JP2004524351A - 新規な使用 - Google Patents

新規な使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2004524351A
JP2004524351A JP2002576248A JP2002576248A JP2004524351A JP 2004524351 A JP2004524351 A JP 2004524351A JP 2002576248 A JP2002576248 A JP 2002576248A JP 2002576248 A JP2002576248 A JP 2002576248A JP 2004524351 A JP2004524351 A JP 2004524351A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
thiazolo
amino
methyl
pyrimidin
ylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002576248A
Other languages
English (en)
Inventor
スヴェルケル・ハンソン
グンナール・ノードヴァル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2004524351A publication Critical patent/JP2004524351A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

CX3CR1受容体の拮抗作用が有益である疾患もしくは病状を治療または予防するための医薬の製造における、式(I)の化合物(式中のR1、R2、R3、ArおよびXは明細書で定義したとおりである)、ならびにその製薬上許容される塩、およびそのエナンチオマーおよびラセミ体の使用が開示されている。一定の新規な式(Ia)の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、およびそのエナンチオマーおよびラセミ体が、それらの製造方法と一緒に開示されている。式(I)および(Ia)の化合物はCX3CR1受容体拮抗剤であり、従って神経変性障害、脱髄疾患および疼痛の治療または予防に特に有用である。

Description

【技術分野】
【0001】
本発明は、CX3CR1受容体の拮抗剤としてのチアゾロピリミジン誘導体の使用に関する。一定の新規なチアゾロピリミジン誘導体も、それらの製造方法、それらを含む組成物、および治療におけるそれらの使用と一緒に開示される。
【背景技術】
【0002】
ケモカイン (chemokine) は、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害における免疫性および炎症性応答、ならびに慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病理において重要な役割を演じる。これらの分泌された小さな分子は、保存される四つのシステインモチーフを特徴とする8〜14kDaのタンパク質の拡大するスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す二つの主要グループ、Cys−X−Cys(C−X−C)ファミリーおよびCys−Cys(C−C)ファミリーに分類することができる。これらの二つのグループは、システイン残基のNH-近接ペア間の単一アミノ酸挿入および配列類似性に基づいて
区別される。
【0003】
C−X−Cケモカインは、幾つかの効力ある化学誘引物質、およびインターロイキン-8のような好中球の活性化剤(CXCL8)および好中球活性化ペプチド2(CXCL7)を包含する。
【0004】
C−Cケモカインは、好中球以外の単球およびリンパ球の効力ある化学誘引物質を包含する。例としては、ヒト単球走化性タンパク質1〜3(CCL2、CCL7およびCCL8)、RANTES(CCL5)、エオタキシン (eotaxin) (CCL11)ならびにマクロファージ炎症性タンパク質1αおよび1β(CCL3およびCCL4)が挙げられる。
【0005】
構造モチーフCys−X3−Cys(C−X3−C)に基づく第三のケモカインファミリーもある。このC−X3−Cファミリーは、システイン残基のNH−近接ペア間の三重アミノ酸挿入を有することに基づいて、C−X-CおよびC−Cファミリーから区別される。CX3CL1(フラクタルカイン (fractalkine) としても知られている)は、効力ある化学誘引物質であり、そして中枢神経系における小グリア細胞、ならびに単球、T細胞、NK細胞およびマスト細胞の活性化剤である。
【0006】
研究は、ケモカインの作用がGタンパク質に結合した受容体のサブファミリーによって仲介されることを示した。特に、CX3CL1の作用はCX3CL1受容体によって仲介される。
【0007】
WO 00/09511 は、C−X−CおよびC−Cケモカインファミリーに連結した受容体の拮抗剤として、特にCXCR2受容体の拮抗剤として有用であるチアゾロピリミジン化合物を開示している。
【0008】
本発明は、部分的には WO 00/09511 の一般的範囲内にあるが、予想外にもCX3CR1受容体の拮抗剤として有用な特性を示す化合物のグループに関する。
【発明の開示】
【0009】
本発明によれば、CX3CR1受容体の拮抗作用が有益な疾患もしくは病状を治療または予防するための医薬の製造における、式(I)
【化7】
Figure 2004524351
【0010】
(式中、
1は、水素、NR45、CONR67、または場合によりC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルキル−OR8で置換された4〜7員飽和モノアザ環式環を示し;
2は、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7アルキルを示し;
3は、水素、または場合によりOR12もしくはNR1314で置換されたC1〜C7アルキルを示すか;
またはR2およびR3は一緒になって、基R2−C−R3が、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7シクロアルキル基を形成するように結合しており;
Arは、場合によりハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、−CO215もしくは−CONR1617から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されたフェニルを示し;該アルキル基は場合により1個またはそれ以上のフッ素原子で置換されており;
Xは、結合またはC1〜C6アルキルを示し;
4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルを示す)
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される。
【0011】
一つの実施形態において、R2は、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7アルキルを示し;R3は、水素、または場合によりOR12もしくはNR1314で置換されたC1〜C7アルキルを示し;そしてArは、場合によりハロゲンおよびC1〜C6アルコキシから独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されたフェニルを示す。
【0012】
本発明のさらに詳細な態様は、神経変性障害、脱髄疾患もしくは疼痛を治療または予防するための医薬の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用を提供する。
【0013】
また本発明によれば、CX3CR1受容体の拮抗作用が有益な疾患もしくは病状を患っているかまたはその危険性のあるヒトに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の治療有効量を投与することを含む、上記の疾患もしくは病状を治療するかまたはその危険性を低減させる方法も提供される。
【0014】
より詳細には、神経変性障害、脱髄疾患もしくは疼痛を患っているかまたはその危険性のあるヒトに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の治療有効量を投与することを含む、上記の疾患もしくは病状を治療するかまたはその危険性を低減させる方法も提供される。
【0015】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の治療上有効量を、製薬上許容される助剤、希釈剤または担体との混合物として含む、CX3CR1受容体の拮抗作用が有益な疾患もしくは病状の治療または予防に使用するための医薬処方物を提供する。
【0016】
より詳細な別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の治療上有効量を、製薬上許容される助剤、希釈剤または担体との混合物として含む、神経変性障害、脱髄疾患もしくは疼痛の治療または予防に使用するための医薬処方物を提供する。
【0017】
一つの実施形態において、R1は水素を示し、そしてXは結合を示す。
【0018】
第二の実施形態において、R1はCONR45を示し、そしてXはC1〜C6アルキルを示す。より好ましくは、R1はCONH2を示し、そしてXはC1〜C6アルキルを示す。よりいっそう好ましくは、R1はCONH2を示し、そしてXはCH2を示す。
【0019】
もう一つの実施形態において、R1は、場合によりC1〜C6アルキルで置換されたピペリジニルを示す。より好ましくは、R1は4−ピペリジニルを示す。よりいっそう好ましくは、R1は4−ピペリジニルを示し、そしてXは結合を示す。
【0020】
2はC3〜C7アルキルを示すことが好ましい。
【0021】
3は水素またはC1〜C7アルキルを示すことが好ましい。より好ましくは、R3は水素を示す。
【0022】
Arがハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−CO215または−CONR1617で置換されたフェニル環を示す式(I)の化合物も好ましい。
【0023】
別に指示しない場合、本明細書で「C1〜C7アルキル」と呼ばれる用語は、1〜7個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基および/または3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル基を示す。このような基の例は、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【0024】
