ES2282924T3 - Inhibidores de la comt. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula en la que R1 es H, CN, halógeno, -COR2, -S(O)xR2, alquilo C1-12, alquenilo C2-12, cicloalquilo C3-8, un grupo heterociclilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-3, un grupo heterociclil-alquilo C1-3, un grupo aril-alquilo C1-3 o un grupo heteroaril-alquilo C1-3; los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo y los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R2 es -N(R3, R3''), alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-3, un grupo heterociclil-alquilo C1-3, un grupo aril-alquilo C1-3 o heteroaril-alquilo C1-3; los grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R3 y R3'' son con independencia hidrógeno o alquilo C1-3; x es el número 0, 1 ó 2; sus ésteres que pueden hidrolizarse en condiciones fisiológicas y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Inhibidores de la COMT.
La presente invención se refiere a derivados de
purina de la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es H, CN, halógeno, -COR^{2}, -S(O)_{x}R^{2}, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-8}, un grupo heterociclilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-3}, un grupo heterociclil-alquilo C_{1-3}, un grupo aril-alquilo C_{1-3} o un grupo heteroaril-alquilo C_{1-3}; los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo y los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
- R^{2}
- es -N(R^{3},R^{3'}), alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-3}, un grupo heterociclil-alquilo C_{1-3}, un grupo aril-alquilo C_{1-3} o heteroaril-alquilo C_{1-3}; los grupos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{3} y R^{3'} son con
independencia hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
- x
- es el número 0, 1 ó 2;
y a sus ésteres que pueden
hidrolizarse en condiciones fisiológicas y a sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula I en sí, el uso de los compuestos de la
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de
enfermedades, relacionados con la inhibición de la enzima
catecol-O-metiltransferasa (COMT), a
su obtención, a medicamentos basados en un compuesto según la
invención y a su producción así como al uso de compuestos de la
fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la
depresión, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y para
mejorar las facultades cognitivas.
Los compuestos de la fórmula I poseen
propiedades farmacológicas valiosas. En particular, estos compuestos
inhiben la enzima COMT, dependiente del magnesio, que cataliza la
transferencia del grupo metilo de la
S-adenosilmetionina a un sustrato catecol,
formándose de este modo los correspondientes éteres de metilo. Los
sustratos idóneos que pueden O-metilarse con la
COMT y que, de este modo, pueden desactivarse son, por ejemplo, las
catecolaminas extraneuronales y las sustancias terapéuticamente
activas administradas de forma exógena, que tengan estructura de
catecol.
Los compuestos de la anterior fórmula I pueden
utilizarse por tanto para la prevención o el control de
enfermedades, en las que desempeñe un papel importante la
desactivación de catecolaminas extraneuronales, causada por la
COMT, por ejemplo, en la prevención o el control de las depresiones.
En este caso, los compuestos de la anterior fórmula I pueden
utilizarse como compuestos individuales o en combinación con otras
sustancias terapéuticamente activas, que influyen favorablemente en
el curso de la enfermedad. Sin embargo, los compuestos de la fórmula
I pueden utilizarse también como co-medicamentos
junto con otras sustancias terapéuticamente activas. Además, los
compuestos de la fórmula I son inhibidores de la COMT carentes de
toxicidad potencial asociada con los compuestos que contienen
nitrocatecol (K.S. Smith, P.L. Smith, T.N. Heady, J.M. Trugman, W.D.
Harman, T.L. Macdonald, Chem. Res. Toxicol. 16,
123-128, 2003; M. d'Ischia, C. Costantini,
Bioorganic & Medicinal Chemistry 2,
923-927, 1995).
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse
también para el control de enfermedades con sustancias
terapéuticamente activas que tengan estructura de catecol. El
tratamiento de la enfermedad de Parkinson y del parkinsonismo con
L-dopa, una sustancia terapéuticamente activa que
tiene estructura de catecol, puede mencionarse como ejemplo. En
tales casos, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse en
forma de co-medicación o en forma de preparados de
combinación.
En numerosos documentos se ha descrito el
conocimiento actual relativo a la inhibición de la COMT, por
ejemplo-en ámbito de la depresión:
Fava, M., J.F. Rosenbaum, A.R. Kolsky, J.E.
Alpert, A.A. Nierenberg, M. Spillmann, C. Moore, P. Renshaw, T.
Bottiglieri, G. Moroz y G. Magni: "Open study of the
catechol-O-methyltransferase
inhibitor tolcapone in major depressive disorder", J. Clin.
Psychopharmacol. 19, 329, 1999.
\vskip1.000000\baselineskip
- en el ámbito de la
esquizofrenia:
Weickert, C.S. y D.R. Weinberger: "A candidate
molecule approach to defining developmental pathology in
schizophrenia", Schizophr. Bull. 24, 303, 1998.
Weinberger, D.R, M.F. Egan, A. Bertolino, J.H.
Callicott, V.S. Mattay, B.K. Lipska, K.F. Berman y T.E. Goldberg:
"Prefrontal neurons and the genetics of schizophrenia", Biol.
Psychiatry 50, 825, 2001.
Egan, M.F., T.E. Goldberg, B.S. Kolachana, J.H.
Callicott, C.M. Mazzanti, R.E. Straub, D. Goldman y D.R. Weinberger:
"Effect of COMT Val108/158 Met genotype on frontal lobe function
and risk for schizophrenia", Proc. Natl. Acad. Sci. USA
98, 6917, 2001.
\vskip1.000000\baselineskip
- en el ámbito de la enfermedad de
Parkinson
Se comercializan dos inhibidores de la COMT para
mejorar la terapia con la levodopa, tasmar/tolcapona
M.C. Kurth, C.H. Adler, M. St. Hilaire, C.
Singer, C. Aguas, P. LeWitt, D.A. Chernik, E.E. Dorflinger y K.
Yoo: "Tolcapone improves motor function and reduces levodopa
requirement in patients with Parkinson's disease experiencing motor
fluctuations: A multicenter, double-blind,
randomized, placebo-controlled trial", Neurology
48, 81-87, 1997;
V.V. Myllylä, M. Jackson, J.P. Larsen y H. Baas,
Eur. J. Neurol. 4, 333-341, 1997;
Pfeiffer, Ronald-F.,
"Catechol-O-methyltransferase in
Parkinson's disease. Neurological Disease and Therapy" 59
(manual sobre la enfermedad de Parkinson, 3ª edición),
437-451, 2003;
\vskip1.000000\baselineskip
- y la entacapona
Gershanik, Oscar; Emre, Murat; Bernhard, Gudrun;
Sauer, Dirk: "Efficacy and safety of levodopa with entacapone in
Parkinson's disease patients suboptimally controlled with levodopa
alone, in daily clinical practice: an international, multicentre,
open-label study", Progress in
Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry
27(6), 963-971, 2003.
\vskip1.000000\baselineskip
- en el ámbito de la mejora de las
facultades cognitivas
Lachman, H.M., D.F. Papolos, T. Saito, Y.M. Yu,
C.L. Szumlanski y R.M. Weinshilboum: "Human
catechol-O-methyltransferase
pharmacogenetics: description of a functional polymorfism and its
potential application to neuropsychiatric disorders",
Pharmacogenetics 6, 243, 1996.
Malhotra, A.K., L.J. Kestler, C. Mazzanti, J.A.
Bates, T. Goldberg y D. Goldman, "A functional polymorfism in the
COMT gene and performance on a test of prefrontal cognition", Am.
J. Psychiatry 159, 652, 2002.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes definiciones de los términos
empleados en la presente descripción se aplicarán con independencia
de si dichos términos se emplean solos o en combinación.
El término "alquilo
C_{1-12}" indica un resto hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 12 átomos de carbono,
en especial de 1 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de tales grupos
el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, hexilo,
isohexilo, 1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo
y 2-etilbutilo; los restos alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos por halógeno, hidroxi o alcoxi, en
especial por halógeno. Son ejemplos de tales restos alquilo
sustituidos el fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretilo, triclorometilo, hidroximetilo,
metoximetilo, 2-metoxietilo y similares.
El término "alcoxi
C_{1-12}" indica un resto
alquil-O-, cuya parte alquilo ya se ha definido
antes.
El término "cicloalquilo
C_{3-8}" significa un hidrocarburo cíclico
saturado, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; el resto cicloalquilo grupo
puede estar opcionalmente sustituido por un resto alquilo ya
definido antes. Son ejemplos de tales grupos sustituidos el
metilciclopropilo, etilciclopropilo, metilciclobutilo,
metilciclopentilo,
metil-2-ciclopentenilo,
metil-3-ciclopentenilo o
metilciclohexilo.
El término "heterociclilo" significa un
resto heterocíclico no aromático, de 3 a 7 eslabones, que contiene
1 ó 2 heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre o
azufre oxidado a sulfona o a sulfóxido. Son ejemplos de tales
grupos el oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo,
pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. Los
heterociclos preferidos son el piperidilo y el morfolinilo. Dichos
grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por
alquilo o alcoxi.
El término "arilo" indica un resto
hidrocarburo aromático, mono- o bicíclico, que tiene de
6 a 10 átomos de carbono, son ejemplos de tales grupos el fenilo y
el naftilo, un grupo arilo preferido es el fenilo. Estos grupos
arilo pueden además estar opcionalmente sustituidos por uno o varios
sustituyentes elegidos entre grupos halógeno, alquilo y alcoxi, ya
definidos antes. Son ejemplos de tales restos arilo sustituidos el
2-, 3- o 4-fluorfenilo, 2-, 3-
o 4-bromofenilo, 2-, 3- o
4-clorofenilo, 2-, 3- o
4-metilfenilo, 2,6- o
3,5-difluorfenilo, 2,6- o
3,5-diclorofenilo, 2,6- o
3,5-dibromofenilo o 2,6- o
3,5-dimetilfenilo y similares.
El término "grupo heteroarilo" significa un
resto heterocíclico, mono- o bicíclico, de 5 ó 6
eslabones, que tiene de 1 a 4 heteroátomos, elegidos entre N, O y
S. Son ejemplos de tales grupos heterocíclicos aromáticos el
piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furanilo,
tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo,
1,2,3-triazolilo y tetrazolilo; son ejemplos de
grupos heteroarilo bicíclicos el benzofuranilo, isobenzofuranilo,
benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo,
1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzodioxolilo,
1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o ftalazinilo.
Los "grupos heteroarilo" pueden estar
también sustituidos por halógeno o un grupo alquilo, ya definido
antes.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Son compuestos preferido de la fórmula I
aquellos compuestos, en los que R^{1} es a hidrógeno, ciano,
halógeno, -COR^{2}, -S(O)_{2}R^{2}, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido por halógeno, alquenilo C_{2-6}
sustituido por COR^{2}, fenilo o fenilo sustituido por alquilo
C_{1-6} o halógeno, bencilo o bencilo sustituido
por alquilo C_{1-6} o heteroarilo, por ejemplo
piridinilo, tiazolilo o benzotiazolilo y en los que R^{2} es
alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido por halógeno o -N(R^{3},R^{3'}) y
R^{3} y R^{3'} son alquilo C_{1-3}, también
aquellos, en los que R^{2} es fenilo o fenilo sustituido por
alquilo C_{1-6} o halógeno, ciclohexilo, o
heteroarilo, por ejemplo piridinilo, tiazolilo o benzotiazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de la fórmula I
aquellos compuestos, en los que R^{1} es hidrógeno, ciano o
halógeno, por ejemplo:
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-benzamida
(ejemplo 1)
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-ilo)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-alil}-5-ciano-2,3-dihidroxi-benzamida
(ejemplo 3)
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-5-bromo-2,3-dihidroxi-benzamida
(ejemplo 2) y
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil-S-cloro-2,3-dihidroxi-benzamida
(ejemplo 7).
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula I son
aquellos compuestos, en los que R^{1} es alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido por halógeno, alquenilo C_{2-6}
sustituido por COR^{2}, y en los que R^{2} es
-NR^{3}-R^{3'} y R^{3} y R^{3'} son alquilo
C_{1-3}, por ejemplo:
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il}-alil}-2,3-dihidroxi-5-isopropil-benzamida
(ejemplo 17)
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-5-(2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,3-dihidroxi-benzamida
(ejemplo 15) y
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-trifluormetil-benzamida
(ejemplo 16).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos de la
fórmula I es el formado por los compuestos, en los que R^{1} es
COR^{2} y R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido por halógeno,
-N(R^{3},R^{3'}) y R^{3} y R^{3'} son alquilo
C_{1-3}; tales compuestos son por ejemplo
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-alil}-2,3-dihidroxi-5-trifluoracetil-benzamida
(ejemplo 4) y
N3-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alilo}-4,5-dihidroxi-N1,N1-dimetil-isoftalamida
(ejemplo 14)
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos de la
fórmula I es el formado por los compuestos, en los que R^{1} es
-COR^{2} y en los que R^{2} es fenilo, fenilo
sustituido por alquilo C_{1-6} o halógeno,
cicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo, por ejemplo
el piridinilo, tiazolilo o benzotiazolilo, por ejemplo:
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-(4-metil-benzoil)-benzamida
(ejemplo 18),
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-5-ciclohexanocarbonil-2,3-dihidroxi-benzamida
(ejemplo 6) y
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-(piridina-4-carbonil)-benzamida
(ejemplo 5).
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Otro grupo de compuestos preferidos es el
formado por los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1}
es-S(O)_{2}R^{2} y R^{2} es
alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido por halógeno, -N(R^{3},R^{3}) y R^{3} y
R^{3'} son alquilo C_{1-3}, también aquellos en
los que R^{2} es fenilo, fenilo sustituido por alquilo
C_{1-6} o halógeno, ciclohexilo o heteroarilo, por
ejemplo piridinilo, tiazolilo o benztiazolilo, por ejemplo:
la
N-(3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-(tolueno-4-sulfonil)-benzamida
(ejemplo 18).
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos es el
formado por los compuestos de la fórmula I, en la que R^{1} es
fenilo o fenilo sustituido por alquilo C_{1-6} o
halógeno, piridinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, bencilo o bencilo
sustituido por alquilo C_{1-6}, por ejemplo:
{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-amida
del ácido
4'-fluor-4,5-dihidroxi-bifenil-3-carboxílico
(ejemplo 8),
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-tiazol-2-il-benzamida
(ejemplo 10),
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-piridin-4-il-benzamida
(ejemplo 12),
{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-amida
del ácido
4,5-dihidroxi-4'-metil-bifenil-3-carboxílico
(ejemplo 9),
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alilo}-5-benzotiazol-2-il-2,3-dihidroxi-benzamida
(ejemplo 11) y
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-(4-metil-bencil)-benzamida
(ejemplo 13).
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de la técnica, por ejemplo, por un proceso descrito a
continuación, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar la
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un derivado de ácido
2,3-dihidroxi-benzoico opcionalmente
protegido, sustituido por R^{1} en la posición
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} tiene el
significado definido
anteriormente
en presencia de
(3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida
(EDC), trietil-amina y
N-hidroxi-succinimida (HOSu), en un
disolvente apropiado, por ejemplo el dicloroetileno y
b) después desproteger los grupos hidroxi, si
fuera necesario, con ácido trifluoracético en solución acuosa, para
obtener los compuestos de la fórmula I.
El derivado de amino-purina de
la fórmula II puede obtenerse con arreglo al esquema 1 partiendo del
2-(6-amino-purin-9-il)-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-3,4-diol
(1) que está protegido y, a continuación, se hace reaccionar con
(trifenil-fosfanilideno)-acetato de
etilo para obtener el éster (4). El grupo éster del compuesto (4)
se reduce a alcohol (5) y se transforma en la amida de la fórmula
II.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
en el que TsOH significa cloruro de
tosilo, IBX significa
1-hidroxi-1,2-benzodioxol-3(1H)-1-óxido,
DMSO significa sulfóxido de dimetilo, PPh_{3} significa
trifenilfosfina, DEAD significa azodicarboxilato de dietilo y THF
significa tetrahidrofurano, Angew. Chem. 113, 4164,
2001.
Los derivados de ácido
2,3-dihidroxi-benzoico opcionalmente
protegido, sustituido por R^{1} en la posición 5 (IIIa y IIIb) se
obtienen con arreglo a los esquemas de reacción de 2 a 6.
Un método para obtención de compuestos de la
fórmula IIIb, en la que R^{1} es hidrógeno o bromo, se describe
en el esquema 2.
\newpage
Esquema
2
paso a) esterificación del ácido
2,3-dihidroxi-benzoico disuelto en
un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol del tipo metanol,
en presencia de cloruro de tionilo para obtener el éster
(8);
paso b) protección del éster (8) por
cetalización de los dos grupos hidroxi con una cetona apropiada, p.
ej. con diclorodifenilmetano;
paso c) hidrólisis del grupo éster grupo en
presencia de una base fuerte, por ejemplo el LiOH;
paso d) se broma el ácido
2,3-dihidroxi-benzoico en ácido
acético y en los pasos siguientes de e) a g) se esterifica el grupo
carboxílico para formar el éster (11), se protegen los dos grupos
hidroxi para formar el cetal (12) y se descompone el grupo éster
del modo descrito en los pasos de a) a c).
Los compuestos de la fórmula IIIb, en la que
R^{1} es cloro, pueden obtenerse del modo descrito en el esquema
3.
Esquema
3
paso a) Se clora el ácido
2-hidroxi-3-metoxi-benzoico
(13) por ejemplo con N-clorosuccinimida en ácido
acético para obtener el ácido
5-cloro-2-hidroxi-3-metoxi-benzoico
(14);
paso b) se hace reaccionar el grupo metoxi del
compuesto (14) con ácido bromhídrico en ácido acético para obtener
el ácido
5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoico
(15).
A continuación se transforma el ácido
5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoico
en los compuestos protegidos IIIb, en los que R^{1} es cloro, por
esterificación del grupo carboxílico, cetalización de los dos grupos
hidroxi y posterior descomposición del grupo éster (pasos de c) a
e)) del modo descrito anteriormente.
En el esquema 4 se describe la obtención de
derivados de la fórmula IIIb, en la que R^{1} es
-COR^{2} y R^{2} es trifluormetilo, ciclohexilo o
piridin-4-ilo. El derivado de ácido
5-bromo-benzoico protegido (el
compuesto de la fórmula IIIb, en la que R^{1} es bromo) se
convierte en su sal de litio. Por intercambio de
litio-halógeno y reacción con trifluoracetato de
etilo, metoximetilamida del ácido
ciclohexano-carboxílico o
piridina-4-carbaldehído y posterior
oxidación con IBX se obtiene los correspondientes derivados de la
fórmula IIIb.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema 5 se describe la obtención de
otros derivados de la fórmula IIIb partiendo del éster del ácido
5-bromo-benzoico protegido (9). Se
obtiene el nitrilo cianación catalizada con Pd. Se introducen
sustituyentes arilo aplicando una condensación de Suzuki catalizada
con Pd con ácidos arilborónicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema 6 se describe la obtención de
diversos derivados de la fórmula IIIb a partir de un derivado de
ácido 5-bromo-benzoico protegido
(9). En primer lugar se convierte el éster del ácido
5-bromo-benzoico (9) en el
dioxaborolano (10) que seguidamente se hace reaccionar con bromuros
de bencilo, compuestos de bromo-arilo o
bromo-heteroarilo en una reacción de Suzuki
catalizada con paladio para obtener los correspondientes
derivados
IIIb.
IIIb.
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los varios compuestos que se emplean como
materiales de partida son conocidos o pueden obtenerse por métodos
conocidos.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos
de la fórmula I inhiben la enzima COMT. La actividad inhibidora
puede determinarse "in vitro" con COMT obtenida de
hígado de rata. Se incuba el material homogeneizado de hígado de
rata en presencia de un sustrato apropiado, tal como describen
Zürcher y col. en J. Neurochem. 38, 191-195,
1982 y se mide la actividad de la COMT.
Se determinan los valores IC50 (concentración de
inhibidor, en la que se observa un 50% de actividad de la enzima)
en un ensayo radioquímico descrito por Zürcher y col. (lugar citado)
y se recogen en la tabla 1.
Los valores IC_{50} se determinan del modo
siguiente: Se disuelven los inhibidores en Me_{2}SO en forma de
solución patrón 1,2 mM y se siguen diluyendo con más Me_{2}SO. Las
reacciones se efectúan en viales de polipropileno estándar. Se
mezclan 25 \mul del inhibidor, en concentraciones que varían entre
10^{-4} y 10^{-9} moles/l, con 215 \mul de mezcla de
sustrato-tampón recién preparada, compuesta por 170
\mul de tampón fosfato potásico (0,1 moles/l, pH = 7,6), 10
\mul MgCl_{2} (0,1 moles/l), 10 \mul de ditiotreitol (0,065
moles/l) y 25 \mul de extracto de tejido. Se incuban previamente
los preparados de enzima a 37ºC durante 15 min. Se inicia la
reacción añadiendo 30 \mul de sustrato
(benceno-1,2-diol, 0,025 moles/l),
10 \mul de SAM[H^{3}] (s, 5 mmoles/l, actividad
específica: 13,36 Bq/mol (3,61 Ci·mol^{-1}) y 20 \mul de
H_{2}O desionizada, alcanzando una concentración final de
sustrato de 2,5 mM y una concentración final de
SAM[H^{1}]/[H^{3}] de 183 \muM. Se incuban los viales
en un baño de agua a 37ºC durante 15 min y se interrumpe la reacción
por adición de 200 \mul de HOAc (s, 7%) que contiene guayacol
(0,1 g/l). Se trasvasan los viales de reacción a viales de
polietileno para centelleo y se les añaden 3 ml de líquido de
centelleo (5 g de butil-PBD) disueltos en 200 ml de
tolueno, completando hasta 1 l con n-hexano). Se
tapan los viales y se extrae en la fase orgánica más del 98% del
guayacol[H^{3}] formado mediante una agitación vigorosa
durante 3 min. Se determinan los valores de centelleo de las
muestras en un aparato contador de centelleo del tipo Beckmann LS
6000 TA.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, al igual que un proceso para su producción, que consiste
en incorporar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si
se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas a una
forma de administración galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
Los compuestos de la fórmula I, los derivados
éster o éter de los mismos y sus sales pueden utilizarse como
medicamentos, por ejemplo, en forma de preparados farmacéuticos para
la administración enteral o parenteral. Los compuestos de la
fórmula Ia pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por
ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas,
cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones; por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios
o por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones
inyectables.
La fabricación de los preparados farmacéuticos
puede efectuarse de una manera que ya es familiar para cualquier
experto en incorporar los compuestos de la fórmula I, opcionalmente
en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a
una forma de administración galénica junto con materiales
vehiculares líquidos so sólidos idóneos, no tóxicos, inertes,
terapéuticamente compatibles y, si se desea, los adyuvantes
farmacéuticos habituales.
Como materiales vehículo son idóneos no solo los
materiales vehículo inorgánicos, sino también los materiales
vehículo orgánicos. Por consiguiente, para las tabletas, tabletas
recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse
como vehículos por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o
derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los
vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son por
ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles
semisólidos y líquidos. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza
de las sustancias activas, podrá prescindirse del uso de vehículos
en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos
idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los
aceites vegetales. Los materiales vehiculares idóneos para
supositorios son por ejemplo los aceites naturales o hidrogenados,
las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en
consideración los agentes conservantes, solubilizantes,
estabilizantes, humectantes, emulsionantes, aromas, por ejemplo
edulcorantes y esencias, colorantes, sales para variar la presión
osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes
habituales.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I o de los derivados éster de los mismos y sus sales puede variar
dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a tratar, la
edad y el estado de salud del individuo y del modo de
administración y deberá ajustarse, como es obvio, a los requisitos
individuales de cada caso particular. Por ejemplo para mejorar el
tratamiento de una enfermedad de Parkinson y del parkinsonismo con
o sin L-dopa se toma en consideración una dosis
diaria de 25 mg a 1000 mg, en especial de 10 mg a 300 mg. En
función de la dosis elegida puede ser conveniente administrarla
dividida en varias subdosis.
