ES2290277T3 - Derivados de tiazolopirimidina y su uso como antagonistas del receptor cx3cr1. - Google Patents

Derivados de tiazolopirimidina y su uso como antagonistas del receptor cx3cr1. Download PDF

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ES2290277T3 ES02713341T ES02713341T ES2290277T3 ES 2290277 T3 ES2290277 T3 ES 2290277T3 ES 02713341 T ES02713341 T ES 02713341T ES 02713341 T ES02713341 T ES 02713341T ES 2290277 T3 ES2290277 T3 ES 2290277T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ia) que es: (R)-2-[5-fenilmetiltio-7-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-tiazolo[4, 5-d]pirimidin-2-ilamino]-acetamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.

Description

Derivados de tiazolopirimidina y su uso como antagonistas del receptor CX_{3}CR1.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de tiazolopirimidina como antagonistas del receptor CX_{3}CR1. Se describen algunos derivados de tiazolopirimidina nuevos junto con procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
Las quimioquinas desempeñan un papel importante en respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como en patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 KDa, caracterizadas por un motivo de cuatro cisteínas conservado. La superfamilia de quimioquinas se puede dividir en dos grupos principales que muestran motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C). Estos dos grupos se distinguen basándose en una única inserción de aminoácido entre el par NH-proximal de restos de cisteína, y en la similitud de secuencias.
Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como interleuquina-8 (CXCL8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (CXCL7).
Las quimioquinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas 1-3 quimiotácticas de monocitos humanos (CCL2, CCL7 y CCL8), RANTES (CCLS), eotaxina (CCL11) y las proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de macrófagos (CCL3 y CCL4).
También hay una tercera familia de quimioquinas basándose en el motivo estructural Cys-X_{3}-Cys (C-X_{3}-C). Esta familia C-X_{3}-C se distingue de las familias C-X-C y C-C en base a que tiene una triple inserción de aminoácidos entre el par NH-proximal de restos de cisteína. CX_{3}CL1 (también conocido como fractalquina) es un potente quimioatrayente y activador de microglía en el sistema nervioso central, así como de monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Los estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteínas G. En particular, las acciones de CX_{3}CL1 están mediadas por el receptor CX_{3}CR1.
El documento WO 00/09511 describe compuestos de tiazolopirimidina que son útiles como antagonistas de receptores ligados a las familias de quimioquinas C-X-C y C-C, particularmente como antagonistas del receptor
CXCR2.
La presente invención se refiere a un grupo de compuestos que están parcialmente dentro del alcance genérico del documento WO 00/09511, pero que sorprendentemente presentan propiedades útiles como antagonistas del receptor CX_{3}CR1.
Descripción de la invención
Según la invención, se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o afecciones en las que es beneficioso el antagonismo del receptor CX_{3}CR1, que comprende administrar a una persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha enfermedad o afección una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
Más particularmente, también se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, trastornos neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante o dolor, en una persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha enfermedad o afección, en el que el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es beneficioso el antagonismo del receptor CX_{3}CR1.
En un aspecto más particular, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante o dolor.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionado de
Compuestos particulares de formula (Ia) incluyen:
\quad
(R)-2-[5-fenilmetiltio-7-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-acetamida;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-clorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-bromofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(4-bromofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-yodofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2,4-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2,5-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2,6-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol,
\quad
(R)-2[2-amino-5-(3,5-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-cloro-6-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2,3-diclorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-metoxifenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(4-metoxifenilmetiltio)-tiazol[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil-metiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-bromo-5-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-metoxicarbonilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(4-trifluorometilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-trifluorometilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(4-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-cianofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-cianofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-metil-2-nitrofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
N-(2-amino-5-fenilmetiltio-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-1-hidroximetil-ciclopentilamina;
y sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros o racematos de los mismos.
Según la invención, se proporciona además un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato de los mismos, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
2
\quad
en la que R^{1}, Ar y X son como se definen en la fórmula (Ia), y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo
3
\quad
en la que R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (Ia); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
4
\quad
en la que R^{2}, R^{3} y Ar son como se definen en la fórmula (Ia), y L^{2} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (V) o una sal del mismo
5
\quad
en la que R^{1} y X son como se definen en la fórmula (Ia);
\quad
y cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia) en otro compuesto de fórmula (Ia);
\quad
y cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia) en un isómero óptico del mismo.