「C1〜C6アルキル」および「C3〜C7アルキル」という用語は、同様に解釈すべきである。
【0025】
別に指示しない場合、本明細書で「C1〜C6アルコキシ」と呼ばれる用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を示す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシおよび tert−ブトキシを包含する。
【0026】
別に指示しない場合、本明細書で「ハロゲン」と呼ばれる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。
【0027】
4〜7員の飽和モノアザ環式環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびパーヒドロアゼピンを包含する。
【0028】
一定の式(I)の化合物は新規である。従って、本発明のもう一つの態様は、式(Ia)
【化8】
Figure 2004524351
【0029】
(式中、
1は、水素、NR45、CONR67、または場合によりC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルキル−OR8で置換された4〜7員の飽和モノアザ環式環を示し;
2は、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7アルキルを示し;
3は、水素、または場合によりOR12もしくはNR1314で置換されたC1〜C7アルキルを示すか;
またはR2およびR3は一緒になって、基R2-C-R3が、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7シクロアルキルを形成するように結合しており;
Arは、場合によりハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、−CO215もしくは−CONR1617から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されたフェニルを示し;該アルキル基は場合により1個またはそれ以上のフッ素原子で置換されており;
Xは、結合またはC1〜C6アルキルを示し;
4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルを示し;
ただし、R1およびR3がそれぞれ水素を示し、そしてR2が イソ−ブチルを示す場合には、Arは非置換フェニルまたは 2,3−ジフルオロフェニルを示さない)
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を提供する。
【0030】
式(Ia)の個々の化合物は下記のものを包含する:
(±)-2-(2-アミノ-5-フェニルメチルチオ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-3-メチル-ブタン-1-オール;
(±)-2-(2-アミノ-5-フェニルメチルチオ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ヘキサン-1-オール;
(R)-2-[5-フェニルメチルチオ-7-(1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチルアミノ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-アセトアミド;
(R)-2-[5-フェニルメチルチオ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-クロロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-ブロモフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3-ブロモフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(4-ブロモフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-ヨードフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2,4-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2,5-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3,4-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3,5-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-メトキシフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3-メトキシフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(4-メトキシフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-フルオロ-3-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-ブロモ-5-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3-メトキシカルボニルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(4-トリフルオロメチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-トリフルオロメチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(4-シアノフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(4-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-シアノフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(2-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3-トリフルオロメチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3-シアノフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
(R)-2-[2-アミノ-5-(3-メチル-2-ニトロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
N-(2-アミノ-5-フェニルメチルチオ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)-1-ヒドロキシメチル-シクロペンチルアミン;
(±)-2-[2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-ヘキサン-1-オール;
およびその製薬上許容される塩、エナンチオマーまたはラセミ体。
【0031】
本発明によれば、さらに、
(a)式(II)
【化9】
Figure 2004524351
(式中、R1、ArおよびXは式(Ia)で定義したとおりであり、そしてL1は脱離基を示す)で表される化合物を、式(III)
【化10】
Figure 2004524351
(式中、R2およびR3は式(Ia)で定義したとおりである)で表される化合物もしくはその塩と反応させるか、または
【0032】
(b)式(IV)
【化11】
Figure 2004524351
(式中、R2、R3およびArは式(Ia)で定義したとおりであり、そしてL2は脱離基を示す)で表される化合物を、式(V)
【化12】
Figure 2004524351
(式中、R1およびXは式(Ia)で定義したとおりである)で表される化合物もしくはその塩と反応させ、
そして必要に応じて、得られた式(Ia)の化合物もしくはその別の塩を、その製薬上許容される塩に変換するか、または得られた式(Ia)の化合物を、他の式(Ia)の化合物に変換し、そして所望により、得られた式(Ia)の化合物を、その光学異性体に変換することを含む、式(Ia)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法が提供される。
【0033】
工程(a)および(b)において、反応体(II)および(III)、または(IV)および(V)を、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような適切な不活性有機溶剤中で一緒に結合させる。この反応は、場合により添加した塩基の存在下に行われる。この塩基は、トリエチルアミンのような有機塩基、または炭酸カリウムのような無機塩基であってよい。この反応は適切な温度、通常は室温と溶剤の沸点との間で行われるが、密閉反応容器を用いるならば、場合によってはより高い温度で行われる。この反応は一般的に約1時間〜1週間続けるか、または必要な生成物の形成が終結したことが分析により示されるまで続ける。好ましい脱離基L1およびL2はハロゲン、特にクロロまたはブロモである。
【0034】
当業者には、上記の工程において、アミン、ヒドロキシルまたは他の可能な反応性基の保護が望ましいかまたは必要な場合があることが明らかであろう。適切な保護基、およびこのような基を導入および除去する方法の詳細は、Greene および Wuts による標準的テキスト “Protective Groups in Organic Synthesis", 第3版 (1999) を参照することによって見出すことができる。好ましい一態様においては、アミノ基は例えばt−ブチルカルバメートなどのカルバメート誘導体として保護される。
【0035】
本発明は、塩の形態、特に酸付加塩の形態にある式(Ia)の化合物を包含する。適切な塩は、有機酸および無機酸の両者で形成されるものを包含する。このような酸付加塩は通常は製薬上許容されるものであるが、製薬上許容されない酸の塩は問題の化合物の製造および精製において有用なことがある。従って好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成されるものを包含する。
