CN108148010A - 含酰肼结构的comt抑制剂、制备方法及其用途 - Google Patents

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蔡子洋
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom

Abstract

本发明涉及COMT抑制剂领域。具体而言，本发明涉及一类含酰肼结构的COMT抑制剂、其制备方法以及在制备治疗精神分裂症等中的应用。其中，R1选自C1‑C5的烷基；R2选自H，C1‑C10的烷基，C3‑C10的环烷基。

Description

含酰肼结构的COMT抑制剂、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及COMT抑制剂的领域。具体地讲，本发明涉及对抑制COMT而产生治疗作用的一类含酰肼结构的COMT抑制剂、其制备方法以及在治疗精神分裂症上的用途。
背景技术
精神分裂症的症状通常分成三类：阳性，阴性和认知。阳性症状包括幻觉，错觉和混乱的行为，而阴性症状具有缺少愉快感和/或对生活的兴趣的特征。认知缺陷包括对想法的组织和对任务的优先化方面的困难。患有双相障碍的患者通常显示出从严重的抑郁到严重的躁狂的周期性的情绪变化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂症和双相障碍属于引起重叠的认知缺陷的最严重类型的精神障碍并且所述疾病趋向于是慢性的/进行性的。与阳性症状相比，精神分裂症的阴性和认知症状被认为对长期的失能，治疗后果和机能恢复具有更大的影响。对治疗的不满是由于缺少效能或无法忍受且不能接受的副作用所引起的。已发现所述副作用与重要的新陈代谢，锥体外系，催乳素和心脏方面的不良事件有关(参见Lieberman et al.,N.Engl.J.Med.2005,353:1209-1223)。
尽管有多条通路被认为涉及导致阴性和认知症状的精神分裂症的发病机理，但更多的关注已经集中于前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少。前额叶皮层中多巴胺神经传递减少的证据得到了精神分裂症患者中区域性脑血流量减少或背外侧的前额叶皮层的活动减退的支持。已经发现精神分裂症相关的前额叶缺陷(与治疗或精神病状态无关)与评价前额叶参与(prefrontal engagement)的执行功能任务(例如n-back或Wisconsin CardSorting Test)中的糟糕表现有关。除执行控制功能中的缺陷之外，前额叶皮层中多巴胺神经传递的减少与若干种脑活动有关，包括注意，享乐性的活动，本能性反馈(naturalrewards)，以及生物学活动(诸如细胞信号传导)。因此，选择性增强前额叶皮层内部的多巴胺神经传递的化合物可能具有治疗认知和阴性症状的治疗学潜能。
脑中的多巴胺水平是由生物合成和释放，以及其扩散速率，再摄取和降解所决定的。儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是牵涉皮层中多巴胺分解的重要的酶。COMT将多巴胺转化成3-甲氧酪胺并将多巴胺代谢物二羟基苯基乙酸(DOPAC)转化成高香草酸(HVA)。事实上，COMT作用于各种生物源的儿茶酚胺类和儿茶酚雌激素类，膳食植物化学物质和抗坏血酸。在皮层下的结构(例如纹状体)中，多巴胺能信号主要受多巴胺从突触间隙中的消除(通过多巴胺转运体(DAT)和/或去甲肾上腺素转运体(NET)的快速摄取)的调节。在前额叶皮层中的多巴胺传递的调节是显著不同的。DAT以较低的密度表达于前额叶皮层(在此多巴胺通过NET的摄取，扩散或COMT和单胺氧化酶的代谢作用而消除)内的突触中。因此，COMT抑制剂将会被预期选择性地增加皮层多巴胺能信号并借此改善认知功能。
COMT基因位于染色体22q11.21区域内，已发现所述区域与精神分裂症，双相障碍，ADHD和物质依赖有关。存在两种主要同工型的COMT，膜结合的COMT(MB-COMT)是牵涉人脑中突触额叶多巴胺的降解的主要形式(Lachman et al.,Pharmacogenetics,1996,6(3):243-250)。另一形式是可溶解的COMT(S-COMT)，其是从不同于MB-COMT的启动子转录的并且除此之外与在蛋白的N-末端减去50个氨基酸的人MB-COMT相同。在人中，COMT的活性受Val158Met(MB-COMT)处的单核苷酸多态性的调节。由于酶的热稳定性存在差异，纯合的Met载体具有较低的COMT活性，杂合子显示出中等活性且纯合的Val载体具有更强的酶活性。尽管在基于基因型的活性中观察到的差异，Val158Met基因型和认知表现之间仅有适度的关系已经通过正常的个体中的荟萃分析(meta-analysis)得以显现，而在精神分裂症中未观察到作用。基于被认为是在多巴胺受体激活和前额皮层的功能之间存在的倒转的U形关系(inverted-U relationship)，这些发现可能与以下事实相一致：疾病状态与多种环境的和遗传的因素一起对前额的效率和多巴胺水平做出贡献。