Los preparados farmacéuticos de la invención
contienen de modo conveniente de 25 mg a 300 mg, con preferencia de
50 mg a 150 mg de un compuesto de la fórmula I o de un derivado
éster del mismo, que se hidrolice en condiciones fisiológicas o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención y
contienen información detallada, referente a la obtención de los
compuestos de la fórmula I y de los materiales de partida
empleados.
\vskip1.000000\baselineskip
Los disolventes para las extracciones y la
cromatografía son de calidad técnica y se destilan antes del uso.
Las reacciones se efectúan empleando disolventes de calidad para
análisis (p.a.), suministrados por Fluka o J.T. Baker o disolventes
de una calidad equivalente. El THF (tetrahidrofurano) se destila en
benzofenona-cetilo sódico y el CH_{2}Cl_{2} en
CaH_{2}.
La cromatografía de capa fina (CCF) se realiza
en láminas de aluminio recubiertas con gel de SiO_{2} del tipo 60
F_{254} suministrado por Macherey-Nagel, empleando
luz UV (254 nm) para la detección.
La cromatografía de columna se realiza empleando
SiO_{2} 60,40-63 mesh, de Fluka, a t.amb.
(temperatura ambiente) y con una presión de 1 x 10^{6} a 4 x
10^{6} Pa (0,1-0,4 bar).
La cromatografía HPLC analítica se realiza en
con un relleno del tipo Merck LiChrospher® 100 RP-18
(en una columna de 250 x 4 mm, 5 \mum, 100 \ring{A}),
utilizando un gradiente lineal de CH_{3}CN en H_{2}O con un
0,1% de TFA (ácido trifluoracético), 5 \rightarrow 55% en 20
min, un caudal de 1 ml de/min y una detección con luz UV a 254
nm.
La HPLC preparativa se efectúa en una columna
con relleno de Merck LiChrosorb® RP-18 (250 x 25 mm,
7 \mum), utilizando un gradiente lineal de CH_{3}CN en H_{2}O
con un 0,1% de TFA, un caudal de 10 ml de/min y detección UV a 254
nm.
Los puntos de fusión se determinan en un aparato
del tipo Büchi-510 y no se corrigen.
Los espectros infrarrojos se registran en un
espectrómetro del tipo Perkin-Elmer
1600-FT.
Los espectros RMN (H^{1} y C^{13}) se
registran a t.amb. en instrumentos del tipo
Varian-Mercury 300 o Bruker
AMX-500.
Los espectros de masas se registran en la
sección MS del Laboratorio de Química Orgánica del Instituto
Superior (ETH) de Zürich (Suiza) utilizando espectrómetros del tipo
IonSpec Ultima (MALDI, empleando como matriz el ácido
2,5-dihidroxibenzoico o una mezcla 2:1 de
2,4,6-trihidroxiacetofenona/citrato diamónico) y
VG-TRIBID (EI).
Los análisis elementales se realizan en el
laboratorio de microanálisis del laboratorio de química orgánica
del instituto ETH de Zürich.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general 1 (PG1). Para la
síntesis de los derivados 2,3-dihidroxibenzoato de
metilo a partir de los ácidos
2,3-dihidroxibenzoicos correspondientes.
A una solución del ácido
2,3-dihidroxi-benzoico (1 eq.) en
MeOH se le añade lentamente con una jeringuilla el SOCl_{2} (3
eq.) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo
durante una noche. Después de la evaporación del disolvente a
presión reducida se disuelve de nuevo el sólido grisáceo en EtOAc y
se lava dos veces con una solución saturada de K_{2}CO_{3}, una
solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se evapora el
disolvente con vacío. Por secado con alto vacío se obtiene el
producto en forma de sólido grisáceo.
Procedimiento general 2 (PG2). Para la
protección de los catecoles en forma de diarilmetilcetales.
Procedimiento general 2.1 (PG2.1).
Protección en forma de difenilmetilcetal.
Método
A
Se agita a 160ºC durante 40 min una suspensión
del correspondiente 2,3-dihidroxibenzoato de metilo
(1 eq.) en diclorodifenilmetano (1,5 eq.). Después de enfriar a 50ºC
se añaden 30 ml de MeOH al aceite viscoso marrón, lo cual conduce a
la formación de un precipitado. Se filtra el precipitado, se lava
con MeOH (3 x 20 ml) y se seca con alto vacío, obteniéndose el
compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
Método
B
Se agita a 160ºC durante 40 min una suspensión
del correspondiente 2,3-dihidroxibenzoato de metilo
(1 eq.) en 3,7 ml de diclorodifenilmetano (1,5 eq.). Después de
enfriar se añade EtOAc a la mezcla viscosa y se lava la solución
con una solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se
concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/Et_{2}O = 10:1),
obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
Procedimiento general 2.2 (PG2.2).
Protección en forma de
4,4'-dimetoxi-difenilmetilcetal.
Se agitan a 60ºC durante 30 min la
4,4'-dimetoxibenzofenona (1,5 eq.) y cloruro de
oxalilo (8 eq.), después se eleva la temperatura a 110ºC para
eliminar el exceso de cloruro de oxalilo y se añade a la mezcla
reaccionante el correspondiente
2,3-dihidroxi-benzoato de metilo (1
eq.). Se agita la solución de color rojo oscuro a 160ºC durante 40
min. Después de enfriar se añade EtOAc a la mezcla viscosa y se lava
la solución con una solución saturada de NaCl, se seca con
MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice,
hexano/Et_{2}O = 10:1 o hexano/EtOAc = 20:1).
Procedimiento general 3 (PG3). Para la
síntesis de los ácidos catecol-carboxílicos a partir
de los correspondientes productos previos de tipo éster.
Se mantiene en reflujo durante 3 h la mezcla
bifásica formada por una solución del
catecol-carboxilato de metilo (1 eq.) en 5 ml de
THF y una solución de LiOH·H_{2}O (3 eq.) en 5 ml de H_{2}O.
Después de enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. se acidifica por
adición de 4 ml de una solución de AcOH al 10% y se introduce en un
embudo de decantación que contiene 50 ml de H_{2}O y 50 ml de
EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces
con 20 ml de EtOAc. Se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan dos
veces con una solución saturada de NaCl, después se secan con
MgSO_{4} y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto
deseado en forma de sólido incoloro.
Procedimiento general 4 (PG4). Para la
síntesis de ácidos catecol-carboxílicos
funcionalizados a partir del ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico.
Método
A
A una suspensión del ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(1 eq.) en 3 ml de MeOH se le añade el LiOMe (2 eq.), lo cual
conduce a la formación de una solución transparente, que se agita a
t.amb. durante 20 min. Después de la evaporación del disolvente a
presión reducida se seca la espuma blanca resultante durante una
noche con vacío. Se disuelve de nuevo el en 10 ml de THF seco y se
enfría a -78ºC. A esta solución se le añade por goteo
con una jeringuilla el t-BuLi (solución 1,5 M en
pentano; 2,5 eq.) y se agita a -78ºC durante 30 min la
solución resultante de color amarillo. Se añade el electrófilo
deseado a la mezcla reaccionante y se continúa la agitación a baja
temperatura durante 30 min. Se retira el baño de enfriamiento y se
agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h más, después se
acidifica con una solución de AcOH al 10% y se extrae con EtOAc (2
x 30 ml). Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con
MgSO_{4} y se evapora el disolvente con vacío. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice;
hexano/EtOAc/AcOH), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma
de sólido entre amarillento e incoloro.
Método
B
A una solución del ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(1 eq.) en 8 ml de THF seco se le añade el LiH (2 eq.). Se agita la
mezcla reaccionante a t.amb. durante 15 min., después se enfría a
-78ºC. A esta solución se le añade por goteo con una
jeringuilla el t-BuLi (solución 1,5 M en pentano,
2,5 eq.) y se agita la solución amarilla resultante a
-78ºC durante 30 min. Se añade el electrófilo deseado a la mezcla
reaccionante y se continúa la agitación a baja temperatura durante
30 min. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla
reaccionante a t.amb. durante 2 h más, después se acidifica con una
solución de AcOH al 10% y se extrae con EtOAc (2 x 30 ml). Se
reúnen las fracciones orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se
evapora el disolvente con vacío. Se purifica el producto en bruto
por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/EtOAc/AcOH),
obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
Procedimiento general 5 (PG5). Para la
síntesis de catecol-carboxilatos de biarilo mediante
una reacción de Suzuki entre el
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo y el correspondiente ácido
aril-borónico.
A una solución del
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (1 eq.) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 eq.)
en 10 ml de tolueno se le añaden una solución del ácido
aril-borónico deseado (4 eq.) en 1,5 ml de EtOH y
una solución de K_{2}CO_{3} (6 eq.) en 1 ml de H_{2}O. Se
mantiene esta mezcla en reflujo durante 2 h-4 h. Se
enfría la mezcla a t.amb., se reparte entre EtOAc y H_{2}O. Se
lava la fase orgánica dos veces con una solución saturada de NaCl,
se seca con MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se sigue
purificando el producto en bruto por cromatografía flash (gel de
sílice, hexano/EtOAc = 20:1 \rightarrow 5:1), obteniéndose el
compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
Procedimiento general 6 (PG6). Para la
obtención de catecol-carboxilatos de biarilo
mediante una síntesis de Suzuki de arilboronatos de biarilo
realizada en un solo reactor.
A una solución del
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (1 eq.) en 20 ml de tolueno seco se le añaden el
Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 eq.),
bis(pinacolato)diboro (1,3 eq.) y KOAc (1,5 eq.) y se
mantiene la mezcla a reflujo durante 4 h. Se enfría la mezcla
reaccionante a t.amb. y se filtra a través de Celite, que se lava
con otros 30 ml de tolueno. Se reúnen las fracciones toluénicas y se
concentran con vacío hasta 10-15 ml. A esta
solución amarillenta se le añaden el
Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 eq.), 1,2 eq. de del
bromuro de arilo deseado, p. ej. el
2-bromo-1,3-benzotiazol
y una solución de K_{2}CO_{3} (5 eq.) en 3 ml de H_{2}O y se
mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 16
h. Se enfría la mezcla a t.amb., se reparte entre H_{2}O y EtOAc
y se lava la fracción orgánica dos veces con 20 ml de una solución
saturada de NaCl, después se seca con MgSO_{4} y se concentra a
presión reducida. Se sigue purificando el producto en bruto por
cromatografía de columna flash (gel de sílice, hexano/EtOAc 20:1
\rightarrow 9:1), obteniéndose el compuesto deseado en forma de
sólido incoloro.
Procedimiento general 7 (PG7). Para la
formación de amidas por reacción de los ácidos
catecol-carboxílicos con la
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-9H-purin-6-amina
A una solución del ácido
catecol-carboxílico (1 eq.) en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2} se le añaden el EDC·HCl (clorhidrato de la
1-(dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida)
(1,5 eq.) y N-hidroxisuccinimida (1,3 eq.) y se
agita la solución a t.amb. durante 2 h. Después de añadir la
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(0,7 eq.-1 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) se continúa la
agitación durante 3 h más, a continuación se introduce la solución
en un embudo de decantación que contiene CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O
y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml), se reúnen las fracciones orgánicas,
se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se seca con
MgSO_{4} y se concentra a presión reducida. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía flash a través de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 20:1),
obteniéndose el compuesto deseado en forma de espuma incolora.
Procedimiento general 8 (PG8). Para la
síntesis de moléculas deseadas por desprotección de la acetonida y
los grupos protectores diarilmetilcetal.
Se trata a t.amb. durante 20-60
min el compuesto previo protegido con 3 ml de una mezcla de TFA y
H_{2}O (1:1). Después se liofiliza la mezcla reaccionante. Se
disuelve de nuevo el producto en bruto en 3 ml de DMSO y se
purifica por cromatografía HPLC preparativa. A continuación se
liofilizan las fracciones que contienen producto, obteniéndose el
compuesto deseado en forma de sólido mullido.
a)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}amida
del ácido
2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(150 mg, 0,471 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (136 mg,
0,71 mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (65 mg, 0,565
mmoles, 1,2 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(150 mg, 0,451 mmoles, 1 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 189 mg (67%). Espuma incolora; de
p.f. = 105ºC. [\alpha]_{D}^{20} = -14,3 (c
= 1,0, MeOH). IR (KBr): 3424m; 3175m; 2987w; 1651s; 1532s; 1455s;
1373m; 1246s; 1082s; 867m; 748m. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}) = 1,37 (s, 3H, CH_{3-exo}); 1,62
(s, 3H, CH_{3-endo}); 4,05 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,69 (m, 1H, H-C(4')); 4,95 (dd, J = 6,5,
3,7, 1H, H-C(3')); 5,46 (dd, J = 6,5, 2,2,
1H, H-C(2')); 5,61 (bs, 2H, NH_{2}); 5,86
(m, 2H, H-C(5'),
H-C(6')); 6,08 (d, J = 2,2, 1H,
H-C(1')); 6,95 (t, J = 8,1, 1 H, H_{arom, \
cat.}); 7,02 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,14 (t, J
= 5,6, 1H, NHCO); 7,35-7,39 (m, 6H, H_{arom, \
cetal}); 7,48-7,53 (m, 4H, H_{arom, \ cetal});
7,58 (dd, J = 8,7, 1,2, H_{arom, \ cat.}); 7,84 (s, 1H,
H-C(8)); 8,20 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 25,5; 27,2; 40,7; 84,0; 84,5; 87,1; 90,2; 111,8;
114,6; 115,5; 118,1; 120,1; 122,0; 122,4; 126,3; 128,2; 128,3;
129,5; 130,6; 138,8; 139,6; 144,5; 147,0; 149,3; 153,0; 155,3;
163,2. EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{35}H_{33}N_{6}O_{6} ([M+H]^{+}) = 633,2461;
hallado = 633,2442.
b)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-2,3-dihidroxi-benzamida
Se trata a 0ºC durante 60 min el producto previo
protegido (120 mg, 0,19 mmoles) con 3,5 ml de una mezcla 5:2 de TFA
y H_{2}O. Se evaporan los disolventes a presión reducida, después
se disuelve el residuo en NH_{4}OH al 5% en H_{2}O y se extrae
con CHCl_{3} (3 x 15 ml). Se concentra la fase acuosa a presión
reducida y se concentra de nuevo con H_{2}O (3 x 10 ml). Se
disuelve de nuevo el producto en bruto en 8 ml de DMF y se purifica
mediante cromatografía HPLC, obteniéndose el compuesto epigrafiado
en forma de sólido incoloro.
Rendimiento: 60 mg (74%); de p.f. = 134ºC
(descomp.). t_{R, \ analit.} = 10,9 min. IR (KBr): 3424 br, s;
1641s; 1604s; 1460w; 1420w; 1340w; 1278m; 1129w; 1050w.
RMN-H^{1} (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
3,95 (m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,11 (t, J = 4,8, 1H,
H-C(4')); 4,37 (m; 1H,
H-C(3')); 4,65 (t, J = 5,1, 1H,
H-C(2')); 5,82-5,93 (m,
2H-C(5'), H-C(6'));
5,93 (d, J = 5,1, 1H, H-C(1')); 6,69 (t, J =
7,9, 1H, H_{arom, cat.}); 6,92 (dd, J = 7,9, 1,1, 1H, H_{arom, \
cat.}); 7,31 (dd, J = 7,9, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,23 (s, 1H,
H-C(8)); 8,49 (s, 1H,
H-C(2)); 8,97 (t, J = 5,4, 1H,
H-NHCO); 12,64 (bs, 1H, OH).
RMN-C^{13} (125 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
40,1; 73,1; 73,9; 84,3; 87,8; 115,0; 117,2; 118,0; 118,9; 119,1;
129,2; 129,6; 141,3; 146,2; 148,9; 149,0; 149,6; 153,2; 169,5.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{19}H_{21}N_{6}O_{6} ([M+H]^{+}) = 429,1522;
hallado = 429,1513.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se hace reaccionar el
5-bromo-2,3-dihidroxibenzoato
de metilo (3 g, 12,87 mmoles, 1 eq.) con diclorodifenilmetano (3,7
ml, 4,58 g, 19,31 mmoles, 1,5 eq.) con arreglo al PG2, método A.
Rendimiento: 4 g (76%). Polvo incoloro; de p.f.
= 146-148ºC. IR (KBr): 3079w; 2950w; 1718s (CO);
1467s; 1355s; 1238s; 1204s; 1043s; 1013s; 944m; 867m; 780s.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,94 (s, 3H,
CH_{3}); 7,14 (d, J = 1,9, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,38-7,41 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,55-7,59 (m, 5H, H_{arom, \ cat.}, H_{arom, \
cetal}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 52,4;
112,6; 113,7; 115,6; 119,1; 125,0; 126,2; 128,3; 129,4; 139,0;
147,5; 149,1; 163,7. EM-HR (MALDI) = calculado para
el C_{21}H_{16}BrO_{4} ([M+H]^{+}) = 411,0231;
hallado = 411,0220.
b) ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar el
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (0,5 g, 1,216 mmoles, 1 eq.) con LiOH·H_{2}O (204 mg,
4,86 mmoles, 4 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 437 mg (91%). Sólido incoloro; de
p.f. = 215ºC. IR (KBr): 3063m; 2873 br, m; 2538m; 1695s (CO);
1598W; 1468s; 1406m; 1350m; 1287s; 1234s; 1202s; 1045s; 1023s; 949m;
858m; 784m; 698s. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) = 7,19 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,40-7,42 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,58-7,62 (m, 5 H, H_{arom, \ cat.}, H_{arom, \
cetal}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 112,7;
112,8; 116,4; 119,5; 125,4; 126,3; 128,4; 129,5; 138,9; 148,3;
149,3; 167,9. EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{20}H_{14}BrO_{4} ([M+H]^{+}): 397,0075; hallado =
397,0078. Anal. calculado para el C_{20}H_{13}BrO_{4}: C
60,47, H 3,30; hallado = C 60,40, H 3,35.
\vskip1.000000\baselineskip
c)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
6-bromo-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(200 mg, 0,503 mmoles, 1,4 eq.), EDC-HCl (145 mg,
0,755 mmoles, 2,1 eq.),
N-hidroxi-succinimida (76 mg, 0,654
mmoles, 1,8 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(120 mg, 0,361 mmoles, 1 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 166 mg (65%). Espuma incolora; de
p.f. = 116ºC. IR (KBr): 3424m; 3170 br, w; 2985w; 1636s; 1594s;
1531m; 1495s; 1423w; 1373w; 1236s; 1207s; 1156W; 1082s; 1016m; 867w;
778w; 698m. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) =
1,38 (s, 3H, CH_{3-exo}); 1,62 (s,3H,
CH_{3-endo}); 4,04 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,69 (m, 1H, H-C(4')); 4,95 (dd; J = 6,3,
3,6, 1H, H-C(3')); 5,45 (dd, J = 6,3, 2,3,
1H, H-C(2')); 5,84 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,96 (bs, 2H, NH_{2}); 6,09 (d, J = 2,3, 1H,
H-C(1')); 7,05 (t, J = 5,6, 1H, NHCO); 7,15
(d, J = 2,0, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,35-7,40 (m,
6H, H_{arom, \ cetal}); 7,44-7,50 (m, 4H,
H-C(6), H_{arom, \ cetal}); 7,72 (d, J =
2,0, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,87 (s, 1H,
H-C(8)); 8,20 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 25,5; 27,3; 40,9; 84,1; 84,5; 87,1; 90,3; 114,0;
114,7; 115,2; 116,3; 119,5; 120,1; 125,0; 126,3; 128,4; 129,8;
130,5; 138,3; 140,1; 144,1; 148,1; 149,2; 151,7; 154,7; 162,0.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{35}H_{32}BrN_{6}O_{6} ([M+H]^{+}) = 711,1567;
hallado = 711,1553. Anal. calculado para el
C_{35}H_{32}BrN_{6}O_{6} = C 59,08, H 4,39, N 11,81 hallado
= C 59,06, H 4,54, N 11,62.
\newpage
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-bromo-2,3-dihidroxi-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desprotege el producto previo protegido (50
mg, 0,07 mmoles) con arreglo al PG8.
Rendimiento: 18 mg (52%). Sólido incoloro;
t_{R, \ analit.} = 13,4 min; de p.f. = 123ºC (descomp.). IR (KBr):
3396 br, m; 1699s; 1637m; 1467w; 1426w; 1325w; 1203s; 1135m; 1050w.
RMN-H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) = 4,03 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,23 (t, J = 5,0, 1H, H-C(4')); 4,52 (m; 1H,
H-C(3')); 4,72 (t, J = 4,8, 1H,
H-C(2')); 5,92-5,94 (m, 2H,
H-C(5'); H-C(6'));
6,06 (d, J = 4,8, H-C(1')); 7,05 (d, J =
2,3, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,43 (d, J = 2,3, 1H,
H-C_{arom, \ cat}.); 8,27 (s, 1H,
H-C(8)); 8,39 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (125
MHz, CD_{3}OD) = 41,6; 75,2; 75,6; 86,1; 90,6; 111,2; 118,2;
120,7; 121,3; 122,3; 130,3; 130,9; 143,4; 147,8; 148,8; 149,6;
150,2; 153,5; 169,9. EM-HR (MALDI) = calculado para
el C_{19}H_{20}BrN_{6}O_{6} ([M+H]^{+}): 507,0628;
hallado = 507,0627.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
6-ciano-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (800 mg, 1,95 mmoles, 1 eq.) en una mezcla de 15 ml de
benceno y 5 ml de DMF se le añaden Pd(PPh_{3})_{4}
(225 mg, 0,195 mmoles, 0,1 eq.), KCN (127 mg, 1,95 mmoles, 1 eq.) y
18-corona-6 (415 mg, 1,56 mmoles,
0,8 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante una
noche. A continuación se introducen la mezcla reaccionante en un
embudo de decantación que contiene EtOAc y H_{2}O y se extrae la
fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan con H_{2}O y después con una solución acuosa saturada de
NaCl, se secan con MgSO_{4} y se concentran a presión reducida.
Por cromatografía flash a través de gel de sílice (hexano/EtOAc =
20:1 \rightarrow 9:1) se obtiene el compuesto deseado en forma
de sólido incoloro.
Rendimiento: 530 mg (76%); de p.f. = 141ºC. IR
(KBr): 3051w; 2951s; 2228m (CN); 1713s (CO); 1470s; 1375m; 1264s;
1225s; 1045s; 917m; 786s. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) = 3,97 (s, 3H, CH_{3}); 7,20 (d, J = 1,9, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 7,39-7,43 (m, 6H, H_{arom, \
cetal}); 7,55-7,58 (m, 4H, H_{arom, \ cetal});
7,82 (d, J = 1,9, 1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 52,67; 104,8;
113,4; 113,9; 118,0; 120,4; 126,2; 128,4; 129,2; 129,7; 138,4;
148,9; 151,5; 163,1. EM-HR (MALDI) = calculado para
el C_{22}H_{16}NO_{4} ([M+H]^{+}): 358,1079; hallado
= 358,1071.