【0036】
式(Ia)の化合物の塩は、その遊離塩基または塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を、1当量またはそれ以上の適切な酸と反応させることによって形成することができる。この反応は、塩が不溶性である溶剤または媒質、または塩が可溶性である溶剤中で、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルまたは溶剤の混合物中で行うことができ、これらを真空中でまたは凍結乾燥により除去することができる。この反応は複分解法であってもよく、またはイオン交換樹脂上で行うことができる。
【0037】
式(II)および(IV)の化合物は、WO 00/09511 から公知であるか、または当業者に容易に明らかな公知方法を用いて製造することができる。
【0038】
式(III)および(V)の化合物は、市販されているか、または文献で公知であるか、または当業者に容易に明らかな公知方法を用いて製造することができる。
【0039】
中間体化合物はそれ自体で、または保護された形態で用いることができる。保護基およびそれらの除去方法の詳細は、Greene および Wuts による標準的テキスト “Protective Groups in Organic Synthesis", 第3版 (1999) を参照することによって見出すことができる。
【0040】
本発明の化合物およびその中間体は、それらの反応混合物から単離することができ、そして必要に応じて標準的技術を用いてさらに精製することができる。
【0041】
式(Ia)の化合物はエナンチオマー形態で存在することができる。従って、その全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。化合物のラセミ混合物を、従来の技術、例えば分別結晶化またはHPLCを用いて分離することによって、種々の光学異性体を単離することができる。別法として、光学活性出発材料を用いて、種々の光学異性体を直接に製造することができる。
【0042】
中間体化合物はエナンチオマー形態で存在することもでき、そして精製したエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用することができる。
【0043】
式(Ia)の化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、エナンチオマーおよびラセミ体は、それらがCX3CR1受容体の拮抗剤としての薬理学的活性を有するので、有用である。
【0044】
式(I)および(Ia)の化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、エナンチオマーおよびラセミ体は、CX3CR1受容体における活性の調節が望ましい疾患もしくは病状の治療または予防に使用するために指示される。特に、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類の神経変性障害もしくは脱髄疾患の治療または予防に使用するために指示される。これらの化合物は、疼痛の治療に有用であることも示されている。
【0045】
具体的に挙げることのできる病状は次のものである:神経変性疾患および痴呆障害、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン病、HIV脳症、ハンチントン病、前頭側頭性痴呆、リューイ小体痴呆および血管性痴呆;多発性神経障害、例えばギラン-バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性根神経障害、多病巣性運動神経異常症および神経叢障害;CNS脱髄、例えば急性散在性/出血性脳脊髄炎および亜急性硬化性汎脳炎;神経筋肉性障害、例えば重症筋無力症およびランバート-イートン症候群;脊椎障害、例えば熱帯性痙性麻痺および硬直人間症候群;腫瘍随伴症候群、例えば小脳変性および脳脊髄炎;CNS外傷;および偏頭痛。
【0046】
予防は、問題の疾患もしくは病状に関する以前のエピソードを患ったヒト、またはそうでなければその危険性が高いと考えられるヒトの治療に特に適切であることが期待される。特定の疾患もしくは病状を発症する危険性のあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは病状の家族的病歴を有するヒト、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって該疾患もしくは病状を特に発症しやすいことが確認されているヒトを包含する。
【0047】
上記の治療的指示のために、投与される用量はもちろん、使用化合物、投与方式および所望の治療によって変化するであろう。しかしながら一般的に、化合物を1日当たり1mg〜2000mgの間の固体形態の用量で投与する場合に、満足すべき結果が得られる。
【0048】
式(I)または (Ia)の化合物、ならびにその製薬上許容される誘導体は、それら自体
で、または化合物もしくは誘導体が製薬上許容される助剤、希釈剤もしくは担体と混合されている適切な医薬組成物の形態で使用することができる。投与は、腸内(経口、舌下または直腸内を含む)、鼻内、静脈内、局所的または他の非経口的経路で行うことができるが、これらに限定されるものではない。好適な医薬処方物の選択および製造のための従来の手順は、例えば “Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。医薬組成物は、好ましくは80%未満、より好ましくは50%未満の式(I)もしくは(Ia)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含有する。
上記の成分を混合することを含む、このような医薬組成物の製造方法も提供される。
【0049】
〔実施例〕
本発明を下記の実施例により説明するが、決して限定されるものではない。
実施例において、核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian Gemini 7 Tesla 300 MHz測定器または Bruker Avance 400 MHz測定器において、示した溶剤を用いて記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン(TMS)からの下方および上方の場のppmで記載する。共鳴多重性は、一重線、二重線、三重線、多重線、広幅および見掛けを、それぞれs、d、t、m、brおよびappで示す。質量分光測定(MS)スペクトルは、Finnigan SSQ7000 TSP もしくは Finnigan SSQ710 DI/EI 測定器または単一の4極質量分光計ZMD (Waters) において、ポジティブ方式で操作されるエレクトロスプレーイオン源を用いて記録した。イオンスプレー電圧は+3kVであり、そしてm/z 100〜900から0.85秒のスキャン時間で質量分光計をスキャンニングした。LC−MSは、Waters XterraTM MS C8 (2.5μm×30mm) カラム、Waters 996 フォトダイオードアレー検出器および Micromass ZMD を備えた Waters 2790 LC−装置を用いて得た。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)アッセイは、Zorbax SB-C8 (4.6mm×15cm) カラムを備えた Hewlett Packard 1100 Series HPLC 装置を用いて行った。分取用高速液体クロマトグラフィー(Prep HPLC)分離は、自動化 Gilson (model 170) において x-tera C18 (19mm×30cm) カラムを用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル 60 (230−400 mesh ASTM, Merck) を用いて行い、そして薄層クロマトグラフィー(TLC)はTLCプレコートプレート、シリカゲル 60 F254 (Merck) において行った。
【実施例1】
【0050】
( ± )-2-(2- アミノ -5- フェニルメチルチオ - チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ )-3- メチル - ブタン -1- オール
5-フェニルメチルチオ-7-クロロ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミン (WO 00/09511) (100 mg, 0.32 mmol) および DL-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール (253 μL, 2.3 mmol) を無水テトラヒドロフラン (4 mL) に懸濁させ、反応管の蓋をした。この溶液を100℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却させた。溶剤を真空蒸発させ、粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤 − アンモニア:エタノール:ジクロロメタン、1:8:91)にかけたのち、第二のクロマトグラフィー(勾配溶出剤 − アンモニア:酢酸エチル:ジクロロメタン、1:59:40〜1:99:0)にかけ、29mg(収率24%)の表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR(d4-MeOH)δ 0.91 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 7.17-7.31 (m, 3H), 7.41 (br d, 2H);
MS DI/EI m/z(相対強度%)375 (M+, 81), 342 (20), 256 (12), 91 (100), 65 (12)。
【実施例2】
【0051】
( ± )-2-(2- アミノ -5- フェニルメチルチオ - チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ )- ヘキサン -1- オール