尽管氯氮平，再普乐，维思通和其它抗精神病药已经用于治疗精神分裂症和双相障碍的阳性和阴性(尚存争议)症状，这些药物尚没有脱离副作用，例如基团粒细胞缺乏症，镇静，体重增加，高脂血症和高血糖症，所有的这些副作用限制了它们的应用。因此，仍然存在对这样的药物的需求，其有效地治疗阴性症状和认知缺陷，没有严重的副作用，并且在精神分裂症，双相障碍，抑郁症，物质依赖以及ADD/ADHD等的治疗中有效。当其作为另一种精神病学综合症的一部分存在或者当其伴随神经系统紊乱而发生时，这样的药物也可以用于减少所述症状。
本发明公开了一类含酰肼结构的COMT抑制剂，这些化合物可用于制备精神分裂症等的治疗药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有通式I的COMT抑制剂。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物在治疗精神分裂症等方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：
其中，R1选自C1-C5的烷基；
R2选自H，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基。
优选以下通式(I)化合物，
其中，R1选自C1-C4的烷基；
R2选自H，C1-C4的烷基，C3-C6的环烷基。
更加优选的具有通式(I)的化合物如下，
本发明所述通式(I)化合物可以通过以下路线合成：
环戊二烯II在KOH存在下与卤代烃R1X(III)反应，得到化合物IV；化合物IV在KOH存在下与R2XCHCO2-t-Bu(V)反应，得到化合物VI；化合物VI与水合肼反应，肼解得到化合物VII；化合物VII与三聚氯氰VIII反应，得到化合物IX；化合物IX与胺R3NH2(X)反应，得到最终产物I；其中X选自Cl、Br和I，R1、R2的定义如前所述。
本发明所述通式I化合物具有COMT抑制作用，可作为有效成分用于制备精神分裂症的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体外抑制COMT实验来验证。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域内一般的技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-1的合成
步骤1.化合物VI-1的合成
化合物II(1.32g,20mmol)溶于20mL DMSO中，室温下搅拌，加入KOH固体(2.24g,40mmol)，室温下继续搅拌1小时。再加入MeI(III-1,2.84g,20mmol)，继续在室温下搅拌过夜。而后再加入溴乙酸叔丁酯V-1(3.90g,20mmol)，继续搅拌12小时，TLC检测发现反应完成。
反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用100mL 5％盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物VI-I,2.99g(合并收率77％)。ESI-MS,m/z＝195([M+H]+)。
步骤2.化合物VII-1的合成
化合物VI-1(1.94g,10mmol)溶于20mL无水乙醇中，室温下搅拌，加入80％的水合肼(5mL)，而后室温下搅拌3小时，TLC检测发现反应完成。
反应混合物直接在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用短硅胶柱层析纯化，得到化合物VII-I,1.23g(收率81％)。ESI-MS,m/z＝153([M+H]+)。
步骤3.化合物I-1的合成
化合物VII-1(0.76g,5mmol)溶于10mL无水乙醇中，冰水浴冷却下搅拌，加入三乙胺(2.02g,20mmol)，而后再慢慢分批加入三聚氯氰VIII(0.92g,5mmol)，加完后反应混合物在室温下继续搅拌3小时，此时TLC显示反应完成。往反应体系中再加入异丙胺X-1(0.30g,5mmol)，而后反应化合物在室温下继续搅拌过夜，此时TLC显示反应完成。
反应混合物直接在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用短硅胶柱层析纯化，得到化合物I-I,1.21g(合并收率75％)。ESI-MS,m/z＝324([M+H]+)。
实施例2化合物I-2的合成
步骤1.化合物VI-2的合成
化合物II(1.32g,20mmol)溶于20mL DMSO中，室温下搅拌，加入KOH固体(2.24g,40mmol)，室温下继续搅拌1小时。再加入MeI(III-1,2.84g,20mmol)，继续在室温下搅拌过夜。而后再加入20mmol V-2，继续搅拌12小时，TLC检测发现反应完成。反应混合物小心倾倒入200mL冰水中，搅拌，用50mL×3CH2Cl2萃取，合并萃取相，用100mL 5％盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用硅胶柱层析纯化，得到化合物VI-2。ESI-MS,m/z＝209([M+H]+)。
