertados sobre una cadena de polisacárido. Ahora, de
acuerdo con una segunda incorporación, los monómeros polimerizados
en el cuarto paso del proceso son hidrofóbicos. En este caso, es
necesario un quinto paso para modificar los segmentos secundarios
para convertirlos en hidrofílicos. Esto es posible a través de
modificaciones químicas del segundo segmento. Por lo tanto, las
funciones presentes en los segmentos secundarios se pueden modificar
químicamente en el último paso del proceso. Como ejemplo, la
cuaternización se puede llevar a cabo para proporcionar un cascarón
catiónico del panal. La hidrólisis es otra posibilidad de
modificación química. Estas modificaciones también pueden influir la
solubilidad de las partículas en el agua.
El proceso descrito permite proporcionar una
composición que adopta una estructura
core-shell cuando se contacta con el agua.
Este último citado presenta un caparazón hidrofílico, que puede ser
aniónico (p. ej. con ácido polimetacrílico), catiónico (p. ej. con
sales de metacrilato de amoniometilo de politrimetilo) o
no-iónico (p. ej. con metacrilato de
polihidroxietilo, metacrilato de dietilenglicol de
polimetileter).
La presente invención además se refiere a un
producto perfumado que comprende el copolímero de la presente
invención. De forma preferible, el producto perfumado es un producto
líquido.
Por ejemplo, el producto perfumado es un
perfume, una colonia, un champú, un acondicionador, un gel de ducha,
un jabón (líquido o sólido), una crema, una loción, un detergente
líquido, un detergente sólido, o un suavizante. El polímero de la
invención se puede añadir directamente al producto, si es líquido.
De forma alternativa, primero de puede poner en contacto con un
perfume para absorber o asociar los compuestos de la fragancia
dentro del bloque hidrofóbico. A partir de entonces, el polímero se
puede añadir al producto en cualquier paso de la manufacturación del
producto, de forma preferible cuando se añaden los perfumes.
La Figura 1 muestra las curvas medias
correspondientes que muestran la evolución de la pérdida de peso del
linalool con el tiempo. Uno podría observar un efecto significativo
del copolímero sobre la liberación de la fragancia. La isoterma de
la liberación del linalool parece estar compuesta por dos sistemas:
un sistema rápido al principio de la isoterma seguido por uno de
lento. Este efecto no se observa para las muestras de HPC.
La Figura 2 muestra las curvas medias
correspondientes que muestran la evolución de la pérdida de peso de
una fragancia con el tiempo en EDT, en presencia o no de los
copolímeros injertados. Hay tres fases principales, la primera
corresponde a la pérdida de peso principalmente de agua y etanol, la
segunda es una meseta que persiste aproximadamente 3000 segundos
caracterizada por una lenta pérdida de la fragancia a 50ºC y el
último, la pérdida completa de la fragancia mediante el aumento
gradual de la temperatura hasta 150ºC.
La invención ahora se describirá de forma más
detallada en los siguientes ejemplos, en qué las temperaturas se
indican en grados Celsius y las abreviaciones tienen el significado
habitual en el campo.
Los solventes y pentametildietilenetriamina
(PMEDETA) se destilaron sobre CaH_{2} y se almacenaron bajo
nitrógeno. Los monómeros de metacrilato y acrilato se purificaron
por filtración sobre una columna de un
inhibidor-eliminador (CAS
9003-70-7; origen: Aldrich). El
bromuro de cobre (CAS 7787-70-4
origen: Aldrich) y la hidroxipropil-celulosa
(Mw=100000 g.mol^{-1}; origen: Aldrich, CAS
9004-64-2) se utilizaron cuando se
obtuvieron. La
(3S)-cis-3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona
se recristalizó en acetato de etilo antes de ser utilizada.
Las medidas de SEC se llevaron a cabo con una
columna Macherey-Nagel Nucluogel GPC
104-5. Como solvente, se utilizó THF HPLC de
calidad. Las concentraciones del polímero se fijaron a 4 mg/ml. La
velocidad de flujo era de 1 ml/min y el volumen de inyección era de
50 microlitros.
En un balón de destilación de tres bocas de 100
ml, 4 g de HPC (M=10^{5} g.mol^{-1}, n=4.10^{-5} mmol,
DP_{n}=150, MU=350,41 g.mol^{-1}) se solubilizaron en 60 ml de
acetonitrilo seco (destilado y almacenado sobre un filtro
molecular). 2,66 Ml de hexametildisilazano (M=161,39 g.mol^{-1},
n=12,77 mmol, m=1,89 g, d=0,7742, m=2,06 g) se añadieron gota a
gota y el medio se calentó a 90º durante 4 h bajo nitrógeno. El
polímero se obtuvo por precipitación en agua (tres veces) para
obtenerse un sólido blanco, que se secó al vacío durante 24 h.
m=4,75 g, rendimiento=80%.
Datos analíticos:
RMN ^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.00-3.00 (m, 5H, Esqueleto de HPC); 1,13 (s
banda ancha, 3H, Me HPC); 0.20 (s, 3H, SiMe_{3}).
^{13}C (100 MHz, 25º,
CDCl_{3}):102.29(q)-82.82(d)-81.70(d)-75.10(d)-74.73(d)-73.29(d)-67.79(d)-67.63(d)-68.05
a
64.81(d)-18.56(q)-17.99(q)-17.41(d)-17.34(d)-0.27(d).
IR (cm^{-1}):
3478(s)-2965(m)-2932(m)-2896(m)-2871(m)-1638(s)-1451(s)-1406(s)-1372(m)-1-
315(s)-1248(s)-
1083(m)-1007(m)-928(s)-889(s)-835(s)-747(m).
