JP2007514677A

JP2007514677A - Ｃｏｍｔインヒビター

Info

Publication number: JP2007514677A
Application number: JP2006544301A
Authority: JP
Inventors: ディーデリヒ，フランソワ; ヤーコップ−レートネ，ローランド; ラーナー，クリスティアン; パウリーニ，ラルフ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-13
Publication date: 2007-06-07
Also published as: CN1886416A; DE602004005502D1; US7319101B2; KR20060103266A; US20050137162A1; WO2005058228A3; DE602004005502T2; EP1697394B1; KR100814737B1; CN100447149C; PL1697394T3; BRPI0417799A; AU2004298343A1; CA2548300A1; ATE357453T1; WO2005058228A2; MXPA06005894A; RU2354655C2; AU2004298343B2; EP1697394A2

Abstract

本発明の目的は、生理学的条件下で加水分解しうる、式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯＲ²、−Ｓ（Ｏ）_xＲ²、Ｃ_1-12−アルキル、Ｃ_2-12−アルケニル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_3-8−シクロアルキル−（Ｃ_1-3）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ_1-3）−アルキル基、アリール−（Ｃ_1-3）−アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ_1-3）−アルキル基であり；アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、アリール及びヘテロアリール基は、全て場合により置換されていてもよく；Ｒ²は、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_3-8−シクロアルキル−（Ｃ_1-3）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ_1-3）−アルキル基、アリール−（Ｃ_1-3）−アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ_1-3）−アルキル基であり、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、全て場合により置換されていてもよく；Ｒ³及びＲ³′は、独立して、水素又は（Ｃ_1-3）−アルキルであり；ｘは、０、１又は２である〕で示される化合物、及びそのエステル、並びに薬学的に許容しうるその塩、ＣＯＭＴ阻害に関連する疾患の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩の使用、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの製造、並びにうつ病、統合失調症、パーキンソン病などの疾患の制御又は予防における及び認識力を改善するための式Ｉの化合物の使用である。

Description

本発明は、生理学的条件下で加水分解しうる、下記式：

〔式中、
Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯＲ²、−Ｓ（Ｏ）_xＲ²、Ｃ_1-12−アルキル、Ｃ_2-12−アルケニル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_3-8−シクロアルキル−（Ｃ_1-3）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ_1-3）−アルキル基、アリール−（Ｃ_1-3）−アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ_1-3）−アルキル基であり；アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、アリール及びヘテロアリール基は、全て場合により置換されていてもよく；
Ｒ²は、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_3-8−シクロアルキル−（Ｃ_1-3）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ_1-3）−アルキル基、アリール−（Ｃ_1-3）−アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ_1-3）−アルキル基であり、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、全て場合により置換されていてもよく；
Ｒ³及びＲ³′は、独立して、水素又は（Ｃ_1-3）−アルキルであり；
ｘは、０、１又は２である〕で示されるプリン誘導体、及び
そのエステル、並びに薬学的に許容しうるその塩に関する。

本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、ＣＯＭＴ阻害に関連する疾患の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその塩の使用、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの製造、並びにうつ病、統合失調症、パーキンソン病などの疾患の制御又は予防における及び認識力を改善するための式Ｉの化合物の使用である。

式Ｉの化合物は、貴重な薬理学的特性を有する。特にこれらの化合物は、カテコール基質へのＳ−アデノシルメチオニンのメチル基の転移を触媒し、それにより対応するメチルエーテルを形成するマグネシウム依存性酵素である、酵素カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）を阻害する。ＣＯＭＴによりＯ−メチル化されることができ、それによって不活性化されうる適切な基質は、例えば、神経外カテコールアミン及びカテコール構造を有する外因的に投与される治療上活性な物質である。

したがって上記の式Ｉの化合物は、ＣＯＭＴによる細胞外カテコールアミンの不活性化が役割を果たす病気の予防又は制御において、例えばうつ病の予防又は制御において使用できる。この場合、上記の式Ｉの化合物は、個別の化合物として、又は病気の過程に好ましい影響を及ぼす他の治療上活性な物質と組み合わせて使用できる。しかし式Ｉの化合物は、他の治療上活性な物質との共投薬としても使用できる。加えて、式Ｉの化合物は、ニトロカテコール含有化合物に関連する潜在的な毒性のないＣＯＭＴインヒビターである（K. S. Smith, P. L. Smith, T. N. Heady, J. M. Trugman, W. D. Harman, T. L. Macdonald, Chem. Res. Toxicol. 2003,16, 123-128; M. d'Ischia, C. Costantini, Bioorganic & Medicinal Chemistry 1995,3, 923-927)。

式Ｉの化合物は、また、カテコール構造を有する治療上活性な物質と共に病気を制御するために使用できる。パーキンソン病の治療及びカテコール構造を有する治療上活性な物質であるＬ−ドーパを用いるパーキンソン症候群の治療を例として挙げることができる。そのような場合、式Ｉの化合物は、共投薬の形態で又は組み合わせた調合剤として使用できる。

数多くの文献がＣＯＭＴ阻害に関する現在の知識を記載しており、例えば、うつ病の分野では、
Fava, M., J. F. Rosenbaum, A. R. Kolsky,J. E. Alpert, A. A. Nierenberg, M.Spillmann, C. Moore, P. Renshaw, T. Bottiglieri, G. Moroz, and G. Magni. 主要な抑うつ疾患におけるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビターであるトルカポンの一般試験。J Clin Psychopharmacol 1999,19, 329.

統合失調症の分野では、
Weickert, C. S. , and D. R. Weinberger. 統合失調症における病理発生を定義する候補化合物の手法。Schizophr Bull 1998, 24,303.
Weinberger, D. R. , M.F. Egan, A. Bertolino, J. H. Callicott, V. S. Mattay, B. K. Lipska, K. F. Berman, and T. E. Goldberg. 前頭葉前方のニューロン及び統合失調症の遺伝学。Biol Psychiatry 2001,50,825.
Egan, M. F., T. E. Goldberg, B. S. Kolachana,J. H.Callicott, C. M. Mazzanti, R. E. Straub, D. Goldman, and D. R. Weinberger. 前頭葉の機能に対するＣＯＭＴＶａｌ１０８／１５８遺伝子型の効果及び統合失調症の危険性 Proc NatlAcad Sci U S A 2001,98, 6917

パーキンソン病の分野では、
２個のＣＯＭＴインヒビターがレボドパ治療における改善のために市販されている。
タスマール／トルカポン
M. C. Kurth, C. H. Adler, M. St. Hilaire, C. Singer, C. Waters,P. LeWitt, D. A. Chernik, E. E. Dorflinger, K.Yoo,; トルカポンは、運動機能を改善し、運動性の変動を経験しているパーキンソン病の患者でのレボドパに必要性を低減する：多施設二重盲検無作為プラセボ対照試験。Neurology, 1997,48, 81- 87;
V. V.Myllylae, M. Jackson, J. P. Larsen,H ; Baas, Eur.J Neurol.,1997, 4,333-341) ; Pfeiffer, Ronald F. パーキンソン病におけるカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ。Neurological Disease and Therapy (2003), 59 (Handbook of Parkinson's Disease (3rd Edition) ), 437- 451;
エンタカポン
Gershanik, Oscar; Emre, Murat; Bernhard, Gudrun; Sauer, Dirk.毎日の診療でレボドパのみにより最適以下の抑制を受けているパーキンソン病患者における、エンタカポンを伴うレボドパの効能及び安全性：国際的な多施設非盲検試験。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2003,27 (6), 963-971.