\newpage
b) ácido
6-ciano-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-ciano-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (60 mg, 0,168 mmoles, 1 eq.) en una mezcla de 3 ml de
MeOH y 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añade una solución de
LiOH·H_{2}O (21 mg, 0,5 mmoles, 3 eq.) en 3 ml de H_{2}O. Se
agita vigorosamente la mezcla reaccionante a t.amb. durante 16 h,
se acidifica con AcOH al 10% en H_{2}O y se extrae con EtOAc (3 x
20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de NaCl, se secan con MgSO_{4} y se evaporan los
disolventes a presión reducida, obteniéndose el compuesto deseado
en forma de sólido incoloro.
Rendimiento: 53 mg (92%); de p.f. = 221ºC. IR
(KBr): 2925m; 2229m; 1696s; 1449s; 1267s; 1213s; 1048s; 949m; 922m;
756m; 694s; 641m; 617w. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) = 7,25 (d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,41 (m,
6H, H_{arom, \ cetal}); 7,58 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,87
(d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}). RMN-C^{13}
(75 MHz, CDCl_{3}) = 105,0; 112,6; 114,4; 117,8; 120,7; 126,1;
128,5; 129,6; 129,8; 138,2; 149,0; 152,1; 167,1.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{21}H_{14}NO_{4} ([M+H]^{+}): 344,0923; hallado =
344,0910.
\vskip1.000000\baselineskip
c)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo(3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
6-ciano-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el ácido
6-ciano-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(80 mg, 0,23 mmoles, 1,5 eq.), EDC-HCl (73 mg, 0,38
mmoles, 2,5 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d](1,3]dioxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(50 mg, 0,15 mmoles, 1 eq.) y Et_{3}N (0,05 ml, 0,34 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 67 mg (68%). Espuma incolora; de
p.f. = 125ºC. IR (KBr): 3428s; 3171w; 2986w; 2227w; 1635s; 1597m;
1528m; 1466s; 1374m; 1262s; 1209s; 1082m; 1017m; 867w; 762w; 699m;
641w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s,
3H, CH_{3-exo}); 1,62 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 4,05 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,70 (m, 1H, H-C(4')); 4,96 (dd; J = 6,3,
3,9, 1H, H-C(3')); 5,46 (dd, J = 6,3, 2,0,
1H, H-C(2')); 5,79 (bs, 2H, NH_{2}); 5,83
(m, 2H, H-C(5'),
H-C(6')); 6,08 (d, J = 2,0, 1H,
H-C(1')); 7,00 (t, J = 5,7, 1H, NHCO); 7,22
(d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,38-7,49 (m,
10H, H_{arom, \ cetal}); 7,86 (s, 1H,
H-C(8)); 7,99 (d, J = 1,7, H_{arom, \
cat.}); 8,19 (s, 1H, H-C(2)).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 25,5; 27,3;
41,0; 84,1; 84,5; 87,2; 90,3; 105,9; 113,7; 114,7; 116,1; 118,0;
120,2; 120,7; 126,3; 128,6; 128,8; 129,1; 130,1; 130,2; 137,6;
140,0; 147,8; 148,0; 149,2; 152,3; 155,0; 161,2.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{36}H_{32}N_{7}O_{6} ([M+H]^{+}) = 658,2414;
hallado = 658,2403.
\newpage
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-ciano-2,3-dihidroxi-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se desprotege el producto previo protegido (70
mg, 0,11 mmoles) con arreglo al PG8.
Rendimiento: 20 mg (42%). t_{R, \ analit.} =
9,0 min. IR (KBr); 3396 br, s; 2233w; 1703s; 1639s; 1477w; 1441w;
1303m; 1195s; 1137m; 1050w. RMN-H^{1} (500 MHz,
CD_{3}OD) = 4,06 (d, J = 3,7, 2H, H-C(7')),
H-C(7'')); 4,24 (t, J = 4,9, 1H,
H-C(4')); 4,51 (t, J =4,9, 1H,
H-C(3')); 4,73 (t, J = 4,6, 1H,
H-C(2')); 5,94 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,04 (d, J = 4,6, 1H, H-C(1')); 7,17 (d, J =
1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,70 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \
cat.}); 8,23 (s, 1H, H-C(8)); 8,33 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, (CD_{3}OD + 2 gotas de DMSO-d_{6}) = 41,7;
75,2; 75,4; 85,9; 90,2; 102,6; 117,3; 119,8; 120,5; 121,1; 124,2;
130,5; 130,6; 143,6; 146,3; 148,4; 149,9; 154,6; 169,3 (falta 1
pico). EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{20}H_{20}N_{7}O_{6} ([M+H]^{+}) = 454,1475;
hallado = 454,1466.
\vskip1.000000\baselineskip
a) ácido
2,2-difenil-6-(trifluoracetil)-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(200 mg, 0,503 mmoles, 1 eq.), LiOMe (40 mg, 1 mmol, 2 eq.) y
trifluoracetato de etilo (0,6 ml, 5,03 mmoles, 10 eq.) como
electrófilo con arreglo al PG4, método A. Se purifica el producto
en bruto por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/EtOAc/AcOH
= 77:20:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
amarillento.
Rendimiento: 79 mg (38%); de p.f. = 187ºC. IR
(KBr): 2925m; 2555m; 16925; 1635m; 14815; 1254s; 1213s; 1131s;
1048m; 1013m; 987m; 945m; 802m; 760s; 699s.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) =
7,40-7,44 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,59-7,62 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,74 (d, J =
1,2, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,35 (m, 1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 111,7; 112,4;
116,5 (q, J = 289); 121,0; 124,0; 126,2; 128,5; 128,9; 129,8;
138,3; 149,6; 154,3; 167,7; 178,1 (q, J = 35,2).
RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3}) =
-70,72 (s). EM-HR (MALDI) = calculado para
C_{22}H_{14}F_{3}O_{5} ([M+H]^{+}) = 415,0793;
hallado = 415,0784. Anal. calculado para el
C_{22}H_{14}F_{3}O_{5} = C 63,77, H 3,16; hallado = C 63,81,
H 3,29.
\newpage
b)
{3[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-difenil-6-(2,2,2-trifluoracetil)-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
GP7, partiendo del ácido
2,2-difenil-6-(trifluoracetil)-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(250 mg, 0,603 mmoles, 1 eq.), EDC·HCl (175 mg, 0,91 mmoles, 1,5
eq.), N-hidroxisuccinimida (90 mg, 0,784 mmoles, 1,3
eq.) y
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil)-2,2-dimetil-perhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(120 mg, 0,361 mmoles, 0,6 eq.) se obtiene el compuesto epigrafiado
en forma de espuma incolora.
Rendimiento: 174 mg (66%); de p.f. =
108-110ºC. IR (KBr): 3426m; 3199m; 2986w; 2227w;
1644s; 1599m; 1534m; 1476m; 1442m; 1378w; 1253s; 1207s; 1151m;
1082m; 1017w; 866w; 761w; 699m; 642w. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s, 3H,
CH_{3}-_{exo}); 1,62 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 4,07 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,68 (m, 1H, H-C(4')); 4,97 (dd; J = 6,3,
3,6, 1H, H-C(3')); 5,47 (dd, J = 6,3, 2,1,
1H, H-C(2')); 5,85 (m, 4H,
H-C(5'), H-C(6'),
NH_{2}); 6,08 (d, J = 2,1, 1H, H-C(1'));
7,03 (t, J = 5,7, 1H, NHCO); 7,38-7,45 (m, 6H,
H_{arom, \ cetal}); 7,47-7,52 (m, 4H, H_{arom, \
cetal}); 7,69 (d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,86 (s, 1H,
H-C(8)); 8,21 (s, 1H,
H-C(2)); 8,43 (d, J = 1,7, H_{arom, \
cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 25,5;
27,3; 41,1; 84,1; 84,5; 87,1; 90,2; 111,5; 114,7; 115,5; 116,6 (q, J
= 281); 120,1; 120,9; 124,8; 126,3; 128,2; 128,6; 128,8; 130,2;
137,6; 137,7; 139,9; 148,4; 149,2; 150,2; 152,3; 155,0; 161,6; 178,5
(q, J = 35,5). RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3}) =
-71,24 (s). EM-HR (MALDI) = calculado
para el C_{37}H_{32}F_{3}N_{6}O_{7} ([M+H]^{+})
= 729,2285; hallado = 729,2291.
\vskip1.000000\baselineskip
c)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-(2,2,2-trifluoracetil)-2,3-dihidroxi-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
GP8, partiendo del producto previo protegido
(100 mg, 0,137 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de
sólido incoloro.
Rendimiento: 40 mg (56%); t_{R, \ analit.} =
11,1 min. IR (KBr): 3370 br, s; 1699s; 1640s; 1545w; 1439w; 1326m;
1283m; 1202s; 1142s; 1052w; 724w. RMN-H^{1} (500
MHz, CD_{3}OD) = 4,05 (d, J = 2,2, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,23 (t, J = 5,0, 1H, H-C(4')); 4,52 (m, 1H,
H-C(3')); 4,72 (t, J = 4,9, 1H,
H-C(2')); 5,94 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,05 (d, J = 4,9, 1H, H-C(1')); 7,18 (s, 1H,
H-C(8)); 7,57 (m, 1H, H_{arom, \ cat.});
8,26 (d, J = 4,2, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,38 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (125
MHz, CD_{3}OD) = 41,6; 75,2; 75,6; 86,1; 90,5; 116,4; 119,2;
119,3; 120,7; 124,4 (q, J = 286); 126,4; 130,2; 131,1; 143,1; 147,2;
148,6; 150,3; 151,0; 154,0; 170,9 (falta 1 pico).
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{21}H_{20}F_{3}N_{6}O_{7} ([M+H]^{+}) =
525,1346; hallado = 525,1345.
\newpage
a) ácido
6-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(1 g, 2,52 mmoles, 1 eq.), LiOMe (192 mg, 5,04 mmoles, 2 eq.) y
piridina-4-carbaldehído (0,48 ml,
5,03 mmoles, 2 eq.) como electrófilo con arreglo al PG4, método A.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92:8 \rightarrow 80:20),
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
amarillo.
Rendimiento: 350 mg (33%); de p.f. =
213-217ºC (descomp.). IR (KBr): 3381 br, s; 1565s;
1473m; 1410s; 1257s; 1205s; 1047s; 1026m; 948w; 806w; 777m; 698m;
642m. RMN-H^{1} (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO) = 5,63 (s, 1 H, H_{benz.}); 6,11 (bs,
1H, OH); 7,04 (s, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,36 (d, J = 5,7, 2H,
H_{arom, \ pir.}); 7,40-7,42 (m, 7H, H_{arom, \
cat.}, H_{arom, \ cetal}); 7,50-7,54 (m, 4H,
H_{arom, \ cetal}); 8,46 (d, J = 5,7, 1H, H_{arom, \ pir.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
62,6; 108,2; 116,1; 120,9; 121,4; 125,7; 128,2; 129,1; 137,3;
139,5; 139,6; 145,3; 147,0; 149,2; 153,6; 189,8.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{26}H_{20}NO_{5} ([M+H]^{+}) = 426,1341; hallado =
426,1332.
\vskip1.000000\baselineskip
b) ácido
2,2-difenil-6-(piridina-4-carbonil)-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido
6-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(128 mg, 0,324 mmoles, 1 eq.) en una mezcla de 10 ml de acetona y 3
ml de DMSO se le añade el IBX (273 mg, 0,973 mmoles, 3 eq.) y se
agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 3 h. Se reparte la
mezcla entre H_{2}O y EtOAc, se lava la fase orgánica con una
solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se concentra a
presión reducida, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido amarillento.
Rendimiento: 130 mg (95%); de p.f. =
256-257ºC. IR (KBr): 3447 br, w; 3062w; 2426W;
1709m; 1669m; 1624m; 1475m; 1440s; 1408w; 1323w; 1270s; 1211s;
1048s; 1017m; 910w; 801w; 759m; 698m; 642m.
RMN-H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
7,45-7,48 (m, 7H, H_{arom, \ cat}., H_{arom, \
cetal}); 7,54-7,58 (m, 6H, H_{arom, \ cetal},
H_{arom, \ pir.}); 7,73 (s, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,77 (d, J =
4,5, 2H, H_{arom, \ pir.}). RMN-C^{13} (75 MHz,
(CD_{3})_{2}SO) = 111,8; 112,9; 118,9; 122,4; 125,8;
127,9; 128,6; 129,5; 129,8; 138,2; 144,2; 148,4; 149,8; 151,1;
163,9; 192,1. EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{26}H_{19}NO_{5} ([M+2H]^{+}) = 425,1263; hallado =
425,1254.
\newpage
c)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-difenil-6-(piridina-4-carbonil)-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-difenil-6-(piridina-4-carbonil)-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(100 mg, 0,236 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (68 mg,
0,354 mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (36 mg, 0,307
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(72 mg, 0,215 mmoles, 0,9 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles)
con arreglo al PG7.
Rendimiento: 98 mg (62%). Espuma incolora; de
p.f. = 122-126ºC. IR (KBr): 3427m; 1661s; 1596m;
1528m; 1472m; 1435m; 1374w; 1266s; 1208s; 1019w; 867w; 780w; 759w;
700w; 647w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38
(s, 3H, CH_{3-exo}); 1,62 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 4,07 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,72 (m, 1H, H-C(4')); 4,93 (dd; J = 6,3,
3,6, 1H, H-C(3')); 5,40 (dd, J = 6,3, 2,0,
1H, H-C(2')); 5,83 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,10 (d, J = 2,0, 1H, H-C(1')); 6,55 (bs, 2H,
NH_{2}); 7,10 (t, J = 5,4, 1H, NHCO); 7,39-7,45
(m, 6H, H_{arom, \ cetal}); 7,517,55 (m, 6H,
H-C_{arom, \ cetal}, H_{arom, \ piridilo}); 7,65
(d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,92 (s, 1H, HC(8));
8,03 (d, J = 1,8, H_{arom, \ cat.}); 8,29 (s, 1H,
H-C(2)); 8,79 (dd, J = 4,5, 1,8, 2H,
H_{arom, \ piridilo}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 25,5; 27,2; 41,0; 84,2; 84,4; 87,2; 90,4; 111,8;
114,6; 114,7; 120,0; 120,4; 122,6; 126,3; 128,0; 128,6; 130,1;
130,3; 130,8; 137,9; 138,0; 140,2; 144,3; 148,4; 148,9; 149,1;
150,3; 151,0; 154,4; 162,1; 193,0. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{41}H_{36}N_{7}O_{7}
([M+H]^{+}) = 738,2676; hallado = 738,2677.
\vskip1.000000\baselineskip
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-(piridina-4-carbonil)-2,3-dihidroxibenzamida
\vskip1.000000\baselineskip
GP8, a partir del producto previo protegido (50
mg, 0,068 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
amarillento.
Rendimiento: 18 mg (50%). t_{R, \ analit.} =
10,9 min. IR (KBr): 3385 br, s; 1678s; 1637s; 1432w; 1307m; 1201s;
1132m; 1051 w; 835w; 723w. RMN-H^{1} (500 MHz,
CD_{3}OD) = 3,94 (d, J = 3,7, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,13 (t, J = 5,3, 1H,
H-C(4')); 4,39 (t, J = 5,3, 1H,
H-C(3')); 4,64 (t, J = 4,8, 1H,
H-C(2')); 5,82 (m, 2H,
H-C(S'), H-C(6'));
5,93 (d, J = 4,8, 1H, H-C(1')); 7,37 (d, J =
2,1, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,57 (dd, J = 4,6, 1,6, 2H,
H_{arom, \ pir.}); 7,71 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,12
(s, 1H, H-C(8)); 8,22 (s, 1H,
H-C(2)); 8,65 (dd, J = 4,6, 1,6, 2H,
H_{arom, \ pir.}). RMN-C^{13} (125 MHz,
CD_{3}OD) = 41,7; 75,1; 75,6; 85,9; 90,5; 116,7; 119,6; 120,7;
123,5; 124,5; 127,9; 130,5; 130,7; 142,5; 147,7; 148,1; 150,3;
150,4; 150,5; 155,1; 155,7; 170,2; 194,7. EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{25}H_{24}N_{7}O_{7}
([M+H]^{+}) = 534,1737; hallado = 534,1729.
a) ácido
6-ciclohexanocarbonil-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(1,26 g, 3,16 mmoles, 1 eq.), LiOMe (240 mg, 6,32 mmoles, 2 eq.) y
la metoxi-metil-amida del ácido
ciclohexanocarboxílico (650 mg, 3,8 mmoles, 1,2 eq.) como
electrófilo con arreglo al PG4, método A. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/Et2O/AcOH =
5:1:0,1) y posterior recristalización en CH_{2}Cl_{2}/hexano,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
amarillento.
Rendimiento: 338 mg (25%); de p.f. =
212-214ºC. IR (KBr): 3062w; 2932m; 2854m; 1693s;
1628w; 1448s; 1250s; 1205s; 1155m; 1042m; 1020m; 988m; 948m; 875w;
752m; 695s. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) =
1,26-1,52 (m, 6H, CH_{2, \ ciclohexilo});
1,72-1,86 (m, 4H, CH_{2, \ ciclohexilo}); 3,24 (m,
1H, CHCQ); 7,38-7,45 (m, 6H, H_{arom, \ cat.});
7,59-7,65 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,70 (d, J =
1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,16 (d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \
cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 25,9;
26,0; 29,7; 45,4; 110,9; 112,1; 119,8; 125,4; 126,3; 128,4; 129,6;
130,7; 138,8; 149,3; 152,4; 168,8; 201,2. EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{27}H_{25}O_{5}
([M+H]^{+}) = 429,1702; hallado = 429,1693.
b)
{3[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
6-ciclohexanocarbonil-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-difenil-6-ciclohexanocarbonil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(197 mg, 0,46 mmoles, 1 eq.). EDC-HCl (133 mg, 0,69
mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (70 mg, 0,6
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(130 mg, 0,391 mmoles, 0,85 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles)
con arreglo al PG7.
Rendimiento: 145 mg (50%). Espuma incolora; de
p.f. = 120-122ºC. IR (KBr): 3428 br, m; 2931m;
2853w; 1667s; 1636s; 1596m; 1529m; 1473m; 1433m; 1376w; 1251s;
1209s; 1154w; 1082m; l049m; 1018w; 867w; 777w; 699w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) =
1,24-1,52 (m, 9H, CH_{3-exo},
CH_{2, \ ciclohexilo}); 1,62 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 1,70-1,86 (m, 4H,
CH_{2, \ ciclohexilo}); 3,70 (m, 1H, CHCO); 4,07 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,70 (m, 1H, H-C(4')); 4,96 (dd, J = 6,5,
3,9, 1H, H-C(3')); 5,45 (dd, J = 6,5, 2,1,
1H, H-C(2')); 5,86 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,92 (bs, 2H, NH_{2}); 6,09 (d, J = 2,1, 1H,
H-C(1')); 7,11 (t, J = = 5,4, 1H, NHCO);
7,36-7,41 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,48-7,52 (m, 4H, H-C_{arom, \
cetal}); 7,65 (d, J = 1,5, 1H, H-C_{arom, \
cat.}); 7,87 (s, 1H, H-C(8)); 8,22 (s, 1H,
H-C(2)); 8,24 (d, J = 1,5,
H-C_{arom, \ cat.}). RMN-C^{13}
(75 MHz, CDCl_{3}) = 25,4; 25,8; 26,0; 27,2; 29,6; 40,9; 45,3;
84,1; 84,4; 87,1; 90,2; 110,9; 114,4; 114,7; 119,7; 120,1; 124,6;
126,3; 128,4; 129,8; 130,4; 131,5; 138,1; 138,2; 139,9; 148,0;
148,1; 149,2: 152,0: 154,8: 162,5: 201,8. EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{42}H_{43}N_{6}O_{7}
([M+H]^{+}) = 743,3193; hallado = 743,3195. Anal.
calculado para el C_{42}H_{42}N_{6}O_{5}: C 67,91, H 5,70, N
11,31; hallado = C 67,77, H 5,85, N 11,05.
c)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR}-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-ciclohexanocarbonil-2,3-dihidroxi-benzamida
CP8, a partir del producto previo protegido (60
mg, 0,081 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 25 mg (59%). t_{R, \ analit.} =
14,5 min (gradiente lineal de CH_{3}CN en H_{2}O con un 0,1% de
TFA: 15 \rightarrow 55% en 20 min.) IR (KBr): 3388 br, s; 2933m;
1700s; 1638s; 1543w; 1430w; 1326m; 1295m; 1202s; 1130m; 1048w;
837w; 801w; 724w. RMN-H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD)
= 1,23-1,29 (m, 1H, 3,94 CH_{2, \ ciclohexilo});
1,38-1,50 (m,4H, CH_{2, \ ciclohexilo});
1,72-1,83 (m, 5H, CH_{2, \ ciclohexilo}): 3,35 (t,
J = 1,6, 1H, CHCO); 4,08 (d, J = 3,3, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,25 (t, J = 5,0, 1H, H-C(4')}; 4,52 {t, J =
5,0, 1H, H-C{3'}); 4,74 (t, J = 4,7, 1H,
H-C{2')); 5,96 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,04 (d, J = 4,7, 1H, H-C(1')); 7,53 (d, J =
2,0,1H, H-C_{arom, \ cat.}); 8,02 (d, J = 2,0, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 8,23 (s, 1H, H-C(8));
8,34 (s, 1H, H-C(2)).
RMN-C^{13} (125 MHz, CD_{3}OD) = 26,8; 27,1;
30,8; 41,7; 46,0; 75,1; 75,6; 86,0; 90,5; 116,4; 118,5; 120,7;
128,6; 130,5; 130,9; 142,8; 147,8; 149,7; 150,3; 154,7; 154,9;
170,7; 204,6. EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{26}H_{31}N_{6}O_{7} ([M+H]^{+}) = 539,2254;
hallado = 539,2244.
a)
5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoato
de metilo
Se hacen reaccionar el ácido
5-cloro-2,3-dihidroxibenzoico
(290 mg) 1,54 mmoles, 1 eq.) y SOCl_{2} (550 mg, 4,61 mmoles, 3
eq.) con arreglo al PG1.
Rendimiento: 250 mg (80%). Polvo gris. IR (KBr):
3453s; 3096m; 2960m; 1700s; 1673s; 1471s; 1437s; 1316s; 1233s;
1202s; 1152s; 1013m; 932m; 863m; 788m; 123m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,96 (s, 3H,
OCH_{3}); 5,73 (bs, 1H, OH); 7,10 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \
cat.}); 7,35 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \ cat.}); 10,84 (s, 1H,
OH). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 52,8;
112,7; 119,7; 120,0; 124,1; 145,7; 147,6; 169,7.
EM-HR (EI) = calculado para el
C_{8}H_{7}ClO_{4}
([M+H]^{+}) = 202,0033; hallado = 201,9774.
([M+H]^{+}) = 202,0033; hallado = 201,9774.
b)
6-cloro-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se hacen reaccionar el
5-cloro-2,3-dihidroxi-benzoato
de metilo (330 mg, 1,63 mmoles, 1 eq.) y el
diclorodifenil-metano (470 mg. 1,96 mmoles, 1,2
eq.) con arreglo al PG2, método B.
Rendimiento: 310 mg (52%). Sólido incoloro; de
p.f. = 151-152ºC. IR (KBr): 3086w; 2947w; 1719s
(CO); 1595w; 1468s; 1445m; 1360m; 1277m; 1245s; 1202s; 1166m;
1042m; 1014m; 905w; 866W; 806m; 781m; 762m; 696m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,94 (s, 3H,
CH_{3}); 7,00 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,38-7,40 (m, 6 H, H_{arom, \ cetal}, H_{arom, \
cat.}); 7,56-7,59 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 52,6; 111,1;
113,3; 119,4; 122,3; 126,3; 126,6; 128,6; 129,7; 139,4; 147,4;
149,3; 164,2. EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{21}H_{16}ClO_{4} ([M+H]^{+}) = 367,0737; hallado =
367,0731. Anal. calculado para el C_{21}H_{15}ClO_{4}: C
68,77, H 4,12; hallado = C 68,64, H 4,29.