5-フェニルメチルチオ-7-クロロ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミン (100 mg, 0.32 mmol)、DL-2-アミノ-1-ヘキサノール (295 μL, 2.3 mmol) および炭酸カリウム(124 mg, 0.90 mmol) を、実施例1と同様に24時間加熱した。この溶液を濾過し、次いで溶剤を蒸発させた。粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出剤 − アンモニア:酢酸エチル:ジクロロメタン、1:69:30〜1:99:0)にかけ、22mg(収率17%)の表題の化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(d4-MeOH)δ 0.88 (m, 3H), 1.22-1.42 (m, 4H), 1.44-1.59 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 3.52-3.63 (m 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.35 (d, 1H) とオーバーラップ, 4.45 (d, 1H), 7.15-7.36 (m, 3H), 7.41 (br d, 2H);
MS TSP(+ve)390 (M+1)。
【実施例3】
【0052】
(R)-2-[5- フェニルメチルチオ -7-(1- ヒドロキシメチル -3- メチル - ブチルアミノ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -2- イルアミノ ]- アセトアミド
(a) (R)-2-(5- フェニルメチルチオ -2- ブロモ - チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ )-4- メチル - ペンタン -1- オール
ブロモホルム (6 mL) および無水アセトニトリル (2.5 mL) 中の (R)-2-(2-アミノ-5-フェニルメチルチオ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-4-メチル-ペンタン-1-オール (WO 00/09511) (131 mg, 0.34 mmol) の懸濁液に、亜硝酸イソアミル (158 μL, 1.2 mmol) を加えた。この混合物を窒素雰囲気中で60℃で30分間加熱し、次いで溶剤を蒸発させた。粗製の赤色固体をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤 − 酢酸エチル:ジクロロメタン、10:90)にかけ、生成物を50℃で一夜真空乾燥し、61mg(収率40%)の表題の化合物を褐色固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ 0.83 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 2H), 4.29-4.44 (m, 1H), 4.35 (d, 1H) および 4.40 (d, 1H) とオーバーラップ, 4.78 (bs, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 7.43 (br d, 2H), 8.05 (d 1H);
MS DI/EI m/z(相対強度%)452, 454 (M+, 36), 91 (100), 65 (12)。
【0053】
(b) (R)-2-[5- フェニルメチルチオ -7-(1- ヒドロキシメチル -3- メチル - ブチルアミノ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -2- イルアミノ ]- アセトアミド
段階(a)からの生成物 (20 mg, 44 μmol) およびグリシンアミド塩酸塩 (12.2 mg, 110 μmol) を無水アセトニトリル (3 mL) およびジクロロメタン (1 mL) に溶解した。
この溶液を窒素雰囲気中で室温で18時間撹拌し、次いで3当量のトリエチルアミンを加えた。24時間ののち、さらに1当量のトリエチルアミンを加え、温度を24時間75℃に高めた。この溶液を冷却し、溶剤を蒸発させた。粗製固体をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤 − アンモニア:酢酸エチル:エタノール、0.5:10:89.5)にかけた。45℃で一夜真空乾燥したのち、6mg(収率47%)の表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR(d4-MeOH)δ 0.90 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H), 3.49-3.61 (m 2H), 4.14 (s, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 4.44 (d, 1H) とオーバーラップ, 7.17-7.31 (m, 3H), 7.41 (br d, 2H);
MS TSP(+ve)447 (M+1)。
【実施例4】
【0054】
(R)-2-[5- フェニルメチルチオ -2-( ピペリジン -4- イルアミノ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
(a) 4-(5- フェニルメチルチオ -7- クロロ - チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -2- イルアミノ )- ピペリジン -1- カルボン酸 tert- ブチルエステル
5-フェニルメチルチオ-2-ブロモ-7-クロロ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン (WO 00/09511) (525 mg, 1.4 mmol)、4-アミノ-1-N-Boc-ピペリジン (339 mg, 1.7 mmol) およびトリエチルアミン (196 μL, 1.4 mmol) を、無水アセトニトリル (15 mL) に溶解し、この混合物を窒素中で35℃で24時間撹拌した。この混合物を濾過し、残留した固体をアセトニトリルで洗浄した。48時間空気乾燥したのち、396mg(収率57%)の表題の化合物を白色固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO)δ 1.35-1.50 (m, 11H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.08 (br s, 1H), 4.42 (s 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 7.44 (br d, 2H), 9.36 (br s, 1H);
MS TSP(+ve)492 (M+1), 392 (M+1-Boc)。
【0055】
(b) (R)-4-[5- フェニルメチルチオ -7-(1- ヒドロキシメチル -3- メチル - ブチルアミノ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -2- イルアミノ ]- ピペリジン -1- カルボン酸 tert- ブチルエステル
段階(a)からの生成物 (50 mg, 0.1 mmol) および D-ロイシノール (60 mg, 0.5 mmol) を無水テトラヒドロフラン (3 mL) に溶解した。この溶液を蓋をした反応管中で100℃に7日間加熱した。粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出剤 − アンモニア:酢酸エチル:クロロホルム、1:9:90〜1:49:50)にかけた。生成物を室温で真空乾燥し、44mg(収率76%)の表題の化合物を白色固体として得た。
MS TSP(+ve)573 (M+1)。
【0056】
(c) (R)-2-[5- フェニルメチルチオ -2-( ピペリジン -4- イルアミノ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
段階(b)からの生成物 (40 mg, 70 μmol) を無水ジクロロメタン (2.5 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (269 μL, 3.5 mmol) を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。1M炭酸カリウム水溶液 (3.5 mL)、次いで0.1M水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、生成物をジクロロメタンで2回抽出した。生成した沈殿を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、40℃で一夜真空乾燥し、24mg(収率73%)の表題の化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(d4-MeOH)δ 0.90 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.38-1.57 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H), 4.28 (d, 1H) および 4.44 (d, 1H) とオーバーラップ, 7.17-7.31 (m, 3H), 7.40 (br d, 2H);
MS TSP(+ve)473 (M+1)。
【実施例5】
【0057】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- フルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
(a) (R)-2-[2- アミノ -5- メルカプト - チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
液体アンモニア (140 mL) を250mLフラスコ中に凝縮させ(ドライアイス/アセトンで冷却)、(R)-2-(2-アミノ-5-フェニルメチルチオ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-4-メチル-ペンタン-1-オール (WO 00/09511) (2.77 g, 7.11 mmol) を3回に分けて加えた。この透明黄色溶液に、過剰の金属ナトリウムを少量ずつ青色が持続するまで加えた。青色が25秒間残ったとき、固体NH4Clを加えて反応を停止した。NH3溶剤を除去し(N2)、残留物をH2O (約 70 mL) に溶解し、この混合物を濾過し、得られた透明溶液を希HClでpH約7に中和した。沈殿した固体を濾過し、H2OおよびCH3CNで洗浄し、40℃で一夜真空乾燥し、1.98g(93%)の淡黄色固体を得た。