認識力改善の分野では、
Lachman, H. M. , D. F. Papolos, T. Saito, Y. M. Yu, C. L. Szumlanski, and R. M. Weinshilboum. ヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ薬理遺伝学：機能性多型の記載及び神経精神障害へのその潜在的な適用。Pharmacogenetics 1996,6, 243.
Malhotra, A. K. , L. J.Kestler, C. Mazzanti, J. A. Bates, T. Goldberg, and D. Goldman. ＣＯＭＴ遺伝子における機能性多型及び前頭葉前方認識の動作試験。Am J Psychiatry 2002,159, 652.

本発明の記載で使用される用語の下記の定義は、用語が単独で使用されるか又は組み合わされて使用されるかにかかわらず、適用される。

用語「Ｃ_1-12−アルキル」は、炭素原子１〜１２個、特に炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、へキシル、イソへキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル及び２−エチルブチルであり、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシで、特にハロゲンで場合により置換されていてもよい。そのような置換アルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチルなどである。

用語「Ｃ_1-2−アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を表わし、ここでアルキル部分は、上記で定義された通りである。

用語「Ｃ_3-8−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどの飽和環状炭化水素を表わし、シクロアルキル基は、上記で定義されたアルキル基で場合により置換されていてもよい。そのような置換基の例は、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチル−２−シクロペンテニル、メチル−３−シクロペンテニル又はメチルシクロヘキシルである。

用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄又はスルホン若しくはスルホキシドに酸化した硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する、３員〜７員の非芳香族複素環基を表わす。そのような基の例は、オキシラニル、アセチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びピペラジニルである。好ましい複素環は、ピペリジル及びモルホリニルである。そのような複素環基は、アルキル又はアルコキシで場合により置換されていてもよい。

用語「アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素を表わし、そのような基の例は、フェニル又はナフチルであり、好ましいアリール基はフェニルである。これらのアリール基は、ハロゲン、上記で定義されたアルキル又はアルコキシ基から選択される１つ又は幾つかの置換基で場合により更に置換されていてもよい。そのような置換アリール基の例は、２、３若しくは４−フルオロフェニル、２、３若しくは４−ブロモフェニル、２、３若しくは４−クロロフェニル、２、３若しくは４−メチルフェニル、２，６−若しくは３，５−ジフルオロフェニル、２，６−若しくは３，５−ジクロロフェニル、２，６−若しくは３，５−ジブロモフェニル、又は２，６−若しくは３，５−ジメチルフェニルなどである。

用語「ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員又は６員の芳香族単環式又は二環式複素環基を表わす。そのような芳香族複素環基の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられ、二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾジオキソリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル又はフタルアジニルである。

「ヘテロアリール基」は、ハロゲン又は上記で定義されたアルキル基で更に置換されていてもよい。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表わす。

式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ¹が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＲ²、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、ＣＯＲ²で置換されているＣ_2-6−アルケニル、フェニル又はＣ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、ベンジル又はＣ_1-6−アルキルで置換されているベンジル、或いはピリジニル、チアゾリル、又はベンゾチアゾリルなどのヘテロアリールであり、ここで、
Ｒ²が、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）であり、Ｒ³及びＲ³′がＣ_1-3−アルキルであり、更にＲ²が、フェニル又はＣ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、シクロヘキシル、或いはピリジニル、チアゾリル、又はベンゾチアゾリルなどのヘテロアリールである
化合物である。

好ましい化合物は、Ｒ¹が水素、シアノ又はハロゲンである式Ｉの化合物であり、例えば、下記：
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド（実施例１）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド（実施例３）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド（実施例２）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド（実施例７）
である。

更に好ましい化合物は、Ｒ¹が、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、ＣＯＲ²で置換されているＣ_2-6−アルケニルであり、ここで、Ｒ²が、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）であり、Ｒ³及びＲ³′がＣ_1-3−アルキルである式Ｉの化合物であり、例えば下記：
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンズアミド（実施例１７）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル｝−アリル｝−５−（２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド（実施例１５）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１６）
である。

式Ｉの好ましい化合物の更なる群は、Ｒ¹が、−ＣＯＲ²であり、そしてＲ²が、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）であり、Ｒ³及びＲ³′がＣ_1-36−アルキルである化合物であり、そのような化合物は、例えば下記：
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−トリフルオロアセチル−ベンズアミド（実施例４）
Ｎ３−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−イソフタルアミド（実施例１４）
である。

式Ｉの好ましい化合物の更なる群は、Ｒ¹が、−ＣＯＲ²であり、そしてＲ²が、フェニル、Ｃ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ_3-8−シクロヘキシル、又はピリジニル、チアゾリル、若しくはベンゾチアゾリルなどのヘテロアリールである化合物であり、例えば下記：
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−ベンズアミド（実施例１８）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−５−シクロヘキサンカルボニル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド（実施例６）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンズアミド（実施例５）
である。

化合物の更に好ましい群は、Ｒ¹が、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²であり、そしてＲ²が、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）であり、Ｒ³及びＲ³′がＣ_1-3−アルキルであり、更にＲ²が、フェニル、Ｃ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、シクロヘキシル、又はピリジニル、チアゾリル、若しくはベンゾチアゾリルなどのヘテロアリールである式Ｉの化合物であり、例えば：
Ｎ−｛３−〔５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル〕−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンズアミド（実施例１８）
である。

化合物の更に好ましい群は、Ｒ¹が、フェニル又はＣ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジル又はＣ_1-6−アルキルで置換されているベンジルである式Ｉの化合物であり、例えば下記：
４’−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボキシル酸｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−アミド（実施例８）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−チアゾール−２−イル−ベンズアミド（実施例１０）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３．４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（実施例１２）
４，５−ジヒドロキシ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボキシル酸｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−アミド（実施例９）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−５−ベンゾチアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド（実施例１１）
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−ベンジル）−ベンズアミド（実施例１３）
である。

式Ｉの本発明の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）式ＩＩ：

で示される９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−〔（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル〕−２，２−ジメチルペルヒドロ−フロ〔３，４−ｄ〕〔１，３〕ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンを、
５位でＲ¹により置換されている、場合により保護された２，３−ジヒドロキシ−安息香酸誘導体：

（式中、Ｒ¹は上記で定義されている通りである）と、
（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン及びＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド（ＨＯＳｕ）の存在下、ジクロロエチレンなどの適切な溶媒中で反応させること、及び
ｂ）続いて、必要であれば、トリフルオロ酢酸による水性溶液中でのヒドロキシ基の脱保護によって、式Ｉの化合物を形成すること
を含む方法により調製できる。

式ＩＩのアミノ−プリン誘導体は、２−（６−アミノ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（１）から出発して、これを保護し、続いて（トリフェニル−ホスファニリデン）−酢酸エチルエステルと反応させて、エステル（４）にするスキーム１に従って調製できる。化合物（４）のエステル基は、還元されてアルコール（５）となり、変換されて式ＩＩのアミドとなる。