1083(m)-1007(m)-928(s)-889(s)-835(s)-747(m).
GPC (THF, PMMA estándar): M_{n}=96000
g.mol^{-1}; M_{w}=243000 g.mol^{-1}; Ip=2.54.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de tres bocas de 100
ml con un refrigerador, se secaron al vacío 200 mg de
HPC-g-TMS (66% de grupo OH,
MU=408.60 g.mol^{-1}, n=0.98 mmol) y 7.06 g de
L-láctido (M=144.13 g.mol^{-1}, n=48.98 mmol)
durante 1 h. Estos sólidos se solubilizaron en 25 ml de xileno
secado. El medio se calentó hasta 135º y se añadió una gota de
octoato de estaño para iniciar la polimerización. El medio se
sometió a agitación a 135º durante 72 h. Después el polímero se
precipitó en heptano frío y se filtró para obtenerse un sólido
blanco, que se secó al vacío. Para eliminar todo el monómero, se
solubilizó el copolímero en acetona y se precipitó en agua fría para
obtenerse un sólido blanco.
m=5.92 g, rendimiento=82%.
Datos analíticos:
RMN-^{1}H (400 MHz,
25º, CDCl_{3}): 5.16 (q, 60H,
OC-CH(CH_{3})-O);
5.0-3.0 (m, 10H, Esqueleto de HPC); 4.35 (q, 1H,
OC-CH(CH_{3})-O); 1.58 (d,
180H, OC-CH(CH_{3})-O);
1.49 (d, 3H,
OC-CH(CH_{3})-O); 1.23 (m,
3H, Me HPC); 1.12 (m, 6H, Me HPC); 0.14 (s, 3H, SiMe_{3}).
^{13}C (100 MHz, 25º, CDCl_{3}):
169.62(qu)-69.02(d)-66.71(d)-20.53(q)-16.66(d).
IR (cm^{-1}): 3641
(w)-3509(w)-2996(w)-2945(w)-2881(w)-1748(s)-1453(m)-1382(m)-1358(m)-1302(-w)-1267(w)-1209(m)-1180(s)-1128(s)-1085(s)-1043(s)-956(w)-918(w)-870(m)-75-4(m)-694(w).
GPC (THF, PS estándar): M_{n}=835000
g.mol^{-1}. M_{w}=1700000 g.mol^{-1}, Ip=2.03
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de tres bocas, se
solubilizaron 5.80 g de HPC-g-PLLA
(MU=3290 g.mol^{-1}; n_{OH}=3.52 mmol) en 20 ml de THF
destilado. Esta solución se enfrió hasta 0º. Después, se añadieron
740 \muL de bromuro de 2-bromopropionilo
(M=215.88 g.mol^{-1}, n=7.06 mmol, m=1.52 g), seguido por 983
\muL de Et_{3}N (M=101.19 g.mol^{-1}, n=7.06 mmol, m=713 mg,
d=0.7255). El medio se sometió a agitación a temperatura ambiente
durante 48 h para obtenerse una suspensión. El polímero se
precipitó dos veces en agua para obtenerse un sólido, que se
solubilizó en acetona y se precipitó en heptano frío. El sólido se
secó al vacío durante 24 h.
m=5.80 g. rendimiento=92%.
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 5.18
(q, 35H,
Br-CH(Me)-CO-O-CH(Me)-CO);
4.42 (m, ^{1}H,
O-CH(Me)-CO-O-CH(Me)Br);
5.09-2.60 (m, 5H, Esqueleto de HPC); 1.95 (m, 3H,
OC-CH(Me)-Br); 1.58 (d, 105H,
O-CH(Me)-O); 1.11 (m, Me
HPC).
^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}):
169.62(qu)-69.02(d)-69.46(d)-21.60(q)-16.66(q).
IR (cm^{-1}):
3504(w)-2996(w)-2945(w)-2876(w)-2648(w)-1748(s)-1720(w)-1601(w)-1452(m)-1-
383(m)-1358(m)-1305(w)-1267(w)-1210(m)-1180(s)-1128(s)-1082(s)-1042(s)-956(w)-918(w)-870(m)-755(m)-694(m).
GPC: (THF, PS estándar): Mn=706000
g.mol^{-1}, Mw=1684000 g.mol^{-1}, Ip=2.39
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de dos bocas de 50
ml, se solubilizaron 0.5 g de
HPC-g-PLLA-iniciador
(Mu-3560 g.mol^{-1}, n-=0.14 mmol) en 7.85 ml de
anisol destilado. Después, se añadieron 4.73 ml de
2-(N,N-dimetilaminoetil)metacrilato
(M=157.21 g.mol^{-1}, d=0.933, n=28.09 mmol, DP_{n}=100, m=4.41
g) y 59 \mul de HMTETA (M=173.30 g.mol^{-1}, d=0.83, n=0.28
mmol) y seguido por dos ciclos de
enfriamiento-bombeo-descongelación.
Después, se añadió el bromuro de cobre (M=143.45 g.mol^{-1}, m=40
mg, n=0.28 mmol) y se desgaseó mediante un ciclo
enfriamiento-bombeo-descongelación.
El medio se calentó hasta 60º y se sometió a agitación durante 3 h.
Se paró la polimerización mediante la congelación en nitrógeno
líquido y el medio se diluyó en THF. Se filtró la solución sobre una
columna de gel de sílice y se eliminó el solvente. Se disolvió el
polímero en cloroformo y se precipitó en heptano frío (0º) para
obtenerse un sólido amarillo.
m=2.4 g. rendimiento=48%.