En los procesos (a) y (b), los agentes reaccionantes (II) y (III) o (IV) y (V) están acoplados juntos en un disolvente orgánico inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o diclorometano. La reacción se realiza opcionalmente en presencia de una base añadida. Esta base puede ser una base orgánica, tal como trietilamina, o una base inorgánica, tal como carbonato de potasio. La reacción se realiza a una temperatura adecuada, normalmente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, pero opcionalmente a mayores temperaturas si se usa una vasija de reacción cerrada herméticamente. La reacción se continúa generalmente durante un período de alrededor de una hora hasta una semana, o hasta que el análisis indica que la formación del producto requerido está terminada. Los grupos salientes preferidos L^{1} y L^{2} son halógeno, particularmente cloro o bromo.
Será manifiesto para una persona experta en la técnica que, en los procedimientos anteriores, puede ser deseable o necesario proteger un grupo amina, hidroxilo u otro grupo potencialmente reactivo. Los grupos protectores adecuados, y los detalles de los procedimientos para añadir y eliminar tales grupos, se pueden encontrar haciendo referencia al texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de Greene y Wuts. En una realización preferida, los grupos amina se protegen como derivados de carbamato, por ejemplo como t-butiloxicarbamatos.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (Ia) en forma de sales, en particular sales de adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácidos normalmente serán sales farmacéuticamente aceptables, aunque en la preparación y purificación del compuesto en cuestión pueden ser de utilidad las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables. De este modo, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico.
Las sales de los compuestos de fórmula (Ia) se pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal, enantiómero o racemato de la misma, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente o en un medio en el que la sal sea insoluble, o en un disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de disolventes, que se puede eliminar a vacío o mediante liofilización. La reacción también puede ser un proceso metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmulas (II) y (IV) se conocen desde el documento WO 00/09511, o se pueden preparar usando métodos conocidos que serán fácilmente manifiestos para la persona experta en la técnica.
Los compuestos de fórmulas (III) y (V) están comercialmente disponibles, o se conocen en la bibliografía, o se pueden preparar usando métodos conocidos que serán fácilmente manifiestos para la persona experta en la técnica.
Los compuestos intermedios se pueden usar como tales, o en forma protegida. Los grupos protectores y los detalles de los procesos para su eliminación se pueden encontrar haciendo referencia al texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de Greene y Wuts.
Los compuestos de la invención y los intermedios de los mismos se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente, mediante el uso de técnicas estándares.
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden existir en formas enantiómeras. Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos y sus mezclas están incluidos en el alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar mediante separación de una mezcla racémica de los compuestos, usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada, o HPLC. Como alternativa, los diversos isómeros ópticos se pueden preparar directamente usando materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos intermedios también pueden existir en formas enantiómeras, y se pueden usar como enantiómeros puros, diastereómeros, racematos o mezclas.
Los compuestos de fórmula (Ia), y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y racematos son útiles debido a que poseen actividad farmacológica como antagonistas del receptor de CX_{3}CR1.
Los compuestos de fórmula (Ia), y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y racematos están indicados para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías en las que es deseable la modulación de la actividad en el receptor de CX_{3}CR1. En particular, los compuestos están indicados para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o enfermedad desmielinizante en mamíferos, incluyendo el hombre. También se indica que los compuestos son útiles en el tratamiento del dolor.
Las patologías que se pueden mencionar específicamente son: enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, neuropatía motora multifocal, y plexopatías; desmielinización del SNC, por ejemplo, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo, miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, por ejemplo, paraparesia espástica tropical, y síndrome del hombre rígido; síndromes paraneoplásicos, por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; y migraña.
Es de esperar que la profilaxis sea particularmente pertinente para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo, o que de otro modo se considera que tienen un riesgo mayor, de la enfermedad o patología en cuestión. Las personas que tienen un riesgo de desarrollar una enfermedad o patología particular incluyen generalmente aquellas que tienen un antecedente familiar de la enfermedad o de la patología, o aquellas que han sido identificadas mediante ensayos genéticos o cribado como particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o patología.
Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosis de la forma sólida entre 1 mg y 2000 mg por día.