ここで、ＴｓＯＨは、塩化トシルを表わし、ＩＢＸは、１−ヒドロキシ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−１−オキシドを表わし、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表わし、ＰＰｈ₃は、トリフェニルホスフィンを表わし、ＤＥＡＤは、ジエシルアゾジカルボキシレートを表わし、そしてＴＨＦは、テトラヒドロフランを表わす（Angew. Chem. (2001) 113, 4164）。

５位でＲ¹により置換されている、場合により保護された２，３−ジヒドロキシ−安息香酸誘導体（ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ）は、反応スキーム２〜６に従って調製される。

Ｒ¹が水素又は臭素である式ＩＩＩｂの化合物の調製方法は、スキーム２で示されている。

工程ａ）適切な溶媒、例えばメタノールなどのアルコールに溶解された２，３−ジヒドロキシ−安息香酸を、塩化チオニルの存在下でエステル化して、エステル（８）を形成させる；
工程ｂ）適切なケトン、例えばジクロロジフェニルメタンを用いた２個のヒドロキシ基のケタール化によりエステル（８）を保護する；
工程ｃ）ＬｉＯＨなどの強塩基の存在下でエステル基を加水分解する；
工程ｄ）２，３−ジヒドロキシ−安息香酸を酢酸中で臭素化し、続く工程ｅ）〜ｇ）において、カルボン酸をエステル化してエステル（１１）を形成させ、２個のヒドロキシ基を保護して、ケタール（１２）を形成させ、そしてエステル基を、工程ａ）〜ｃ）で記載されたように開裂させる。

Ｒ¹が塩素である式ＩＩＩｂの化合物は、スキーム３で記述されているようにして調製できる。

工程ａ）２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸（１３）を、例えばＮ−クロロスクシンイミドにより酢酸中で塩素化して、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸（１４）を得る；
工程ｂ）化合物（１４）のメトキシ基を酢酸中で臭化水素酸と反応させて５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸（１５）を得る；
次に５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸は、上記で記載されたように、カルボン酸のエステル化、２個のヒドロキシ基のケタール化、続くエステル基の開裂（工程ｃ）〜ｅ））により、Ｒ¹が塩素である保護化合物ＩＩＩｂに変換される。

スキーム４では、Ｒ¹が−ＣＯＲ²であり、そしてＲ²が、トリフルオロメチル、シクロヘキシル又はピリジン−４−イルである式ＩＩＩｂの誘導体の調製が示される。保護された５−ブロモ−安息香酸誘導体（Ｒ¹が臭素である式ＩＩＩｂの化合物）はそのリチウム塩に変換される。リチウム−ハロゲン変換及びエチル−トリフルオロアセテート、シクロヘキサンカルボン酸メトキシメチルアミド又はピリジン−４−カルボアルデヒドとの反応、続くＩＢＸによる酸化で、式ＩＩＩｂの対応する誘導体を得る。

スキーム５において、保護された５−ブロモ−安息香酸エステル（９）から出発する式ＩＩＩｂの更なる誘導体の調製が示される。Ｐｄ触媒シアン化によりニトリルが得られる。アリールボロン酸を用いるＰｄ触媒スズキ−カップリングを使用して、アリール置換基が導入される。

スキーム６において、保護された５−ブロモ安息香酸誘導体（９）から出発する式ＩＩＩｂの幾つかの誘導体の調製が示される。５−ブロモ安息香酸エステル（９）を最初にジオキサボロラン（１０）に変換し、これを続いてパラジウム触媒スズキ反応において臭化ベンジル、ブロモアリール又はブロモヘテロアリール化合物と反応させて、対応する誘導体ＩＩＩｂを得る。

出発材料として使用される種々の化合物は既知であるか、又は既知の方法に従って調製できる。

前記のように、式Ｉの化合物は、酵素ＣＯＭＴを阻害する。阻害活性は、ラット肝から得られるＣＯＭＴによりインビトロで決定できる。ラット肝ホモジネートは、ZurcherらによりJ. Neurochem. 1982,38, 191-195で記載されているように、適切な基質の存在下でインキュベートされ、そしてＣＯＭＴ活性が測定される。

ＩＣ₅₀値（酵素の５０％の活性が観察されるインヒビターの濃度）が、Zurcherらにより記載された放射化学的測定法（上記を参照すること）で決定され、表１で示されている。

ＩＣ₅₀値は、次のようにして決定された：インヒビターを１．２mM原液としてＭｅ₂ＳＯに溶解し、Ｍｅ₂ＳＯで更に希釈した。反応は、標準ポリプロピレンバイアルで実施された。濃度が１０^-4〜１０^-9molL^-1に変動するインヒビター２５μlを、リン酸カリウム緩衝液１７０μl（０．１molL^-1、ｐＨ７．６）、ＭｇＣｌ₂ １０μl（０．１molL^-1）、ジチオトレイトール１０μl（０．０６５molL^-1）及び組織抽出物２５μlから構成される新たに調製された緩衝液−基質混合物２１５μlと混合した。酵素調製物を３７℃で１５分間プリインキュベートした。反応は、基質３０μl（ベンゼン−１，２−ジオール、０．０２５molL^-1）、〔³Ｈ〕ＳＡＭ１０μl（５．５mmolL^-1、特異的活性：１３．３６Bｑmol^-1（３．６１Cimol^-1））及び脱イオンＨ₂Ｏ２０μlを加えて開始させ、最終基質濃度は２．５mM及び最終〔¹Ｈ〕／〔³Ｈ〕ＳＡＭ濃度は１８３μMに達した。水浴中、３７℃でバイアルをインキュベートした後、グアイアコール（０．１gL^-1）含有ＨＯＡｃ２００μl（５．７％）の添加により反応を停止した。反応容器をポリエチレンシンチレーションバイアルに移し、シンチレーション液（ブチル−ＰＢＤ５ｇを、トルエン２００mlに溶解し、ｎ−ヘキサンで１Lにした）を３ml加えた。バイアルに蓋をして、形成された〔³Ｈ〕グアイアコールの９８％超を、３分間激しく振とうして有機相に抽出した。試料を、BeckmannＬＳ６０００ＴＡシンチレーション計数計でカウントした。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬も本発明の目的であり、また、その製造方法であって、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の１つ以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１つ以上とを、治療上不活性な担体の１つ以上と一緒に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む方法も同様に本発明の目的である。

式Ｉの化合物、そのエステル又はエーテル誘導体、及びその塩は、医薬として、例えば、経腸又は非経口投与の医薬製剤の形態で使用することができる。式Ｉａの化合物は、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で；経腸的に、例としては坐剤の剤形で；或いは非経口的に、例としては注射剤の剤形で投与することができる。

医薬製剤の製造は、式Ｉの化合物を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料と、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施することができる。

担体材料としては、無機担体材料のみならず、有機担体材料も適切である。したがって、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤には、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固体及び液体ポリオール類である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の調製に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。

医薬佐剤としては、通常の防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料及び風味剤などの風味向上剤、着色料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、被膜剤及び酸化防止剤が考慮される。