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.15 (q, ^{1}H,
Iniciador-O-CH(Me)-CO);
5.0-3.0 (Esqueleto de HPC); 4.06 (m, 6H,
O-CH_{2}-CH_{2}-N);
2.57 (m, 6H, CH_{2}-N); 2.30 (s, 18H, NMe2);
2.10-1.70 (m, 6H, esqueleto
CH_{2}-C-PDMAEMA); 1.59(m,
3H, O-CH(Me)-CO);
1.15-0.90 (esqueleto
Me-C-PDMAEMA, 3H).
^{13}C (100 MHz, 25º,
CDCl_{3}):178.02(qu)-177.67(qu)-177.31(qu)-176.58(qu)-169.67(qu)-68.96(q)-63.03(t)-62.87(t)-57.06(t)-56.97(t)-54.04(t)-52.11(t)-45.82(q)-44.92(qu)
-44.56(qu)-18.41(m)-16.61(m).
IR (cm^{-1}):
2943(s)-2861(w)-2818(m)-2766(s)-1758(s)-1722(s)-1453(s)-386(m)-1359(m)-13-33(w)-1266(m)-1178(w)-1133(w)-1096(w)-1041(w)-1015(w)-956(m)-848(m)-778(m)-748(m).
GPC (THF, PMMA estándar): No hay datos
disponibles. Ligeramente soluble en THF.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de dos bocas de 50
ml, lavado y secado, 1.0 g de
HPC-g-PLLA-b-PDMAEMA
(Mu=36400 g.mol^{-1}, n=0.028 mmol) se solubilizaron en 10 ml de
THF destilado. Después 168 \muL de dimetilsulfato (10% en THF) se
añadieron gota a gota (M=126.13 g.mol^{-1}, n=1.94 mmol, d=1.3322,
m=225 mg). El medio se sometió a agitación 12 h a temperatura
ambiente. Se precipitó el producto y por filtración se obtuvo un
sólido blanco.
m=1.2 g. rendimiento=96%.
Datos analíticos:
RMN ^{1}H (400 MHz, 25º, MeOD): 5.18
(q,
Iniciador-O-CH(Me)-CO);
4.45 (m,
O-CH_{2}-CH_{2}-N+);
4.15 (m,
O-CH_{2}-CH_{2}-N);
3.85 (m,
O-CH_{2}-CH_{2}-N+);
3.71 (m, MeSO_{4}-); 3.31 (m, N^{+}Me_{3}); 2.51 (m, 6H,
CH_{2}-N); 2.45 (s, 18H, NMe_{2}); 1.94 (m,
esqueleto
CH_{2}-C-PDMAEMA/PTMASEMA);
1.55(m, 3H,
O-CH(Me)-CO);
1.30-0.80 (esqueleto
Me-C-PDMAEMA/PTMASEMA, 3H).
^{13}C (100 MHz, 25ºC., MeOD):
179.46(qu)-178.39(qu)-70.35(d)-63.44(t)-57.76(t)-55.22(d)-54.50(d)-46.05(qu)-45.72(d)-45.56(d)-20.07(q)-18.30(d)-17.10(q)-.
IR (cm^{-1}):
3429(w)-3033(w)-2987(w)-2943(m)-2861(w)-2820(m)-2768(m)-2653(w)-1756(s)-1721(s)-1454(s)-
1385(m)-1360(m)-1219(s)-1179(s)-1141(s)-1086(s)-1057(s)-1006(s)-953(s)-854(w)-740(s).
1385(m)-1360(m)-1219(s)-1179(s)-1141(s)-1086(s)-1057(s)-1006(s)-953(s)-854(w)-740(s).
\vskip1.000000\baselineskip
Los pasos a), b) y c) se llevaron a cabo tal y
como se describe en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de dos bocas de 50
ml, se solubilizaron 0.50 g de
HPC-g-PLLA-iniciador
(Mu=3560 g.mol^{-1}, n=0.14 mmol) en 7.50 ml de THF destilado.
Después, se añadió 4.60 ml de
tertio-butilmetacrilato (M=142.20 g.mol^{-1},
d=0.875, n=28.09 mmol, DP_{n}=100, m=4.00 g) y 59 \mul de PMDETA
(M=173.30 g.mol^{-1}, d=0.83, n=0.28 mmol) y se siguió con dos
ciclos
enfriamiento-bombeo-descongelación.
Después, se añadió el bromuro de cobre (M=143.45 g.mol^{-1},
m=40.30 mg, n=0.28 mmol) seguido por un ciclo
enfriamiento-bombeo-descongelación.
El medio se calentó a 60º y se sometió a agitación durante 24 h. Se
paró la polimerización mediante la congelación en nitrógeno líquido
y el medio se diluyó en THF. Se filtró la solución sobre una columna
de gel de sílice y se eliminó el solvente. El polímero se disolvió
en THF, se precipitó en heptano frío (0º), después de solubilizó en
acetona y se precipitó en agua fría para obtenerse un sólido
blanco.
m=1.40 g. rendimiento=31%.
Datos analíticos
RMN ^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.16 (q, ^{1}H,
O-CH(Me)-CO);
2.20-1.70 (m, 3H, esqueleto
CH_{2}-C-PtBuMA); 1.58 (d, 3H,
O-CH(Me)-O); 1.42 (m, 6H,
C(Me3)); 1.20-0.70 (m, 4H, esqueleto
Me-C-PtBuMA).
^{13}C (100 MHz, 25º, CDCl_{3}): 177.42 a
176.70(qu)-169.62(qu)-80.91(qu)-80.78(qu)-80.56(qu)-69.02(d)-46.47(qu)-46.23(qu)-27.78(d)-22.69(q)-18.48(q)-17.82(q)-16.64(d).
