ES2311131T3 - Tratamiento de la fibrosis hepatico con anticuerpos contra la integrina alfa-v-beta6. - Google Patents
Tratamiento de la fibrosis hepatico con anticuerpos contra la integrina alfa-v-beta6. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un anticuerpo que se une específicamente a la integrina alfavbeta6 y bloquea la unión de un ligando a la integrina alfavbeta6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis hepática en un paciente.
Description
Tratamiento de la fibrosis hepática con
anticuerpos contra la integrina \alphav\beta6.
Las integrinas son receptores de adhesión
célular heterodiméricos compuestos de dos subunidades, \alpha y
\beta. La integrina \alphav\beta6 es un receptor de
fibronectina y tenascina expresada predominantemente por células
epiteliales. En tejidos de primates adultos sanos, el RNAm de
\beta6 y la proteína raramente se detectan, aunque \beta6 se
expresa durante el desarrollo fetal, la reparación de heridas y en
algunos tumores epiteliales. Cuando la subunidad \beta6 se
expresa en una línea célular de carcinoma de colon, del que está
normalmente ausente, la expresión de la subunidad confiere una
intensificada capacidad de proliferación. Se requiere una región
del extremo COOH de 11 aminoácidos, exclusiva de la subunidad
\beta6, para la actividad intensificadora de proliferación de la
integrina \alphav\beta6 (Agrez et al. J Cell. Biol.
127:547-556 (1994). La expresión de \beta6 se
induce en las células epiteliales alveolares de tipo II durante el
daño causado por infección de bacteria viva, y se observa en sitios
focales de inflamación subclínica, como también, en una diversidad
de muestras clínicas de pacientes con inflamación crónica o aguda de
los pulmones o riñones (Breuss et al. J. Cell Sci.
108:2241-2251 (1995).
Huang et al. (J. Cell Biol.
133:921-928 (1996)) describieron que homocigotos de
ratones de una mutación nula en el gen que codifica la subunidad
\beta6 tenían calvicie juvenil asociada con infiltración de
macrófagos en la piel y linfocitos activados acumulados alrededor
de los conductos de las vías aéreas en los pulmones.
La fibrosis pulmonar es una dolencia común que
se considera debida a los efectos destructivos de los productos
liberados por los leucocitos (ver, por ejemplo, Marshall et al.,
Int. J. Biochem. Cell. Bio 29:107-120 (1997)).
El daño pulmonar inducido por bleomicina y la fibrosis pulmonar
están relacionados con y pueden depender del reclutamiento y
activación de linfocitos (Schrier, D.J. et al., Am. J.
Pathol. 116:270-278 (1984)). Entre las terapias
propuestas para el daño pulmonar parenquinal y la fibrosis pulmonar
está el uso de planteamientos terapéuticos de "anticitoquina"
(Coker et al. Thorax 52 (2):294-296
(1997)).
Sin embargo, las terapias actuales para daño
pulmonar agudo y fibrosis pulmonar son en gran parte inadecuadas
(ver, por ejemplo, King et al., "Isiopathyic Pulmonary
Fibrosis and other Interstitial Lung Diseases of Unknown
Etiology," en Textbook of Respiratory Medicine, Murray and
Nadel, eds., W.B. Saunders, Filadelfia. PA, pp.
1827-1839 (1994)). Griffiths et al, en
Molecular Biology of the Cell, vol.7, 1996, página 166A
describe que la inactivación del gen de la subunidad \beta6 de la
integrina protege contra la fibrosis pulmonar inducida por
bleomicina. Existe una necesidad de terapias para la fibrosis. Esta
necesidad se aborda mediante la presente invención.
Un aspecto de la invención es el uso de un
anticuerpo, que se une específicamente a la integrina
\alphav\beta6 y bloquea la unión de un ligando a la integrina
\alphav\beta6, para la fabricación de un medicamento para
tratar fibrosis hepática en un paciente.