式Ｉの化合物又はそのエステル誘導体及びその塩の用量は、治療される病気、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与様式に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。例えば、パーキンソン病及びＬ−ドーパを用いるか又は用いないパーキンソン症候群の治療の改善において、２５mg〜約１０００mg、特に約１００mg〜約３００mgの１日投与量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。

本発明の医薬製剤は、約２５mg〜約３００mg、好ましくは約５０mg〜約１５０mgの、式Ｉの化合物又は生理学的条件下で加水分解しうるそのエステル誘導体或いはその薬学的に許容しうる塩を都合良く含有する。

続く実施例は、本発明を更に説明し、式Ｉの化合物及び使用される出発材料の調製に関する詳細な情報を含む。

実験
材料及び方法
抽出及びクロマトグラフィー用の溶媒は、技術等級のものであり、使用前に蒸留した。反応は、Fluka 又は J. T Bakerから購入したp.a.等級の溶媒又は同等の品質の溶媒を使用して実施した。ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）をナトリウムベンゾフェノンケチルから及びＣａＨ₂からのＣＨ₂Ｃｌ₂から蒸留した。

薄層クロマトグラフィーは、検出にＵＶ光線（２５４nm）を使用して、Macherey-NagelからのＳｉＯ₂ ６０Ｆ₂₅₄により被覆されたアルミニウム裏打ちシートで実施した。

カラムクロマトグラフィーは、r.t.（室温）及び圧力１・１０⁶〜4・１０⁶Ｐａ（０．１〜０．４バール）で、FlukaのＳｉＯ₂ ６０、４０〜６３メッシュを使用して実施した。

分析ＨＰＬＣは、０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を伴うＨ₂Ｏ中のＣＨ₃ＣＮ、２０分間で５→５５％の直線勾配、流量１mL／分及びＵＶ検出２５４nmを使用して、Merck LiChrospher（登録商標）１００ＲＰ−１８（２５０×４mm、５μm、１００Å）カラムで実施した。

分取ＨＰＬＣは、０．１％ＴＦＡを伴うＨ₂Ｏ中のＣＨ₃ＣＮの直線勾配、流量１０mL／分及びＵＶ検出２５４nmを使用して、Merck LiChrosorb（登録商標）ＲＰ−１８（２５０×２５mm、７μm）カラムで実施した。

融点はBuechi-510装置で測定されたが、未修正である。

赤外線スペクトルは、Perkin-Elmer 1600-FTスペクトロメーターで記録した。

ＮＭＲスペクトル（¹Ｈ及び¹³Ｃ）は、Varian-Mercury 300 又は Bruker AMX-500 装置によりr.t.で記録した。

質量スペクトルは、IonSpec Ultima（ＭＡＬＤＩ、２，５−ジヒドロキシ安息香酸又は２，４，６−トリヒドロキシアセトフェノン／ジアンモニウムシトレート２：１をマトリックスとして用いる）及びVG-TRIBID（ＥＩ）スペクトロメーターを使用する、ETH Zuerich のthe Labortorium fuer Organische Chemie のＭＳサービルにより記録した。

元素分析は、ETH Zuerich のthe Labortorium fuer Organische Chemie の Mikrolaborで実施した。

一般手順（ＧＰ）
一般手順１（ＧＰ１）：対応する２，３−ジヒドロキシ安息香酸からメチル２，３−ジヒドロキシベンゾエート誘導体の合成
ＭｅＯＨ中の２，３−ジヒドロキシ−安息香酸（１当量）の溶液に、シリンジを介してＳＯＣｌ₂（３当量）をゆっくりと加え、次に反応混合物を一晩還流した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、灰色を帯びた固体をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で２回洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してから、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。高真空下で乾燥して、生成物を、灰色を帯びた固体として得た。

一般手順（ＧＰ２）：ジアリールメチルケタールとしてのカテコールの保護
一般手順２．１（ＧＰ２．１）ジフェニルメチルケタールとしての保護
方法Ａ。ジクロロフェニルメタン（１．５当量）中の対応するメチル２，３−ジヒドロキシベンゾエート（１当量）の懸濁液を１６０℃で４０分間撹拌した。５０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ３０mLを粘性の褐色油状物に加えると、沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（３×２０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥して、目的化合物を無色の固体として得た。

方法Ｂ。ジクロロフェニルメタン３．７mL（１．５当量）中の対応するメチル２，３−ジヒドロキシベンゾエート（１当量）の懸濁液を１６０℃で４０分間撹拌した。冷却した後、ＥｔＯＡｃを粘性混合物に加え、溶液を不和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ１０：１）を使用して精製して、目的化合物を無色の固体として得た。

一般手順２．２（ＧＰ２．２）４，４′−ジメトキシ−ジフェニルメチルケタールとしての保護
４，４′−ジメトキシベンゾフェノン（１．５当量）及び塩化オキサリル（８当量）を６０℃で３０分間撹拌し、次に温度を１１０℃に上昇して、過剰塩化オキサリルを除去し、対応するメチル２，３−ジヒドロキシ−ベンゾエート（１当量）を反応混合物に加えた。暗赤色の溶液を１６０℃で４０分間撹拌した。冷却した後、ＥｔＯＡｃを粘性混合物に加え、溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ１０：１又はヘキサン／ＥＴＯＡｃ２０：１）を使用して精製した。

一般手順３（ＧＰ３）：対応するエステル前駆体からのカテコールカルボン酸の合成
ＴＨＦ５mL中のメチルカテコールカルボキシレート（１当量）の溶液とＨ₂Ｏ５mL中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（３当量）の溶液との二相混合物を、３時間還流した。r.t.に冷却した後、反応混合物を、１０％ＡｃＯＨ溶液４mLの添加により酸性化して、Ｈ₂Ｏ５０mL及びＥｔＯＡｃ５０mLを含有する分液漏斗の注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ２０mLで２回抽出した。プールした有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄してから、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させて、目的化合物を無色の固体として得た。

一般手順４（ＧＰ４）：６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸から出発する官能化カテコールカルボン酸の合成
方法Ａ。ＭｅＯＨ３mL中の６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１当量）の懸濁液に、ＬｉＯＭｅ（２当量）を加えると、清澄な溶液が形成され、これをr.t.で２０分間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られた白色の泡状物を真空下で一晩乾燥した。次に残渣を無水ＴＨＦ１０mLに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．５M溶液、２．５当量）を、シリンジを介して滴加し、得られた暗黄色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。所望の求電子試薬を反応混合物に加え、撹拌を低温で３０分間続けた。冷却浴を取り外し、反応をr.t.で更に２時間撹拌し、続いて１０％ＡｃＯＨ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。有機画分をプールし、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ）を使用して精製して、標記化合物を帯黄色から無色の固体として得た。

方法Ｂ。無水ＴＨＦ８mL中の６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１当量）の溶液に、ＬｉＨ（２当量）を加えた。反応混合物をr.t.で１５分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。この溶液にｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．５M溶液、２．５当量）を、シリンジを介して滴加し、得られた黄色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。所望の求電子試薬を反応混合物に加え、撹拌を低温で３０分間続けた。冷却浴を取り外し、反応をr.t.で更に２時間撹拌し、続いて１０％ＡｃＯＨ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。有機画分をプールし、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ）を使用して精製して、目的化合物を無色の固体として得た。