IR (cm^{-1}):
2974(m)-2933(m)-2881(w)-1758(s)-1718(s)-1476(m)-1455(m)-1391(s)-1365(s)-1-269(m)-1249(s)-
1181(w)-1130(s)-1090(s)-1039(w)-968(w)-941(w)-873(w)-847(s)-752(m).
1181(w)-1130(s)-1090(s)-1039(w)-968(w)-941(w)-873(w)-847(s)-752(m).
GPC (THF, PS estándar): Mn=1990000 g.mol^{-1},
Mw-4970000 g.mol^{-1}, Ip=2.50.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación, se solubilizaron 900
mg de
HPC-g-PLLA-b-PtBuMA
en 5 ml de diclorometano. Se añadieron 3 Ml de ácido
trifluoroacético y el medio se sometió a agitación a temperatura
ambiente durante 1 h y se volvió naranja. El solvente se eliminó
para obtenerse un sólido rojo claro. Éste se lavó 4 veces con éter
de dietilo para obtenerse un filtrado rojo y un sólido blanco.
m=0.70 g rendimiento=89%.
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
3.88 a 3.11 (Esqueleto de HPC); 2.00 a 1.89 (m, esqueleto CH_{2}
PMAA); 1.51 a 1.28 (esqueleto Me PMAA); 1.14 (m, Me HPC).
^{13}C (100 MHz, 25º,
CDCl_{3}):182.58(qu)-182.32(qu)-181.38(qu)-171.04(qu)-70.48(d)-58.36(t)-55.91(t)-55.79(t)-46.34(qu)-45.97(qu)-31.18(qu)-28.23(q)-27.77(q)-19.26(q)-17.34(q)-17.08(q).
IR (cm^{-1}): 3696 a 2152 (COOH)
(m)-2994(m)-2942(m)-2886(w)-1735
(ester) (s)-1696 (COOH)
(s)-1479(w)-14501(m)-1383(m)-1368(m)-1264(m)-1157(s)-1132(s)-1084(s)-1042(s)-958(w)-933(w)-865(w)-829(w)-777(w)-756(w)-687(m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un procedimiento similar al
Ejemplo 1a) con los siguientes ingredientes:
3.3 g de HPC (M=105 g.mol^{-1},
n=3.3.10^{-5} mmol, DP_{n}=150, MU=350.41 g.mol^{-1}) 3.97 ml
de hexametildisilazano (M=161.39 g.mol^{-1}, n=18.84 mmol, m=3.04
g, d=0.7742).
50 ml de acetonitrilo seco (destilado y
almacenado sobre un filtro molecular).
90º, 5 h.
m=4.2 g, rendimiento=74%.
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.00-3.00 (m, 5H, Esqueleto de HPC); 1,13 (s banda
ancha, 3H, Me HPC); 0.20 (s, 4.5H, SiMe_{3}).
\newpage
^{13}C (100 MHz, 25º, CDCl_{3}):
102.43(q)-82.90(d)-78.67(q)-74.97(d)-74.74(d)-67.74(d)-67.57(d)-67.63(d)-20.94(d)-17.41(d)-10.36(q)-0.24(d).
IR (cm^{-1}):
3470(s)-2965(m)-2927(m)-2891
(m)-2871(m)-1676(s)-1453(s)-1411(s)-1373(m)-1315(s)-1248(s)-1082(m)-1007(m)-888(s)-835(s)-747(m)-680(m).
GPC (THF, PMMA estándar): Mn=44000 g.mol^{-1};
Mn=280000 g.mol^{-1}; Ip=6.34.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un procedimiento similar al
Ejemplo 1b) con los siguientes ingredientes:
500 mg de
HPC-g-TMS (50% de grupo OH,
MU=917.45 g.mol^{-1}, n=0.545 mmol).
5.89 g de L-láctido (M=144.13
g.mol^{-1}, n=40.87 mmol).
28 ml de xileno secado.
m=4.72 g, rendimiento=74%.
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.16 (q, 17H,
OC-CH(CH_{3})-O);
5.0-3.0 (m, 5H, Esqueleto de HPC); 4.35 (q, 1H,
OC-CH(CH_{3})-O); 1.58 (d,
51H, OC-CH(CH_{3})-O); 1.49
(d, 3H, OC-CH(CH_{3})-O);
1.22 (m, 4.5H, Me HPC); 1.12 (m, 4.5H, Me HPC); 0.14 (s, 4.511,
SiMe_{3}).
^{13}C (100 MHz. 25º, CDCl_{3}):
169.62(qu)-69.02(d)-66.71
(d)-20.52(q)-16.66(q)-16.64(q)-0.15(q).
IR (cm^{-1}):
3518(w)-2996(w)-2946(w)-2881(w)-1755(s)-1748(s)-1454(m)-1383(m)
-1359(m)-1264(w)-1210(m)-1183(s)-1130(s)-1087(s)-1043(s)-956(w)-920(w)-871(m)-755(m)-695(w).
GPC (THF, PS estándar): M_{n}=371000
g.mol^{-1}, M_{w}=831000 g.mol^{-1}, Ip=2.24.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de dos bocas, 1.30 g
de HPC-g-PLLA (MU=7835 g.mol^{-1};
nOH=0.5 mmol) se solubilizaron en 10 ml de THF destilado. Esta
solución se enfrió hasta 0º. Después, se añadieron 350 \muL de
Et_{3}N (M=101.19 g.mol^{-1}, n=2.49 mmol, m=252 mg, d=0.7255),
seguido por 261 \muL de bromuro de
2-bromopropionilo (M=215.88 g.mol^{-1}, n=2.49
mmol, m=540 mg). El medio se sometió a agitación a 60º durante 72 h
para obtenerse una suspensión. El polímero se obtuvo por
precipitación en agua para obtenerse un sólido, que se solubilizó
en acetona y se precipitó en heptano frío. El sólido se secó al
vacío durante 24 h.
m=1.27 g. rendimiento=97%.