Se describe un anticuerpo monoclonal producido
por el hibridoma ATCC HB 12382.
También se describe el hibridoma ATCC HB
12382.
La figura 1A es un gráfico que compara el
contenido de hidroxiprolina de pulmón en ratones que expresan una
mutación nula del gen de la subunidad \beta6 de la integrina con
ratones de control en presencia de suero salino (sal) o de
bleomicina (blm).
La figura 1B es una fotografía de tinción con
tricromo de secciones de pulmón de bajo poder que muestra una densa
acumulación de matriz extracelular colagenosa en pulmones de ratones
de tipo salvaje (\beta6+/+) tratados con bleomicina pero no en
ratones \beta6-/- 30 días después del tratamiento.
La figura 2 es un gráfico que compara el aumento
en agua pulmonar en ratones de tipo salvaje (\beta6+/+) con
ratones \beta6-/- en presencia de suero salino (sal) o de
bleomicina (blm).
La figura 3 es un gráfico que compara el
reclutamiento de linfocitos en ratones de tipo salvaje (\beta6+/+)
y ratones \beta6-/- tras administración de suero salino (sal) o
de bleomicina (blm).
La presente invención proporciona el uso de un
anticuerpo que se une específicamente a la integrina
\alphav\beta6 y bloquea la unión de un ligando a la integrina
\alphav\beta6, para la fabricación de un medicamento para tratar
la fibrosis hepática.
\newpage
Tales anticuerpos se pueden suministrar
profilácticamente o terapéuticamente a pacientes que tienen o con
riesgo de tener síntomas de fibrosis. Típicamente, los anticuerpos
se administran diariamente durante al menos un periodo de
1-5 días. Tal como se usa aquí, "dosis
terapéutica" es una dosis que evita, alivia, remite, o si no
reduce la gravedad de los síntomas en un paciente.
Se describen anticuerpos que se unen
específicamente a \alphav\beta6.
Los anticuerpos pueden ser sintéticos,
monoclonales, o policlonales y se pueden hacer mediante técnicas
bien conocidas en la técnica. En una realización preferida, el
anticuerpo reconoce específicamente la región citoplasmática de la
subunidad \beta6 (por ejemplo, ver Weinacker et al. J. Biol.
Chem. 269:6940-6948 (1994)). Para aplicaciones
terapéuticas se prefieren a menudo anticuerpos monoclonales
"humanos" que tienen regiones humanas variables y constantes
así como para minimizar la respuesta inmune de un paciente al
anticuerpo. Tales anticuerpos se pueden generar mediante la
inmunización de animales transgénicos que contienen genes de
inmunoglobulina humana. Ver Jakobovits et al. Ann NY Acad
Sci 764:525-535 (1995). En conexión con los
anticuerpos sintéticos y semi-sintéticos, se
pretende incluir en tales términos, pero sin estar limitados a:
fragmentos de anticuerpo, anticuerpos cambiados a isotipo,
anticuerpos humanizados (p.ej. ratón-humano,
humano-ratón, y similares), hibridos, anticuerpos
que tienen especificidades plurales, moléculas similares a
anticuerpos completamente sintéticas, y similares.
Como se discute posteriormente, se pueden
escrutar los anticuerpos en cuanto a su capacidad para bloquear la
unión de un ligando a la \alphav\beta6 y/o por otras
propiedades, tales como la capacidad para proteger in vivo
contra la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Un anticuerpo
monoclonal anti-\beta6 ilustrativo es 10D5
(depósito ATCC nº HB12382, depositado el 6 de agosto de 1997).
Los anticuerpos candidatos para
\alphav\beta6 se pueden escrutar en cuanto a la función mediante
una diversidad de técnicas conocidas en la técnica y/o descritas
dentro de la presente aplicación, tales como protección contra la
fibrosis inducida por bleomicina en un ratón modelo; inhibición de
la proliferación de células tumorales (Agrez et al., J. Cell.