\vskip1.000000\baselineskip
c) ácido
6-cloro-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el
6-cloro-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (150 mg, 0,408 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (52 mg,
1,23 mmoles, 3 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 117 mg (82%). Sólido incoloro; de
p.f. = 206-207ºC. IR (KBr) = 3071m; 2868m; 2616w;
1704s (CO); 1599w; 1469s; 1450m; 1407w; 1350w; 1284m; 1267m; 1238s;
1200s; l044m; 1022m; 949w; 908w; 859w; 799m; 761m; 698m; 642w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 7,05 (d, J =
2,1, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,39-7,42 (m, 6 H,
H_{arom, \ cetal}); 7,46 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,58-7,61 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 112,3; 114,1;
119,9; 122,6; 126,5; 126,6; 128,7; 129,8; 139,2; 148,1; 149,5;
168,5. EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{20}H_{14}ClO_{4} ([M+H]^{+}) = 353,0581; hallado =
353,0576.
\vskip1.000000\baselineskip
d)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
6-cloro-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el ácido
6-cloro-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(90 mg, 0,255 mmoles, 1 eq.), el EDC-HCl (75 mg,
0,383 mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (40 mg, 0,332
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(2)-3-aminoprop-1-enil)-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(85 mg, 0,255 mmoles, 1 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 123 mg (73%). Espuma incolora; de
p.f. = 111-113ºC. IR (KBr) = 3424m; 3176m; 2986m;
1638s; 1595s; 1530m; 1462s; 1374m; 1329m; 1240s; 1208s; 1156w;
1083m; 1047m; 1017m; 971w; 867w; 778w; 698m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,37 (s, 3H,
CH_{3-exo}); 1,61 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 4,04 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,69 (m, 1H, H-C(4')); 4,94 (dd, J = 6,3,
3,6,1H, H-C(3')); 5,44 (dd, J =6,3, 2,1, 1H,
H-C(2'); 5,83 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,05 (bs, 2H, NH_{2}); 6,08 (d, J = 2,1, 1H,
H-C(1')); 7,00 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \
cat.}); 7,06 (t, J = 5,7, 1H, NHCO); 7,35-7,40 (m,
6H, H_{arom, \ cetal}); 7,44-7,50 (m, 4H,
H-C(6), H_{arom, \ cetal}); 7,56 (d, J =
2,1, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,87 (s, 1H,
H-C(8)); 8,19 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 25,6; 27,4; 41,0; 84,4; 84,7; 87,4; 90,5; 112,8;
115,0; 116,1; 119,8; 120,2; 122,3; 126,6; 127,6; 128,6; 128,8;
130,2; 130,8; 138,7; 140,4; 143,9; 148,3; 149,5; 152,2; 155,1;
162,5. EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{35}H_{32}ClN_{6}O_{6} ([M+H]^{+}) = 667,2072;
hallado = 667,2065.
e)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-cloro-2,3-dihidroxi-benzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (70
mg, 0,105 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 35 mg (73%); t_{R, \ analit.} =
13,1 min. IR (KBr): 3396 br, s; 1700s; 1636m; 1542w; 1469w; 1429w;
1326w; 1203s; 1135m; 1050w; 972w; 800w; 725w.
RMN-H^{1} (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
3,93 (m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,09 (t, J = 4,9,1H,
H-C(4')); 4,35 (m, 1H,
H-C(3')); 4,64 (t, J = 5,1, 1H,
H-C(2')); 5,78-5,89 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,91 (d, J = 5,1, H-C(1')); 6,92 (d, J = 2,5,
1H, H_{arom, \ cat.}); 7,41 (d, J = 2,5, 1H, H_{arom, \ cat.});
8,12 (bs, 1H, OH); 8,23 (s, 1H, H-C(8)); 8,46
(s, 1H, H-C(2)); 9,02 (t, J = 5,4, 1H,
H-NHCO); 12,62 (bs, 1H, OH).
RMN-C^{13} (125 MHz, CD_{3}OD) = 40,1; 73,0;
73,9; 84,3; 87,8; 115,7; 116,5; 118,3; 119,1; 121,7; 129,3; 129,4;
141,1; 147,6; 148,8; 148,9; 149,3; 153,4; 168,3.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{19}H_{20}ClN_{6}O_{6} ([M+H]^{+}) = 463,1132;
hallado = 463,1133.
a)
6-(4-fluor-fenil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se hacen reaccionar el
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (100 mg, 0,243 mmoles, 1 eq.),
Pd(PPh_{3})_{4} (15 mg, 0,012 mmoles, 0,05 eq.),
ácido 4-fluorfenilborónico (135 mg, 0,972 mmoles, 4
eq.) y K_{2}CO_{3} (202 g, 1,46 mmoles, 6 eq.) con arreglo al
PG5.
Rendimiento: 80 mg (78%). Sólido incoloro; de
p.f. = 125-127ºC. IR (KBr): 3061m; 2950m; 1723s
(CO); 1634w; 1603m; 1517m; 1472s; 1364m; 1257s; 1215s; 1053s; 947m;
833s; 780m; 698s; 640m. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) = 3,97 (s, 3H, CH_{3}); 7,10 (tt, J = 8,7, 2,0, 2H,
H_{arom, \ p-F-fenilo}); 7,20 (d,
J = 2,0, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,39-7,42 (m, 6H,
H_{arom, \ cetal}); 7,45-7,50 (m, 2H, H_{arom, \
p-F-fenilo}); 7,59 (d, J = 2,0, 1
H, H_{arom, \ cat.}); 7,62-7,65 (m, 4H, H_{arom,
\ cetal}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) =
52,2; 111,1; 112,7; 115,6 (d, J = 21,2); 118,4; 121,1; 126,3;
128,2; 128,3; 129,2; 134,0; 136,0; 139,4; 147,4; 148,8; 162,2 (d, J
= 244,7); 164,8. RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3})
= -115,9 (tt, J = 9,6, 5,4). EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{27}H_{19}FO_{4}
([M]^{+}) = 426,1267; hallado = 426,1258.
b) ácido
6-{4-fluor-fenil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el
6-{4-fluor-fenil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (250 mg, 0,586 mmoles, 1 eq.) y
LiOH-H_{2}O (74 mg, 1,76 mmoles, 3 eq.) con
arreglo al GP3.
Rendimiento: 214 mg (89%). Sólido incoloro; de
p.f. = 215-217ºC. IR (KBr): 3032m; 2625w; 1687s
(CO); 1635w; 1604m; 1519m; 1473s; 1422m; 1355w; 1281s; 1219s;
1179m; 1055s; 1022s; 948m; 918w; 831s; 784m; 756m; 699s; 641m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 7,10 (t, J =
8,7, 2H, H_{arom, \ p-F-fenilo});
7,26 (d, J = 1,0, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,39-7,43 (m, 6H, H_{arom, \ cetal}); 7,467,51 (m,
2H, H_{arom, \ p-F-fenilo});
7,63-7,66 (m, 5H, H_{arom, \ cetal}, H_{arom, \
cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 111,7;
112,0; 115,7 (d, J = 21,2); 118,9; 121,6; 126,3; 128,3; 128,4;
129,4; 134,3; 135,9 (d, J = 3,1); 139,3; 148,1; 149,0; 162,3 (d, J
= 245,3); 169,0. RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3})
= -115,7 (tt, J = 8,5, 5,4). EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{27}H_{19}FO_{4}Na
([M+Na]^{+}) = 435,1009; hallado = 435,1000.
\vskip1.000000\baselineskip
c)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
6-(4-fluor-fenil)-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
6-(4-fluor-fenil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(130 mg, 0,315 mmoles, 1 eq.), EDC·HCl (91 mg, 0,473 mmoles, 1,5
eq.), N-hidroxi-succinimida (48 mg,
0,409 mmoles, 1,3 eq.), 9-{(3aR,4R,6R,
6aR)-6-(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(90 mg, 0,271 mmoles, 0,86 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles)
con arreglo al PG7.
Rendimiento: 130 mg (66%). Espuma incolora; de
p.f. = 123-125ºC. IR (KBr): 3425m; 3175w; 2987w;
1636s; 1598m; 1517m; 1469s; 1373w; 1274m; 1213s; 1158w; 1082m;
10S2m; 1016w; 867w; 834w; 777w; 699m. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s, 3H, CH_{3-exo});
1,62 (s, 3H, CH_{3-endo}); 4,08 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,71 (m, 1H, H-C(4')); 4,95 (dd, J = 6,6,
3,6,1H, H-C(3')); 5,44 (dd, J = 6,6, 2,3, 1H,
H-C(2')); 5,87 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,93 (bs, 2H, NH_{2}); 6,09 (d, J = 2,3,1H,
H-C(1')); 7,10 (tt, J = 8,7, 2,1, 2H,
H_{arom, \ p-F-fenilo}); 7,12 (t,
J = 5,6,1H, NHCO); 7,22 (d, J = 1,8, 1H, H-C_{arom,
\ cat.}); 7,37-7,41 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,47-7,56 (m, 6H, H_{arom, \ cetal}, H_{arom, \
p-F-fenilo}); 7,77 (d, J = 1,8,
H_{arom, \ cat.}); 7,87 (s, 1H, HC(8)); 8,19 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 25,5; 27,3; 40,9; 84,1; 84,5; 87,1; 90,3; 110,6;
114,7; 115,3; 115,6 (d, J = 21,2); 118,8; 120,1; 121,0; 126,4;
128,2; 128,4; 128,5; 129,7; 130,7; 135,0; 136,1; 138,7; 139,9;
144,1; 147,8; 149,2; 152,0; 154,8; 162,3 (d, J = 244,7); 163,1.
RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3}) =
-115,9 (tt, J = 8,5, 5,4). EM-HR (MALDI) = calculado
para el C_{41}H_{35}FN_{6}O_{6}Na ([M+Na]^{+}):
749,2500; hallado = 749,2501.
\vskip1.000000\baselineskip
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroxibenzamida
PG8, a partir del producto previo protegido (70
mg, 0,096 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 28 mg (56%): t_{R, \ analit.} =
17,8 min. IR (KBr): 3407 br, s; 1700s; 1641m; 1542w; 1479w; 1314w;
1204s; 1137m; 1050w; 835w; 801w; 725w. RMN-H^{1}
(500 MHz, CD_{3}OD) = 4,07 (m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,24 (t, J = 5,3, 1H,
H-C(4')); 4,52 (t, J = 5,3, 1H,
H-C(3')); 4,73 (t, J = 4,8, 1H,
H-C(2')); 5,96 (bd, J = 3,3, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,05 (d, J = 4,8, 1H, H-C(1')); 7,13 (t, J =
8,8, 2H, H_{arom, \ p-F-fenilo});
7,20 (d, J = 2,0, 1H, H-C_{arom, \ cat.}); 7,51
(d, J = 2,0, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,58 (dd, J = 8,8, 5,4, 2H,
H_{arom, \ p-F-fenilo}); 8,23 (s,
1H, HC(8)); 8,37 (s, 1H, H-C(2)).
RMN-C^{13} (125 MHz, CD_{3}OD) = 41,7; 75,2;
75,6; 86,1; 90,5; 116,4 (d, J = 21,3); 117,0; 117,1; 118,2; 129,3;
129,4; 130,3; 131,0; 132,3; 138,1; 143,0; 147,8; 149,0; 152,6;
149,8; 163,6 (d, J = 242,5); 171,2. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{25}H_{24}FN_{6}O_{6}
([M+H]^{+}) = 523,1741; hallado = 523,1731.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
2,2-difenil-6-p-tolil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (500 mg, 1,215 mmoles, 1 eq.),
Pd(PPh_{3})_{4} (70 mg, 0,06 mmoles, 0,05 eq.),
ácido p-tolilborónico (330 mg, 2,43 mmoles, 2 eq.)
y K_{2}CO_{3} (1 g, 7,29 mmoles, 6 eq.) con arreglo al PG5.
Rendimiento: 403 mg (79%). Sólido incoloro; de
p.f. = 159-160ºC. IR (KBr): 3034w; 2941w; 1719s;
1470s; 1450s; 1429m; 1363w; 1255s; 1209s; 1161m; 1053s; 1028s;
944w; 817m; 775m; 702s; 640m. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) = 2,38 (s, 3H, CH_{3}); 3,97 (s, 3H, OCH_{3}); 7,22
(d, J = 7,8,2H, H_{arom, \ p-tolilo}); 7,26 (d, J
= 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,38-7,44 (m. 8H,
H_{arom, \ p-tolilo}, H_{arom, \ cetal});
7,62-7,66 (m, 5H, H_{arom, \ cat.}, H_{arom, \
cetal}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 21,2;
52,2; 111,1; 112,7; 118,2; 121,0; 126,3; 126,6; 128,2; 129,2;
129,4; 135,0; 136,9; 137,0; 139,6; 147,3; 148,7; 164,9.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{28}H_{22}O_{4}Na ([M+Na]^{+}) = 445,1416; hallado
= 445,1406.
\vskip1.000000\baselineskip
b) ácido
2,2-difenil-6-p-tolil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el
2,2-difenil-6-p-tolil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (280 mg, 0,662 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (84 mg, 2
mmoles, 3 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 251 mg (93%). Sólido incoloro; de
p.f. = 223-224ºC. IR (KBr): 3030m; 2624m; 1684s
(CO); 1634m; 1602w; 1473s; 1421m; 1355w; 1281s; 1213s; 1055s;
1023s; 947m; 918w; 871w; 814m; 784m; 758m; 699s; 640m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 2,39 (s, 3H,
CH3); 7,23 (d, J = 7,8, 2H, H_{arom, \ p-tolilo});
7,31 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,39-7,45 (m, 8H, H_{arom, \ cetal}, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,64-7,67 (m, 4H,
H_{arom, \ cetal}); 7,71 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 21,1; 111,8;
112,0; 118,7; 121,5; 126,4; 126,7; 128,4; 129,4; 129,5; 135,3;
136,9; 137,2; 139,5; 148,0; 149,0; 169,4. EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{27}H_{20}O_{4}Na
([M+Na]^{+}) = 431,1259; hallado = 431,1259.
\newpage
c)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxo1-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-difenil-6-p-tolil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-difenil-6-p-tolil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(164 mg, 0,4 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (115 mg, 0,6
mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (60 mg, 0,52
mmoles, 1,3 eq.),
9-{{3aR,4R,6R,6aR)-6-[{E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(90 mg, 0,271 mmoles, 0,68 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles)
con arreglo al PG7.
Rendimiento: 111 mg (57%). Espuma incolora; de
p.f. = 124-126ºC. IR (KBr): 3423m; 3176m; 2986w;
1638s; 1597s; 1531m; 1469s; 1434m; 1373w; 1329w; 1276s; 1207s;
1156w; 1081m; 1052s; 1016m; 970w; 867m; 818m; 777m; 699m; 641m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s, 3H,
CH_{3-exo}); 1,62 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 2,37 (s, 3H, CH_{3}); 4,09 (m,
2H, H-C(7') H-C(7''));
4,71 (m, 1H, H-C(4''); 4,94 (dd, J = 6,5,
3,6, 1H, H-C(3')); 5,42 (dd, J = 6,5, 2,6,
1H, H-C(2')); 5,86 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,06 (bs, 2H, NH_{2}); 6,09 (d, J = 2,6, 1H,
H-C(1'); 7,17 (t, J = 5,6, 1H, NHCO); 7,21
(d, J = 8,3, 2H, H_{arom, \ p-tolilo}); 7,26 (d,
J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,36-7,42 (m, 6H,
H_{arom, \ cetal}); 7,46 (d, J = 8,3, 2H, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,51-7,56 (117, 4H,
H_{arom, \ cetal}); 7,82 (d, J = 1,8, H-C_{arom,
\ cat.}); 7,88 (s, 1H, H-C(8)); 8,19 (s,
1H, HC(2)). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3})
= 25,2; 25,5; 27,2; 40,8; 84,1; 84,4; 87,1; 90,3; 110,5; 114,7;
115,2; 118,6; 120,0; 120,8; 126,4; 126,6; 128,0; 128,3; 129,4;
129,6; 130,8; 135,9; 136,0; 137,0; 138,8; 140,0; 143,8; 147,7;
149,1; 151,5; 154,6; 163,2. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{42}H_{38}N_{6}O_{6}Na
([M+Na]^{+}) = 745,2751; hallado = 745,2750. Anal.
calculado para el C_{42}H_{38}N_{6}O_{6}: C 69,79, H 5,30,
N 11,63; hallado = C 69,61, H 5,56, N 11,93.
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-p-tolil-2,3-dihidroxi-benzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (70
mg, 0,097 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 28 mg (56%). t_{R, \ analit.} =
18,3 min. IR (KBr): 3397 br, s; 1700s; 1640m; 1541w; 1478w; 1430w;
1319w; 1203s; 1137m; 1050w; 973w; 799w; 725w.
RMN-H^{1} (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
3,97 (m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,10 (t, J = 4,9, 1H,
H-C(4')); 4,37 (t, J = 4,9, 1H,
H-C(3')); 4,64 (t, J = 5,1, 1H,
H-C(2')); 5,83-5,90 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,91 (d, J = 5,1, H-C(1')); 7,20 (d, J = 1,9,
1H, H_{arom, \ cat.}); 7,22 (d, J = 8,0, 1H, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,51 (d, J = 8,0, 1H, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,63 (d, J = 1,9, 1H, H_{arom, \
cat.}); 8,12 (bs, 1H, OH); 8,23 (s, 1H,
H-C(8)); 8,47 (s, 1H,
H-C(2)); 9,16 (t, J = 5,5, 1H,
H-NHCO); 12,79 (bs, 1H, OH).
RMN-C^{13} (125 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
20,6; 40,1; 73,0; 73,9; 84,2; 87,7; 114,8; 114,9; 116,8; 119,0;
125,9; 129,3; 129,5; 130,1; 136,0; 136,7; 141,0; 146,5; 148,9;
149,2; 149,4; 153,5; 169,6. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{26}H_{26}N_{6}O_{6}Na
([M+Na]^{+}) = 541,1812; hallado = 541,1810.
a)
2,2-difenil-6-tiazol-2-il-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se utilizan el
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (250 mg, 0,608 mmoles, 1 eq.),
Pd(PPh_{3})_{4} (70 mg. 0,06 mmoles, 0,1 eq.),
bis(pinacolato)diboro (200 mg, 0,79 mmoles, 1,3 eq.) y
KOAc (90 mg, 0,912 mmoles, 1,5 eq.), y después
Pd(PPh_{3})_{4} (70 mg, 0,06 mmoles, 0,1 eq.),
2-bromo-tiazol (110 mg, 0,67
mmoles, 1,1 eq.) y K_{2}CO_{3} (420 mg, 3,04 mmoles, 5 eq.) con
arreglo al PG6, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de
sólido incoloro.
Rendimiento: 166 mg (66%); de p.f. =
154-155ºC. IR (KBr): 3054w; 2947w; 1712s (CO);
1627w; 1497w; 1468s; 1447s; 1359m; 1321w; 1286m; 1254s; 1212s;
1047s; 1017s; 944w; 929w; 883w; 801m; 781m; 760m; 699s; 641m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,97 (s, 3H,
OCH_{3}), 7,28 (d, J = 3,2, 2H, H_{arom, \ tiazolilo});
7,37-7,42 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,60-7,63 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,71 (d, J =
2,3, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,81 (d, J = 3,2, 2H, H_{arom, \
tiazolilo}); 8,01 (d, J = 2,3,1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 52,5; 110,4;
113,1; 118,9; 119,4; 122,2; 126,6; 127,8; 128,6; 129,7; 139,5;
143,5; 149,4; 149,9; 164,6; 167,4. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{24}H_{18}NO_{4}S ([M+H]^{+}) =
416,0957; hallado = 416,0947.
b) ácido
2,2-difenil-6-tiazol-2-il-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el
2,2-difenil-6-tiazol-2-il-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (300 mg, 0,722 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (91 mg,
2,17 mmoles, 3 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 280 mg (96%). Sólido incoloro; de
p.f. = 226-227ºC. IR (KBr): 3122w; 2924w; 1702m
(CO); 1629w; 1477s; 1446s; 1319w; 1266s; 1235m; 1213s; 1133s;
l048m; 1018m; 948w; 909w; 851w; 792m; 762w; 720w; 699m; 641w.
RMN-H^{1} (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
7,46-7,50 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,34-7,57 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,76 (d, J =
3,0, 2H, H_{arom, \ tiazolilo}); 7,78 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \
cat.}); 7,89 (d, J = 3,0,2H, H_{arom, \ tiazolilo}); 7,92 (d, J
= 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 109,7; 113,8; 118,3; 120,4; 121,3; 125,9; 127,3;
128,7; 129,7; 138,7; 143,7; 148,4; 148,5; 164,4; 165,7.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{23}H_{16}NO_{4}S ([M+H]^{+}) = 402,0800; hallado =
402,0794.
c)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR}-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-difenil-6-tiazol-2-il-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-difenil-6-tiazol-2-il-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(160 mg, 0,4 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (115 mg, 0,6
mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (60 mg, 0,52
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR}-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(100 mg, 0,3 mmoles, 0,75 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles)
con arreglo al PG7.
Rendimiento: 158 mg (74%). Espuma incolora; de
p.f. = 132ºC. IR (KBr): 3424m; 3199w; 2987w; 1639s; 1598m; 1532m;
1471m; 1440m; 1374w; 1329w; 1263m; 1212s; 1156w; 1081m; 1050m;
1015m; 867w; 779w; 700m; 643w. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}) = 1,39 (s, 3H, CH_{3-exo}); 1,62
(s,3H, CH_{3-endo}); 4,08 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,76 (m, 1H, H-C(4')); 4,93 (dd; J = 6,2,
3,0, 1H, H-C(3')); 5,42 (dd, J = 6,2, 2,0,
1H, H-C(2')); 5,82 (m, 2H, HC(5'),
H-C(6')); 6,10 (d, J = 2,0, 1H,
H-C(1')); 6,63 (bs, 2H, NH_{2}); 7,12 (t, J
= 5,7, 1 H, NHCO); 7,30 (d, 1= 3,5, 2H, H_{arom, \ tiazolilo});
7,37-7,43 (m, 6H, H-C_{arom, \
cetal}); 7,50-7,54 (m, 4H, H_{arom, \ cetal});
7,73 (d, J = 1,7, 1H, H-C_{arom, \ cat.}); 7,81
(d, 1= 3,5, 2H, H_{arom, \ tiazolilo}); 7,92 (s, 1H,
H-C(8)); 8,14 (d, J = 1,7,
H-C_{arom, \ cat.}); 8,20 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 25,4; 27,1; 40,9; 84,3; 84,4; 87,3; 90,7; 109,7;
114,6; 115,4; 119,0; 119,3; 119,9; 121,9; 126,4; 127,9; 128,4;
128,6; 129,8; 130,8; 138,4; 140,5; 143,3; 145,9; 148,0; 148,9;
149,5; 153,8; 162,6; 167,2. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{38}H_{33}N_{7}O_{6}SNa
([M+Na]^{+}): 738,2111; hallado = 738,2095. Anal.
calculado para el C_{42}H_{38}N_{6}O_{6}: C 63,76. H 4,65, N
13,70; hallado = C 63,55, H 4,70, N 13,68.
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-tiazol-2-il-2,3-dihidroxi-benzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (80
mg, 0,112 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 43 mg (75%). t_{R, \ analit.} =
13,1 min. IR (KBr): 3402 br, s; 1700s: 1642m; 1597m; 1552w;, 1428w;
1318w; 1293w; 1200s; 1136m; 1050w; 837w; 800w; 723m.