Datos analíticos:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 5.18
(q, 10H,
Br-CH(Me)-CO-O-CH(Me)-CO);
4.42 (q, 1H,
O-CH(Me)-CO-O-CH(Me)Br);
5.09-2.60 (m, 5H, Esqueleto de HPC); 1.95 (m, 3H,
O-CH(Me)-Br); 1.58 (d, 30H,
O-CH(Me)-O); 1.11 (m, Me
HPC).
^{13}C (100 MHz,
CDCl_{3}):169.62(qu)-69.57(d)-69.02(d)-46.10(t)-39.38(d)-39.29(d)-30.71(q)-21.60(q)-16.66(q)-8.67(qu).
IR (cm^{-1}):
3651(w)-3499(w)-2995(w)-2944(w)-2876(w)-2684(w)-1747(s)-1716(w)-1452(m)-1-
382(m)-1358(m)-1305(w)-1267(w)-1210(m)-1181
(s)-1128(s)-1082(s)-1042(s)-921
(w)-870(m)-755(m)-686(w).
GPC: (THF, PS estándar): M_{n}=165000
g.mol^{-1}, M_{w}-357000 g.mol^{-1},
Ip=2.17.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de dos bocas de 25
mL, se solubilizaron 0.311 g de
HPC-g-PLLA-iniciador
(Mu=3110 g.mol^{-1}, n=0.10 mmol) en 5.70 ml de anisol destilado.
Después, se añadieron 2.75 ml de tertio-Butilmetacrilato
(M=142.20 g.mol^{-1}, d=0.875, n=15.00 mmol, DP_{n}=100, m=2.13
g) y 31.3 \mul de PMDETA (M=173.30 g.mol^{-1}, d=0.83, n=0.15
mmol) y seguido por dos ciclos de
enfriamiento-bombeo-descongelación.
Después, se añadió bromuro de cobre (M=143.45 g.mol^{-1}, m=21.50
mg, n=0.15 mmol) seguido por un ciclo de
enfriamiento-bombeo-descongelación.
El medio se calentó a 60º y se sometió a agitación durante 24 h. Se
paró la polimerización mediante la congelación del en nitrógeno
líquido y el medio se diluyó en cloroformo. El bromuro de cobre se
eliminó por extracción en agua. Se secó el polímero sobre
Na_{2}SO_{4} con una pequeña cantidad de sílice, se filtró y
después se precipitó en heptano frío (0º) y se filtró para
obtenerse un sólido. Éste se solubilizó en acetona y se precipitó en
agua fría para obtenerse un sólido blanco.
m=0.52 g. rendimiento=29%.
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.16 (q, 1H, O-CH(Me)-CO);
2.24-1.71 (m, 3H, esqueleto
CH_{2}-C-PtBuMA); 1.58 (d, 3.1H,
O-CH(Me)-O); 1.43 (m, 13H,
C(Me_{3})); 1.20-0.70 (m, 4.2H, esqueleto
Me-C-PtBuMA).
IR (cm^{-1}):
2974(m)-2931(m)-2881(w)-2658(w)-1756(s)-1718(s)-1474(m)-1455(m)-1390(m)-1365(s)-1267(m)-
1247(-s)-1211(m)-1183(s)-1129(s)-1088(s)-1044(s)-968(w)-873(w)-846(s)-752(m)-692-(w).
1247(-s)-1211(m)-1183(s)-1129(s)-1088(s)-1044(s)-968(w)-873(w)-846(s)-752(m)-692-(w).
GPC (THF, PS estándar): M_{n}=500000
g.mol^{-1}, M_{w}=1750000 g.mol^{-1}, Ip=3.50.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación, se solubilizaron
0.45 g de
HPC-g-PLLA-b-PtBuMA
en 5 ml de diclorometano. Se añadieron 3 Ml de ácido
trifluoroacético y el medio se sometió a agitación a temperatura
ambiente durante 1 h. El polímero se obtuvo por precipitación en
heptano frío y se filtró para obtenerse un sólido blanco.
m=0.30 g; rendimiento=85%.
Datos analíticos:
RMN ^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.20 (m, 1H, O-CH(Me)-CO);
3.88 a 3.11 (Esqueleto de HPC); 2.21 a 1.75 (m, 5H, esqueleto
CH_{2} PMAA); 1.56 (m, 3.23H,
O-CH(Me)-CO); 1.27 a 0.99 (m,
8.1H, esqueleto Me PMAA).
IR (cm^{-1}): 3696 a 2146 (COOH)
(m)-2991(m)-2942(m)-2884(w)-1734
(ester)
(s)-1696(COOH)(s)-1481(m)-1450(s)-1384(s)-1366(s)-1263(s)-1159(s)-1131(s)-1085(s)-1044(s)-961(m)-933(m)-798(w)-754(w)-690(m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un procedimiento similar al
Ejemplo 1a) con los siguientes ingredientes:
2 g de HPC (M=105 g.mol^{-1},
n=2.10-5 mmol, DP_{n}=150, MU=350.41
g.mol^{-1}).
3.61 ml de hexametildisilazano (M=161.39
g.mol^{-1}, n=17.13 mmol, m=2.76 g, d=0.7742) 30 ml de
acetonitrilo seco (destilado y almacenado sobre un filtro
molecular).
90º, 24 h.
m=2.4 g, rendimiento=85%.
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.00-3.00 (m, 5H, Esqueleto de HPC); 1,13 (s banda
ancha, 3H, Me HPC); 0.20 (s, 6H, SiMe_{3}).