Bio., 127:547-556 (1994)); e inhibición de
migración celular y/o inhibición de adhesión celular (ver sección de
Ejemplos Experimentales).
Se pueden encontrar una multitud de
formulaciones apropiadas de los anticuerpos en el formulario
conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's
Pharmaceutical Sciences. (15ª Edición, Mack Publishing Company,
Easton, Pensilvania (1975)), particularmente en el Capítulo 87, por
Blang, Seymour. Estas formulaciones incluyen por ejemplo, polvos,
pastas, pomadas, gelatina, ceras, aceites, lípidos, bases de
absorción anhidras, emulsiones aceite en agua o agua en aceite,
emulsiones carbowax (glicoles de polietileno de una diversidad de
pesos moleculares), geles semi-sólidos, y mezclas
semi-sólidas que contienen carbowax.
Las cantidades necesarias de ingrediente activo
para una terapia eficaz dependerán de muchos factores diferentes,
incluyendo formas de administración, sitios diana, estado
fisiológico del paciente, y otros medicamentos administrados. Así,
las dosificaciones del tratamiento se deben valorar para optimizar
la seguridad y la eficacia. Típicamente, las dosificaciones usadas
in vitro pueden proporcionar una buena orientación sobre las
cantidades útiles para la administración in situ de los
ingredientes activos. El ensayo animal de dosis eficaces para el
tratamiento de dolencias particulares proporcionará un indicio
predictivo adicional de la dosificación humana. Se describen varias
consideraciones, por ejemplo, en Goodman and Gilman's the
Pharmacological Basis of Therapeutics. 7ª Edición (1985),
MacMillan Publishing Company, Nueva York. y Remington's
Pharmaceutical Sciences 18ª Edición, (1990) Mack Publishing Co,
Easton Pen. En ellos se discuten métodos para administración,
incluyendo administración oral, intravenosa, intraperitoneal,
intramuscular, transdérmica, nasal, iontoforètica y similares.
Las composiciones de la invención se pueden
administrar en diversidad de formas de dosificación unitaria
dependiendo del método de administración. Por ejemplo, formas de
dosificación unitaria apropiadas para administración oral incluyen
formas de dosificación sólidas tales como polvo, pastillas,
píldoras, cápsulas y grageas y formas de dosificación líquida,
tales como elixires, jarabes y suspensiones. Los ingredientes
activos también se pueden administrar parentalmente en formas de
dosificación líquida estéril. Las cápsulas de gelatina contienen el
ingrediente activo y como ingredientes inactivos vehículos
pulverizados, tales como glucosa, lactosa, sacarosa, manitol,
almidón, celulosa o derivados de celulosa, estearato de magnesio,
ácido esteárico, sacarina sódica, talco, carbonato de magnesio y
similares. Ejemplos de ingredientes inactivos adicionales que se
pueden añadir para proporcionar color, sabor, estabilidad,
capacidad tamponante, dispersión u otras conocidas características
deseables son óxido de hierro rojo, gel de sílice, lauril sulfato
sódico, dióxido de titanio, tinta blanca comestible y similares. Se
pueden usar diluyentes similares para hacer pastillas comprimidas.
Las pastillas y cápsulas se pueden fabricar como productos de
liberación sostenida para promocionar una liberación sostenida de
la medicación a lo largo de un periodo de horas. Las pastillas
comprimidas se pueden recubrir de azúcar o de una película para
enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger la pastilla de la
atmósfera, o entérico-recubiertas para
desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas
de dosificación líquidas para administración oral puede contener
colorantes y aromatizantes para aumentar la aceptación del
paciente.
La concentración de las composiciones de la
invención en las formulaciones farmacéuticas puede variar
ampliamente, p.ej., desde menos de aproximadamente 0,1%,
normalmente o al menos aproximadamente 2% hasta tanto como de 20% a
50% o más en peso, y se seleccionarán principalmente por volúmenes
de fluido, viscosidades, etc conforme al modo particular de
administración seleccionado.