Los compuestos de fórmula (Ia), y sus derivados farmacéuticamente aceptables, se pueden usar por sí mismos, o en forma de composiciones farmacéuticas apropiadas, en las que el compuesto o derivado está en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser, pero no se limita a, entérica (incluyendo oral, sublingual o rectal), intranasal, mediante inhalación, intravenosa, tópica o mediante otras vías parenterales. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. La composición farmacéutica comprende preferiblemente menos de 80%, y más preferiblemente menos de 50%, de un compuesto de fórmulas (I) o (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
También se proporciona un procedimiento para la preparación de tal composición farmacéutica, que comprende mezclar los ingredientes.
La invención se ilustra, pero de ningún modo se limita, mediante los siguientes ejemplos.
En los Ejemplos, los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en un instrumento Varian Gemini 7 Tesla de 300 MHz, o en un instrumento Bruker Avance de 400 MHz, usando el disolvente indicado. Los desplazamientos químicos se dan en ppm campo abajo y arriba de tetrametilsilano (TMS). Las multiplicidades de resonancia se simbolizan mediante s, d, t, m, br y app para singlete, doblete, triplete, multiplete, ancho y aparente, respectivamente. Los espectros de espectrometría de masas (MS) se registraron en un instrumento Finnigan SSQ7000 TSP o en un Finnigan SSQ710 DI/EI, o en un espectrómetro de masas de cuadrupolo individual, ZMD (Waters), usando una fuente de iones mediante electropulverización, operado en modo positivo. El voltaje de la pulverización iónica fue de +3 kV, y el espectrómetro de masas barrió desde m/z 100 - 900, con un tiempo de barrido de 0,85 s. El espectro de LC-MS se obtuvo con un sistema de LC Waters 2790 equipado con una columna Waters Xterra^{TM} MS C_{8} (2,5 \mum x 30 mm), un detector de conjunto de fotodiodos Waters 996 y un Micromass ZMD. Los ensayos de la cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) se realizaron usando un sistema HPLC Serie 1100 de Hewlett Packard, equipado con una columna Zorbax SB-C_{8} (4,6 mm x 15 cm). Las separaciones mediante cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC Prep) preparativa se realizaron en un Gilson automatizado (modelo 170), usando una columna X-terra^{TM} C_{18} (19 mm x 30 cm). La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice 60 (malla 230-400 ASTM, Merck); y la cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en placas de TLC previamente revestidas, gel de sílice 60 F_{254} (Merck).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 (\pm)-2-(2-Amino-5-fenilmetiltio-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino)-3-metil-butan-1-ol
Se suspendieron 5-fenilmetiltio-7-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilamina (documento WO 00/09511) (100 mg, 0,32 mmoles) y DL-2-amino-3-metil-1-butanol (253 \mul, 2,3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml), y el tubo de reacción se tapó. La disolución se calentó a 100ºC durante 24 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a vacío, y el producto bruto se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice (eluyente - amoniaco : etanol : diclorometano, 1: 8: 91), seguido de una segunda cromatografía (gradiente de eluyente - amoniaco : acetato de etilo : diclorometano, 1: 59: 40 hasta 1: 99: 0) dando como resultado 29 mg (24% de rendimiento) del compuesto del título del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (d_{4}-MeOH) \delta 0,91 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 3,60-3,71 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 7,17-7,31 (m, 3H), 7,41 (br d, 2H); MS DI/El ^{m}/_{z} (% de intensidad relativa) 375 (M^{+}, 81), 342 (20), 256 (12), 91 (100), 65 (12).
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Ejemplo 2 (\pm)-2-(2-Amino-5-fenilmetiltio-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino)-hexan-1-ol
Se calentaron 5-fenilmetiltio-7-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilamina (100 mg, 0,32 mmoles), DL-2-amino-1-hexanol (295 \mul, 2,3 mmoles) y carbonato de potasio (124 mg, 0,90 mmoles), durante 24 horas como en el Ejemplo 1. La disolución se filtró, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice (gradiente de eluyente - amoniaco: acetato de etilo : diclorometano, 1: 69: 30 hasta 1: 99: 0) dando como resultado 22 mg (17% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (d_{4}-MeOH) \delta 0,88 (m, 3H), 1,22-1,42 (m, 4H), 1,44-1,59 (m, 1H), 1,60-1,72 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 2H), 4,28-4,37 (m, 1H), que solapa con 4,35 (d, 1H)), 4,45 (d, 1H), 7,15-7,36 (m, 3H), 7,41 (br d, 2H);
MS TSP (+ve) 390 (M+1).