MS 300 (M+1)。
【0058】
(b) (R)-2-[2- アミノ -5-(2- フルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
段階(a)の生成物 (20 mg, 67 μmol) をジメチルスルホキシド (450 μL) に懸濁させ、Hunig 塩基 (13 μL, 74 mmol) を加えた。この撹拌溶液に 2-フルオロベンジルブロミド (8.0 μL, 67 μmol) をすばやく加えた。反応物を60分間撹拌して均質溶液を得た。この粗製溶液をアセトニトリルで1mLに希釈し、勾配(40〜70%アセトニトリル)を用いて逆相カラム上のクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物を白色固体として得た(17mg、収率61%)。
MS 408 (M+1)。
【0059】
実施例6〜38の化合物は、実施例5の一般的方法を用い、ただし2−フルオロベンジルブロミドを適切な置換ベンジルハライドで置き換えて製造した。
【実施例6】
【0060】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- クロロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(13mg、収率48%)。MS 424 (M+1)。
【実施例7】
【0061】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- ブロモフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
オフホワイト色固体(130mg、収率41%)。MS 468, 470 (M+1)。
【実施例8】
【0062】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3- ブロモフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(19mg、収率61%)。MS 468, 470 (M+1)。
【実施例9】
【0063】
(R)-2-[2- アミノ -5-(4- ブロモフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(18mg、収率57%)。MS 468, 470 (M+1)。
【実施例10】
【0064】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- ヨードフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(19mg、収率55%)。MS 516 (M+1)。
【実施例11】
【0065】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2,4- ジフルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(15mg、収率51%)。MS 426 (M+1)。
【実施例12】
【0066】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2,5- ジフルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(20mg、収率69%)。MS 426 (M+1)。
【実施例13】
【0067】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2,6- ジフルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(18mg、収率43%)。MS 426 (M+1)。
【実施例14】
【0068】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3,4- ジフルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(14mg、収率48%)。MS 426 (M+1)。
【実施例15】
【0069】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3,5- ジフルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(13mg、収率46%)。MS 426 (M+1)。
【実施例16】
【0070】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3- クロロ -2- フルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(18mg、収率60%)。MS 442 (M+1)。
【実施例17】
【0071】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- クロロ -6- フルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(18mg、収率56%)。MS 442 (M+1)。
【実施例18】
【0072】
(R)-2-[2- アミノ -5-(4- ブロモ -2- フルオロフェニルメチルチオ ) −チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(18mg、収率54%)。MS 486, 488 (M+1)。
【実施例19】
【0073】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- ブロモ -5- フルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(20mg、収率61%)。MS 486, 488 (M+1)。
【実施例20】
【0074】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2,3- ジクロロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(14mg、収率45%)。MS 458 (M+1)。
【実施例21】
【0075】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- クロロ -4,5- メチレンジオキシフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(14mg、収率44%)。MS 468 (M+1)。
【実施例22】
【0076】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- メトキシフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(15mg、収率54%)。MS 420 (M+1)。
【実施例23】
【0077】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3- メトキシフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(16mg、収率55%)。MS 420 (M+1)。
【実施例24】
【0078】
(R)-2-[2- アミノ -5-(4- メトキシフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(13mg、収率45%)。MS 420 (M+1)。
【実施例25】
【0079】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- フルオロ -3- メチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(11mg、収率40%)。MS 422 (M+1)。
【実施例26】
【0080】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- フルオロ -3- トリフルオロメチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(16mg、収率49%)。MS 476 (M+1)。
【実施例27】
【0081】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- ブロモ -5- メチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(14mg、収率43%)。MS 482, 484 (M+1)。
【実施例28】
【0082】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3- メトキシカルボニルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(13mg、収率44%)。MS 448 (M+1)。
【実施例29】
【0083】
(R)-2-[2- アミノ -5-(4- トリフルオロメチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(15mg、収率58%)。MS 458 (M+1)。
【実施例30】
【0084】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- トリフルオロメチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(17mg、収率56%)。MS 458 (M+1)。
【実施例31】
【0085】
(R)-2-[2- アミノ -5-(4- シアノフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(16mg、収率57%)。MS 415 (M+1)。
【実施例32】
【0086】
(R)-2-[2- アミノ -5-(4- メチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(14mg、収率52%)。MS 404 (M+1)。
【実施例33】
【0087】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3- メチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(15mg、収率54%)。MS 404 (M+1)。