Las composiciones de la invención se pueden
también administrar vía liposomas. Los liposomas incluyen
emulsiones, espumas, micelas, monocapas insolubles, cristales
líquidos, dispersiones fosfolípidas, capas lamellares y similares.
En estas preparaciones la composición de la invención que es
suministrada se incorpora como parte de un liposoma, solo o en
conjunción con una molécula que se une a un blanco deseado, tal como
un anticuerpo, o con otras composiciones terapéuticas o
inmunogénicas. Así, se pueden suministrar sistémicamente liposomas
de la invención tanto llenados como pintados con una composición
deseada de la invención o se pueden dirigir a un tejido de interés,
donde los liposomas entonces suministran las composiciones
peptídicas terapéuticas/inmunogénicas seleccio-
nadas.
nadas.
Los liposomas para usar en la invención se
forman a partir de lípidos patrones de formación vesicular, que
generalmente incluyen fosfolípidos cargados negativamente y neutros
y un esterol, tal como el colesterol. La selección de lípidos está
generalmente orientada por consideración de, p.ej., el tamaño del
liposoma, la labilidad en ácidos y la estabilidad de los liposomas
en la corriente sanguínea. Están disponibles una diversidad de
métodos para preparar liposomas, como se describe en, p.ej., Szoka
et al. Ann Rey. Biophys. Bioeng 9:467 (1980). Documentos de
Patente Nº 4.235.871, 4.501.728, 4.837.028, y 5.019.369 de Estados
Unidos.
Una suspensión de liposoma que contiene una
composición de la invención se puede administrar intravenosamente,
localmente, tópicamente, etc. en una dosis que varia según, entre
otros, la manera de administración, la composición de la
invención que se suministra, y la fase de la enfermedad que se
trata.
Para composiciones sólidas, se pueden usar
vehículos sólidos no tóxicos convencionales que incluyen, por
ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón,
estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa,
sacarosa, carbonato de magnésico y similares. Para administración
oral, una composición no tóxica aceptable farmacéuticamente esta
formada mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes
normalmente empleados, tales como los vehículos enumerados
previamente y generalmente 10-95% de ingradiente
activo, esto es, una o más composiciones de la invención de la
invención, y más preferiblemente en una concentración de
25%-75%.
Para administración en aerosol, las
composiciones de la invención son preferiblemente suministradas en
forma finamente dividida junto con un tensioactivo y un propelente.
Los porcentajes típicos de composiciones de la invención son
0,01%-20% en peso, preferiblemente 1%-10%. El tensioactivo debe, por
supuesto, no ser tóxico, y preferiblemente soluble en el
propelente. Son representativos de tales agentes los ésteres o
ésteres parciales de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos
de carbono, tales como los ácidos caproico, octanoico, láurico,
palmítico, esteárico, linoleico, linolénico, olestérico y oleico con
un alcohol polihidroxílico alifático o su anhidrido cíclico. Se
pueden emplear ésteres mixtos, tales como glicéridos mixtos o
naturales. El tensioactivo puede constituir el 0,1%-20% en peso de
la composición, preferiblemente 0,25-5%. El resto de
la composición es normalmente el propelente. Se puede incluir
también un vehículo, como se desee, como por, p.ej., lecitina para
administración intranasal.
Las construcciones de la invención se pueden
suministrar adicionalmente en un sistema de tipo depósito, una
forma encapsulada, o un implante mediante técnicas bien conocidas en
la técnica. Similarmente, las construcciones se pueden suministrar
vía bombeo al tejido de interés.
Cualquiera de las formulaciones precedentes
pueden ser apropiadas en tratamientos y terapias conforme a la
presente invención, siempre que el agente activo en la formulación
no esté inactivado por la formulación y la formulación sea
fisiológicamente compatible.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar ciertos aspectos de la presente invención y no se pretende
que limiten el contenido de la misma.