Ejemplo 3 (R)-2-[5-Fenilmetiltio-7-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-acetamida (a) (R)-2-(5-Fenilmetiltio-2-bromo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino)-4-metil-pentan-1-ol
A una suspensión de (R)-2-(2-amino-5-fenilmetiltio-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino)-4-metil-pentan-1-ol (documento WO 00/09511) (131 mg, 0,34 mmoles) en bromoformo (6 ml) y acetonitrilo anhidro (2,5 ml), se añadió nitrito de isoamilo (158 \mul, 1,2 mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, seguido de la evaporación del disolvente. El sólido rojo bruto se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice (eluyente - acetato de etilo: diclorometano, 10: 90), y el producto se secó a vacío a 50ºC toda la noche, dando como resultado 61 mg (40% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido marrón.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 0,83 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,34-1,51 (m, 2H), 1,53-1,65 (m, 1H), 3,38-3,47 (m, 2H), 4,29-4,44 (m, 1H) que solapa con 4,35 (d, 1H) y 4,40 (d, 1H), 4,78 (bs, 1H), 7,21-7,34 (m, 3H), 7,43 (br d, 2H), 8,05 (d, 1H); MS DI/El m/z (% de intensidad relativa) 452, 454 (M+, 36), 91 (100), 65 (12).
(b) (R)-2-[5-Fenilmetiltio-7-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-acetamida
El producto de la etapa (a) (20 mg, 44 \mumoles) e hidrocloruro de glicinamida (12,2 mg, 110 \mumoles) se disolvieron en acetonitrilo anhidro (3 ml) y diclorometano (1 ml). La disolución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas, y después se añadieron 3 equivalentes de trietilamina. Después de 24 horas, se añadió otro equivalente trietilamina, y la temperatura se elevó hasta 75ºC durante 24 horas. La disolución se enfrió, y el disolvente se evaporó. El sólido bruto se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice (eluyente - amoniaco: acetato de etilo: etanol, 0,5: 10: 89,5). Después de secar a vacío a 45ºC toda la noche, se obtuvieron 6 mg (47% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (d_{4}-MeOH) \delta 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,49-1,58 (m, 1H), 1,62-1,74 (m, 1H), 3,49-3,61 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,42-4,52 (m, 1H) que solapa con 4,44 (d, 1H), 7,17-7,31 (m, 3H), 7,41 (br d, 2H);
MS TSP (+ve) 447 (M+1).
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Ejemplo 4 (R)-2-[5-Fenilmetiltio-2-piperidin-4-ilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol (a) Éster terc-butílico del ácido 4-(5-fenilmetiltio-7-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilamino)-piperidin-1-carboxílico
Se disolvieron 5-fenilmetiltio-2-bromo-7-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidina (documento WO 00/09511) (525 mg, 1,4 mmoles), 4-amino-1-N-Boc-piperidina (339 mg, 1,7 mmoles) y trietilamina (196 \mul, 1,4 mmoles) en acetonitrilo anhidro (15 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 35ºC durante 24 horas. La mezcla se filtró, y el sólido que queda se lavó con acetonitrilo. Después de secar al aire durante 48 horas, se obtuvieron 396 mg (57% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 1,35-1,50 (m, 11H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,90-3,04 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,08 (br s, 1H), 4,42 (s, 2H), 7,22-7,36 (m, 3H), 7,44 (br d, 2H), 9,36 (br s, 1H);
MS TSP (+ve) 492 (M+1), 392 (M+1-Boc).
(b) Éster terc-butílico del ácido (R)-4-[5-fenilmetiltio-7-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimi- din-2-ilamino]-piperidin-1-carboxílico
Se disolvió el producto de la etapa (a) (50 mg, 0,1 mmoles) y D-leucinol (60 mg, 0,5 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml). La disolución se calentó en un tubo de reacción cerrado con tapa, a 100ºC durante 7 días. El producto bruto se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice (gradiente de eluyente - amoniaco: acetato de etilo: cloroformo, 1: 9: 90 hasta 1: 49: 50). El producto se secó a vacío a temperatura ambiente, dando como resultado 44 mg (76% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS TSP (+ve) 573 (M+1).