^{13}C (100 MHz, 25º,
CDCl_{3}):102.43(q)-84.07(d)-83.09(d)-78.62(q)-75.07(d)-67.81(d)-67.63(d)-67.40(d)-20.99(d)-17.47(q)-1.36(q)-0.29(d).
IR (cm^{-1}):
3494(s)-2964(m)-2932(m)-2896(m)-2870(m)-1451(w)-1401(w)-1373(m)-1315(w)-1-248(s)-1084(s)-1006(s)-923(s)-888(m)-835(s)-747(s)-684(w).
GPC (THF, PMMA estándar): M_{n}=47000
g.mol^{-1}; Mw=152000 g.mol^{-1}; Ip=3.23.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un procedimiento similar al
Ejemplo 1b) con los siguientes ingredientes:
370 mg de
HPC-g-TMS (33% de grupos OH,
MU=480.80 g.mol^{-1}, n=0.77 mmol).
5.55 g de L-láctido (M=1=44.13
g.mol^{-1}, n=38.50 mmol).
28 ml de xileno secado.
m=5.06 g, rendimiento=86%.
Datos analíticos:
RMN ^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.16 (q, 27H,
OC-CH(CH_{3})-O);
5.0-3.0 (m, 5H, Esqueleto de HPC); 4.35 (q, 1H,
OC-CH(CH_{3})-O) 1.58 (d,
81H, OC-CH(CH_{3})-O); 1.49
(d, 3H, OC-CH(CH_{3})-O);
1.22 (m, 3H, Me HPC): 1.12 (m, 6H, Me HPC); 0.14 (s, 3H,
SiMe_{3}).
^{13}C (100 MHz. 25º, CDCl_{3}):
175.16(qu)-169.62(qu)-69.02(d)-66.71(d)-20.53(q)-16.66(q).
IR (cm^{-1}):
3632(w)-3484(w)-2995(w)-2944(w)-2876(w)-1754(s)-1454(m)-1383(m)-1359(m)-1-305(w)-1267(w)-1210(m)-1182(s)-1129(s)-1082(s)-1043(s)-955(w)-920(w)-871(m)-755(m)-693(w).
GPC (THF, PS estándar): M_{n}=536000
g.mol^{-1}, M_{w}=1140000 g.mol^{-1}, Ip=2.12.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de dos bocas, se
solubilizaron 700 mg de HPC-g-PLLA
(MU=1922 g.mol^{-1}; nOH=0.54 mmol) en 7 ml de THF destilado.
Esta solución se enfrió hasta 0º. Después, se añadieron 381 \muL
de Et_{3}N (M=101.19 g.mol^{-1}, n=2.73 mmol, m=276 mg,
d=0.7255), seguido por 286 \muL de bromuro de
2-bromopropionilo (M=215.88 g.mol^{-1}, n=2.73
mmol, m=589 mg). El medio se sometió a agitación a 60º durante 72 h
para obtenerse una suspensión. El polímero se obtuvo por
precipitación en agua para dar un sólido, que se solubilizó en
acetona y se precipitó en heptano frío. El sólido se secó al vacío
durante 24 h.
m=0.65 g. rendimiento=87%.
Datos analíticos:
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 5.18
(q, 25H,
Br-CH(Me)-CO-O-CH(Me)-CO);
4.42 (m 1H,
O-CH(Me)-CO-O-CH(Me)Br);
5.09-2.60 (m, Esqueleto de HPC); 1.95 (m, 3H,
OC-CH(Me)-Br); 1.58 (d, 75H,
O-CH-(Me)-O); 1.11 (m, Me HPC).
^{13}C (100 MHz, CDCl1):
169.62(qu)-69.57(d)-69.44(d)-69.02(d)-39.29(q)-30.33(q)-29.71
(q)-21.60(q)-16.66(q).
IR
(cm^{-1}):3504(w)-2993(w)-2944(w)-2876(w)-2643(w)-1747(w)-1451(m)-1381(m)-1358(m)-1-305(w)-1264
(m)-1209(m)-1181(s)-1128(s)-1085(s)-1042(s)-955(w)-915(w)-867(m-)-754(m)-690(w).
(m)-1209(m)-1181(s)-1128(s)-1085(s)-1042(s)-955(w)-915(w)-867(m-)-754(m)-690(w).
GPC: (THF, PS estándar): M_{n}=296000
g.mol^{-1}, M_{w}=889000 g.mol^{-1}, Ip=3.00.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación de dos bocas de 25
mL, se solubilizaron 0.60 g de
HPC-g-PLLA-iniciador
(Mu=3000 g.mol^{-1}, n=0.20 mmol) en 7.50 ml de THF destilado.
Después, se añadieron 3.40 ml de tertio-butilmetacrilato
(M=
142.20 g.mol^{-1}, d=0.875, n=20.00 mmol, DP_{n}=100, m=2.84 g) y 42 \mul de PMDETA (M=173.30 g.mol^{-1}, d=0.83, n=0.20 mmol, m=34.6 mg) y a continuación con dos ciclos enfriamiento-bombeo-descongelación. Después, se añadió el bromuro de cobre (M=143.45 g.mol^{-1}, m=28.7 mg, n=0.20 mmol) seguido por tres ciclos enfriamiento-bombeo-descongelación. El medio se calentó a 60º y se sometió a agitación durante 24 h. Se paró la polimerización mediante la congelación en nitrógeno líquido y el medio se diluyó en cloroformo. El bromuro de cobre se eliminó por extracción en agua. Se secó el polímero sobre Na_{2}SO_{4} con una pequeña cantidad de sílice, se filtró y después se precipitó en heptano frío (0º) y se filtró para obtenerse un sólido. Éste se solubilizó en acetona y se precipitó en agua fría para obtenerse un sólido blanco.