RMN-H^{1} (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
3,97 (m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,10 (t, J = 4,9,1H,
H-C(4')); 4,37 (dd, J = 5,0, 4,9, 1H,
H-C(3')); 4,63 (t, J = 5,0, 1H,
H-C(2')); 5,82-5,91 (m, 2H,
H-C(5'), HC(6')); 5,92 (d, J = 5,0,
H-C(1')); 7,53 (d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \
cat.}); 7,68 (d, J = 3,3, 1H, H_{arom, \ tiazolilo}); 7,83 (d, J
= 3,3,1H, H_{arom, \ tiazolilo}); 7,92 (d, J = 1,7,1H, H_{arom,
\ cat.}); 8,52 (s, 1H, H-C(8)); 8,56 (bs,
1H, OH); 9,27 (t, J = 5,7, 1H, H-NHCO); 9,71 (s,
1H, H-C(2)); 12,98 (bs, 1H, OH).
RMN-C^{13} (125 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
40,1; 73,2; 73,9; 84,3; 87,8; 115,5; 115,8; 115,9; 119,0; 119,6:
123,8; 129,3; 129,6; 141,4; 143,4; 146,8; 148,4; 148,8; 151,5;
152,7; 167,0; 168,9. EM-HR (MALDI) = calculado para
el C_{22}H_{21}N_{7}O_{6}SNa ([M+Na]^{+}):
534,1172; hallado = 534,1173.
a)
6-benzotiazol-2-il-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se utilizan el
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (600 mg, 1,459 mmoles, 1 eq.),
Pd(PPh_{3})_{4} (85 mg, 0,073 mmoles, 0,05 eq.),
bis(pinacolato)diboro (480 mg, 1,9 mmoles) 1,3 eq.) y
KOAc (216 mg, 2,2 mmoles, 1,5 eq.), y después
Pd(PPh_{3})_{4} (85 mg, 0,073 mmoles, 0,05 eq.),
2-bromo-1,3-benzotiazol
(375 mg, 1,75 mmoles, 1,2 eq.) y K_{2}CO_{3} (1 g, 7,3 mmoles,
5 eq.) con arreglo al PG6, obteniéndose el producto epigrafiado en
forma de sólido incoloro.
Rendimiento: 274 mg (41%); de p.f. =
184-185ºC. IR (KBr): 3055w; 2950w; 1718s; 1635w;
1502w; 1446s; 1368m; 1297m; 1239s; 1212s; 1163m; 1047s; 1015s;
945m; 921m; 874m; 795m; 776s; 759s; 723w; 701s; 640m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 4,00 (s, 3H,
OCH3); 7,387,51 (m, 8H, H_{arom, \ benzotiazol}, H_{arom, \
cetal}); 7,62-7,64 (m, 4H, H_{arom, \ cetal});
7,86 (d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,88 (d, J = 9,3, 1H,
H_{arom, \ benzotiazol}); 8,04 (d, J = 9,3, 1H, H_{arom, \
benzoatiazol}); 8,13 (d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 52,4; 110,6;
112,8; 119,3; 121,5; 122,9; 123,2; 125,1; 126,3; 127,5; 128,3;
129,4; 134,8; 139,1; 149,1; 150,2; 153,7; 164,1; 166,5.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{28}H_{20}NO_{4}S ([M+H]^{+}) = 466,1113; hallado
= 466,1113. Anal. calculado para el C_{28}H_{19}NO_{4}S: C
72,24, H 4,11, N 3,01; hallado = C 72,15, H 4,03, N 3,19.
b) ácido
2,2-difenil-6-benzotiazol-2-il-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el
2,2-difenil-6-benzotiazol-2-il-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (210 mg, 0,451 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (57 mg,
1,35 mmoles, 3 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 201 mg (99%). Sólido incoloro; de
p.f. = 227ºC. IR (KBr): 3437w; 2965w; 2610w; 1738m; 1688s; 1634w;
1460s; 1427m; 1360w; 1256s; 1237s; 1211s; 1047s; 1048m; 1015m; 999m;
928w; 878w; 788m; 760m; 726w; 699m; 641w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 7,367,44 (m, 7H,
H_{arom, \ benzotiazol}, H_{arom, \ cetal});
7,46-7,53 (m, 1H, H_{arom, \ benzotiazol});
7,53-7,67 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,88 (d, J =
1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,89 (d, J = 8,7, 1H, H_{arom, \
benzotiazol}); 8,15 (d, J = 8,7, 1H, H_{arom, \ benzotiazol});
8,28 (d, J = 1,8,1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 111,4; 112,2;
119,7; 121,5; 123,1; 123,7; 125,2; 126,3; 126,4; 127,5; 128,3;
129,5; 134,6; 138,9; 149,3; 150,9; 153,6; 166,6; 167,8.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{27}H_{18}NO_{4}S ([M+H]^{+}) = 452,0957; hallado =
452,0955.
c)
{3[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
6-benzotiazol-2-il-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-difenil-6-benzotiazol-2-il-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(170 mg, 0,38 mmoles, 1 eq.), EDC·HCl (110 mg, 0,565 mmoles, 1,5
eq.), N-hidroxi-succinimida (57 mg,
0,49 mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(100 mg, 0,3 mmoles, 0,8 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 151 mg (66%). Espuma incolora; de
p.f. = 138-140ºC. IR (KBr): 3424m; 2982w; 1635s;
1596m; 1533m; 1463m; 1436s; 1373w; 1259m; 1208s; 1155w; 1081m;
1048m; 1011m; 867w; 759w; 699w; 641w. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s, 3H, CH_{3-exo});
1,62 (s, 3H, CH_{3-endo}); 4,07 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,72 (m, 1H, H-C(4')); 4,95 (dd, J = 6,3,
3,6, 1H, H-C(3')); 5,44 (dd, J = 6,3, 2,3,
1H, H-C(2')); 5,85 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,09 (d, J = 2,3, 1H, H-C(1')); 6,17 (bs, 2H,
NH_{2}), 7,13 (t, J = 5,7, 1 H, NHCO); 7,34-7,49
(m, 8H, H_{arom, \ cetal}, H_{arom, \ benzotiazol});
7,49-7,55 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,87 (s,
1H, H-C(8)); 7,88 (d, J = 7,8, 2H, H_{arom,
\ benzotiazol}); 7,91 (d, J = 1,9, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,81
(d, J = 7,8, 2H, H_{arom, \ benzotiazol}); 8,20 (s, 1H,
H-C(2)); 8,22 (d, J = 1,9, H_{arom, \
cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 25,4;
27,2; 40,9; 84,1; 84,4; 87,2; 90,3; 110,1; 114,6; 115,4; 119,5;
120,0; 121,5; 122,9; 123,2; 125,1; 126,2; 126,4; 128,3; 128,4;
128,6; 129,8; 130,5; 135,0; 138,3; 140,0; 146,7; 148,1; 149,1;
151,5; 153,7; 154,7; 162,4; 166,7. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{42}H_{35}N_{7}O_{6}SNa
([M+Na]^{+}) = 788,2267; hallado = 788,2266.
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-benzotiazol-2-il-2,3-dihidroxibenzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (83
mg, 0,108 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
amarillento.
Rendimiento: 38 mg (64%). t_{R, \ analit.} =
17,7 min. IR (KBr): 3377 br, s; 1685s; 1645m; 1544w; 1436m; 1303m;
1202s; 1137m; 834w; 800w; 759w; 724w. RMN-H^{1}
(500 MHz, (CD_{3})_{2}SO) = 4,01 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,13 (t, J = 4,9, 1H, H-C(4')); 4,39 (dd, J =
6,7, 4,9, 1H, H-C(3')); 4,66 (t, J = 5,0, 1H,
H-C(2')); 5,80-5,96 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,93 (d, J = 5,0, H-C(1')); 7,43 (t, J =8,0,
1H, H_{arom, \ benzotiazol}); 7,53, (t, J = 8,0, 1H, H_{arom, \
benzotiazol}); 7,68 (d, J = 2,0, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,00 (d,
J = 8,0, 1H, H_{arom, \ benzotiazol}); 8,09 (d, J = 2,0, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 8,12 (d, J = 8,0, 1H, H_{arom, \
benzotiazol}); 8,27 (s, 1H, H-C(8)); 9,37
(t, J = 5,3, 1H, H-NHCO); 9,86 (s, 1H,
H-C(2)); 13,19 (bs, 1H, OH).
RMN-C^{13} (125 MHz, (CD_{3})_{2}SO) =
40,1; 73,0; 73,9; 84,2; 87,7; 115,4; 115,5; 116,4; 119,1; 122,3;
122,4; 123,3; 125,2; 126,6; 129,4; 129,5; 134,4; 141,0; 147,0;
149,0; 149,1; 152,6; 153,3; 153,5; 167,0; 168,7.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{26}H_{23}N_{7}O_{6}SNa ([M+Na]^{+}) = 584,1328;
hallado = 584,1330.
a)
2,2-difenil-6-piridin-4-il-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se utilizan el
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (400 mg, 0,973 mmoles, 1 eq.),
Pd(PPh_{3})_{4} (100 mg, 0,087 mmoles, 0,09 eq.),
bis(pinacolato)diboro (320 mg, 1,26 mmoles, 1,3 eq.)
y KOAc (150 mg, 1,5 mmoles, 1,5 eq.), después
Pd(PPh_{3})_{4} (112 mg, 0,097 mmoles, 0,1 eq.),
clorhidrato de la 2-bromo-piridina
(265 mg, 1,36 mmoles, 1,4 eq.) y K_{2}CO_{3} (680 mg, 4,9
mmoles, 5 eq.) con arreglo al PG6, obteniéndose el producto
epigrafiado en forma de sólido incoloro
Rendimiento: 264 mg (67%); de p.f. =
151-152ºC. IR (KBr): 3030w; 2954w; 1718s; 1635w;
1594m; 1475s; 1439s; 1418m; 1325m; 1291m; 1269s; 1225s; 1180m;
1054s; 1038m; 1018m; 947w; 927w; 886w; 815m; 782m; 753w; 703m; 693m;
641m. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,98 (s,
3H, OCH_{3}); 7,31 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,39-7,41 (m, 6H, H_{arom, \ cetal}); 7,48 (dd, J
=4,7, 1,8, 1H, H_{arom, \ piridilo}); 7,61-7,64
(m, 4 H, H_{arom, \ cetal}); 7,75 (d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \
cat}.); 8,63 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H, H_{arom, \ piridilo}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 52,6; 110,9;
113,4; 119,4; 121,6; 122,3; 126,6; 128,6; 129,8; 131,7; 139,5;
148,0; 149,4; 149,7; 149,8 164,9. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{26}H_{20}NO_{4} ([M+H]^{+}) =
410,1392; hallado = 410,1383.
b) ácido
2,2-difenil-6-piridin-4-il-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el
2,2-difenil-6-piridin-4-il-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (250 mg, 0,61 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (80 mg, 1,84
mmoles, 3 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 220 mg (92%). Sólido grisáceo; de
p.f. = 266ºC (descomp.). IR (KBr): 3446br, w; 3061w; 2447br, w;
1696m; 1632w; 1603m; 1469s; 1440m; 1373w; 1326w; 1273s; 1213s;
1182m; 1054s; 1015m; 949w; 921w; 906w; 832m; 789w; 777w; 765m;
701m; 640w. RMN-H^{1} (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO) = 7,46-7,48 (m, 6H,
H_{arom, \ cetal}); 7,52-7,58 (m, 4H, H_{arom, \
cetal}); 7,67 (d, J = 4,4, 2H, H_{arom, \ piridilo}); 7,73 (m,
2H, H_{arom, \ cat.}); 8,59 (d, J = 4,4, 2H, H_{arom, \
piridilo}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) =
110,7; 113,9; 117,9; 120,8; 121,6; 125,8; 128,6; 129,6; 131,1;
138,7; 145,6; 147,8; 148,5; 150,0; 164,6. EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{25}H_{18}SNO_{4}
([M+H]^{+}) = 396,1236; hallado = 396,1234.
\vskip1.000000\baselineskip
c)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-difenil-6-piridin-4-il-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo la reacción del ácido
2,2-difenil-6-piridin-4-il-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(160 mg, 0,405 mmoles, 1 eq.), EDC·HCl (117 mg, 0,608 mmoles, 1,5
eq.), N-hidroxi-succinimida (61 mg,
0,527 mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetil-perhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(100 mg, 0,3 mmoles, 0,74 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) en
una mezcla 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/DMF con arreglo al PG7.
Rendimiento: 95 mg (45%). Espuma amarillenta. IR
(tal cual, vertido en CH_{2}Cl_{2}): 3321br, w; 2963m; 1696m;
1645m; 1597m; 1530w; 1468s; 1435w; 1374w; 1261s; 1213s; 1053s; 867w;
799m; 699m; 642w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
= 1,37 (s, 3H, CH_{3-exo}); 1,61 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 4,08 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,70 (m, 1H, H-C(4')); 4,96 (dd, J = 6,3,
3,9, 1H, H-C(3')); 5,45 (dd, J = 6,3, 2,3,
1H, H-C(2')); 5,86 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,98 (bs, 2H, NH_{2}); 6,08 (d, J = 2,3, 1H,
H-C(1'); 7,16 (t, J = 5,7, 1H, NHCO); 7,31
(d, J = 1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,36-7,42 (m,
6H, H_{arom, \ cetal}); 7,47-7,55 (m, 6H,
H_{arom, \ cetal}, H_{arom, \ piridilo}); 7,86 (s, 1H,
H-C(8)); 7,92 (d, J = 1,7, 2H, H_{arom, \
cat.}); 8,18 (s, 1H, H-C(2)); 8,61 (d, J =
6,3, H_{arom, \ piridilo}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 25,6; 27,4; 41,1; 84,3; 84,7; 87,4; 90,5; 110,4;
114,9; 116,0; 119,7; 120,4; 121,6; 122,0; 126,2; 126,7; 128,8;
130,2; 130,8; 132,8; 138,8; 140,1; 145,9; 147,6; 148,6;149,6;
150,2; 153,0; 155,6; 163,1. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{40}H_{35}N_{7}O_{6}Na
([M+Na]^{+}) = 732,2547; hallado = 732,2549.
\newpage
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-piridin-4-il-2,3-dihidroxi-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
GP8, a partir del producto previo protegido (35
mg, 0,049 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
amarillento.
Rendimiento: 15 mg (63%); de p.f. =
133-137ºC (descomp.). t_{R, \ analit.} = 10,6 min.
IR (KBr): 3384 br, s; 1684s; 1633m; 1474w; 1431m; 1321m; 1202s
1134m; 832w; 723w. RMN-H^{1} (500 MHz,
(CD_{3})_{2}SO) = 4,02 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,11 (t, J = 4,8, 1H, H-C(4')); 4,37 (m; 1H,
H-C(3')); 4,67 (t, I = 5,1, 1H,
H-C(2')); 5,82-5,94 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,91 (d, J = 5,1, H-C(1')); 7,52 (d, J = 1,8,
1H, H_{arom, \ cat.}); 7,85 (bs, 1H, OH); 8,01 (d, J = 1,8, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 8,08 (d, J = 5,2,1H, H_{arom, \ piridilo});
8,17 (s, 1H, H-C(8)); 8,42 (s, 1H,
H-C(2)); 8,79 (d, J = 5,2, 1H, H_{arom, \
piridilo}); 9,23 (t, J = 5,5, 1 H, H-NHCO); 9,69
(bs, 1H, OH); 13,35 (bs, 1H, OH). RMN-C^{13} (125
MHz, (CD_{3})_{2}SO) = 40,1; 72,9; 73,9; 84,1; 87,7;
115,2; 117,0; 117,2; 119,1; 121,8; 124,8; 129,1; 129,6; 140,7;
144,9; 147,3; 149,0; 150,3; 152,6; 154,2; 169,2.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{24}H_{23}N_{7}O_{6}Na ([M+Na]^{+}) = 528,1608;
hallado = 528,1607.
\vskip1.000000\baselineskip
a)
2,2-difenil-6-(4-metil-bencil)-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (200 mg, 1,486 mmoles, 1 eq.),
Pd(PPh_{3})_{4} (57 mg, 0,049 mmoles, 0,1 eq.),
bis(pinacolato)diboro (160 mg, 0,632 mmoles, 1,3 eq.)
y KOAc (72 mg, 0,73 mmoles, 1,5 eq.), después
Pd(PPh_{3})_{4} (57 mg, 0,049 mmoles, 0,1 eq.),
1-bromometil-4-metil-benceno
(117 mg, 0,63 mmoles, 1,3 eq.) y K_{2}CO_{3} (336 mg, 2,43
mmoles, 5 eq.) con arreglo al PG6, obteniéndose el producto
epigrafiado en forma de aceite incoloro, que solidifica muy
lentamente.
Rendimiento: 197 mg (80%). IR (tal cual): 3030w;
2950w; 1722s; 1636w; 1603w; 1477s; 1449s; 1381w; 1251s; 1202s;
1047s; 1019m; 948w; 918w; 829w; 782m; 763m; 699m; 642m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 2,32 (s, 3H,
CH_{3}); 3,85 (s, 2H, CH_{2}); 3,93 (s, 3H, OCH_{3}); 6,83 (d,
J = 1,8,1H, H_{arom, \ cat.}); 7,06 (d, J = 8,6, 2H, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,10 (d, J = 8,6,1H, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,29 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \
cat.}); 7,35-7,38 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,57-7,60 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 21,0; 41,1;
52,0; 112,2; 113,1; 117,9; 122,3; 126,3; 128,2; 128,7; 129,1; 129,2;
134,9; 135,8; 137,5; 139,8; 146,6; 148,5; 165,2.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{29}H_{24}O_{4}Na ([M+Na]^{+}) = 459,1572; hallado
= 459,1573.
\newpage
b) ácido
2,2-difenil-6-(4-metil-bencil)-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el
2,2-difenil-6-(4-metil-bencil)-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (300 mg, 0,69 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (87 mg, 2,06
mmoles, 3 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 287 mg (99%)). Sólido incoloro; de
p.f. = 211-213ºC. IR (KBr): 3434br, w; 2904w; 2571w;
1685m; 1638w; 1604w; 1479m; 1464m; 1304m; 1252m; 1209s; 1050m;
1027m; 947w; 921w; 828w; 784m; 750w; 797m; 641w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 2,32 (s, 3H,
CH_{3}); 3,86 (s, 2H, CH_{2}); 6,88 (d, J = 1,2, 1H, H_{arom,
cat.}); 7,07 (d, J = 8,4, 2H, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,11 (d, J = 8,4, 1H, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,34-7,40 (m, 7H,
H_{arom, \ cat.}, H_{arom, \ cetal}); 7,58-7,62
(m, 4H, H_{arom, \ cetal}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 21,0; 41,1; 111,3; 113,9; 118,4; 122,7; 126,4; 128,3;
128,7; 129,3; 135,2; 135,9; 137,4; 139,6; 147,3; 148,6; 169,7.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{28}H_{22}O_{4}Na ([M+Na]^{+}) = 445,1416; hallado
= 445,1415.
\vskip1.000000\baselineskip
c)
{3[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-difenil-6-(4-metil-bencil)-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-difenil-6-(4-metil-bencil)-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(165 mg, 0,39 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (115 mg, 0,59
mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (57 mg, 0,49
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(100 mg, 0,3 mmoles, 0,77 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles)
con arreglo al PG7.
Rendimiento: 172 mg (78%). Espuma incolora; de
p.f. = 107-110ºC. IR (KBr): 3426m; 3176w; 2986W;
1636s; 1597s; 1529m; 1474s; 1440m; 1374w; 1328w; 1254s; 1207s;
1156w; 1082m; 1049m; 1020m; 868w; 776w; 699m; 642w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s, 3H,
CH_{3-exo}); 1,62 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 2,29 (s, 3H, CH_{3,
p-tol.}); 3,87 (s, 2H, CH_{2, \ bencilo}); 4,05
(m, 2H, HC(7'), H-C(7'')); 4,71 (m,
1H, H-C(4')); 4,91 (dd, J = 6,4, 3,6, 1H,
H-C(3')); 5,38 (dd, J = 6,4, 2,4, 1H,
H-C(2')); 5,83 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,09 (d, J = 2,4, 1H, H-C(1'')); 6,40 (bs,
2H, NH_{2}); 6,83 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,07 (s,
4H, H_{arom, \ p-tolilo}); 7,14 (t, J = 5,7, 1H,
NHCO); 7,33-7,38 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,45-7,49 (m, 5H, H_{arom, \ cetal}, H_{arom, \
cat.}); 7,91 (s, 1H, H-C(8)); 8,16 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 21,1; 25,4; 27,2; 40,7; 41,3; 84,2; 84,4; 87,1;
90,4; 112,5; 114,7; 114,8; 118,2; 119,9; 122,1; 126,3; 127,7;
128,3; 128,6; 129,1; 129,5; 131,0; 135,7; 136,0; 137,5; 138,9;
140,5; 143,0; 147,3; 148,9; 149,8; 153,8; 163,4.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{43}H_{40}N_{6}O_{6}Na ([M+Na]^{+}) = 759,2901;
hallado = 759,2909. Anal. calculado para el
C_{43}H_{40}N_{6}O_{6}: C 70,09, H 5,47, N 11,41; hallado =
C 69,89, H 5,60, N 11,33.
\newpage
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-(4-metil-bencil)-2,3-dihidroxibenzamida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
PG8, a partir del producto previo protegido (90
mg, 0,122 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 63 mg (97%). t_{R, \ analit.} =
15,8 min. IR (KBr): 3384 br, s; 1700s; 1640m; 1596m; 1534w; 1513w;
1484w; 1437m; 1324m; 1290w; 1205s; 1133m; 1048w; 972w; 836w; 799w;
725w. RMN-H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) = 2,25 (s,
3H, ArCH_{3}); 3,79 (s, 2H, CH_{2, \ bencilo}); 4,03 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,22 (t, J = 5,0, 1H, H-C(4')); 4,51 (m, 1H,
H-C(3,)); 4,73 (t, J = 4,9, 1H,
H-C(2')); 5,93 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,05 (d, 1= 4,9, H-C(1'); 6,76 (d, J = 2,1,
1H, H_{arom, \ cat.}); 7,04 (s, 4H, H_{arom, \
p-tolilo}); 7,14 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \
cat.}); 8,17 (s, 1H, H-C(8)); 8,39 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CD_{3}OD) = 21,1; 41,6; 41,9; 75,3; 75,7; 86,2; 90,7; 116,5;
118,8; 120,6; 120,8; 129,7; 130,1; 130,2; 131,2; 133,6; 136,7;
139,7; 143,5; 147,3; 147,6; 148,5; 150,2; 153,4; 171,3.
EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{27}H_{28}N_{6}O_{6}Na ([M+Na]^{+}) = 555,1968;
hallado = 555,1957.
\vskip1.000000\baselineskip
a) ácido
6-dimetilcarbamoil-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el ácido
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(200 mg, 0,486 mmoles), LiH (10 mg, 0,97 mmoles, 2 eq.) y cloruro
de dimetilcarbamoílo (0,18 ml, 1,94 mmoles, 4 eq.) como electrófilo
con arreglo al PG4, método B. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/EtOAc/AcOH = 67:30:3),
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 40 mg (21%); de p.f. =
207-208ºC. IR (KBr): 3417w; 2935w; 1718s; 1635m;
1607s; 1448s; 1415m; 1247s; 1207s; 1075w; 1041s; 1023s; 949m; 881m;
788m; 765m; 701s; 643m. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) = 3,06 (bs, 6H, CH_{3}); 7,20 (d, J = 1,5, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 7,37-7,41 (m, 6H, H_{arom, \
cat.}); 7,56 (d, J = 1,5, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,58-7,62 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 35,8; 40,0;
111,2; 112,4; 119,3; 122,7; 126,4; 128,4; 129,4; 129,5; 139,1;
148,8; 149,8; 168,5; 170,1. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{23}H_{20}NO_{4} ([M+H]^{+}) =
390,1341; hallado = 390,1340.