La fibrosis pulmonar es una dolencia común que
se considera debida a los efectos destructivos de los productos
liberados por los leucocitos. Aunque el epitelio respiratorio es
dañado durante el desarrollo de la fibrosis, las células
epiteliales por sí mismas no han mostrado previamente contribuir a
este proceso. Examinamos los efectos de la bleomicina, un fármaco
conocido por causar fibrosis pulmonar, en ratones que expresan una
mutación nula de un gen individual de la subunidad (\beta6) de la
integrina que está completamente limitado a las células
epiteliales. Los ratones \beta6-/- se protegieron
espectacularmente de la fibrosis inducida por bleomicina. Las
terapias que se dirigen hacia esta integrina podrían por lo tanto
proporcionar nuevos planteamientos para el tratamiento de esta
dolencia en gran parte intratable.
La integrina \alphav\beta6 se expresa
exclusivamente en células epiteliales, principalmente durante la
organogénesis y en respuesta al daño. Los ratones \beta6-/- tienen
respuestas inflamatorias exageradas al daño cutáneo y de vía
respiratoria, pero se desarrollan y se reproducen normalmente
(Huang, X.Z. et al., J. Cell Biol 133:921-928
(1996)).
Se examinó la toxicidad pulmonar de bleomicina
(0,03 unidades (u) en 60 \mul de suero salino) o medio salino
(60 \mul) suministrada por inyección intratraqueal en ratones de
tipo salvaje (\beta6+/+) y ratones \beta6-/- de la raza
129SVEMS/ter igualados en sexo y edad. La fibrosis pulmonar se
evaluó en 15, 30 y 60 días después del tratamiento mediante examen
de la morfología de pulmón y medida del contenido de hidroxiprolina,
un índice de deposición de colágeno. La fibrosis fue significativa
en ratones de tipo salvaje tratados con bleomicina alrededor de 30
días y progresó hasta 60 días (Figuras 1A-1B). En
contraste, en ratones \beta6-/- la morfología de pulmón
permaneció casi normal durante todo el experimento, con sólo
pequeños parches de fibrosis; y el contenido de hidroxiprolina del
pulmón no fue significativamente diferente del medido en animales
tratados con medio salino en cualquier punto del tiempo. Este
hallazgo no fue exclusivo de ratones 129 puros, puesto que se
obtuvieron resultados similares en la descendencia de los 129
mediante intercruzamientos con C57B1/6. Estos resultados
inesperados indicaron que se requiere la expresión de la integrina
\alphav\beta6 para la inducción de la fibrosis pulmonar.
Para determinar el papel de \alphav\beta6 en
las fases tempranas de la fibrosis inducida por bleomicina, medimos
el contenido de agua pulmonar, un indicador de edema pulmonar que es
resultado de una mayor permeabilidad vascular, en 1, 5 y 15 días
después de la administración salina o de bleomicina. En ratones de
tipo salvaje, el agua pulmonar se aumentó al máximo alrededor de 5
días y permaneció aumentada hasta 15 días después de la bleomicina
(Figura 2). Como con la fibrosis pulmonar, los ratones \beta6-/-
estuvieron protegidos en gran parte de este efecto temprano de la
bleomicina, indicando un papel para la \alphav\beta6 epitelial
previo al desarrollo de fuga vascular inducida por bleomicina.
Hemos descrito previamente que los ratones
\beta6-/- demuestran respuestas inflamatorias de células
mononucleares exageradas en la piel y vías aéreas (Huang, X.Z.
et al., J. Cell Biol 133:921-928 (1996)). El
daño pulmonar y la fibrosis pulmonar inducidos por bleomicina están
asociados con y pueden depender del reclutamiento y activación de
linfocitos (Schrier. D.J. et al., Am. J. Pathol.