【実施例34】
【0088】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- シアノフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(16mg、収率58%)。MS 415 (M+1)。
【実施例35】
【0089】
(R)-2-[2- アミノ -5-(2- メチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(16mg、収率59%)。MS 404 (M+1)。
【実施例36】
【0090】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3- トリフルオロメチルフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
白色固体(18mg、収率58%)。MS 458 (M+1)。
【実施例37】
【0091】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3- シアノフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
実施例5、段階(a)からの30mgの生成物を出発材料として用いた。
白色固体(24mg、収率57%)。MS 415 (M+1)。
【実施例38】
【0092】
(R)-2-[2- アミノ -5-(3- メチル -2- ニトロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]-4- メチル - ペンタン -1- オール
淡黄色固体(10mg、収率32%)。MS 449 (M+1)。
【実施例39】
【0093】
N-(2- アミノ -5- フェニルメチルチオ - チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イル )-1- ヒドロキシメチル - シクロペンチルアミン
実施例1の手順に従って、5-フェニルメチルチオ-7-クロロ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジ
ン-2-イルアミンおよびシクロロイシノールから製造した。
黄色固体(97mg、収率39%)。MS 388 (M+1)。
【実施例40】
【0094】
( ± )-2-[2- アミノ -5-(2,3- ジフルオロフェニルメチルチオ )- チアゾロ [4,5-d] ピリミジン -7- イルアミノ ]- ヘキサン -1- オール
実施例1の手順に従って、5-(2,3-ジフルオロフェニルメチルチオ)-7-クロロ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミン (WO 00/09511) および DL-2-アミノ-1-ヘキサノールから、トリエチルアミン(1当量)を加えて製造した。
白色固体(60mg、収率16%)。MS 426 (M+1)。
【0095】
スクリーニング
本発明に係る化合物の薬理学的活性を下記のスクリーニングで試験した。
材料:組み換えヒトフラクタルカイン (fractalkine)(hCX3CL1)を Pepro Tech Inc., UK から購入した。校正した日付で2200Ci/mmolの比放射能を有する組み換え[125I]−フラクタルカイン(ヒト)、および1250Ci/mmolの比放射能を有する[35S]−GTPγSを、NEN (登録商標) Life Science Products, Inc., UK から購入した。コムギ胚芽凝集素(WGA)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを Amersham, UK から購入した。Ultima-Gold 液体シンチレーションカクテルをPackard Company, US から購入した。他の全ての化学薬品は分析用であった。
【0096】
マウスフラクタルカイン受容体(mCX3CR1)の発現:ヒトおよびラットCX3CR1配列に基づくプローブをデザインし、そして Life Technologies SuperScriptTM マウス脳cDNAライブラリーをスクリーニングするために利用した。cDNAライブラリーから単離したクローンは完全コード配列であり、そして刊行されたmCX3CR1配列 (AC AF074912) と一致することが確認されている。コード配列全体を哺乳類発現ベクターpGEN IRES-neo (ASTRAZENECA) にサブクロ−ン化した。QIAGEN Plasmid Midi Kit を用いてプラスミドDNAを調製し、そしてリン酸カルシウム沈殿プロトコール (Chen および Okayama, 1987, Mol. Cell. Biol. 7, 2745-2752) を用いてヒト胚腎(HEK)293細胞にトランスフェクトした。ジェネティシン (geneticin) (G418, 1mg/ml) 選択を用いて安定なクローンを産生した。10mMのトリス-HCl、pH7.4、5mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)および0.1mg/mlのバシトラシン(プロテアーゼ阻害剤)を含む緩衝液中に細胞を収集し、そして300xgで10分間遠心した。次いで細胞ペレットを収集緩衝液に再懸濁させ、プールし、そして Dounce ホモジナイザーを用いて均質化した。細胞膜を48000xgで10分間遠心し、次いで Ultra-Turrax T8 (IKA Labortechnik, Germany) を用いて収集緩衝液に再懸濁させた。タンパク質濃度を Harrington (1990, Anal. Biochem. 186, 285-287) によって記載されたようにマイクロタイタープレートで決定した。膜アリコートを −70℃で貯蔵した。受容体発現を、全細胞を用いて[125I]-フラクタルカイン結合で確認した。
【0097】
SPA−リガンド結合アッセイ:競争結合アッセイを、白色透明底96ウェルアイソプレート (Wallac, Finland) において全体積100μl/ウェルで行った。各ウェルは、アッセイ緩衝液[50mMのHepes−KOH、pH7.4、10mMのMgCl2、1mMのEDTA、0.5%(w/v)のゼラチン]中に100pMの[125I]-フラクタルカイン、50pMの受容体濃度と等価量の膜および0.750mgのSPA-ビーズを含んでいた。試験化合物をDMSOに予め溶解し、そして10%(v/v)のDMSOの最終濃度に達するまで加えた。膜を加えてアッセイを開始させ、そして室温で2時間インキュベートした。アッセイプレートを Microbeta Trilux 1450 (Wallac) で計数した。
【0098】
GTPγS結合アッセイ:フラクタルカインは、mCX3CR1を発現するHEK29
3細胞膜中のG-タンパク質への[35S]−GTPγSの結合を刺激する。試験化合物がフラクタルカイン誘導[35S]−GTPγS結合を阻害する能力を、mCX3CR1/HEK293膜(20μg/250μl全体積)を用いて研究した。50mMのトリス-HCl、pH7.4、10mMのMgCl2、0.1%(w/v)のゼラチンおよび3μMのGDPを含むアッセイ緩衝液中で反応を行った。化合物および膜を30℃で20分間予備インキュベートしたのち、300pMのフラクタルカインを加えた。さらに30分間インキュベートしたのち、0.15〜0.20nMの[35S]-GTPγSを加え、インキュベーションを30分間続けた。Brandel 細胞収集装置 (Biomedical R&D Laboratories, Maryland, US) を用いてGF/Bフィルター (Whatman Int. Ltd, UK) ですばやく濾過することにより、反応を終結させた。50mMのトリス−HCl、pH7.4および5mMのMgCl2を含む氷冷緩衝液でフィルターを4回洗浄した。シンチレーション液 (Packard Ultima-Gold, 4ml) を加え、Packard 2900TR 液体シンチレーション分析計を用いて放射能を測定した。
【0099】
結果:SPA-リガンド結合アッセイで試験したところ、実施例1〜40の化合物は10μM未満のKi値を与え、これらの化合物が有用な治療活性を示すと期待されることを示した。

Claims (10)

  1. CX3CR1受容体の拮抗作用が有益な疾患もしくは病状を治療または予防するための
    医薬の製造における、式(I)
    Figure 2004524351
    (式中、
    1は、水素、NR45、CONR67、または場合によりC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルキル−OR8で置換された4〜7員の飽和モノアザ環式環を示し;
    2は、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7アルキルを示し;
    3は、水素、または場合によりOR12もしくはNR1314で置換されたC1〜C7アルキルを示すか;
    またはR2およびR3は一緒になって、基R2−C−R3が、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7シクロアルキル基を形成するように結合しており;
    Arは、場合によりハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、メチリデンジオキシ、シアノ、ニトロ、−CO215もしくは−CONR1617から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されたフェニルを示し;該アルキル基は場合により1個またはそれ以上のフッ素原子で置換されており;
    Xは、結合またはC1〜C6アルキルを示し;
    4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルを示す)
    で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
  2. 疾患もしくは病状が神経変性障害、脱髄疾患または疼痛である、請求項1に記載の使用。
  3. 1が水素を示し、そしてXが結合を示す、請求項1または2に記載の使用。
  4. 3が水素を示す、請求項1〜3の何れか1項に記載の使用。
  5. 2がC3〜C7アルキルを示す、請求項1〜4の何れか1項に記載の使用。
  6. Arが場合によりハロゲン、C1〜C6アルコキシ、−CO215もしくは−CONR1617で置換されたフェニルを示す、請求項1〜5の何れか1項に記載の使用。