142.20 g.mol^{-1}, d=0.875, n=20.00 mmol, DP_{n}=100, m=2.84 g) y 42 \mul de PMDETA (M=173.30 g.mol^{-1}, d=0.83, n=0.20 mmol, m=34.6 mg) y a continuación con dos ciclos enfriamiento-bombeo-descongelación. Después, se añadió el bromuro de cobre (M=143.45 g.mol^{-1}, m=28.7 mg, n=0.20 mmol) seguido por tres ciclos enfriamiento-bombeo-descongelación. El medio se calentó a 60º y se sometió a agitación durante 24 h. Se paró la polimerización mediante la congelación en nitrógeno líquido y el medio se diluyó en cloroformo. El bromuro de cobre se eliminó por extracción en agua. Se secó el polímero sobre Na_{2}SO_{4} con una pequeña cantidad de sílice, se filtró y después se precipitó en heptano frío (0º) y se filtró para obtenerse un sólido. Éste se solubilizó en acetona y se precipitó en agua fría para obtenerse un sólido blanco.
m=1.20 g. rendimiento 35%.
\newpage
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
5.16 (q, 114, O-CH(Me)-CO);
2.26-1.74 (m, 1.5H, esqueleto
CH_{2}-C-PtBuMA); 1.58 (d, 3.2H,
O-CH(Me)-O); 1.43 (m, 7.30H,
C(Me3)); 1.33-0.94 (m, 2.2H, esqueleto
Me-C-PtBuMA).
IR (cm^{-1}):
2975(m)-2934(m)-2876(w)-2648(w)-1754(s)-1718(s)-1601(w)-1475(m)-1454(s)-1-
390(s)-1365(s)-
1247(s)-1182(s)-1128(s)-1085(s)-1042(s)-968(m)-939(w)-921(w)-872(m)-846(s)-753(s)-693(w).
1247(s)-1182(s)-1128(s)-1085(s)-1042(s)-968(m)-939(w)-921(w)-872(m)-846(s)-753(s)-693(w).
GPC (THF, PS estándar): M_{n}=1000000
g.mol^{-1}, M_{w}=1680000 g.mol^{-1}, Ip=1.68.
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación, se solubilizaron
1.00 g de
HPC-g-PLLA-b-PtBuMA
en 4 ml de diclorometano. Se añadieron 4 Ml de ácido
trifluoroacético y el medio se sometió a agitación a temperatura
ambiente durante 1 h. El polímero se obtuvo por precipitación en
heptano frío y se filtró para obtenerse un sólido blanco.
m=0.80 g rendimiento=91%
Datos analíticos:
RMN^{1}H (400 MHz, 25º, CDCl_{3}):
3.88 a 3.11 (Esqueleto de HPC); 2.00 a 1.89 (m, esqueleto CH_{2}
PMAA); 1.51 a 1.28 (esqueleto Me PMAA); 1.14 (m, Me HPC).
^{13}C (100 MHz, 25ºC.,
CDCl_{3}):182.58(qu)-182.32(qu)-181.38(qu)-171.04(qu)-70.48(d)-58.36(t)-55.91(t)-55.79(t)-46.34(qu)-45.97(qu)-31.18(qu)-28.23(q)-27.77(q)-19.26(q)-17.-
34(q)-17.08(q).
IR (cm^{-1}): 3701 a 2162 (COOH)
(m)-2991(m)-2943(m)-2886(w)-1744
(ester)
(s)-1698(COOH)(s)-1434(m)-1451(s)-1383(s)-1367(s)-1265(m)-1180(s)-1129(s)-1084(s)-1044(-s)-959(m)-928(m)-867(w)-829(w)-799(w)-781(w)-752(w)-688(m).
\vskip1.000000\baselineskip
En un balón de destilación, se polimerizaron
monómeros de acrilato (tertio-acrilato de butilo
(5d-e), acrilato de
2-(N,N-dimetilamino)etilo (5f), acrilato de
2-hidroxietilo (5g) y acrilato de dietileneglicol
metil éter (5h)) en masa y en dioxano (50% v/v).
Los polímeros, descritos en los ejemplos 1c, 3c
y 4c, se utilizan como iniciadores. Se utilizan HEMTETA, bipiridina
y tris(dimetilamino etil)amina como ligandos y CuBr
como catalizador. Las polimerizaciones se han llevado a cabo a
temperaturas comprendidas entre 50ºC y 110ºC, bajo nitrógeno. Se han
llevado a cabo modificaciones químicas adicionales sobre el
poli(acrilato de tert-butilo) y el
poli(acrilato
2-(N,N-dimetilamino)etilo), correspondientes
a los ejemplos 2e, 3e, 4e y 1e, respectivamente, para proporcionar
HPC-g-PLLA-b-PAA.