(c) (R)-2-[5-Fenilmetiltio-2-(piperidin-4-ilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
El producto de la etapa (b) (40 mg, 70 \mumoles) se disolvió en diclorometano anhidro (2,5 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (269 \mul, 3,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió carbonato de potasio acuoso 1M (3,5 ml) seguido de hidróxido sódico acuoso 0,1 M (1 ml), y el producto se extrajo dos veces con diclorometano. El precipitado que se formó se separó por filtración, se lavó con diclorometano y se secó a vacío a 40ºC toda la noche, dando como resultado 24 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
RMN ^{1}H (d_{4}-MeOH) \delta 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,38-1,57 (m, 4H), 1,62-1,75 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,84-3,96 (m, 1H), 4,38-4,50 (m, 1H) que solapa con 4,28 (d, 1H) y 4,44 (d, 1H), 7,17-7,31 (m, 3H), 7,40 (br d, 2H);
MS TSP (+ve) 473 (M+1).
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Ejemplo 5 (R)-2-[2-Amino-5-(2-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol (a) (R)-2-[2-Amino-5-mercapto-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Se condensó amoniaco líquido (140 ml) en un matraz de 250 ml (enfriamiento con hielo seco/acetona), y se añadió (R)-2-(2-amino-5-fenilmetiltio-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino)-4-metil-pentan-1-ol (documento WO 00/09511)
(2,77 g, 7,11 mmoles) en tres porciones. A la disolución amarilla clara se añadió un exceso de sodio metálico en pequeños trozos, hasta que se mantuvo el color azul. Cuando el color azul se mantuvo durante 25 segundos, se añadió NH_{4}Cl sólido, para paralizar la reacción. El disolvente de NH_{3} se eliminó (N_{2}), y los restos se disolvieron en H_{2}O (aprox. 70 ml), la mezcla se filtró, y la disolución clara resultante se neutralizó hasta pH de aprox. 7 con HCl diluido. El sólido precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y CH_{3}CN, y se secó a 40ºC a vacío toda la noche para dar 1,98 g (93%) de un sólido amarillo claro.
MS 300 (M+1).
(b) (R)-2-[2-Amino-5-(2-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
El producto de la etapa (a) (20 mg, 67 \mumol) se suspendió en dimetilsulfóxido (450 \mul), y se añadió la base de Hunig (13 \mul, 74 \mumoles). A la disolución agitada se añadió rápidamente bromuro de 2-fluorobencilo (8,0 \mul, 67 \mumoles). La reacción se agitó durante 60 minutos para dar una disolución homogénea. La disolución bruta se diluyó hasta 1 ml con acetonitrilo, y se cromatografió en una columna de fase inversa usando un gradiente (40 - 70% acetonitrilo) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (17 mg, 61% de rendimiento).
MS 408 (M+1).
Los compuestos de los Ejemplos 6 a 38 se prepararon usando el método general del Ejemplo 5, pero sustituyendo el bromuro de 2-fluorobencilo por el haluro de bencilo apropiadamente sustituido.
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Ejemplo 6 (R)-2-[2-Amino-5-(2-clorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (13 mg, 48% de rendimiento). MS 424 (M+1).
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Ejemplo 7 (R)-2-[2-Amino-5-(2-bromofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanquecino (130 mg, 41% de rendimiento). MS 468, 470 (M+1).
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Ejemplo 8 (R)-2-[2-Amino-5-(3-bromofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (19 mg, 61% de rendimiento). MS 468, 470 (M+1).
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Ejemplo 9 (R)-2-[2-Amino-5-(4-bromofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (18 mg, 57% de rendimiento). MS 468, 470 (M+1).
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Ejemplo 10 (R)-2-[2-Amino-5-(2-yodofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (19 mg, 55% de rendimiento). MS 516 (M+1).
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Ejemplo 11 (R)-2-[2-Amino-5-(2,4-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (15 mg, 51% de rendimiento). MS 426 (M+1).
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Ejemplo 12 (R)-2-[2-Amino-5-(2,5-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (20 mg, 69% de rendimiento). MS 426 (M+1).