116:270-278 (1984)). Para determinar si la
resistencia de los ratones \beta6-/- al daño y fibrosis inducidos
por bleomicina era debida a un alterado reclutamiento o activación
de linfocitos, contamos los linfocitos CD4+ y CD8+ y evaluamos la
activación linfocítica mediante medida de la expresión del receptor
de interleucina 2 (CD25) en células obtenidas de pulmones picados
de ratones tratados con bleomicina y medio salino en 5 y 15 días
después del tratamiento. Coherente con nuestro informe anterior,
había más células CD4+, CD8+ y CD25+ en los pulmones de ratones
\beta6-/- que en animales de tipo salvaje. En ratones de tipo
salvaje y \beta6-/- la bleomicina indujo un gran aumento en los
números de CD4 y CD8 que expresan linfocitos, y un marcado aumento
en el porcentaje de linfocitos que expresan el CD25 (Figura 3). En
ratones de tipo salvaje y \beta6-/- el reclutamiento y la
activación de linfocitos pulmonares fue máxima 5 días después de la
administración de bleomicina y había empezado a declinar alrededor
de 15 días. Sin estar limitado a ninguna teoría, estos datos
sugieren que un fallo del reclutamiento o la activación de
linfocitos en ratones \beta6-/- es improbable que sustente su
protección contra los efectos dañinos pulmonares de la
bleomicina.
La interacción de las integrinas con sus
ligandos de matriz modula varias funciones celulares importantes
incluyendo la proliferación (Agrez, M. et al., J. Cell Biol
127:547-556 (1994)), la supervivencia (Lukacs, N.
W. et al., Eur. J. Immunol. 25:245-251
(1995)) y la expresión de citoquinas (Miyake, S. et al., J. Exp.
Med. 177:863-868 (1993)) y metaloproteinasas
(Werb, Z. et al., J. Cell Biol. 109:877-889
(1989)). La subunidad \beta6 sólo se ha descrito que forma un
heterodímero individual de la integrina \alphav\beta6 y es
exclusiva para células epiteliales. En paralelo con la rápida
inducción de la expresión de \alphav\beta6 que sigue al daño
epitelial, las concentraciones locales de al menos dos ligandos para
esta integrina (fibronectina y tenascina) aumentan. Hemos descrito
previamente que la expresión de \alphav\beta6 juega un papel en
interrumpir respuestas inflamatorias de células mononucleares en la
piel y conductos de las vías aéreas del pulmón (Huang, X.Z. et
al., J.Cell Biol 133:921-928 (1996)). Los
resultados descritos aquí indicaron que esta integrina también
juega un papel crítico en inducir daño pulmonar y fibrosis pulmonar
en respuesta a la bleomicina.
Las células epiteliales respiratorias se han
considerado mucho tiempo principalmente como componentes de una
barrera pasiva, separando otras células del pulmón de los
componentes potencialmente tóxicos del aire inhalado. En esta
interfase, sin embargo, estas células están bien situadas para
iniciar y modular respuestas locales al daño. La evidencia reciente
sugiere que las células epiteliales respiratorias tienen la
capacidad para sintetizar y secretar varias proteínas que pueden
iniciar y modular respuestas al daño, incluyendo quimioquinas
(p.ej.,interleucina-8, GRO\alpha, GRO\gamma,
RANTES, GMCSF, MIP-1\alpha, y
MCP-1), otras citoquinas (p.ej.,
IL-6, IL-11, y IL15) y factores de
crecimiento (p.ej., TGF\beta). Sin estar limitado a ninguna
teoría, un posible mecanismo por el que la \alphav\beta6
epitelial podría contribuir al desarrollo de daño pulmonar y la
fibrosis pulmonar es mediante modulación de la expresión de una o
más de estas proteínas.
Las terapias actuales de la fibrosis pulmonar
son en gran parte inadecuadas. Los resultados del presente estudio
indican que las células epiteliales respiratorias, y la integrina
epitelial, \alphav\beta6, juegan importantes papeles en la
patogénesis del daño pulmonar parenquimal y la fibrosis pulmonar, y
que las terapias diseñadas específicamente para interferir con la
función de esta integrina son útiles en el tratamiento de estas
enfermedades pulmonares en gran parte intratables.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Para generar anticuerpos para \alphav\beta6,
se inmunizaron ratones \beta6-/- tanto con queratinocitos
obtenidos de ratones de tipo salvaje como con \alphav\beta6
humana secretada recombinante (Weinacker et al., J. Biol.