\newpage
b)
{3[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-prop-2-enil}-amida
del ácido
6-dimetilcarbamoil-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
6-dimetilcarbamoil-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(120 mg, 0,31 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (90 mg, 0,46
mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (46 mg, 0,4
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(93 mg, 0,28 mmoles, 0,9 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 160 mg (81%). Espuma incolora. IR
(KBr): 3425m; 3193w; 2932w; 1639s; 1528m; 1471m; 1449m; 1396w;
1329w; 1263m; 1208s; 1157w; 1082m; 1048m; 1018m; 867w; 781w; 700m;
643w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s,
3H) CH_{3-exo}); 1,61 (s, 3H)
CH_{3-endo}); 3,02 (bs, 3H,
N(CH_{3})_{2}); 3,07 (bs, 3H,
N(CH_{3})_{2}); 4,05 (m, 2H)
H-C(7'), H-C(7''));
4,74 (dd, J = 7,2, 3,3, 1H) H-C(4')); 4,91
(dd, J = 6,5, 3,3, 1H, H-C(3')); 5,43 (dd, J
= 6,5, 2,0, 1H, H-C(2')); 5,79 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,08 (d, J = 2,0, 1H, H-C(1')); 6,18 (bs,
2H, NH_{2}); 7,08 (t, J = 5,7, 1H, NHCO); 7,16 (d, J = 1,8, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 7,35-7,42 (m, 6H, H_{arom, \
cetal}); 7,46-7,51 (m, 4H, H_{arom, \ cetal});
7,69 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,82 (s, 1H,
H-C(8)); 8,17 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 25,3; 27,0; 35,5; 39,8; 40,6; 84,4; 84,6; 87,5;
90,7; 111,2; 114,5; 114,6; 119,3; 120,1; 122,2; 126,4; 128,0;
128,5; 129,8; 130,3; 130,8; 138,5; 139,9; 145,6; 147,5; 149,1;
151,6; 154,8; 162,7; 170,3. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{38}H_{38}N_{7}O_{7}
([M+H]^{+}) = 704,2833; hallado = 704,2834.
c)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-dimetilcarbamoil-2,3-dihidroxi-benzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (90
mg, 0,128 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 54 mg (86%). t_{R, \ analit.} =
7,3 min; IR (KBr): 3385 br, s; 1700s; 1605s; 1548w; 1509w; 1478w;
1416w; 1326w; 1296m; 1253w; 1202s; 1137m; 1048w; 972w; 838w; 801W;
725w. RMN-H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) = 2,96
(bs, 6H, N(CH_{3})_{2}); 3,95 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,14 (t, J = 4,9, 1H, H-C(4')); 4,42 (t, J =
4,9, 1H, H-C(3')); 4,66 (t, J = 4,8, 1H,
HC(2')); 5,83 (m, 2H, H-C(5'),
H-C(6')); 5,96 (d, J = 4,8,
H-C(1')); 6,92 (d, J = 2,0, 1H, H_{arom, \
cat.}); 7,29 (d, J = 2,0, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,15 (s, 1H,
H-C(8)); 8,31 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (125
MHz, CD_{3}OD) = 34,4; 38,8; 40,1; 73,7; 74,2; 84,8; 89,3; 115,1;
116,7; 116,8; 119,3; 126,0; 128,7; 129,4; 142,4; 145,4; 146,1;
148,6; 150,3; 151,5; 169,0; 171,8. EM-HR (MALDI) =
calculado para el C_{22}H_{26}N_{7}O_{7}
([M+H]^{+}) = 500,1894; hallado = 500,1894.
a)
6-((E)-2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a 140ºC durante 72 h una solución de
6-bromo-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (130 mg, 0,32 mmoles),
N,N-dimetilacrilamida (47 mg, 0,47 mmoles, 1,5 eq.),
P(OPh)_{3} (980 mg, 3,16 mmoles, 10 eq.),
Bu_{4}NBr (20 mg, 0,06 mmoles, 0,2 eq.), Na_{2}CO_{3} (40 mg,
0,38 mmoles, 1,2 eq.) y Pd(OAc)_{2} (10 mg, 0,03
mmoles, 0,1 eq.) en 10 ml de dimetilacetamida. Se enfría la mezcla a
t.amb. y se reparte entre EtOAc y H_{2}O. Se lava la fase
orgánica dos veces con una solución saturada de NaCl, se seca con
MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía flash (gel de sílice; hexano/EtOAc = 5:1
\rightarrow 3:2), obteniéndose el compuesto deseado en forma de
un aceite viscoso incoloro, que solidifica lentamente.
Rendimiento: 60 mg (44%). IR (KBr): 3059w;
2927w; 1721s; 1652s; 1607m; 1481m; 1447s; 1396m; 1300m; 1256s;
1203s; 1046m; 1017m; 970w; 779w; 699m; 641w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,11 (bs, 6H,
N(CH_{3})_{2}); 3,96 (s, 3H, OCH_{3}); 6,75 (d,
J = 15,6, 1H, C(O)CH); 7,20 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom,
\ cat.}); 7,36-7,41 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,55-7,61 (m, 6H, H_{arom, \ cat.}, H_{arom, \
cat.} Ar-CH). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 36,2; 37,7; 52,5; 110,5; 113,0; 116,8; 119,1; 124,1;
126,6; 128,6; 129,6; 129,7; 139,6; 141,5; 149,2; 149,5; 164,9;
166,7. EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{26}H_{23}NO_{5}Na ([M+Na]^{+}) = 452,1474;
hallado = 452,1473.
\vskip1.000000\baselineskip
b) ácido
6-((E)-2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen reaccionar el
6-((E)-2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (170 mg, 0,4 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (50 mg, 1,19
mmoles, 3 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 126 mg (77%); de p.f. =
230-231ºC. IR (KBr): 3431w; 3058w; 1710s; 1653m;
1596m; 1467m; 1445m; 1404w; 1249s; 1212m; 1176m; 1050m; 1027w;
975w; 843w; 784w; 697w; 641w. RMN-H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}) = 3,07 (s, 3H, N(CH_{3})_{2}); 3,16
(s, 3H, N(CH_{3})_{2}); 6,75 (d, J = 15,3, 1H,
C(O)CH); 7,24 (d, J = 1,5, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,35-7,40 (m, 6H, H_{arom, \ cetal});
7,59-7,62 (m, 5H, H_{arom, \ cetal},
Ar-CH); 7,67 (d, J = 1,5, 1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 36,1; 37,5;
110,6; 112,3; 116,4; 119,2; 124,6; 126,3; 128,4; 129,4; 129,5;
139,2; 141,5; 149,1; 149,8; 166,8; 167,8. EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{25}H_{22}NO_{5}
([M+H]^{+}) = 416,1498; hallado = 416,1498.
\newpage
c)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
6-((E)-2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
6-((E)-2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(90 mg, 0,22 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (63 mg, 0,33
mmoles, 1,5 eq.), N-hidroxisuccinimida (33 mg, 0,28
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidro-furo[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(72 mg, 0,22 mmoles, 1 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 63 mg (40%). Espuma incolora. IR
(KBr): 3424m; 2931w; 1653s; 1598s; 1528m; 1474m; 1437m; 1374w;
1259m; 1207m; 1154w; 1081m; 1049m; 1019m; 973w; 867w; 776w; 699w;
642w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,37 (s,
3H, CH_{3-exo}); 1,61 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 3,05 (s, 3H,
N(CH_{3})_{2}); 3,14 (s, 3 H,
N(CH_{3})_{2}); 4,05 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,69 (m, 1H, H-C(4')); 4,96 (dd, J = 6,6,
3,9, 1 H, H-C(3')); 5,46 (dd, J = 6,6, 2,1,
1H, H-C(2')); 5,70 (bs, 2H, NH_{2}); 5,84
(m, 2H, H-C(5'),
H-C(6')); 6,08 (d, J = 2,1, 1H,
H-C(1')); 6,82 (d, J = 15,5, 1H,
C(O)CH); 7,07 (t, J = 6,0, 1H, NHCO); 7,17 (d, J =
1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,35-7,42 (m, 6H,
H_{arom, \ cetal}); 7,47-7,52 (m, 4H, H_{arom, \
cetal}); 7,60 (d, J = 15,5, 1H, Ar-CH); 7,80 (d, J
= 1,7, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,84 (s, 1H,
H-C(8)); 8,19 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 25,4; 27,1; 35,9; 37,4; 40,7; 84,1; 84,5; 87,2;
90,3; 110,6; 114,6; 115,4; 117,0; 119,2; 120,2; 122,8; 126,4;
128,5; 129,8; 130,3; 130,5; 138,5; 138,6; 139,8; 141,2; 145,6;
147,9; 149,4; 153,0; 155,3; 162,9; 166,5. EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{40}H_{40}N_{7}O_{7}
([M+H]^{+}) = 730,2989; hallado = 730,2993.
d)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)prop-2-enil}-5-((E)-2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,3-dihidroxi-benzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (35
mg, 0,048 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 12 mg (48%). t_{R, \ analit.} =
9,7 min. IR (KBr): 3373 br, s; 1696s; 1641s; 1591s; 1499w; 1419w;
1307w; 1264w; 1201m; 1138w; 1052w; 977w; 840w; 800w; 723w; 642w.
RMN-H^{1} (500 MHz) = 3,05 (s, 3H,
N(CH)_{3})_{2}); 3,22 (s, 3H,
N(CH_{3})_{2}); 4,07 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,24 (t, J = 5,0, 1H, H-C(4')); 4,53 (m, 1H,
H-C(3')); 4,74 (t, J = 4,8, 1H,
HC(2')); 5,95 (m, 2H, H-C(5'),
H-C(6')); 6,06 (d, J = 4,8,
H-C(1')); 6,96 (d, J = 15,4, 1H,
C(O)CH); 7,25 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.});
7,46 (d, J = 15,4, 1H, Ar-CH); 7,53 (d, J = 1,8,
1H, H_{arom, \ cat.}); 8,26 (s, 1H,
H-C(8)); 8,40 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (125
MHz) = 36,3; 37,9; 41,7; 75,3; 75,8; 86,2; 90,7; 116,5; 116,6;
117,9; 199,9; 120,8; 127,5; 130,4; 131,0; 143,5; 143,6; 147,5;
148,0; 150,2; 152,4; 153,3; 169,3; 171,0. EM-HR
(MALDI) = calculado para el C_{24}H_{27}N_{7}O_{7}Na
([M+Na]^{+}) = 548,1864; hallado = 548,1859.
a)
2-metoximetoxi-5-trifluormetil-fenol
A una solución de
1-metoximetoxi-4-trifluormetil-benceno
(4,6 g, 22,31 mmoles) en 60 ml de THF seco, enfriada a
-78ºC, se le añade por goteo con una jeringuilla el BuLi (21 ml de
una solución 1,6 M en hexano, 1,5 eq.) y se agita la mezcla a baja
temperatura durante 2 h, después se retira el baño de enfriamiento y
se deja calentar la mezcla gradualmente a 0ºC durante 30 min. Se
enfría de nuevo a -78ºC, se le añade
B(OCH_{3})_{3} (3,95 g, 38 mmoles, 1,7 eq.) y se
continúa la agitación a -78ºC durante 1,5 h más,
entonces se deja calentar la solución a -10ºC durante
20 min. Se enfría de nuevo a -78ºC y se le añade
H_{2}O_{2} (5,82 ml de una solución al 30% en H_{2}O, 2 eq.)
y una solución acuosa de NaOH (5,8 ml de una solución acuosa 5 M,
1,3 eq.). Se agita esta solución a t.amb. durante 16 h, entonces se
le añade una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrae la mezcla
dos veces con 30 ml de EtOAc. Se reúnen las fracciones orgánicas, se
lavan con una solución saturada de NaCl, se secan con MgSO_{4} y
se concentran con vacío. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/EtOAc = 4:1),
obteniéndose el producto deseado en forma de aceite amarillento.
Rendimiento: 3,5 g (70%). IR (tal cual): 3426br,
m; 2962m; 1709w; 1622m; 1516s; 1464m; 1330s; 1290s; 1162s; 1123s;
1085s; 981s; 914s; 879m; 816m; 762w; 658w; 618w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,52 (s, 3H,
OCH_{3}); 5,26 (s, 2H, OCH_{2}O); 5,97 (s, 1H, OH);
7,10-7,20 (m, 3H, H_{arom}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 56,6; 95,5;
112,4 (d, J = 3,6); 114,7; 117,5 (d, J = 3,6); 120,3 (q, J = 260);
125,0 (q, J = 32,8); 146,1; 146,7. RMN-F^{19}
(282 MHz, CDCl_{3}) = -62,4 (s). EM-HR
(EI+) = calculado para el C_{9}H_{9}F_{3}O_{3}
([M]^{+}) = 222,0504; hallado = 222,0501.
b)
3-bromo-5-trifluormetil-benceno-1,2-diol
A una solución de
4-trifluormetil-benceno-1,2-diol
(870 mg, 4,8 mmoles) en 20 ml de CCl_{4} se le añade Br_{2}
(770 mg, 4,8 mmoles, 1 eq.) y se agita la mezcla a 60ºC durante 10
h. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el producto en
bruto por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/EtOAc = 4:1
\rightarrow 3:2), obteniéndose el producto deseado en forma de
aceite amarillento.
Rendimiento: 910 mg (74%).
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}): 5,68 (bs, 1H,
OH); 5,81 (bs, 1H, OH); 7,14 (dd, J = 2,3, 0,6, 1H, H_{arom});
7,32 (dd, J = 2,3, 0,6, 1H, H_{arom}).
c)
1,2-bis-benciloxi-3-bromo-5-trifluormetil-benceno
A una solución del
3-bromo-5-trifluormetil-benceno-1,2-diol
(510 mg, 1,98 mmoles) en 10 ml de acetona se le añaden
K_{2}CO_{3} (2,74 g, 19,84 mmoles, 10 eq.) y bromuro de bencilo
(1,02 g, 5,95 mmoles, 3 eq.) y se mantiene la solución en reflujo
durante 4 h. Se enfría a t.amb., se le añaden H_{2}O y EtOAc y se
separan las fases. Se lava la fracción orgánica con una solución
saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se concentra con vacío.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de
sílice, hexano/EtOAc = 10:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado
en forma de sólido incoloro.
Rendimiento: 750 mg (87%); de p.f. =
79-80ºC. IR (KBr): 3032w; 2935w; 2884w; 1576w;
1499w; 1485w; 1455w; 1424m; 1382w; 1335s; 1290m; 1230m; 1164s;
1120s; 1011m; 957m; 919w; 859w; 751m; 698m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 5,09 (s, 2H,
OCH_{2}Ar); 5,15 (s, 2H, OCH_{2}Ar); 5,97 (s, 1H, OH); 7,18 (d,
J = 1,5, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,32-7,47 (m, 11H,
H_{arom, \ cat.}, H_{arom, \ bencilo}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 71,5; 75,0;
110,3 (d, J = 3,9); 118,4; 121,5 (d, J = 3,9); 123,1 (q, J = 271);
127,0 (q, J = 33,6); 127,6; 128,2; 128,3; 128,4; 128,5; 128,6;
135,5; 136,3; 148,4; 152,8. RMN-F^{19} (282 MHz,
CDCl_{3}) = -62,6 (s). EM-HR (MALDI)
= calculado para el C_{21}H_{16}BrF_{3}O_{2}Na
([M+Na]^{+}) = 459,0183; hallado = 459,0169.
\vskip1.000000\baselineskip
d)
2,3-bis-benciloxi-5-trifluormetil-benzoato
de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1,2-bis-benciloxi-3-bromo-5-trifluormetil-benceno
(750 mg, 1,76 mmoles) en 10 ml de THF seco, enfriada a
-90ºC, se le añade lentamente con una jeringuilla el BuLi (3,3 ml de
una solución 1,6 M en hexano, 5,28 mmoles, 3 eq.) y se agita la
solución amarilla a baja temperatura durante 15 min. Entonces se
añade a la solución el cloroformiato de metilo (1,66 g, 17,6 mmoles,
10 eq.) y se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb.,
continuando la agitación durante 1 h. Seguidamente se introduce la
mezcla en un embudo de decantación que contiene H_{2}O y EtOAc y
se separan las fases. Se lava la fase orgánica con salmuera, se
seca con MgSO_{4} y se concentra con vacío. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía flash (gel de sílice,
hexano/EtOAc = 10:1), obteniéndose el compuesto deseado en forma de
sólido incoloro.
Rendimiento: 383 mg (52%); de p.f. =
78-79ºC. IR (KBr): 3033w; 2950w; 1733s; 1610w;
1486w; 1430m; 1363s; 1299m; 1250s; 1199m; 1151m; 1121s; 1045s;
956w; 935w; 909w; 867w; 750w; 698m. RMN-H^{1} (300
MHz, CDCl_{3}) = 3,87 (s, 3H, OCH_{3}); 5,14 (s, 2H,
OCH_{3}); 5,17 (s, 2H, OCH_{2}Ar); 7,30-7,45 (m,
11H, H_{arom, \ cat.}, H_{arom, \ bencilo}); 7,65 (dd, J = 1,8,
1,2, 1H, H_{arom, \ cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 52,5; 71,6; 75,8; 113,9 (d, J = 3,3); 118,0; 119,9
(d, J = 3,3); 123,4 (q, J = 270); 126,0 (q, J = 33,6); 127,0;
127,6; 128,1; 128,3; 128,4; 128,5; 128,6; 135,5; 136,6; 150,7;
153,0; 165,4. RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3}) =
-62,7 (s). EM-HR (MALDI) = calculado
para el C_{23}H_{19}F_{3}O_{2}Na ([M+Na]^{+}) =
439,1133; hallado = 439,1132. Anal. calculado para el
C_{23}H_{19}O_{4}F_{3} = C 66,34, H 4,60; hallado = C
66,16, H 4,78.
\vskip1.000000\baselineskip
e)
2,3-dihidroxi-5-trifluormetil-benzoato
de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2,3-bis-benciloxi-5-trifluormetil-benzoato
de metilo (280 mg, 0,67 mmoles) en 10 ml de MeOH se le añade Pd al
10% sobre C (30 mg) y se agita la mezcla en atmósfera de H_{2}
durante 16 h. Después se filtra la mezcla reaccionante a través de
Celite y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de sólido grisáceo.
Rendimiento: 148 mg (99%). IR (KBr): 3462m;
3132w; 2961w; 1676m; 1494m; 1447m; 1338s; 1245s; 1199m; 1120s;
1014w; 936w; 887w; 793m; 679m. RMN-H^{1} (300 MHz,
CD_{3}OD) = 3,97 (s, 3H, OCH_{3}); 7,17 (s, 1H, H_{arom, \
cat.}); 7,58 (s, 1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CD_{3}OD) = 53,2; 113,6;
116,9; 118,0; 121,8 (q, J = 32,8); 125,3 (q, J = 268); 148,6;
154,6; 170,9. RMN-F^{19} (282 MHz, CD_{3}OD) =
-62,0 (s). EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{8}H_{3}F_{3}O_{3}
([M-CH_{3}OH]^{+}): 204,0034; hallado =
204,0024.
\newpage
f)
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-trifluormetil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se hacen reaccionar la
4,4'-dimetoxibenzofenona (213 mg, 0,88 mmoles, 1,5
eq.), cloruro de oxalilo (900 mg, 7,1 mmoles, 8 eq.) y
2,3-dihidroxi-5-trifuormetil-benzoato
de metilo (130 mg, 0,59 mmoles, 1 eq.) con arreglo al PG2.2. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de
sílice, hexano/Et_{2}O = 10:1), obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de aceite amarillento muy viscoso.
Rendimiento: 170 mg (63%). IR (tal cual): 3003w;
2956w; 2839w; 1727s; 1642w; 1611s; 1585w; 1514s; 1486m; 1445s;
1324s; 1268s; 1234s; 1175s; 1123m; 1041s; 1005m; 935w; 832m; 783w;
674w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,81 (s,
6H, ArOCH_{3}); 3,95 (s, 3H, C(O)OCH_{3}); 6,90
(dd, J = 6,7, 2,3, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,18 (d, J = 1,5, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 7,47 (dd, J = 6,7, 2,3, 4H, H_{arom, \
cetal}); 7,74 (d, J = 1,5, 1 H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 52,4; 55,4;
108,6 (d, J = 3,1); 112,3; 113,7; 120,2; 120,8 (d, J = 4,3); 123,5
(q, J = 270); 123,6 (q, J = 33,4); 128,0; 131,0; 148,9; 150,7;
160,4; 163,8. RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3}) =
-61,8 (s). EM-HR (MALDI) = calculado
para el C_{24}H_{20}F_{3}O_{6} ([M+H]^{+}) =
461,1212; hallado = 461,1202. Anal. calculado para el
C_{24}H_{19}O_{6}F_{3}: C 62,61, H 4,16; hallado = C 62,52,
H 4,26.
g) ácido
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-trifluormetil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-trifluormetil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (60 mg, 0,13 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (28 mg, 0,65
mmoles, 5 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 53 mg (91%); de p.f. = IR (KBr):
3441br, w; 2936w; 2837w; 1687W; 1611s; 1513s; 1442m; 1364m; 1312s;
1253s; 1175s; 1121m; 1031s; l005m; 952w; 931w; 831m; 676w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 3,79 (s, 6H,
ArOCH_{3}); 6,94 (dd, J = 6,9, 2,1, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,30
(d, J = 1,5, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,46 (dd, J = 6,9, 2,1, 4H,
H_{arom, \ cetal}); 7,70 (d, J = 1,5, 1H, H_{arom, \ cat.}).
RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3}) =
-63,7 (s). EM-HR (MALDI), calculado para el
C_{24}H_{20}F_{3}O_{6} ([M+H]^{+}) = 447,1055;
hallado = 447,1059.
h)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-trifluormetil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-trifluormetil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(90 mg, 0,2 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (58 mg, 0,3
mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (31 mg, 0,26
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(70 mg, 0,2 mmoles, 1 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 119 mg (77%). Espuma incolora; de
p.f. = 114-118ºC. IR (KBr): 3426m; 3178w; 2935w;
2837w; 1640s; 1607s; 1514m; 1443w; 1375w; 1317s; 1254s; 1210m;
1175s; 1121m; 1025m; 1004w; 867w; 732m. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s, 3H, CH_{3-exo});
1,62 (s,3H, CH_{3-endo}); 3,81 (s, 6H, OCH_{3});
4,04 (m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,68 (m, 1H,
H-C(4')); 4,95 (dd; J = 6,6, 3,6, 1H,
H-C(3')); 5,45 (dd, J = 6,6, 2,1, 1H,
H-C(2')); 5,81 (m, 4H, HC(5'),
H-C(6'), NH_{2}); 6,08 (d, J = 2,1, 1H,
H-C(1'); 6,88-6,92 (m, 4H,
H_{arom, \ cetal}); 7,09 (t, J = 5,7, 1H, NHCO); 7,19 (d, J = 2,1,
1H, H_{arom, \ cat.}); 7,36-7,42 (m, 4H,
H_{arom, \ cetal}); 7,85 (s, 1H, H-C(8));
7,91 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \ cat.}); 8,22 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 25,4; 27,2; 40,9; 55,4; 84,1; 84,5; 87,1; 90,2;
108,3; 113,7; 114,6; 115,1; 120,1; 120,6; 120,7; 123,54 (q, J =
270); 124,6 (q, J = 33,5); 128,1; 128,5; 130,1; 130,3; 139,8; 147,2;
147,9; 149,2; 152,3; 155,1; 160,7; 162,0.
RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3}) =
-61,7 (s). EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{38}H_{36}F_{3}N_{6}O_{8} ([M+H]^{+}) =
761,2547; hallado = 759,2535.
i)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-trifluormetil-2,3-dihidroxibenzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (75
mg, 0,1 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 48 mg (99%); t_{R, \ analit.} =
14,7 min. IR (KBr): 3409 br, s; 1670s; 1649m; 1607m; 1545w; 1398w;
1327m; 1194m; 1124m; 1049w; 801w; 725w. RMN-H^{1}
(500 MHz) = 4,06 (m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,24 (t, J = 5,1, 1H,
H-C(4')); 4,52 (m, 1H,
H-C(3')); 4,71 (t, J = 4,8, 1H,
H-C(2')); 5,95 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,06 (d, J = 4,8, H-C(1')); 7,15 (d, J = 1,2,
1H, H_{arom, \ cat.}); 7,64 (d, J = 1,2, 1H, H_{arom, \ cat.});
8,29 (s, 1H, H-C(8)); 8,39 (s, 1H,
HC(2)). RMN-C^{13} (125 MHz) = 41,8; 75,3;
75,6; 86,1; 90,6; 115,5 (q, J =2,5); 116,4 (q, J = 5,0); 116,9;
120,8; 121,9 (q, J = 32,5); 125,7 (q, J = 269); 130,5; 130,9; 143,4;
147,8; 148,3; 150,3; 153,3; 153,6; 170,1.
RMN-F^{19} (282 MHz, CDCl_{3}) =
-61,6 (s). EM-HR (MALDI) = calculado para el
C_{20}H_{20}F_{3}N_{3}O_{6} ([M+H]^{+}) =
497,1396. hallado = 497,1401.
a)
4-isopropenil-2-metoxi-1-metoximetoxi-benceno
Se trata lentamente una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (1,1 g, 3,09 mmoles, 1,3 eq.) en 5 ml de THF
seco, enfriada a -80ºC, con BuLi (1,94 ml de una
solución 1,6 M en hexano, 1,3 eq.). A esta suspensión amarilla se
le añade una solución de la
1-(3-metoxi-4-metoximetoxi-fenil)-etanona
(500 mg, 2,38 mmoles, 1 eq.) en 5 ml de THF seco, se deja calentar
la mezcla reaccionante a t.amb. y se continúa la agitación durante
12 h. Se filtra la suspensión y se evapora el disolvente con vacío.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de
sílice; hexano/EtOAc = 6:1), obteniéndose el producto deseado en
forma de aceite incoloro.
Rendimiento: 424 mg (86%). IR (tal cual): 3085w;
2952m; 2827w; 1627w; 1602w; 1580m; 1513s; 1463m; 1413m; 1300m;
1248s; 1224m; 1157s; 1139s; 1077s; 997s; 922m; 885m; 855m; 817w;
765w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 2,14 (s,
3H, CH_{3}); 3,52 (s, 3H, Ar-OCH_{3}); 3,91 (s,
3H, OCH_{3}); 5,03 (q, J = 1,5, 1H, CH2); 5,23 (s, 2H,
OCH_{2}O); 5,29 (q, J = 1,5, 1H, CH_{2});
6,98-7,03 (m, 2H, H_{arom}); 7,11 (d, J = 8,4;
1H, H_{arom}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) =
21,9; 55,8; 56,2; 95,4; 109,2; 111,4; 115,9; 118,1; 135,9; 142,9;
146,0; 149,3. EM-HR (EI+) = calculado para el
C_{12}H_{16}O_{3}
([M]^{+}): 208,1099; hallado = 208,1097.
([M]^{+}): 208,1099; hallado = 208,1097.
b)
4-isopropil-2-metoxi-1-metoximetoxi-benceno
A una solución de
4-isopropenil-2-metoxi-1-metoximetoxi-benceno
(3,5 g, 16,81 mmoles) en 20 ml de MeOH se le añade Pd al 10% sobre
C (350 mg) y se agita la mezcla en atmósfera de H_{2} durante 16
h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se
concentra con vacío y se seca brevemente con vacío, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
Rendimiento: 3,31 g (94%). IR (tal cual): 2959s;
2827w; 1592w; 1516s; 1464s; 1419m; 1297w; 1266s; 1228s; 1198m;
1156s; 1079s; 1037w; 1004s; 923m; 852w; 815w; 763w; 653w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,24 (d, J =
7,0, 6H, CH_{3}); 2,86 (sep, J = 7,0, 1H, CH); 3,52 (s, 3H.
ArOCH_{3}); 3,88 (s, 3H, OCH_{3}); 5,20 (s, 2H, OCH_{2}O);
6,73-6,78 (m, 2H, H_{arom}); 7,07 (d, J = 8,1, 1H,
H_{arom}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) =
24,1; 33,8; 55,8; 56,1; 95,6; 110,3; 116,5; 118,2; 143,5; 144,4;
149,5. EM-HR (EI+) = calculado para el
C_{12}H_{18}O_{3} ([M]^{+}) = 210,1256; hallado =
210,1246.
c)
5-isopropil-3-metoxi-2-metoximetoxi-benzoato
de metilo
A una solución de
4-isopropil-2-metoxi-1-metoximetoxi-benceno
(2,0 g, 9,51 mmoles) en 35 ml de THF seco, enfriada a 0ºC, se le
añade por goteo con una jeringuilla el BuLi (9 ml de una solución
1,6 M en hexano, 1,5 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC
durante 2,5 h. Después se añade lentamente esta solución a 0ºC a una
solución de cloroformiato de metilo (9 g, 95,1 mmoles, 10 eq.) en
10 ml THF seco. Se agita la mezcla a t.amb. durante 12 h. Se añaden
a la solución una solución saturada de KHCO_{3} y EtOAc y se
separan las fases. Se lava la fase orgánica dos veces con una
solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se concentra
con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
(gel de sílice, hexano/EtOAc = 9:1 \rightarrow 6:1),
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite
amarillento.
Rendimiento: 1,3 g (51%). IR (tal cual): 2960m;
2841w; 1769m; 1729s; 1586w; 1487m; 1464m; 1439m; 1339m; 1263s;
1207s; 1157m; 1063s; 961s; 860w; 797w; 656w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,24 (d. J =
6,9, 6H, CH_{3}); 2,88 (sep., J = 6,9, 1H, CH); 3,57 (s, 3H,
ArOCH_{3}); 3,86 (s, 3H, OCH_{3}); 3,90 (s, 3H,
C(O)OCH_{3}); 5,10 (s, 2H, OCH_{2}O); 6,91 (d, J
= 2,1, 1H, H_{arom}); 7,18 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 24,0; 34,0;
52,2; 56,2; 75,4; 99,4; 114,4; 119,8; 126,0; 143,3; 144,9; 152,8;
166,8. EM-HR (EI+) calculado para el
C_{14}H_{20}O_{5} ([M]^{+}) = 268,1311; hallado =
268,1300.
d) ácido
2,3-dihidroxi-5-isopropil-benzoico
A una solución de
5-isopropil-3-metoxi-2-metoximetoxi-benzoato
de metilo en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, enfriada a
-80ºC, se le añade por goteo con una jeringuilla el BBr3 (3,4 ml de
una solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}). Se agita la mezcla a
-70ºC durante 30 min., se retira el baño de enfriamiento
y se continúa la agitación a t.amb. durante 1 h. Se interrumpe la
reacción por adición de H_{2}O y se extrae la mezcla resultante
dos veces con 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fracciones
orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se concentran con vacío,
obteniéndose un sólido marrón. Se disuelve de nuevo este material en
1 ml de AcOH al que se añaden 2,5 ml de HBr (al 33% en AcOH). Se
agita la mezcla a 120ºC durante 5 h, después se le añade lentamente
H_{2}O y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica
dos veces con una solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4}
y se concentra con vacío, obteniéndose el producto deseado en forma
de sólido marrón.
Rendimiento: 45 mg (41%); de p.f. =
151-152ºC. IR (KBr): 3311m; 2958s; 1675s; 1613w;
1483s; 1384w; 1276s; 1161s; 986w; 872w; 796w; 778w; 728w; 703w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,22 (d, J =
7,1, 6H, CH_{3}); 2,84 (sep, J = 7,1, 1H, CH); 5,64 (bs, 1H, OH);
7,09 (d, J = 2,4, 1H, H_{arom}); 7,30 (d, J = 2,4; 1 H,
H_{arom}); 10,29 (s, 1H, OH). RMN-C^{13} (75
MHz, CDCl_{3}) = 23,9; 33,5; 110,8; 118,7; 119,7; 140,5; 144,8;
147,4; 174,8. EM-HR (EI+) calculado para el
C_{10}H_{10}O_{3} ([M-H_{2}O]^{+}):
278,0630; hallado = 278,0623.
e)
2,3-dihidroxi-%-isopropil-benzoato
de metilo
Se hacen reaccionar el ácido
2,3-dihidroxi-5-isopropil-benzoico
(140 mg, 0,71 mmoles, 1 eq.) y SOCl_{2} (430 mg, 3,6 mmoles, 5
eq.) con arreglo al PG1.
Rendimiento: 125 mg (83%). Sólido grisáceo; de
p.f. = 66-67ºC. IR (KBr): 3425s; 2955m; 1688s;
1485s; 1438s; 1338s; 1276s; 1231m; 1159m; 1112w; 1018m; 964w; 893w;
785m; 693w; 641w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
= 1,21 (d, J = 6,9) 6H, CH_{3}); 2,82 (sep, J = 6,9, 1H, CH); 3,95
(s, 3H, OCH_{3}); 5,61 (s, 1H, OH); 7,02 (d, J = 2,0, 1H,
H_{arom}); 7,21 (d, J = 2,0, 1H, H_{arom}); 10,69 (s, 1H, OR).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 23,9; 33,5;
52,3; 111,8; 117,7; 118,4; 140,1; 144,7; 146,9; 170,8.
EM-HR (EI+) calculado para el
C_{11}H_{14}O_{4} ([M]^{+}) = 210,0892; hallado =
210,0892.
f)
6-isopropil-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se hacen reaccionar el
2,3-dihidroxi-5-isopropil-benzoato
de metilo (85 mg, 0,4 mmoles, 1 eq.) y
diclorodifenil-metano (125 mg, 0,53 mmoles, 1,3
eq.) con arreglo al PG2, método B.
Rendimiento: 112 mg (74%). Sólido incoloro; de
p.f. = 108-110ºC. IR (KBr): 2959w; 1714s; 1478s;
1447s; 138Sw; 1285m; 1045m; 1017m; 915w; 868w; 807m; 782m; 701s;
641m. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,21 (d, J
= 6,8, 6H, CH_{3}); 2,85 (sep, J = 6,8, 1H, CH); 3,94 (s, 3H,
OCH_{3}); 6,92 (d. J = 1,9, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,26 (d, J =
1,9, 1H, H_{arom}); 7,35-7,41 (m, 6H, H_{arom, \
cetal}); 7,60-7,65 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 24,0; 33,9;
52,0; 111,0; 112,1; 117,7; 119,9; 126,4; 128,2; 129,2; 140,0;
142,5; 146,3; 148,3; 165,4. EM-HR (MALDI) calculado
para el C_{24}H_{22}O_{4}Na ([M+Na]^{+}) = 397,1416;
hallado = 397,1414.
g) ácido
6-isopropil-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el
6-isopropil-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (100 mg, 0,267 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (45 mg,
1,07 mmoles, 4 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 91 mg (95%). Sólido incoloro. IR
(KBr): 2958m; 2630w; 1683s; 1478s; 1450s; 1254s; 1207s; l044m;
1023m; 947w; 864w; 760w; 697m; 641w. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}) = 1,21 (d, J = 6,9, 6H, CH_{3}); 2,86 (sep,
J = 6,9, 1H, CH); 6,97 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,31
(d, J = 1,8, 1H, H_{arom}); 7,35-7,42 (m, 6H,
H_{arom, \ cetal}); 7,61-7,64 (m, 4H, H_{arom, \
cetal}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 24,0;
33,8; 111,2; 111,9; 118,2; 120,3; 126,4; 128,3; 129,3; 139,8; 142,7;
146,9; 148,4; 169,6. EM-HR (MALDI) calculado para
el C_{23}H_{20}O_{4}Na ([M+Na]^{+}) = 383,1259;
hallado = 383,1250.
h)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-difenil-6-isopropil-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
6-isopropil-2,2-difenil-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(80 mg, 0,22 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (64 mg, 0,33
mmoles, 1,5 eq.),
N-hidroxi-succinimida (34 mg, 0,29
mmoles, 1,3 eq.),
9-{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidrofuro[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(81 mg, 0,24 mmoles, 1,1 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 inmoles)
con arreglo al PG7.
Rendimiento: 89 mg (57%). Espuma incolora. IR
(KBr): 3424m; 3179w; 2960w; 1645s; 1598s; 1530m; 1475s; 1449m;
1330w; 1255s; 1208s; 1156w; 1081m; 1047m; 1018m; 949w; 867w; 779w;
699w; 642w. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) =
1,21 (d, J = 6,9, 6H, CH_{3}); 1,37 (s, 3H,
CH_{3-exo}); 1,62 (s, 3H,
CH_{3-endo}); 2,88 (sep, J = 6,9, 1H, CH); 4,05
(m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,68 (m, 1H,
H-C(4')); 4,93 (dd; J = 6,6, 3,9, 1H,
H-C{3')); 5,44 (dd, J = 6,6, 2,4, 1H,
H-C(2')); 5,79 (bs, 2H, NH_{2}); 5,86 (m,
2H, H-C(S'), H-C(6'));
6,08 (d, J = 2,4, 1H, H-C(l')); 6,92 (d, J =
1,5, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,14 (t, J = 5,4, 1H, NHCO);
7,35-7,39 (m, 6H, H_{arom, \ cetal}); 7,43 (d, J
= 1,5, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,48-7,53 (m, 4H,
H_{arom, \ cetal}); 7,86 (s, 1H, H-C(8));
8,23 (s, 1H, H-C(2)).
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 24,1; 25,5;
27,2; 34,1; 40,7; 84,0; 84,4; 87,0; 90,1; 110,3; 114,7; 118,0;
119,7; 120,1; 126,3; 128,0; 128,3; 128,4; 129,5; 130,8; 139,1;
139,8; 142,7; 143,4; 147,1; 149,3; 152,5; 155,0; 163,5.
EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{38}H_{39}N_{6}O_{6} ([M+H]^{+}) = 675,2931;
hallado = 675,2947.
i)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-isopropil-2,3-dihidroxi-benzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (50
mg, 0,074 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
grisáceo.
Rendimiento: 29 mg (85%); t_{R, \ analit.} =
12,2 min. IR (KBr) = 3378br, s; 2962m; 1700s; 1641m; 1594m; 1542m;
1484w; 1430w; 1323w; 1201s; 1137m; 1049w; 970w; 836w; 800w; 724w;
642w. RMN-H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) = 1,21 (d,
J = 6,8, 6H, CH_{3}); 2,79 (sep, J = 6,8, 1H, CH); 4,03 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7'');
4,23 (t, J = 4,9, 1H, H-C(4')); 4,51 (m, 1H,
H-C(3')); 4,73 (t, J = 4,8, 1H,
H-C(2')); 5,94 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,03 (d, J = 4,8, H-C(1')); 6,85 (d, J = 2,0,
1H. H_{arom, \ cat.}); 7,12 (d, J = 2,0, 1H, H_{arom, \ cat.});
8,22 (s, 1H, H-C(8)); 8,37 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (125
MHz, CD_{3}OD) = 24,5; 35,0; 41,6; 75,2; 75,6; 86,1; 90,6; 116,2;
116,3; 118,2; 120,8; 130,2; 131,2; 140,7; 143,2; 147,1; 148,2;
148,7; 150,3; 154,1; 171,5. EM-HR (MALDI) calculado
para el C_{22}H_{27}N_{6}O_{6} ([M+H]^{+}) =
471,1992; hallado = 471,1981.
a)
2,3-dimetoxi-5-(tolueno-4-sulfonil)-benzoato
de metilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-yodo-2,3-dimetoxi-benzoato
de metilo (2,25 g, 7,0 mmoles) en 20 ml de DMF se le añaden el
p-toluenosulfinato sódico hidratado (2,21 g, 11,26
mmoles, 1,6 eq.) y CuI (2,22 g, 11,6 mmoles, 1,66 eq.) y se agita
la solución de color verde claro a 110ºC durante 14 h. Después se le
añaden H_{2}O y EtOAc y se separan las fases. Se lava la fase
orgánica con una solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y
se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto
por cromatografía flash (gel de sílice, hexano/EtOAc = 8:2
\rightarrow 3:2), obteniéndose el producto deseado en forma de
sólido incoloro.
Rendimiento: 1,41 g (58%); de p.f. = 114ºC. IR
(KBr): 3081w; 2945w; 1731s; 1594w; 1482m; 1426w; 1317s; 1273s;
1146s; 1104m; 994w; 872w; 811w; 713w; 665m; 585m; 535w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 2,40 (s, 3H,
ArCH_{3}); 3,90 (s, 3H, ArOCH_{3}); 3,92 (s, 3H, ArOCH_{3});
3,92 (s, 3H, C(O)OCH_{3}); 7,31 (d, J = 8,1, 2H,
H_{arom, \ p-tol.}); 7,54 (d, J = 2,1, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 7,82 (d, J = 8,1, 2H, H _{arom, \
p-tol.}); 7,87 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \
cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 21,7;
52,6; 56,5; 61,7; 113,4; 122,0; 126,4; 127,5; 129,9; 136,8; 138,2;
144,2; 152,7; 153,8; 164,9. EM-HR (MALDI) calculado
para el C_{17}H_{18}O_{6}SNa ([M+Na]^{+}): 373,0722;
hallado = 373,0714. Anal. calculado para el C_{17}H_{18}O_{6}S
= C 58,27, H 5,18; hallado = C 58,38, H 5,36.
\vskip1.000000\baselineskip
b) ácido
2,3-dihidroxi-5-(tolueno-4-sulfonil)-benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el
2,3-dimetoxi-5-(tolueno-4-sulfonil)-benzoato
de metilo (1,3 g, 4,036 mmoles) en 5 ml de AcOH al que se han
añadido HBr (15 ml de una solución al 33% en AcOH) y Bu_{4}NBr
(1,1 g, 3,4 mmoles, 0,85 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a
140ºC durante 20 h, después se le añade lentamente H_{2}O y se
extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica dos veces con
una solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se
concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/EtOAc/AcOH = 3:2:0,2
\rightarrow 1:3:0,2), obteniéndose el producto deseado en forma
de sólido anaranjado.
Rendimiento: 560 mg (45%); de p.f. =
223-225ºC (descomp.). IR (KBr): 3165br, m; 1692m;
1597w; 1467m; 1403w; 1282s; 1214w; 1141s; 1094m; 967w; 893w; 799W;
743w; 709m; 665m. RMN-H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,35 (s, 3H, ArCH_{3}); 4,42 (bs,
1H, OH); 7,28 (d, J = 2,1, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,39 (d, J =
8,1, 2H, H _{arom, \ p-tol.}); 7,75 (m, 3H,
H_{arom, \ cat.}, H_{arom, \ p-tol.}); 9,86 (bs,
1H, OH). RMN-C^{13} (75 MHz,
DMSO-d_{6}) = 21,0; 114,7; 115,6; 120,0; 126,8;
128,7; 130,0; 138,9; 143,6; 147,1; 156,4; 170,5.
EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{14}H_{12}O_{6}SNa ([M+N]^{+}) = 331,0252; hallado
= 331,0246.
\newpage
c)
2,3-dihidroxi-5-(tolueno-4-sulfonil)-benzoato
de metilo
Se hacen reaccionar el ácido
2,3-dihidroxi-5-(tolueno-4-sulfonil)-benzoico
(410 mg, 1,33 mmoles, 1 eq.) y SOCl_{2} (790 mg, 6,65 mmoles, 5
eq.) con arreglo al PG1.
Rendimiento: 321 mg (75%). Sólido anaranjado; de
p.f. = 168-170ºC (descomp.). IR (KBr): 3362br, m;
2956w; 1695s; 1596m; 1494m; 1447m; 1284s; 1243s; 1146s; 1094s;
1018m; 937w; 883m; 810m; 736w; 700w; 666s.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 2,39 (s, 3H,
ArCH_{3}); 4,00 (s, 3H, OCH_{3}); 5,91 (bs, 1H, OH); 7,29 (d, J
= 7,8, 2H, H_{arom, \ p-tol.}); 7,55 (d, J = 1,2,
1H, H_{arom, \ cat.}); 7,83 (d, J = 7,8, 2H, H_{arom, \
p-tol.}); 8,05 (d, J = 1,2, 1H, H_{arom, \
cat.}); 11,43 (bs, 1H, OH). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 21,7; 53,1; 112,2; 117,8; 120,9; 127,4; 129,8; 132,8;
138,5; 144,1; 145,6; 152,5; 169,6. EM-HR (MALDI)
calculado para el C_{15}H_{14}O_{6}SNa ([M+Na]^{+})
= 345,0409; hallado = 345,0402.
d)
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-(tolueno-4-sulfonil)-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo
Se hacen reaccionar la
4,4'-dimetoxibenzofenona (225 mg, 0,93 mmoles, 1,5
eq.), cloruro de oxalilo (944 mg, 7,44 mmoles, 8 eq.) y
2,3-dihidroxi-5-(tolueno-4-sulfonil)-benzoato
de metilo (200 mg, 0,62 mmoles, 1 eq.) con arreglo al PG2.2. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía flash (gel de
sílice; hexano/EtOAc = 20:1 \rightarrow 9:1), obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
Rendimiento: 260 mg (77%); de p.f. =
79-82ºC. IR (KBr): 2951w; 2832w; 1727m; 1610m;
1512m; 1464s; 1320m; 1285m; 1248s; 1210m; 1175s; 1150s; 1090m;
1042m; 1004w; 885w; 832w; 739w; 663w; 616w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 2,39 (s, 3H,
ArCH_{3}); 3,80 (s,6H, ArOCH_{3}); 3,93 (s, 3H,
C(O)OCH_{3}); 6,88 (dt, J = 8,7, 2,5, 4H, H_{arom,
\ cetal}); 7,29 (d, J = 8,1, 2H, H_{arom, \
p-tol.}); 7,43 (m, 5H, H_{arom, \ cat.},
H_{arom, \ cetal}); 7,81 (d, J = 8,7, 2H, H_{arom, \
p-tol.}); 8,09 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \
cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 21,7;
52,5; 55,4; 110,1; 112,5; 113,6; 120,9; 124,0; 127,5; 127,9; 129,9;
130:7; 134,9; 138,4; 144,1; 149,2; 151,9; 160,4; 163,4.
EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{30}H_{27}O_{8}S ([M+H]^{+}) = 547,1427; hallado =
547,1428. Anal. calculado para el C_{30}H_{26}O_{8}S = C
65,65, H 4,87; hallado = C 65,92, H 4,79.
e) ácido
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-(tolueno-4-sulfonil)-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-(tolueno-4-sulfonil)-1,3-benzodioxol-4-carboxilato
de metilo (205 mg, 0,375 mmoles, 1 eq.) y LiOH·H_{2}O (79 mg,
1,88 mmoles, 5 eq.) con arreglo al PG3.