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Ejemplo 13 (R)-2-[2-Amino-5-(2,6-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (18 mg, 43% de rendimiento). MS 426 (M+1).
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Ejemplo 14 (R)-2-[2-Amino-5-(3,4-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (14 mg, 48% de rendimiento). MS 426 (M+1).
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Ejemplo 15 (R)-2-[2-Amino-5-(3,5-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (13 mg, 46% de rendimiento). MS 426 (M+1).
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Ejemplo 16 (R)-2-[2-Amino-5-(3-cloro-2-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (18 mg, 60% de rendimiento). MS 442 (M+1).
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Ejemplo 17 (R)-2-[2-Amino-5-(2-cloro-6-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (18 mg, 56% de rendimiento). MS 442 (M+1).
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Ejemplo 18 (R)-2-[2-Amino-5-(4-bromo-2-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (18 mg, 54% de rendimiento). MS 486, 488 (M+1).
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Ejemplo 19 (R)-2-[2-Amino-5-(2-bromo-5-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (20 mg, 61% de rendimiento). MS 486, 488 (M+1).
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Ejemplo 20 (R)-2-[2-Amino-5-(2,3-diclorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (14 mg, 45% de rendimiento). MS 458 (M+1).
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Ejemplo 21 (R)-2-[2-Amino-5-(2-cloro-4,5-metilendioxifenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (14 mg, 44% de rendimiento). MS 468 (M+1).
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Ejemplo 22 (R)-2-[2-Amino-5-(2-metoxifenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (15 mg, 54% de rendimiento). MS 420 (M+1).
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Ejemplo 23 (R)-2-[2-Amino-5-(3-metoxifenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (16 mg, 55% de rendimiento). MS 420 (M+1).
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Ejemplo 24 (R)-2-[2-Amino-5-(4-metoxifenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (13 mg, 45% de rendimiento). MS 420 (M+1).
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Ejemplo 25 (R)-2-[2-Amino-5-(2-fluoro-3-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (11 mg, 40% de rendimiento). MS 422 (M+1).
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Ejemplo 26 (R)-2-[2-Amino-5-(2-fluoro-3-trifluorometilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (16 mg, 49% de rendimiento). MS 476 (M+1).
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Ejemplo 27 (R)-2-[2-Amino-5-(2-bromo-5-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (14 mg, 43% de rendimiento). MS 482, 484 (M+1).
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Ejemplo 28 (R)-2-[2-Amino-5-(3-metoxicarbonilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (13 mg, 44% de rendimiento). MS 448 (M+1).
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Ejemplo 29 (R)-2-[2-Amino-5-(4-trifluorometilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (15 mg, 58% de rendimiento). MS 458 (M+1).
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Ejemplo 30 (R)-2-[2-Amino-5-(2-trifluorometilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (17 mg, 56% de rendimiento). MS 458 (M+1).
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Ejemplo 31 (R)-2-[2-Amino-5-(4-cianofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (16 mg, 57% de rendimiento). MS 415 (M+1).
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Ejemplo 32 (R)-2-[2-Amino-5-(4-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (14 mg, 52% de rendimiento). MS 404 (M+1).
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Ejemplo 33 (R)-2-[2-Amino-5-(3-metilfenilmetiltiol-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (15 mg, 54% de rendimiento). MS 404 (M+1).
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Ejemplo 34 (R)-2-[2-Amino-5-(2-cianofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (16 mg, 58% de rendimiento). MS 415 (M+1).
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Ejemplo 35 (R)-2-[2-Amino-5-(2-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (16 mg, 59% de rendimiento). MS 404 (M+1).
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Ejemplo 36 (R)-2-[2-Amino-5-(3-trifluorometilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido blanco (18 mg, 58% de rendimiento). MS 458 (M+1).
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Ejemplo 37 (R)-2-[2-Amino-5-(3-cianofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Se usó como material de partida una cantidad de 30 mg del producto del Ejemplo 5, etapa (a).
Sólido blanco (24 mg, 57% de rendimiento). MS 415 (M+1).
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Ejemplo 38 (R)-2-[2-Amino-5-(3-metil-2-nitrofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol
Sólido amarillo pálido (10 mg, 32% de rendimiento). MS 449 (M+1).