  7. 請求項1に記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の治療上有効量を、製薬上許容される助剤、希釈剤または担体との混合物として含む、神経変性障害、脱髄疾患もしくは疼痛の治療または予防に使用するための医薬処方物。
  8. 式(Ia)
    Figure 2004524351
    (式中、
    1は、水素、NR45、CONR67、または場合によりC1〜C6アルキルもしくはC1〜C6アルキル−OR8で置換された4〜7員の飽和モノアザ環式環を示し;
    2は、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7アルキルを示し;
    3は、水素、または場合によりOR12もしくはNR1314で置換されたC1〜C7アルキルを示すか;
    またはR2およびR3は一緒になって、基R2-C-R3が、場合によりOR9もしくはNR1011で置換されたC3〜C7シクロアルキルを形成するように結合しており;
    Arは、場合によりハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、メチレンジオキシ、シアノ、ニトロ、-CO215もしくは−CONR1617から独立して選択される1個またはそれ以上の基で置換されたフェニルを示し;該アルキル基は場合により1個またはそれ以上のフッ素原子で置換されており;
    Xは、結合またはC1〜C6アルキルを示し;
    4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルを示し、
    ただし、R1およびR3がそれぞれ水素を示し、そしてR2がイソブチルを示す場合には、Arは非置換フェニルまたは2,3―ジフルオロフェニルを示さない)
    で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体。
  9. 式(Ia)の化合物が、
    (±)-2-(2-アミノ-5-フェニルメチルチオ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-3-メチル-ブタン-1-オール;
    (±)-2-(2-アミノ-5-フェニルメチルチオ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ)-ヘキサン-1-オール;
    (R)-2-[5-フェニルメチルチオ-7-(1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチルアミノ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-アセトアミド;
    (R)-2-[5-フェニルメチルチオ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-クロロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-ブロモフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3-ブロモフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(4-ブロモフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-ヨードフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2,4-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2,5-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2,6-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3,4-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3,5-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-クロロ-6-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2,3-ジクロロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-クロロ-4,5-メチレンジオキシフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-メトキシフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3-メトキシフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(4-メトキシフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-フルオロ-3-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-ブロモ-5-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3-メトキシカルボニルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(4-トリフルオロメチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-トリフルオロメチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(4-シアノフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(4-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-シアノフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(2-メチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3-トリフルオロメチルフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3-シアノフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    (R)-2-[2-アミノ-5-(3-メチル-2-ニトロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-4-メチル-ペンタン-1-オール;
    N-(2-アミノ-5-フェニルメチルチオ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)-1-ヒドロキシメチル-シクロペンチルアミン;
    (±)-2-[2-アミノ-5-(2,3-ジフルオロフェニルメチルチオ)-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イルアミノ]-ヘキサン-1-オール
    である、請求項8に記載の式(Ia)の化合物、またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体。
  10. (a)式(II)
    Figure 2004524351
    (式中、R1、ArおよびXは請求項8で定義したとおりであり、そしてL1は脱離基を示す)で表される化合物を、式(III)
    Figure 2004524351
    (式中、R2およびR3は請求項8で定義したとおりである)で表される化合物もしくはその塩と反応させるか、または
    (b)式(IV)
    Figure 2004524351
    (式中、R2、R3およびArは請求項8で定義したとおりであり、そしてL2は脱離基を示す)で表される化合物を、式(V)
    Figure 2004524351
    (式中、R1およびXは請求項8で定義したとおりである)で表される化合物もしくはその塩と反応させ、
    そして必要に応じて、得られた式(Ia)の化合物もしくはその別の塩を、その製薬上許容される塩に変換するか、または得られた式(Ia)の化合物を、式(Ia)の他の化合物に変換し、そして所望により、得られた式(Ia)の化合物を、その光学異性体に変換することを含む、請求項8に記載の式(Ia)の化合物またはその製薬上許容される塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法。
JP2002576248A 2001-03-27 2002-03-26 新規な使用 Pending JP2004524351A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101082A SE0101082D0 (sv) 2001-03-27 2001-03-27 Novel use
PCT/SE2002/000599 WO2002076990A1 (en) 2001-03-27 2002-03-26 Thiazolopyrimidine derivatives and use thereof as antagonists of the cx3 cr1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2004524351A true JP2004524351A (ja) 2004-08-12

Family

ID=20283552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002576248A Pending JP2004524351A (ja) 2001-03-27 2002-03-26 新規な使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7067657B2 (ja)
EP (1) EP1377590B1 (ja)
JP (1) JP2004524351A (ja)
AT (1) ATE370147T1 (ja)
AU (1) AU2002245005A1 (ja)
DE (1) DE60221813T2 (ja)
ES (1) ES2290277T3 (ja)
SE (1) SE0101082D0 (ja)