Chem. 269:6940-6948 (1994)) en adyuvante de
Freund. Se recolectaron y fusionaron esplenocitos de ratón con
células de mienoma de ratón SP2/0 según procedimientos patrones. Se
usaron células SW 480 transfectadas de \beta6 y transfectadas de
prueba para escrutar el sobrenadante resultante mediante citometría
en flujo. Los anticuerpos encontrados que reconocieron las células
SW 480 transfectadas de \beta6 pero no a las transfectadas de
prueba se usaron para experimentos posteriores.
Para generar anticuerpos para \alphav\beta6
de murino, se usaron \alphav\beta6 humana secretada y
queratinocitos de murino como inmunógenos en ratones \beta6-/- de
fondo 129/C57. Los sobrenadantes de los hibridomas generados se
escrutaron en cuanto a su tinción diferencial sobre células SW 480
transfectadas de prueba y transfectadas de \beta6. Los
anticuerpos resultantes CS\beta6 y 10D5 tiñeron tanto la \beta6
humana expresada en células SW 480 como las \beta6 de ratón en
queratinocitos de tipo salvaje. El CS\beta6 se caracterizó
adicionalmente mediante inmunoprecipitación de lisato de
queratinocito de murino marcado (^{35}S). Este anticuerpo
precipitó los heterodímeros del peso molecular apropiado para ser la
\alphav\beta6 de queratinocitos \beta6+/+ pero no de
queratinocitos \beta6-/-, indicando que estos anticuerpos son
específicos para la integrina \alphav\beta6.
También ensayamos Cs\beta6 y 10D5 en cuanto a
su actividad bloqueante mediante la realización de ensayos de
adhesión célular con células SW480 transfectadas de \beta6 y
queratinocitos de murino en fibronectina. Sin embargo, sólo el 10D5
mostró actividad bloqueante en células de murino. El 10D5 inhibió la
migración de queratinocitos de tipo salvaje en fibronectina en
idéntico grado al visto en queratinocitos \beta6-/-.
Se recubrieron con vitronectina, fibronectina o
colágeno placas de microtitulación de multipocillo de poliestireno
tratado con cultivo sin tejido de 96 pocillos (Linbro/Titertek, Flow
Laboratories, McLean, VA). Se añadieron 100 \mul de una solución
que contenía diversas cantidades de matriz a los pocillos y se
incubaron a 37ºC durante 1 hora. Después de la incubación, los
pocillos se lavaron con PBS, luego se bloquearon con BSA al 1% en
DMEM libre de suero a 37ºC durante 30 minutos. Los pocillos control
se rellenaron con BSA al 1% en DMEM. Las células se recolectaron de
la misma manera que para el ensayo de migración y se resuspendieron
en KGM libre de suero, y luego se añadieron a cada pocillo
recubierto de proteína en presencia o ausencia de PMA. Para
experimentos de bloqueo, las células se incubaron con anticuerpos
durante 5 minutos a 4ºC antes de ponerlas en las placas. Las placas
se centrifugaron (parte superior arriba) a 10 x g durante 5 minutos
antes de la incubación durante 1 hora a 34ºC en CO_{2} humificado
al 7%. Las células no adherentes se retiraron mediante
centrifugación (parte superior abajo) a 48 x g durante 5 minutos.
Las células pegadas se fijaron con formaldehído al 1% y se tiñeron
con violeta cristal al 0,5%, luego los pocillos se lavaron con PBS.
El número relativo de células en cada pocillo se evaluó mediante
medida de absorbancia a 595 nm en un lector de Microplaca
(Bio-Rad).