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Ejemplo 39 N-(2-Amino-5-fenilmetiltio-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-1-hidroximetil-ciclopentilamina
Preparado según el procedimiento del Ejemplo 1, a partir de 5-fenilmetiltio-7-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilamina y cicloleucinol.
Sólido amarillo (97 mg, 39% de rendimiento). MS 388 (M+1).
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Ejemplo 40 (\pm)-2-[2-Amino-5-(2,3-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-hexan-1-ol
Preparado según el procedimiento del Ejemplo 1, a partir de 5-(2,3-difluorofenilmetiltio)-7-cloro-tiazolo-[4,5-d]pirimidin-2-ilamina (documento WO 00/09511) y DL-2-amino-1-hexanol, con trietilamina (un equivalente) añadida.
Sólido blanco (60 mg, 16% de rendimiento). MS 426 (M+1).
Ensayos
La actividad farmacológica de los compuestos según la invención se ensayó en los siguientes ensayos.
Materiales. La fractalquina humana recombinante (hCX_{3}CL1) se adquirió de PeproTech Inc., UK. La [^{125}I]-fractalquina recombinante (humana), con una actividad específica de 2200 Ci/mmol, y [^{35}S]-GTP\gammaS, con una actividad específica de 1250 Ci/mmol en la fecha de calibración, se adquirieron de NEN® Life Science Products, Inc., UK. Las perlas del ensayo de proximidad de centelleo (SPA) con aglutinina de germen de trigo (WGA) se adquirieron de Amersham, UK. El cóctel de centelleo de líquidos Ultima-Gold se adquirió de Packard Company, US. Otros demás productos químicos tuvieron grado analítico.
Expresión del receptor de fractalquina de ratón (mCX_{3}CR1). Se diseñó y se utilizó una sonda a base de secuencias de CX_{3}CR1 humanas y de rata para identificar una genoteca de ADNc de cerebro de ratón de Life Technologies SuperScript^{TM}. Los clones aislados de la genoteca de ADNc son una secuencia codificante completa, y se confirmó que era idéntica a la secuencia de mCX_{3}CR1 publicada (AC AF074912). Toda la secuencia codificante se subclonó en el vector de expresión de mamífero pGEN IRES-neo (ASTRAZENECA). Se preparó ADN plasmídico usando el kit QIAGEN Plasmid Midi Kit, y se transfectó en células de riñón embriónico humano (HEK) 293 usando un protocolo de precipitación con fosfato de calcio (Chen y Okayama, 1987, Mol. Cell. Biol. 7, 2745-2752). Se generó un clon estable usando selección mediante geneticina (G418, 1 mg/ml).
Las células se cosecharon en tampón que contiene 10 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y 0,1 mg/ml de bacitracina (un inhibidor de proteasa), y se centrifugaron a 300 x g durante 10 minutos. Los peletes celulares se resuspendieron entonces en tampón de cosechado, se reunieron y se homogeneizaron usando un homogeneizador Dounce. Las membranas celulares se centrifugaron a 48000 x g durante 10 minutos, y después se resuspendieron en tapón de cosechado usando Ultra-Turrax T8 (IKA Labortechnik, Alemania). La concentración de proteínas se determinó en placas de microtitulación como se describe por Harrington (1990, Anal. Biochem. 186, 285-287). Las alícuotas de las membranas se almacenaron a -70ºC. La expresión del receptor se confirmó con la unión a [^{125}I]-fractalquina usando células completas.
Ensayo de unión de SPA con ligando. Los ensayos de unión de competición se realizaron en isoplacas de 96 pocillos de fondo claro (Wallac, Finlandia), en un volumen total de 100 \mul/pocillo. Cada pocillo contenía 100 pM de [^{125}I]-fractalquina, membrana equivalente a una concentración de receptor de 50 pM, y 0,750 mg de perlas de SPA, en tampón de ensayo [50 mM de Hepes-KOH, pH 7,4, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de EDTA, 0,5% (p/v) de gelatina]. Los compuestos de ensayo se predisolvieron en DMSO, y se añadieron hasta alcanzar una concentración final de 10% (v/v) de DMSO. El ensayo se inició con la adición de membranas, y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 h. Las placas de ensayo se contaron en Microbeta Trilux 1450 (Wallac).