一般手順５（ＧＰ５）：メチル６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキシレートと対応するアリールボロン酸とのスズキ反応を介するビアリールカテコールカルボン酸エステルの合成
トルエン１０mL中のメチル６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキシレート（１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５当量）の溶液に、ＥｔＯＨ１．５mL中の所望のアリールボロン酸（４当量）の溶液及びＨ₂Ｏ１mL中のＫ₂ＣＯ₃（６当量）の溶液を加えた。この混合物を２時間から４時間還流した。r.t.に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏに分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡＣ２０：１→５：１）を使用して精製して、目的化合物を無色の固体として得た。

一般手順６（ＧＰ６）：１ポットアリールボロネート−スズキビアリール合成を介するビアリールカテコールカルボン酸エステルの調製
無水トルエン２０mL中のメチル６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキシレート（１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３当量）及びＫＯＡｃ（１．５当量）を加え、混合物を４時間還流した。r.t.に冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、それを更なるトルエン３０mLで洗浄した。合わせたトルエン画分を真空下で濃縮して約１０〜１５mLにした。この黄色を帯びた溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０５当量）、所望の臭化アリール、例えば２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール１．２当量、及びＨ₂Ｏ３mL中のＫ₂ＣＯ₃（５当量）の溶液を加え、反応を１６時間還流した。r.t.に冷却した後、混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃに分配し、有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液２０mLで２回洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０：１→９：１）を使用して更に精製して、目的化合物を無色の固体として得た。

一般手順７（ＧＰ７）：カテコールカルボン酸と９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−〔（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル〕−２，２−ジメチルペルヒドロフロ〔３，４−ｄ〕〔１，３〕ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンとのアミドカップリング
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５mL中のカテコールカルボン酸（１当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−（ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（１．５当量）及びＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド（１．３当量）を加え、溶液をr.t.で２時間撹拌した。９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−〔（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル〕−２，２−ジメチルペルヒドロフロ〔３，４−ｄ〕〔１，３〕ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．７当量から１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を加えた後、撹拌を更に３時間続け、次に溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂及びＨ₂Ｏを含有する分液漏斗に注ぎ、相を分離した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５mL）で抽出し、次に、合わせた有機画分を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂→ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、目的化合物を無色の泡状物として得た。

一般手順８（ＧＰ８）アセトニドとジアリールメチルケタール保護基の脱保護による標的分子の合成
保護前駆体を、ＴＦＡ及びＨ₂Ｏ（１：１）の混合物３mLによりr.t.で２０〜６０分間処理した。次に反応混合物を凍結乾燥した。粗生成物をＤＭＳＯ３mLに再溶解し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用して精製した。続いて生成物画分を凍結乾燥して、目的化合物を綿毛状の固体として得た。

実施例１
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロオキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１５０mg、０．４７１mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３６mg、０．７１mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（６５mg、０．５６５mmol、１．２当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ、６Ｒ、６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３、４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５０mg、０．４５１mmol、１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｂ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（１２０mg、０．１９mmol）を、ＴＦＡ及びＨ₂Ｏの混合物（５：２）３．５mLで、０℃にて６０分間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次に残渣を、Ｈ₂Ｏ中のＮＨ₄ＯＨ５％に溶解し、ＣＨＣｌ₃（３×１５mL）により抽出した。次に、水相を減圧下で蒸発させ、Ｈ₂Ｏ（３×１０mL）と共に蒸発させた。粗生成物をＤＭＦ８mLに再溶解し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて精製して、標記化合物を無色の固体として得た。

実施例２
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸メチル（３ｇ、１２．８７mmol、１当量）を、ＧＰ２、方法Ａに従って、ジクロロジフェニルメタン（３．７mL、４．５８ｇ、１９．３１mmol、１．５当量）と反応させた。

ｂ）６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（０．５ｇ、１．２１６mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（２０４mg、４．８６mmol、４当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｃ）６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（２００mg、０．５０３mmol、１．４当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４５mg、０．７５５mmol、２．１当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（７６mg、０．６５４mmol、１．８当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２０mg、０．３６１mmol、１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル］−５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（５０mg、０．０７mmol）を、ＧＰ８に従って脱保護した。

実施例３
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）６−シアノ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

ベンゼン１５mL及びＤＭＦ５mLの混合物中の６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（８００mg、１．９５mmol、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２２５mg、０．１９５mmol、０．１当量）、ＫＣＮ（１２７mg、１．９５mmol、１当量）及び１８−クラウン−６（４１５mg、１．５６mmol、０．８当量）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ₂Ｏを含有する分液漏斗中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機相をＨ₂Ｏ、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→９：１）上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の化合物を無色の固体として得た。

ｂ）６−シアノ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

ＭｅＯＨ３mL及びＣＨ₂Ｃｌ₂０．５mLの混合物中の６−シアノ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（６０mg、０．１６８mmol、１当量）の溶液に、Ｈ₂Ｏ３mL中のＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（２１mg、０．５mmol、３当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌し、次にＨ₂Ｏ中のＡｃＯＨ１０％で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の化合物を無色の固体として得た。

ｃ）６−シアノ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−プロパ−２−エニル｝−アミド

６−シアノ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（８０mg、０．２３mmol、１．５当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７３mg、０．３８mmol、２．５当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（５０mg、０．１５mmol、１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．０５mL、０．３４mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−シアノ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（７０mg、０．１１mmol）を、ＧＰ８に従って脱保護した。

実施例４
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）２，２−ジフェニル−６−（トリフルオロアセチル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（２００mg、０．５０３mmol、１当量）、ＬｉＯＭｅ（４０mg、１mmol、２当量）及び求電子試薬としてのエチルトリフルオロアセタート（０．６mL、５．０３mmol、１０当量）を、ＧＰ４、方法Ａに従って反応させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ７７：２０：３）を用いて精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。

ｂ）２，２−ジフェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−６−（トリフルオロアセチル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（２５０mg、０．６０３mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７５mg、０．９１mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（９０mg、０．７８４mmol、１．３当量）及び９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチル−ペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２０mg、０．３６１mmol、０．６当量）から出発して、ＧＰ７により、標記化合物を無色の泡状物として得た。

ｃ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（１００mg、０．１３７mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例５
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（ピリジン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）６−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１ｇ、２．５２mmol、１当量）、ＬｉＯＭｅ（１９２mg、５．０４mmol、２当量）及び求電子試薬としてのピリジン−４−カルボアルデヒド（０．４８mL、５．０３mmol、２当量）を、ＧＰ４、方法Ａに従って反応させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９２：８→８０：２０）を用いて精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。

ｂ）２，２−ジフェニル−６−（ピリジン−４−カルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

アセトン１０mL及びＤＭＳＯ３mLの混合物中の６−（ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−メチル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１２８mg、０．３２４mmol、１当量）の溶液に、ＩＢＸ（２７３mg、０．９７３mmo１，３当量）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を、Ｈ₂ＯとＥｔＯＡｃに分配し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、その後ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表記化合物を黄色を帯びた固体として得た。