WO (1) WO2002076990A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010504963A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な5,7−二置換された[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3h)−アミン誘導体及び治療におけるその使用
JP2010504962A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な5,7−二置換された[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン誘導体及び治療におけるその使用

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0313632D0 (en) * 2003-06-12 2003-07-16 Neuro Targets Ltd Chemokine receptors
EP1520586A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Inhibition of fractalkine or of its receptor for the treatment of atopic allergic diseases
BRPI0415050A (pt) * 2003-10-07 2006-11-28 Astrazeneca Ab composto, formulação farmacêutica, método para tratar ou reduzir risco de uma doença ou condição humanas, uso de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
JP4979388B2 (ja) 2004-10-29 2012-07-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 炎症性疾患治療剤
UA90707C2 (en) * 2005-04-06 2010-05-25 Астразенека Аб Novel 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
AR053347A1 (es) * 2005-04-06 2007-05-02 Astrazeneca Ab Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos
US20100215663A1 (en) * 2006-02-15 2010-08-26 Northwestern University Methods and compositions for regulation of neurological conditions
WO2010070394A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-24 Universite Pierre Et Marie Curie-Paris Vi Modulators of the cx3cr1 receptor and therapeutic uses thereof
JO3437B1 (ar) 2009-10-30 2019-10-20 Esai R & D Man Co Ltd أجسام مضادة محسنة مضادة للفراكتالكين البشري واستخداماتها
EP2913060A1 (en) 2014-02-28 2015-09-02 Universite De Nice Sophia-Antipolis Inhibition of the fractalkine-receptor interaction for the treatment of atopic dermatitis
GB201811169D0 (en) * 2018-07-06 2018-08-29 Kancera Ab New compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802729D0 (sv) * 1998-08-13 1998-08-13 Astra Pharma Prod Novel Compounds
GB2359081A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010504963A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な5,7−二置換された[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3h)−アミン誘導体及び治療におけるその使用
JP2010504962A (ja) * 2006-09-29 2010-02-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規な5,7−二置換された[1,3]チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2(3H)−オン誘導体及び治療におけるその使用

Also Published As

Publication number Publication date
US7067657B2 (en) 2006-06-27
DE60221813D1 (de) 2007-09-27
ES2290277T3 (es) 2008-02-16
WO2002076990A1 (en) 2002-10-03
ATE370147T1 (de) 2007-09-15
WO2002076990A8 (en) 2002-11-14
DE60221813T2 (de) 2008-05-08
AU2002245005A1 (en) 2002-10-08
EP1377590A1 (en) 2004-01-07
SE0101082D0 (sv) 2001-03-27
EP1377590B1 (en) 2007-08-15
US20040106628A1 (en) 2004-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3464274B1 (en) Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
EP3464245B1 (en) Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
KR102630069B1 (ko) 아폽토시스-유도제
JP4612189B2 (ja) 新規チアゾロピリミジン化合物
JP5629324B2 (ja) ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物
JP4228332B2 (ja) アゾロトリアジン類およびアゾロピリミジン類
BG107002A (bg) Птеридинови съединения за лечение на псориазис
JP2004524351A (ja) 新規な使用
JP2017504627A (ja) 新規複素環式化合物
JP2004532792A (ja) 神経障害を治療するためのイミダゾ[1,2−a]ピラジン
EP3541817B1 (en) Imidazopyridazine modulators of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
RO121272B1 (ro) Azolotriazine şi pirimidine
JPH10511695A (ja) N−(アロイル)グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物
JP2022537349A (ja) 療法に使用するためのparp14の標的タンパク質分解
JP2007507494A (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストとりわけCX3CR1として有用な新規な2−置換4−アミノ−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン
DE60221537T2 (de) Pteridinon-derivate als modulatoren der chemokinrezeptor-aktivität
KR20190035755A (ko) Jak 저해제로서 헤테로사이클릭 화합물, 및 이의 염 및 치료학적 용도
EP3847173B1 (en) Novel pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
PT1368094E (pt) 4-(2-butilamino)-2, 7-dimetil-8-(2-metil-6-metoxipirid-3-il)-pirazolo- [1, 5-a]-1, 3, 5-triazina, os seus enantiómeros e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, como ligandos do receptor do factor de libertação da corticotropina
KR20070008715A (ko) 4-아미노-5-시아노피리미딘 유도체
JPH09249566A (ja) ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
WO2014091876A1 (ja) フッ素置換ピペリジン化合物
EP3986879A1 (en) Fused 1,2 thiazoles and 1,2 thiazines which act as nl3p3 modulators
AU2017313753B2 (en) GABA(A) receptor modulators and methods to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma
JP2005097257A (ja) アゾロトリアジン類およびアゾロピリミジン類

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050311

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090106

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100119