Ensayo de unión de GTP\gammaS. La fractalquina estimula la unión de [^{35}S]-GTP\gammaS a proteínas G en membranas de células HEK293 que expresan mCX_{3}CR1. Se estudió la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la unión de [^{35}S]-GTP\gammaS, inducida por fractalquina, usando membranas de HEK293 que expresan mCX_{3}CR1 (20 \mug/250 \mul de volumen total). Las reacciones se realizaron en tampón de ensayo que contiene 50 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM de MgCl_{2}, 0,1% (p/v) de gelatina y 3 \muM de GDP. El compuesto y las membranas se preincubaron durante 20 minutos a 30ºC antes de la adición de 300 pM de fractalquina. Después de 30 minutos adicionales de incubación, se añadió 0,15-0,20 mM de [^{35}S]-GTP\gammaS, y la incubación se continuó durante 30 minutos. La reacción se terminó mediante filtración rápida a través de filtros de GF/B (Whatman Int. Ltd., UK), usando una cosechadora de células Brandel (Biomedical R&D Laboratories, Maryland, US). Los filtros se lavaron cuatro veces con tampón enfriado con hielo, que contiene 50 mM de Tris-HCl, pH 7,4, y 5 mM de MgCl_{2}. Se añadió el fluido de centelleo (Packard Ultima-Gold, 4 ml), y la radioactividad se determinó usando un analizador de centelleo de líquidos Packard 2900TR.
Resultados. Cuando se ensayan en el ensayo de unión de ligando a SPA, los compuestos de los Ejemplos 1 a 40 dieron valores de Ki menores que 10 \muM, indicando que es de esperar que muestren actividad terapéutica útil.

Claims (2)

1. Un compuesto de fórmula (Ia) que es:
\quad
(R)-2-[5-fenilmetiltio-7-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ilamino]-acetamida;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-clorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-bromofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(4-bromofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-yodofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2,4-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2,5-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2,6-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol,
\quad
(R)-2[2-amino-5-(3,5-difluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-cloro-6-fluorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2,3-diclorofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-metoxifenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(4-metoxifenilmetiltio)-tiazol[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-fluoro-3-trifluorometilfenil-metiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-bromo-5-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-metoxicarbonilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(4-trifluorometilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-trifluorometilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(4-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-metilfenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(2-cianofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-cianofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
(R)-2-[2-amino-5-(3-metil-2-nitrofenilmetiltio)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilamino]-4-metil-pentan-1-ol;
\quad
N-(2-amino-5-fenilmetiltio-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-1-hidroximetil-ciclopentilamina;
o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante o dolor.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0313632D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Neuro Targets Ltd Chemokine receptors
EP1520586A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Inhibition of fractalkine or of its receptor for the treatment of atopic allergic diseases
MXPA06003792A (es) * 2003-10-07 2006-06-14 Astrazeneca Ab Nuevas 4-amino-tiazolo[4,5-d]-pirimidinas 2-sustituidas, utiles como antagonistas del receptor de quimiocina, especialmente cx3cr1.
ES2641815T3 (es) 2004-10-29 2017-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tratamiento para enfermedades inflamatorias
AR053347A1 (es) * 2005-04-06 2007-05-02 Astrazeneca Ab Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos
UA90707C2 (en) 2005-04-06 2010-05-25 Астразенека Аб Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
WO2007095345A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Northwestern University Methods and compositions for regulation of neurological conditions
TW200820973A (en) * 2006-09-29 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 480
CN101522693B (zh) * 2006-09-29 2012-01-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 5，7-二取代的[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2(3h)-胺衍生物和它们在治疗中的用途
WO2010070394A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-24 Universite Pierre Et Marie Curie-Paris Vi Modulators of the cx3cr1 receptor and therapeutic uses thereof
JO3437B1 (ar) 2009-10-30 2019-10-20 Esai R & D Man Co Ltd أجسام مضادة محسنة مضادة للفراكتالكين البشري واستخداماتها
EP2913060A1 (en) 2014-02-28 2015-09-02 Universite De Nice Sophia-Antipolis Inhibition of the fractalkine-receptor interaction for the treatment of atopic dermatitis
GB201811169D0 (en) * 2018-07-06 2018-08-29 Kancera Ab New compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802729D0 (sv) 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
GB2359081A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines

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