ｃ）２，２−ジフェニル−６−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−６−（ピリジン−４−カルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１００mg、０．２３６mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６８mg、０．３５４mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（３６mg、０．３０７mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（７２mg、０．２１５mmol、０．９当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（ピリジン−４−カルボニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（５０mg、０．０６８mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を黄色を帯びた固体として得た。

実施例６
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−シクロヘキサンカルボニル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）６−シクロヘキサンカルボニル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１．２６ｇ、３．１６mmol、１当量）、ＬｉＯＭｅ（２４０mg、６．３２mmol、２当量）及び求電子試薬としてのシクロヘキサンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（６５０mg、３．８mmol、１．２当量）を、ＧＰ４、方法Ａに従って反応させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ／ＡｃＯＨ５：１：０．１）を用いて精製し、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶化させて、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。

ｂ）６−シクロヘキサンカルボニル−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−６−シクロヘキサンカルボニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１９７mg、０．４６mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３３mg、０．６９mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（７０mg、０．６mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３０mg、０．３９１mmol、０．８５当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｃ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−シクロヘキサンカルボニル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（６０mg、０．０８１mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例７
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチル

５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ安息香酸（２９０mg、１．５４mmol、１当量）及びＳＯＣｌ₂（５５０mg、４．６１mmol、３当量）を、ＧＰ１に従って反応させた。

ｂ）６−クロロ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−安息香酸メチル（３３０mg、１．６３mmol、１当量）及びジクロロジフェニル−メタン（４７０mg、１．９６mmol、１．２当量）を、ＧＰ２、方法Ｂに従って反応させた。

ｃ）６−クロロ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−クロロ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（１５０mg、０．４０８mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（５２mg、１．２３mmol、３当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｄ）６−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル］−アミド

６−クロロ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（９０mg、０．２５５mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７５mg、０．３８３mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（４０mg、０．３３２mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（８５mg、０．２５５mmol、１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｅ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（７０mg、０．１０５mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例８
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）６−（４−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（１００mg、０．２４３mmol、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１５mg、０．０１２mmol、０．０５当量）、４−フルオロフェニルボロン酸（１３５mg、０．９７２mmol、４当量）及びＫ₂ＣＯ₃（２０２ｇ、１．４６mmol、６当量）を、ＧＰ５に従って反応させた。

ｂ）６−（４−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−（４−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（２５０mg、０．５８６mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（７４mg、１．７６mmol、３当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｃ）６−（４−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

６−（４−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１３０mg、０．３１５mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９１mg、０．４７３mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（４８mg、０．４０９mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（９０mg、０．２７１mmol、０．８６当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（７０mg、０．０９６mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例９
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）２，２−ジフェニル−６−ｐ−トリル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（５００mg、１．２１５mmol、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０mg、０．０６mmol、０．０５当量）、ｐ−トリルボロン酸（３３０mg、２．４３mmol、２当量）及びＫ₂ＣＯ₃（１ｇ、７．２９mmol、６当量）を、ＧＰ５に従って反応させた。

ｂ）２，２−ジフェニル−６−ｐ−トリル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

２，２−ジフェニル−６−ｐ−トリル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（２８０mg、０．６６２mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（８４mg、２mmol、３当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｃ）２，２−ジフェニル−６−ｐ−トリル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−６−ｐ−トリル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１６４mg、０．４mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５mg、０．６mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（６０mg、０．５２mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（９０mg、０．２７１mmol、０．６８当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（７０mg、０．０９７mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例１０
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）２，２−ジフェニル−６−チアゾール−２−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（２５０mg、０．６０８mmol、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０mg、０．０６mmol、０．１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２００mg、０．７９mmol、１．３当量）及びＫＯＡｃ（９０mg、０．９１２mmol、１．５当量）、次にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（７０mg、０．０６mmol、０．１当量）、２−ブロモ−チアゾール（１１０mg、０．６７mmol、１．１当量）及びＫ₂ＣＯ₃（４２０mg、３．０４mmol、５当量）をＧＰ６に従って使用して、標記生成物を無色の固体として得た。

ｂ）２，２−ジフェニル−６−チアゾール−２−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

２，２−ジフェニル−６−チアゾール−２−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（３００mg、０．７２２mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（９１mg、２．１７mmol、３当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｃ）２，２−ジフェニル−６−チアゾール−２−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−６−チアゾール−２−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１６０mg、０．４mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５mg、０．６mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（６０mg、０．５２mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００mg、０．３mmol、０．７５当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（８０mg、０．１１２mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例１１
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−ベンゾチアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）６−ベンゾチアゾール−２−イル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（６００mg、１．４５９mmol、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（８５mg、０．０７３mmol、０．０５当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４８０mg、１．９mmol、１．３当量）及びＫＯＡｃ（２１６mg、２．２mmol、１．５当量）、次にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（８５mg、０．０７３mmol、０．０５当量）、２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（３７５mg、１．７５mmol、１．２当量）及びＫ₂ＣＯ₃（１ｇ、７．３mmol、５当量）をＧＰ６に従って使用して、標記生成物を無色の固体として得た。

ｂ）２，２−ジフェニル−６−ベンゾチアゾール−２−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

２，２−ジフェニル−６−ベンゾチアゾール−２−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（２１０mg、０．４５１mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（５７mg、１．３５mmol、３当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｃ）６−ベンゾチアゾール−２−イル−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−６−ベンゾチアゾール−２−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１７０mg、０．３８mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１０mg、０．５６５mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（５７mg、０．４９mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００mg、０．３mmol、０．８当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−ベンゾチアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（８３mg、０．１０８mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を黄色を帯びた固体として得た。

実施例１２
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）２，２−ジフェニル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（４００mg、０．９７３mmol、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１００mg、０．０８７mmol、０．０９当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３２０mg、１．２６mmol、１．３当量）及びＫＯＡｃ（１５０mg、１．５mmol、１．５当量）、次にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（１１２mg、０．０９７mmol、０．１当量）、２−ブロモ−ピリジン塩酸塩（２６５mg、１．３６mmol、１．４当量）及びＫ₂ＣＯ₃（６８０mg、４．９mmol、５当量）をＧＰ６に従って使用して、標記生成物を無色の固体として得た。

ｂ）２，２−ジフェニル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

２，２−ジフェニル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（２５０mg、０．６１mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（８０mg、１．８４mmol、３当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｃ）２，２−ジフェニル−６−ピリジン−４−イル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−６−ピリジン−４−イル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１６０mg、０．４０５mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１７mg、０．６０８mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（６１mg、０．５２７mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチル−ペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００mg、０．３mmol、０．７４当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）の反応を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＤＭＦ１：１中で、ＧＰ７に従って実施した。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（３５mg、０．０４９mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を黄色を帯びた固体として得た。

実施例１３
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）２，２−ジフェニル−６−（４−メチル−ベンジル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（２００mg、１．４８６mmol、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（５７mg、０．０４９mmol、０．１当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６０mg、０．６３２mmol、１．３当量）及びＫＯＡｃ（７２mg、０．７３mmol、１．５当量）、次にＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（５７mg、０．０４９mmol、０．１当量）、１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼン（１１７mg、０．６３mmol、１．３当量）及びＫ₂ＣＯ₃（３３６mg、２．４３mmol、５当量）をＧＰ６に従って反応させ、標記生成物を、無色で非常にゆっくりと凝固する油状物として得た。