步骤2.化合物VII-2的合成
化合物VI-2(2.08g,10mmol)溶于20mL无水乙醇中，室温下搅拌，加入80％的水合肼(5mL)，而后室温下搅拌3小时，TLC检测发现反应完成。反应混合物直接在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用短硅胶柱层析纯化，得到化合物VII-2。ESI-MS,m/z＝167([M+H]+)。
步骤3.化合物I-2的合成
化合物VII-2(0.83g,5mmol)溶于10mL无水乙醇中，冰水浴冷却下搅拌，加入三乙胺(2.02g,20mmol)，而后再慢慢分批加入三聚氯氰VIII(0.92g,5mmol)，加完后反应混合物在室温下继续搅拌3小时，此时TLC显示反应完成。往反应体系中再加入X-1(0.30g,5mmol)，而后反应化合物在室温下继续搅拌过夜，此时TLC显示反应完成。反应混合物直接在旋转蒸发仪上蒸干，残余物使用短硅胶柱层析纯化，得到化合物I-2，白色固体。ESI-MS,m/z＝338([M+H]+)。
实施例3-9
参照实施例1、2的方法，合成了下列化合物：
实施例10化合物体外抑制COMT分析
本发明的化合物的COMT抑制活性采用下面所述的实验方法来确定。所述荧光分析是基于底物(6,7-二羟基香豆素)被COMT甲基化以生成高度荧光的产物(7-羟基-6-甲氧基香豆素)。所述反应需要镁离子和甲基供体[在该情况下为S-腺苷蛋氨酸(SAM)]的存在。采用10mM化合物于DMSO中的储备液来制备10点3倍稀释系列并将1μL适合的稀释液放置于分析孔(来自Costar的黑色96孔圆底聚苯乙烯板；目录号3792)中。将重组酶稀释于分析缓冲液(100mM Na2HPO4pH 7.4，1mM DTT，0.005％Tween-20)中并将35μL加入至包含1μL化合物的分析孔中。在室温进行COMT酶和化合物的预培养2小时。用5μL包含40μM SAM(USB目录号US10601)，4μM 6,7-二羟基香豆素(底物)和40mM MgCl2的混合物启动酶分析。使用TecanSafire 2酶标仪(plate reader)通过荧光(激发340nm，发射460nm，无延迟，100μs积分时间，5次闪烁，置顶读取)监测产物(7-羟基-6-甲氧基香豆素)随时间的形成。随时间对该分析监测，直到产生4:1的信号:背景比。使用标准方法计算滴定曲线和IC50值。简言之，数据按照“(测试孔的平均数)-(无酶对照的平均数)/(总酶对照的平均数)-(无酶对照的平均数)”来计算，然后表达为百分数并从100中减去以得到COMT活性的抑制百分数。
测试结果见下表。
从上表结果可以看出，本发明的化合物对COMT具有很强的抑制作用，可以作为制备治疗精神分裂症等疾病的药物。

Claims (5)

1.具有通式(I)结构的化合物，
其中，R1选自C1-C5的烷基；
R2选自H，C1-C10的烷基，C3-C10的环烷基。
2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物，
其中，R1选自C1-C4的烷基；
R2选自H，C1-C4的烷基，C3-C6的环烷基。
3.权利要求2所定义的通式I化合物，选自，
4.合成权利要求1-3任一所定义的属于通式(I)的化合物的方法：
环戊二烯II在KOH存在下与卤代烃R1X(III)反应，得到化合物IV；化合物IV在KOH存在下与R2XCHCO2-t-Bu(V)反应，得到化合物VI；化合物VI与水合肼反应，肼解得到化合物VII；化合物VII与三聚氯氰VIII反应，得到化合物IX；化合物IX与X反应，得到最终产物I；其中X选自Cl、Br和I，R1、R2的定义如权利要求1-3任一所述。
5.权利要求1-3任一项所定义的通式(I)化合物在制备治疗精神分裂症药物方面的应用。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137162A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Francois Diederich New COMT inhibitors for the treatment of depression and impaired cognition

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Non-Patent Citations (1)

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Title
孟令芝等: "分子离子与分子式", 《有机波谱分析》 *

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