Los ensayos de migración celular se realizaron
con placas de pocillo de translación (poros de 8 \mum, Costar,
Cambridge, MA) recubiertos de matriz. La superficie inferior de la
membrana se recubrió con colágeno (10 \mug/ml), fibronectina (10
\mug/ml) o vitronectina (10 \mug/ml) en PBS durante 1 hora a
37ºC y se bloqueó con BSA al 1%. Los queratinocitos cultivados
primeramente se recolectaron con tripsina/EDTA y la tripsina se
inactivó con inhibidor de tripsina de soja. Las células se
resuspendieron en KGM libre de suero y se pusieron en las placas
en la cámara superior a una densidad de 3,6 x 10^{4} por pocillo
en 100 \mul de medio en presencia o ausencia de forbol miristato
acetato (PMA, 10 ng/ml). Para experimentos de inhibición, los
anticuerpos se introdujeron en las cámaras superiores e inferiores
en presencia de PMA. Después de una incubación de 6 horas, las
células se fijaron con paraformaldehido al 2% y se tiñeron con
violeta cristal al 0,5% en formaldehído al 1%. Las células en la
cámara superior se retiraron y las células sobre la superficie
inferior se contaron con una rejilla 10 x en alto poder de
magnificación (40x). Se contaron y promediaron múltiples campos para
cada estado estudiado.
Una línea de ratón transgénico que desarrolla
espontáneamente cáncer de mama metastático (ratones
MMTV-mTAg) se cruzó con ratones carentes de
beta-6. Los ratones descendencia con ausencia de
\beta6 desarrollaron tumores mamarios primarios de crecimiento
rápido, pero tuvieron muy reducida incidencia y alcance de la
metástasis pulmonar comparado con el resto de la camada que
expresaron \beta6. La inmunohistoquímica mostró que la \beta6
está fuertemente expresada alrededor del borde de las lesiones
metastáticas. Esto sugiere que la \beta6 se requiere para una
metástasis máxima en este modelo.
Puesto que los ratones carentes de \beta6
tienen inflamación pulmonar crónica, es posible que la reducida
metástasis sea debida a la presencia de inflamación en el pulmón que
interfiere con el crecimiento metastásico. Se llevaron a cabo dos
experimentos para abordar esta cuestión:
\global\parskip1.000000\baselineskip
1. Una línea celular que expresa \beta6
procedente del tumor primario se inyectó en ratones singénicos que
fueron tanto tipo salvaje como carentes de \beta6. La metástasis
pulmonar ocurrió rápidamente en ambos grupos de ratones, sugiriendo
que la presencia de inflamación en los ratones carentes no
interfiere con el crecimiento celular del tumor en el pulmón.
2. Se inyectaron líneas celulares procedentes de
tumores de o bien ratones carentes de beta-6 o de
tipo salvaje en ratones de tipo salvaje singénicos. Las líneas
celulares de tipo salvaje causaron invariablemente tumor pulmonar
mientras que las líneas celulares carentes no. Este experimento
sugiere que se requiere \beta6 de célula de tumor para una
metástasis máxima en este sistema.
Si bien la invención se ha descrito en conexión
con realizaciones específicas de esta, se entenderá que se puede
modificar adicionalmente y esta solicitud se pretende que cubra
cualesquiera variaciones, usos o adaptaciones de la invención
siguiendo, en general, los principios de la invención e incluyendo
tales variaciones de la presente descripción como entren dentro de
la práctica conocida o habitual en la técnica a la que la invención
pertenece y en tanto que puedan ser aplicadas a las características
esenciales establecidas anteriormente, y en tanto que caigan dentro
del alcance de la invención y los límites de las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (4)
1. Uso de un anticuerpo que se une
específicamente a la integrina \alphav\beta6 y bloquea la unión
de un ligando a la integrina \alphav\beta6 para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la fibrosis hepática en un
paciente.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que
el anticuerpo es administrado terapéuticamente.
4. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que
el anticuerpo es administrado profilácticamente.
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|---|---|---|---|
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