ｂ）２，２−ジフェニル−６−（４−メチル−ベンジル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

２，２−ジフェニル−６−（４−メチル−ベンジル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（３００mg、０．６９mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（８７mg、２．０６mmol、３当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｃ）２，２−ジフェニル−６−（４−メチル−ベンジル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ジフェニル−６−（４−メチル−ベンジル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１６５mg、０．３９mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５mg、０．５９mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（５７mg、０．４９mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００mg、０．３mmol、０．７７当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（９０mg、０．１２２mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例１４
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）６−ジメチルカルバモイル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（２００mg、０．４８６mmol）、ＬｉＨ（１０mg、０．９７mmol、２当量）及び求電子試薬としてのジメチルカルバモイルクロリド（０．１８mL、１．９４mmol、４当量）をＧＰ４、方法Ｂに従って反応させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ６７：３０：３）を用いて精製して、標記化合物を無色の固体として得た。

ｂ）６−ジメチルカルバモイル−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

６−ジメチルカルバモイル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１２０mg、０．３１mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９０mg、０．４６mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（４６mg、０．４mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（９３mg、０．２８mmol、０．９当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｃ）Ｎ１−{（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル}−５−ジメチルカルバモイル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（９０mg、０．１２８mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例１５
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

ジメチルアセトアミド１０mL中の６−ブロモ−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（１３０mg、０．３２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（４７mg、０．４７mmol、１．５当量）、Ｐ（ＯＰｈ）₃（９８０mg、３．１６mmol、１０当量）、Ｂｕ₄ＮＢｒ（２０mg、０．０６mmol、０．２当量）、Ｎａ₂ＣＯ₃（４０mg、０．３８mmol、１．２当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）₂（１０mg、０．０３mmol、０．１当量）の溶液を１４０℃で７２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１→３：２）を用いて精製して、所望の化合物を無色でゆっくりと凝固する粘性の油状物として得た。

ｂ）６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（１７０mg、０．４mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（５０mg、１．１９mmol、３当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｃ）６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，２−ジフェニル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（９０mg、０．２２mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６３mg、０．３３mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（３３mg、０．２８mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（７２mg、０．２２mmol、１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｄ）Ｎ１−{（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロ−フラン−２−イル］プロパ−２−エニル}−５−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（３５mg、０．０４８mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例１６
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）２−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール

−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ６０mL中の１−メトキシメトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４．６ｇ、２２．３１mmol）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ｍ溶液２１mL、１．５当量）をシリンジを介して滴下により加え、混合物を低温で２時間撹拌し、次に氷浴を取り外し、混合物を３０分間かけて徐々に０℃に温めた。再び−７８℃に冷却した後、Ｂ（ＯＣＨ₃）₃（３．９５ｇ、３８mmol、１．７当量）を反応物に加え、撹拌を−７８℃で更に１．５時間続け、次に溶液を２０分間かけて−１０℃に温めた。−７８℃に再冷却し、その後Ｈ₂Ｏ₂（Ｈ₂Ｏ中３０％溶液５．８２mL、２当量）及びＮａＯＨaq（５ｍ水溶液５．８mL、１．３当量）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌し、次に飽和ＮＨ₄Ｃｌ−溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ３０mLで２回抽出した。プールした有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）を用いて精製して、所望の生成物を黄色を帯びた油状物として得た。

ｂ）３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジオール

ＣＣｌ₄ ２０mL中の４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジオール（８７０mg、４．８mmol）の溶液に、Ｂｒ₂（７７０mg、４．８mmol、１当量）を加え、混合物を６０℃で１０時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１→３：２）により精製して、所望の生成物を黄色を帯びた油状物として得た。

ｃ）１，２−ビス−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン

アセトン１０mL中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジオール（５１０mg、１．９８mmol）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（２．７４ｇ、１９．８４mmol、１０当量）及び臭化ベンジル（１．０２ｇ、５．９５mmol、３当量）を加え、溶液を４時間還流した。室温に冷却後、Ｈ₂Ｏ及びＥｔＯＡｃを混合物に加え、相を分離した。有機画分を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１）を用いて精製して、標記化合物を無色の固体として得た。

ｄ）２，３−ビス−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチル

−９０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ１０mL中の１，２−ビス−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（７５０mg、１．７６mmol）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ｍ溶液３．３mL、５．２８mmol、３当量）をシリンジを介してゆっくりと加え、黄色の溶液を低温で１５分間撹拌した。次に、クロロギ酸メチル（１．６６ｇ、１７．６mmol、１０当量）を溶液に加え、反応混合物を室温に温め、撹拌を１時間続けた。次に、混合物を、Ｈ₂Ｏ及びＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗中に注ぎ、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０：１）を用いて精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。

ｅ）２，３−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチル

ＭｅＯＨ１０mL中の２，３−ビス−ベンジルオキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチル（２８０mg、０．６７mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０mg）を加え、混合物をＨ₂雰囲気下で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空下で蒸発させて、標記化合物を灰色を帯びた固体として得た。

ｆ）２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

４，４'−ジメトキシシベンゾフェノン（２１３mg、０．８８mmol、１．５当量）、塩化オキサリル（９００mg、７．１mmol、８当量）及び２，３−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチル（１３０mg、０．５９mmol、１当量）を、ＧＰ２．２に従って反応させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ１０：１）を用いて精製して、標記化合物を、黄色を帯び非常に粘性の油状物として得た。

ｇ）２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（６０mg、０．１３mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（２８mg、０．６５mmol、５当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｈ）２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（９０mg、０．２mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５８mg、０．３mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（３１mg、０．２６mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（７０mg、０．２mmol、１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｉ）Ｎ１−{（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル}−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（７５mg、０．１mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例１７
Ｎ１−{（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル}−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）４−イソプロペニル−２−メトキシ−１−メトキシメトキシ−ベンゼン

−８０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ５mL中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．１ｇ、３．０９mmol、１．３当量）の懸濁液を、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ｍ溶液１．９４mL、１．３当量）でゆっくりと処理した。この黄色の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ５mL中の１−（３−メトキシ−４−メトキシメトキシ−フェニル）−エタノン（５００mg、２．３８mmol、１当量）の溶液を加え、反応混合物を室温に温め、撹拌を１２時間続けた。懸濁液を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：１）を用いて精製して、所望の生成物を無色の油状物として得た。

ｂ）４−イソプロピル−２−メトキシ−１−メトキシメトキシ−ベンゼン

ＭｅＯＨ２０mL中の４−イソプロペニル−２−メトキシ−１−メトキシメトキシ−ベンゼン（３．５ｇ、１６．８１mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０mg）を加え、混合物をＨ₂雰囲気下で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトで濾過し、真空下で蒸発させ、真空下で短時間乾燥させて、標記化合物を無色の油状物として得た。