Rendimiento: 197 mg (99%). Sólido incoloro. IR
(KBr): 3423br, w; 2961w; 2837w; 1649w; 1611m; 1514m; 1443m; 1313s;
1254s; 1175s; 1119m; 1030s; 931w; 903w; 832m; 675w.
RMN-H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) = 2,32 (s, 3 H,
ArCH_{3}); 3,73 (s, 6H, ArOCH_{3}); 6,85 (d, J = 8,7, 4H,
H_{arom, \ cetal}); 7,27 (d, J = 8,1, 2 H, H_{arom,
p-tol.}); 7,38 (d, J = 8,7, 4H, H_{arom, \
cetal}); 7,43 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,74 (d, J =
8,1, 2H, H_{arom, \ p-tol.}); 8,03 (d, J = 1,8,
1H, H_{arom, \ cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CD_{3}OD) = 21,5; 55,8; 110,1; 114,0; 114,5; 125,4; 128,1; 128,4;
129,1; 130,8; 131,0; 132,0; 133,2; 135,9; 139,1; 145,7; 150,5;
162,0. EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{29}H_{25}O_{8}S ([M+H]^{+}) = 533,1270; hallado =
533,1274.
f)
{3-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-prop-2-enil}-amida
del ácido
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-(tolueno-4-sulfonil)-benzo[1,3]dioxol-4-carboxílico
Se hacen reaccionar el ácido
2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-6-(tolueno-4-sulfonil)-1,3-benzodioxol-4-carboxílico
(160 mg, 0,3 mmoles, 1 eq.), EDC-HCl (86 mg, 0,45
mmoles, 1,5 eq.), N-hidroxisuccinimida (46 mg, 0,39
mmoles, 1,3 eq.), 9-{(3aR,4R,
6R,6aR)-6-[(E)-3-aminoprop-1-enil]-2,2-dimetilperhidro-furo[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il}-9H-purin-6-amina
(100 mg, 0,31 mmoles, 1 eq.) y Et_{3}N (0,1 ml, 0,68 mmoles) con
arreglo al PG7.
Rendimiento: 146 mg (62%). Espuma incolora; de
p.f. = 124-125ºC. IR (KBr): 3424m; 2930w; 1640s;
1638s; 1607s; 1514s; 1458s; 1374w; 1315m; 1249s; 1209m; 1175s;
1184s; 1090s; 1004m; 833m; 664m; 616w. RMN-H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}) = 1,38 (s, 3H, CH_{3-exo});
1,61 (s, 3H, CH_{3-endo}); 2,38 (s, 3H,
ArCH_{3}); 3,80 (s, 6H, OCH_{3}); 4,01 (m, 2H,
H-C(7'), H-C(7''));
4,69 (m, 1H, H-C(4')); 4,94 (dd, J = 6,5,
3,6, 1H, H-C(3')); 5,45 (dd, J = 6,5, 2,1,
1H, H-C(2')); 5,77 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,83 (bs, 2H, NH_{2}); 6,09 (d, J = 2,1, 1H, HC(1')); 6,88
(dt, J = 8,7, 1,8, 4H, H_{arom, \ cetal}); 6,99 (t, J = 5,7, 1H,
NHCO); 7,27 (d, J = 7,8, 2H, H_{arom, \ p-tol.});
7,31-7,38 (m, 4H, H_{arom, \ cetal}); 7,48 (d, J =
1,8, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,83 (d, J = 7,8, 2H, H_{arom, \
p-tol.}); 7,84 (s, 1H,
H-C(8)); 8,21 (s, 1H,
H-C(2)); 8,22 (d, J = 1,8, 1H, H_{arom, \
cat.}). RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3}) = 21,7;
25,4; 27,2; 40,9; 55,4; 84,2; 84,5; 87,2; 90,3; 109,8; 113,7;
114,5; 115,4; 120,1; 121,2; 124,0; 127,7; 128,1; 128,5; 129,8;
130,2; 136,1; 138,2; 139,8; 144,1; 148,1; 148,3; 149,2; 152,4;
155,0; 160,7; 161,6. EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{44}H_{43}N_{6}O_{10}S ([M+H]^{+}) = 847,2761;
hallado = 847,2747. Anal. calculado para el
C_{44}H_{42}N_{6}O_{10}S = C 62,40, H 5,00, N 9,92; hallado
= C 62,16, H 5,21, N 9,81.
g)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-dihidroxibenzamida
GP8, a partir del producto previo protegido (90
mg, 0,106 mmoles) se obtiene el producto deseado en forma de sólido
incoloro.
Rendimiento: 61 mg (98%); t_{R, \ analit.} =
13,9 min. IR (KBr): 3375br, s; 1695s; 1639m; 1597m; 1548w; 1467w;
1430w; 1286m; 1201s; 1144s; 1098w; 1051w; 973w; 799w; 723w; 666m.
RMN-H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) = 2,37 (s, 3H,
CH_{3}); 4,05 (m, 2H, H-C(7'),
H-C(7'')); 4,23 (t, J = 4,9, 1H,
H-C(4')); 4,51 (t, J = 4,9, 1 H,
H-C(3')); 4,72 (t, J = 4,8, 1H,
H-C(2')); 5,94 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
6,05 (d, J = 4,8, H-C(1')); 7,33 (d, J =
8,2, H_{arom, \ p-tol.}); 7,35 (d, J = 2,2, 1H,
H_{arom, \ cat.}); 7,78 (d, J = 8,2, H_{arom, \
p-tol.}); 7,95 (d, J = 2,2, 1H, H_{arom, \
cat.}); 8,25 (s, 1H, H-C(8)); 8,38 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (125
MHz, CD_{3}OD) = 21,51; 41,8; 75,3; 75,6; 86,1; 90,7; 117,0;
117,2; 119,5; 120,8; 128,5; 130,5; 130,8; 131,1; 133,0; 140,5;
143,5; 145,7; 147,7; 148,6; 150,2; 153,5; 154,7; 169,8.
EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{26}H_{27}N_{6}O_{6}S ([M+H]^{+}) = 583,1611;
hallado = 583,1600.
a)
(3-[1,3]dioxan-2-il-4,5-dimetoxi-fenil)-p-tolil-metanol
A una solución de
2-(5-bromo-2,3-dimetoxi-fenil)-[1,3]dioxano
(2 g, 6,6 mmoles) en 13 ml de THF seco, enfriada a
-78ºC, se le añade por goteo con una jeringuilla el
t-BuLi (solución 1,5 M en pentano, 2,5 eq.) y se
agita la suspensión de color rojo oscuro resultante a
-78ºC durante 30 min. Se añade por goteo a la mezcla el
p-toluenoaldehído (1,2 g, 10 mmoles, 1,5 eq.) y se
agita la solución transparente resultante a -78ºC
durante 30 min, después a 0ºC durante 30 min. Se le añade
lentamente H_{2}O (25 ml) y se extrae la solución resultante con
EtOAc (3 x 25 ml). Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con
MgSO_{4} y se concentran con vacío. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía flash (gel de sílice; hexano/EtOAc = 3:2),
obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido incoloro.
(Takamitsu Hosoya, Eiji Takashiro, Takashi
Matsumoto, Keisuke Suzuki: J. Am. Chem. Soc. 116,
1004-1015, 1994).
Rendimiento: 2,13 g (94%); de p.f. =
83-84ºC. IR (KBr): 3464br, s; 2964m; 2851m; 1596w;
1490s; 1380s; 1317s; 1241s; 1140s; 1079s; 999s; 896m; 824w; 772m.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 1,43 (bd, J =
13,8, 1H, CH_{2}); 2,23 (m, 1H, CH_{2}); 2,32 (s, 3H,
Ar-CH_{3}); 3,80 (s, 3H, OCH_{3}); 3,83 (s, 3H,
OCH_{3}); 4,01 (tt, J = 12,0, 2,7, 2H, OCH_{2}); 4,24 (m, 2H,
OCH_{2}); 5,76 (bs, 1H,
O-CH(Ar)-O); 5,83 (s, 1 H,
Ar-CH(OH)-Ar); 6,91 (d, J =
1,8, 2H, H_{arom}); 7,12 (d, J = 8,1, 1H, H_{arom, \
p-tol.}); 7,25 (m, 3H, H_{arom}, H_{arom, \
p-tol.}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 21,2; 25,9; 55,9; 61,4; 67,5; 75,9; 97,2; 110,8;
116,6; 126,4; 129,0; 132,1; 136,9; 140,1; 140,5; 145,8; 152,4.
EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{20}H_{24}O_{5}Na ([M+Na]^{+}) = 367,1521; hallado
= 367,1513. Anal. calculado para el C_{20}H_{24}O_{5} = C
69,75, H 7,02; hallado = C 69,81, H 7,15.
b) ácido
2,3-dimetoxi-5-(4-metil-benzoil)-benzoico
A una solución de
(3-[1,3]dioxan-2-il-4,5-dimetoxi-fenil)-p-tolil-metanol
(2,13 g, 6,18 mmoles) en 75 ml de THF se le añaden 56 ml de
H_{2}SO_{4} 8 N y se agita la solución resultante a 50ºC durante
2 h. Después de añadirle 50 ml de una solución saturada de NaCl se
extrae la mezcla con EtOAc (3 x 50 ml). Se reúnen las fracciones
orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCO_{3} (50
ml), después una solución saturada de NaCl (50 ml), después se seca
con MgSO_{4} y se concentra a presión reducida, obteniéndose el
producto deseado en forma de aceite incoloro. Se añade este
producto en bruto (2 g) a una mezcla de 45 ml de
t-BuOH, 24 ml de una solución 1,25 M de
K_{2}HPO_{4} y 37 ml de una solución 1 M de KMnO_{4} y se
agita a 60ºC durante 45 min. Se reparte la mezcla entre 100 ml de
una solución saturada de NaCl y 100 ml de CHCl_{3} y se extrae la
fase acuosa con CHCl_{3} (3 x 100 ml). Se reúnen las fracciones
orgánicas, se extraen con una solución 2 N de NaOH (3 x 100 ml), se
reúnen las fracciones acuosas, se acidifican con HCl y se extraen
con CHCl_{3} (4 x 100 ml). Se reúnen las fracciones orgánicas, se
secan con MgSO_{4} y se concentran con vacío, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
Rendimiento: 1,54 g (83%); de p.f. =
135-136ºC. IR (KBr): 2945br, s; 2620m; 1684s; 1598s;
1487s; 1442s; 1405s; 1339s; 1277s; 1129s; 1069s; 995s; 909m; 847m;
753s. RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) = 2,45 (s,
3H, Ar-CH,); 4,01 (s, 3H, OCH_{3}); 4,19 (s, 3H,
OCH_{3}); 7,30 (d, J = 8,1, 2H, H_{arom, \
p-tol.}); 7,69 (d, J = 8,1, 1H, H_{arom, \
p-tol.}); 7,72 (d, J = 2,1; 1H, H_{arom}); 8,06
(d, J = 2,1; 1H, H_{arom}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 21,8; 56,4; 62,4; 117,4; 121,7; 126,3; 129,1; 130,0;
133,9; 134,0; 143,6; 151,5; 152,5; 165,6; 194,3.
EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{17}H_{17}O_{5} ([M+H]^{+}) = 301,1076; hallado =
301,1072.
c) ácido
2,3-dihidroxi-5-(4-metil-benzoil)-benzoico
Se trata el ácido
2,3-dimetoxi-5-(4-metil-benzoil)-benzoico
(300 mg, 1 mmol) con una mezcla de 6 ml de HBr del 48% y 3 ml de
AcOH y se agita la mezcla a 140ºC durante 14 h. Se enfría a t.amb.,
se precipita el producto por adición H_{2}O (60 ml). Se recoge el
precipitado por filtración, se lava con 60 ml de H_{2}O y se seca
a presión reducida.
Rendimiento: 264 mg (97%); de p.f. =
95-97ºC (descomp.). IR (KBr): 3417br, s; 2566m;
1680s; 1609s; 1566w; 1431s; 1295s; 1253s; 1179s; 1123m; 862m; 801m;
753s. RMN-H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) = 2,44 (s,
3H, Ar-CH,); 7,33 (d, J = 8,1, 2H, H_{arom, \
p-tol.}); 7,47 (d, J = 2,2, 1H, H_{arom}); 7,62
(d, J = 8,1, 1H, H_{arom, \ p-tol.}); 7,79 (d, J =
2,2, 1H, H_{arom}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CDCl_{3}) = 21,6; 113,4; 121,5; 125,5; 129,4; 129,9; 130,7;
136,1; 144,3; 147,2; 155,8; 173,1; 196,5. EM-HR
(MALDI) calculado para el C_{15}H_{11}O_{5}
([M+H]^{+}) = 271,0607; hallado = 271,0610.
d)
2,3-dihidroxi-5-(4-metil-benzoil)-benzoato
de
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo
A una solución del ácido
2,3-dihidroxi-5-(4-metil-benzoil)-benzoico
(214 mg, 0,79 mmoles) en 10 ml de THF seco, enfriada a 0ºC, se le
añaden la N-hidroxisuccinimida (136 mg, 1,18 mmoles,
1,5 eq.) y N-ciclohexilcarbodiimida,
N'-metil-poliestireno HL
(Novabiochem) (1,9 eq./g, 832 mg, 2 eq.) y se agita la solución
durante 14 h, durante este tiempo el baño de enfriamiento se
calienta gradualmente a t.amb. Se filtra la solución y se concentra
el líquido filtrado a presión reducida. Se recristaliza el producto
en bruto en H_{2}O, obteniéndose el producto deseado en forma de
sólido parduzco.
Rendimiento: 233 mg (80%); de p.f. =
93-95ºC (descomp.). IR (KBr): 3341br, s; 2949m;
1738s; 1653m; 1606m; 1482w; 1368m; 1323m; 1203s; 1068s; 914w; 755w;
645w. RMN-H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) = 2,42 (s,
3H, Ar-CH_{3}); 2,87 (s, 4H,
CH_{2}-CH_{2}); 7,33 (d, J = 8,0, 2H, H_{arom,
\ p-tol.}); 7,57 (d, J = 1,7; 1H, H_{arom});
7,65 (d, J = 8,0, 1H, H_{arom, \ p-tol.}); 7,87
(d, J = 1,7; 1H, H_{arom}). RMN-C^{13} (75 MHz,
CD_{3}OD) = 21,4; 26,4; 110,3; 121,9; 125,2; 129,8; 130,0; 130,6;
135,7; 144,3; 147,6; 154,6; 163,6; 171,2; 195,6.
EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{19}H_{16}NO_{7} ([M+H]^{+}) = 370,0927; hallado =
370,0918.
\vskip1.000000\baselineskip
e)
N1-{(E)-3-[(3aR,4R,6R,6aR)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]prop-2-enil}-5-(4-metil-benzoil)-2,3-dihidroxi-benzamida
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2,3-dihidroxi-5-(4-metil-benzoil)-benzoato
de
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo
(100 mg, 0,27 mmoles) en DMF (4 ml) se le añaden el
(2R,3S,4R,5R)-2-((E)-3-aminopropenil)-5-(6-amino-purin-9-il)-tetrahidro-furano-3,4-diol
(79 mg, 0,27 mmoles, 1 eq.) y Et_{3}N (113 \mul, 0,81 mmoles, 3
eq.) y se agita la solución a t.amb. durante 18 h. Se purifica el
producto en bruto por HPLC (RP C18, gradiente lineal de CH_{3}CN
en H_{2}O con un 0,1% de TFA: 5 \rightarrow 100% en 20 min,
caudal: 1 ml/min (analítico), detección UV a 254 nm), obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
Rendimiento: 54 mg (37%); t_{R, \ analit.} =
13,6 min. IR (KBr): 3378 br, s; 1642s; 1604s; 1427m; 1296s; 1120m;
1043w; 753w. RMN-H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) =
2,32 (s, 3H, CH_{3}); 3,94 (m, 2H, HC(7'),
H-C(7'')); 4,13 (t, J = 5,0, 1H,
H-C(4')); 4,41 (m, 1H,
H-C(3')); 4,63 (t; J = 4,8, 1H,
H-C(2')); 5,83 (m, 2H,
H-C(5'), H-C(6'));
5,95 (d, J = 4,8, 1H, H-C(1'); 7,22 (d, J =
8,2, 1H, H_{arom, \ cat., \ p-tol.}); 7,28 (d, J =
2, 1H, H_{arom, \ cat.}); 7,54 (d, J = 8,2, 1H, H_{arom, \ cat.,
\ p-tol.}); 7,70 (d, J = 2, 1H, H_{arom, \
cat.}); 8,18 (s, 1H, H-C(8)); 8,28 (s, 1H,
H-C(2)). RMN-C^{13} (125
MHz, CD_{3}OD) = 21,6; 41,6; 75,2; 75,6; 86,1; 90,6; 116,4;
120,3; 120,7; 122,7; 129,7; 130,1; 130,3; 130,9; 131,1; 136,4;
143,3; 144,5; 147,5; 148,0; 150,2; 153,6; 154,4; 170,4; 197,1.
EM-HR (MALDI) calculado para el
C_{27}H_{27}N_{6}O_{7} ([M+H]^{+}) = 547,1941;
hallado = 547,1934.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de tabletas
(granulación
húmeda)
| Elem. | Ingrediente | mg/tableta | |
| 25 mg | 100 mg | ||
| 1 | compuesto de la fórmula I | 25 \hskip0.8cm | 100 \hskip0.6cm |
| 2 | lactosa anhidra DTG | 105 \hskip0.8cm | 30 \hskip0.6cm |
| 3 | Sta-Rx 1500 | 6 \hskip0.8cm | 6 \hskip0.6cm |
| 4 | celulosa microcristalina | 30 \hskip0.8cm | 30 \hskip0.6cm |
| 5 | estearato magnésico | 1 \hskip0.8cm | 1 \hskip0.6cm |
| total | 167 \hskip0.8cm | 167 \hskip0.6cm |
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se
granulan con agua purificada.
2. Se secan los gránulos a 50ºC.
3. Se pasan los gránulos por un molino
idóneo.
4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante
tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
Formulación de
cápsulas
| Elem. | Ingrediente | mg/cápsula | |
| 25 mg | 100 mg | ||
| 1 | compuesto de la fórmula I | 25 \hskip0.8cm | 100 \hskip0.6cm |
| 2 | lactosa hidratada | 123 \hskip0.8cm | 148 \hskip0.6cm |
| 3 | almidón de maíz | 35 \hskip0.8cm | 40 \hskip0.6cm |
| 4 | talco | 15 \hskip0.8cm | 10 \hskip0.6cm |
| 5 | estearato magnésico | 2 \hskip0.8cm | 2 \hskip0.6cm |
| total | 200 \hskip0.8cm | 300 \hskip0.6cm |
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una
mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2. Se añade los elementos 4 y 5 y se mezcla
durante 3 minutos.
3. Se envasa en cápsulas apropiadas.
Claims (16)
1. Compuestos de la fórmula
en la
que
- R^{1}
- es H, CN, halógeno,-COR^{2},-S(O)_{x}R^{2}, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, cicloalquilo C_{3-8}, un grupo heterociclilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-3}, un grupo heterociclil-alquilo C_{1-3}, un grupo aril-alquilo C_{1-3} o un grupo heteroaril-alquilo C_{1-3}; los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo y los grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
- R^{2}
- es -N(R^{3},R^{3'}), alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-3}, un grupo heterociclil-alquilo C_{1-3}, un grupo aril-alquilo C_{1-3} o heteroaril-alquilo C_{1-3}; los grupos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{3} y R^{3'} son con
independencia hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
- x
- es el número 0, 1 ó 2;
sus ésteres que pueden hidrolizarse
en condiciones fisiológicas y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es a hidrógeno, ciano, halógeno, -COR^{2},
-S(O)_{2}R^{2}, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno, alquenilo
C_{2-6} sustituido por COR^{2}, fenilo o fenilo
sustituido por alquilo C_{1-6} o halógeno, bencilo
o bencilo sustituido por alquilo C_{1-6} o
heteroarilo, por ejemplo piridinilo, tiazolilo o benzotiazolilo y en
los que R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido por halógeno
o-N(R^{3},R^{3'}) y R^{3} y R^{3'}
son alquilo C_{1-3}, también aquellos, en los que
R^{2} es fenilo o fenilo sustituido por alquilo
C_{1-6} o halógeno, ciclohexilo, o heteroarilo,
por ejemplo piridinilo, tiazolilo o benzotiazolilo.
3. Los compuestos según la reivindicación 1 ó
2, en los que R^{1} es hidrógeno, ciano o halógeno.
4. Los compuestos según las reivindicaciones 1
ó 2, en los que R^{1} es alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido por halógeno,
alquenilo C_{2-6} sustituido por COR^{2}, en el
que R^{2} es -NR^{3},R^{3'} y R^{3} y R^{3'}
son alquilo C_{1-3}.
5. Los compuestos según la reivindicación 4:
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-isopropil-benzamida;
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-5-{2-dimetilcarbamoil-vinil)-2,3-dihidroxi-benzamida;
N-(3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il)-alil}-2,3-dihidroxi-5-trifluormetil-benzamida.
6. Los compuestos según las reivindicaciones 1
ó 2 en los que R^{1} es -COR^{2} y R^{2} es
alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido por halógeno,
-N(R^{3},R^{3'}) y R^{3} y R^{3'} son alquilo
C_{1-3}.
7. Los compuestos según la reivindicación
5:
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-trifluoracetil-benzamida;
N3-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-4,5-dihidroxi-N1,N1-dimetil-isoftalamida.
8. Los compuestos según las reivindicaciones 1 ó
2, en los que R^{1} es -COR^{2}, y R^{2} es
fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1-6} o
halógeno, cicloalquilo C_{3-8} o heteroarilo, por
ejemplo piridinilo, tiazolilo o benzotiazolilo.
9. Los compuestos según la reivindicación
8:
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-(4-metil-benzoil)-benzamida;
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alilo}-5-ciclohexanocarbonil-2,3-dihidroxi-benzamida;
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-(piridina-4-carbonil)-benzamida;
10. Los compuestos según las reivindicaciones 1
ó 2, en los que R^{1} es -S(O)_{2}R2,
y R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6} sustituido por halógeno,
-N(R^{3},R^{3'}) y R^{3} y R^{3'} son alquilo
C_{1-3}, también aquellos, en los que R^{2} es
fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1-6} o
halógeno, ciclohexilo o heteroarilo, por ejemplo piridinilo,
tiazolilo o benzotiazolilo.
11. El compuesto según la reivindicación 10: la
N-{3-(5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-(tolueno-4-sulfonil)-benzamida
12. Los compuestos según la reivindicación 1 ó
2, en los que R^{1} es fenilo o fenilo sustituido por alquilo
C_{1-6} o halógeno, piridinilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, bencilo o bencilo sustituido por alquilo
C_{1-6}.
13. Los compuestos según la reivindicación
12:
{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-amida
del ácido
4'-fluor-4,5-dihidroxi-bifenil-3-carboxílico,
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-tiazol-2-il-benzamida,
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-piridin-4-il-benzamida,
{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-amida
del ácido
4,5-dihidroxi-4'-metil-bifenil-3-carboxílico,
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alilo}-5-benzotiazol-2-il-2,3-dihidroxi-benzamida
y
N-{3-[5-(6-amino-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-il]-alil}-2,3-dihidroxi-5-(4-metil-bencil)-benzamida.
14. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones
de 1 a 13 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Un medicamento según la reivindicación 14
para el tratamiento de enfermedades, relacionado con la inhibición
de la COMT.
16. Un medicamento según la reivindicación 15
para tratar una enfermedad como la depresión o la enfermedad de
Parkinson.
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