\vskip1.000000\baselineskip
Un copolímero
HPC-g-PLLA-PTMAEMA
preparado tal y como se describe en el Ejemplo 1 se secó y se mezcló
directamente con linalool con una proporción de mezclado de 50/50%
(w/w). La misma preparación se llevó a cabo con HPC. Las dos
muestras se mantuvieron a temperatura ambiente durante al menos un
día. Después, una cantidad de 10 mg de cada muestra se analizó con
el Analizador de Termogravimetría mediante el registro de isotermas
a 25º bajo un flujo constante de nitrógeno gas (20 ml/min). Los
análisis se repitieron tres veces con la muestra
HPC-PLLA-PTMAEMA/linalool (masa:
8.99, 9.57 y 8.85 mg) y dos veces con la muestra HPC/linalool (masa:
9.76 y 9.77 mg). El tiempo de la isoterma se fijó a 200 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los distintos copolímeros (Ejemplos 1d, 5f y 5g)
(0.5% en peso) se solubilizaron en un EDT, que contenía el 80% de
etanol, el 10% de agua y el 10% de una fragancia (35 g de salicilato
de benzilo, 2 g de habanolide
(1-OXA-12-CICLOHEXADECEN-2-ONA),
2 g de cetalox, 35 g de hediona
((+-)-3-OXO-2-PENTIL-1-CICLOPENTANEACETATO
DE METILO), 1 g de bacdanol
(2-ETIL-4-(2,2,3-TRIMETIL-3-CICLOPENTEN-1-IL)-2-BUTEN-1-OL),
10 g de lilial
(3-(4-TERT-BUTILFENIL)-2-METILPROPANAL),
1 g de coumarine, 2 g de vainilla, 1 g de antranilato
(2-AMINOBENZOATO), 1.5 g de neoflorol
((+-)-TETRAHIDRO-2-ISOBUTIL-4-METIL-4(2H)-PIRANOL),
1.5 g de acetato de estiralilo (ACETATO DE
1-FENILETILO), 6 g de acetato de benzilo, 2 g de
zestover
(2,4-DIMETIL-3-CICLOHEXENE-1-CARBALDEHÍDO)).
Después, 10 \muL de estas soluciones se
colocaron en un crisol de aluminio. La pérdida de peso de fragancia
se midió por análisis termogravimétricos (dos muestras cada vez)
bajo un flujo constante de nitrógeno (20 ml/min). Las medidas
(Figura 2) empezaron de 25ºC a 50ºC(5ºC/min), se mantuvo a
50ºC durante 115 minutos y después hasta 150ºC(10ºC/min).
Los resultados se muestran en la Figura 2. Se
puede ver que la pérdida de peso durante 115 minutos a 50ºC es
mayor con la falta de EDT del copolímero de la invención (línea
inferior, ``Perfume, EtOH/Eau), mientras que las muestras que
comprendían el copolímero de los Ejemplos 1d, 5g y 5f de la
invención muestran claramente una menor pérdida (3 líneas
superiores), con pequeñas diferencias entre los distintos
polímeros.
Claims (10)
1. Un copolímero que comprenda un esqueleto de
polisacárido y los copolímeros de dibloque anfipáticos injertados
sobre el esqueleto de polisacárido, cada dibloque anfipático que
comprenda:
- a)
- un segmento polimérico hidrofóbico directamente injertado sobre el esqueleto de polisacárido y que comprenda de 5 a 200 unidades repetidas; y
- b)
- un segmento polimérico hidrofílico covalentemente unido al segmento hidrofóbico y que comprende de 5 a 300 unidades repetidas.
2. El polímero de acuerdo con la reivindicación
1, dónde los copolímeros de dibloque anfipáticos se injertan sobre
el esqueleto de polisacárido con un grado de sustitución vía
funciones hidroxilo comprendidas entre el 30% y el 80%.
3. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
1, dónde el esqueleto de polisacárido se selecciona del grupo que
consiste en dextranos, arabinogalactano, pululano, celulosa,
celobios, inulina, chitosano, alginatos, ácido hialurónico y
ciclodextrinas.
4. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
1, dónde el segmento polimérico hidrofóbico se selecciona del grupo
que consiste en poliláctidos, policaprolactona, polipropilenglicol y
polianhídridos.
5. Un polímero de acuerdo con la reivindicación
1, dónde el segmento polimérico hidrofílico se selecciona del grupo
que consiste en ácido poli(met)acrílico, polidimetil
aminoetil (met)acrilato, sales de
etil(met)acrilato de politrimetilamonio,
(met)acrilato de polihidroxietilo, (met)acrilato de
polimetileter de dietilenglicol, óxido de polietileno,
polivinilpirrolidona, poliaminoácidos y poliacrilonitrilos.
6. Un proceso para la preparación de un
copolímero tal y como se define en la reivindicación 1, que
comprenda los pasos de
- a)
- la siliación parcial de las funciones hidroxilo de una cadena de polisacárido con un agente de sililación, la proporción entre las funciones hidroxilo de polisacárido y el agente de sililación siendo entre 1 y 3 equivalentes, para proporcionar un polisacárido modificado.
- b)
- la utilización del polisacárido modificado obtenido mediante a) la polimerización de monómeros hidrofóbicos biodegradables mediante la polimerización de apertura del anillo, a una temperatura comprendida entre 120ºC y 150ºC en presencia de un catalizador, para proporcionar un esqueleto de polisacárido injertado con segmentos hidrofóbicos primarios;
- c)
- la preparación de un macro-iniciador mediante la esterificación de grupos terminales del segmentos hidrofóbicos primarios con bromuro de alquilo utilizado en exceso;
- d)
- el uso del macro-iniciador obtenido mediante c) la polimerización de monómeros uniendo covalentemente los segmentos secundarios a los segmentos primarios, y en consecuencia produciendo una composición de dibloque de un copolímero; y
- e)
- de forma opcional modificando químicamente los segmentos secundarios.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
6, dónde los monómeros utilizados en el paso d) son hidrofílicos, y
en este paso e) no se lleva a cabo.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
6, dónde los monómeros utilizados en el paso d) son hidrofóbicos, y
en este paso e) se lleva a cabo.
9. Una partícula biodegradable que presente una
estructura core-shell, dónde la partícula
esté compuesta de una composición de copolímero de acuerdo con la
reivindicación 1.
10. Un producto perfumado que comprenda el
polímero de acuerdo con las reivindicaciones
1-5.
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