ｃ）５−イソプロピル−３−メトキシ−２−メトキシメトキシ−安息香酸メチル

０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ３５mL中の４−イソプロピル−２−メトキシ−１−メトキシメトキシ−ベンゼン（２．０ｇ、９．５１mmol）の溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ｍ溶液９mL、１．５当量）をシリンジを介して滴下により加え、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次に、この溶液を、乾燥ＴＨＦ１０mL中のクロロギ酸メチル（９ｇ、９５．１mmol、１０当量）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、飽和ＫＨＣＯ₃溶液及びＥｔＯＡｃを溶液に加え、相を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンＥｔＯＡｃ９：１→６：１）を用いて精製して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。

ｄ）２，３−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸

−８０℃に冷却した乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５mL中の５−イソプロピル−３−メトキシ−２−メトキシメトキシ−安息香酸メチルの溶液に、ＢＢｒ₃（ＣＨ₂Ｃｌ₂中１ｍ溶液３．４mL）をシリンジを介して滴下により加えた。次に、混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次に氷浴を取り外して、撹拌を室温で１時間続けた。反応物をＨ₂Ｏを加えてクエンチし、得られた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂３０mLで２回抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させて、褐色の固体を得た。この物質をＡｃＯＨ１mLに再溶解し、それにＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％）２．５mLを加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌し、次にＨ₂Ｏをゆっくりと加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させて、所望の生成物を褐色の固体として得た。

ｅ）２，３−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸メチル

２，３−ジヒドロキシ−５−イソプロピル安息香酸（１４０mg、０．７１mmol、１当量）及びＳＯＣｌ₂（４３０mg、３．６mmol、５当量）を、ＧＰ１に従って反応させた。

ｆ）６−イソプロピル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

２，３−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−安息香酸メチル（８５mg、０．４mmol、１当量）及びジクロロジフェニル−メタン（１２５mg、０．５３mmol、１．３当量）を、ＧＰ２、方法Ｂに従って反応させた。

ｇ）６−イソプロピル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

６−イソプロピル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（１００mg、０．２６７mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（４５mg、１．０７mmol、４当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｈ）２，２−ジフェニル−６−イソプロピル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

６−イソプロピル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（８０mg、０．２２mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６４mg、０．３３mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（３４mg、０．２９mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（８１mg、０．２４mmol、１．１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｉ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（５０mg、０．０７４mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を灰色を帯びた固体として得た。

実施例１８
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）２，３−ジメトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−安息香酸メチル

ＤＭＦ２０mL中の５−ヨード−２，３−ジメトキシ−安息香酸メチル（２．２５ｇ、７．０mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム水和物（２．２１ｇ、１１．２６mmol、１．６当量）及びＣｕＩ（２．２２ｇ、１１．６mmol、１．６６当量）を加え、明緑色の溶液を１１０℃で１４時間撹拌した。次に、Ｈ₂Ｏ及びＥｔＯＡｃを混合物に加え、相を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２→３：２）を用いて精製して、所望の生成物を無色の固体として得た。

ｂ）２，３−ジヒドロキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−安息香酸

２，３−ジメトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−安息香酸メチル（１．３ｇ、４．０３６mmol）をＡｃＯＨ５mLに溶解し、それにＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％溶液１５mL）及びＢｕ₄ＮＢｒ（１．１ｇ、３．４mmol、０．８５当量）を加えた。反応混合物を１４０℃で２０時間撹拌し、次にＨ₂Ｏをゆっくりと加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ３：２：０．２→１：３：０．２）を用いて精製して、所望の生成物を橙色の固体として得た。

ｃ）２，３−ジヒドロキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−安息香酸メチル

２，３−ジヒドロキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−安息香酸（４１０mg、１．３３mmol、１当量）及びＳＯＣｌ₂（７９０mg、６．６５mmol、５当量）を、ＧＰ１に従って反応させた。

ｄ）２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル

４，４'−ジメトキシベンゾフェノン（２２５mg、０．９３mmol、１．５当量）、塩化オキサリル（９４４mg、７．４４mmol、８当量）及び２，３−ジヒドロキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−安息香酸メチル（２００mg、０．６２mmol、１当量）をＧＰ２．２に従って反応させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０：１→９：１）を用いて精製して、標記化合物を無色の固体として得た。

ｅ）２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸

２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（２０５mg、０．３７５mmol、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（７９mg、１．８８mmol、５当量）を、ＧＰ３に従って反応させた。

ｆ）２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−プロパ−２−エニル｝−アミド

２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−６−（トルエン−４−スルホニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（１６０mg、０．３mmol、１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８６mg、０．４５mmol、１．５当量）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド（４６mg、０．３９mmol、１．３当量）、９−｛（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エニル］−２，２−ジメチルペルヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジ−オキソール−４−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（１００mg、０．３１mmol、１当量）及びＥｔ₃Ｎ（０．１mL、０．６８mmol）を、ＧＰ７に従って反応させた。

ｇ）Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

保護された前駆体（９０mg、０．１０６mmol）から出発して、ＧＰ８により、所望の生成物を無色の固体として得た。

実施例１９
Ｎ１−｛（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル｝−５−（４−メチル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミドの調製
ａ）（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−メタノール

−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ１３mL中の２−（５−ブロモ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキサン（２ｇ、６．６mmol）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．５Ｍ溶液、２．５当量）をシリンジを介して滴下により加え、得られた暗赤色の懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌した。ｐ−トルアルデヒド（１．２ｇ、１０mmol、１．５当量）を滴下により混合物に加え、得られた明澄な溶液を−７８℃で３０分間、次に０℃で３０分間撹拌した。Ｈ₂Ｏ（２５mL）をゆっくりと加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。プールした有機画分をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：２）を用いて精製して、所望の化合物を無色の固体として得た。
（Takamitsu Hosoya, Eiji Takashiro, Takashi Matsumoto, Keisuke Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1004-1015）

ｂ）２，３−ジメトキシ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−安息香酸

ＴＨＦ７５mL中の（３−［１，３］ジオキサン−２−イル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ｐ−トリル−メタノール（２．１３ｇ、６．１８mmol）の溶液に、８ＮＨ₂ＳＯ₄ ５６mLを加え、得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液５０mLを加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。プールした有機画分を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（５０mL）、次に飽和ＮａＣｌ溶液（５０mL）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を無色の油状物として得た。粗生成物（２ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＨ４５mL、１．２５ＭＫ₂ＨＰＯ₄溶液２４mL及び１ＭＫＭｎＯ₄溶液３７mLの混合物に加え、６０℃で４５分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液１００mLとＣＨＣｌ₃ １００mLに分配し、水相をＣＨＣｌ₃（３×１００mL）で抽出した。プールした有機画分を２ＮＮａＯＨ溶液（３×１００mL）で抽出し、次に合わせた水性画分を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨＣｌ₃（４×１００mL）で抽出した。有機画分をプールし、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た。

ｃ）２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−安息香酸

２，３−ジメトキシ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−安息香酸（３００mg、１mmol）を、４８％ＨＢｒ６mL及びＡｃＯＨ３mLの混合物で処理し、混合物を１４０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後、Ｈ₂Ｏ（６０mL）を加えて生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ₂Ｏ６０mLで洗浄し、減圧下で乾燥させた。

ｄ）２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル

０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ１０mL中の２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−安息香酸（２１４mg、０．７９mmol）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１３６mg、１．１８mmol、１．５当量）及びＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ'−メチルポリスチレンＨＬ（Novabiochem）（１．９当量／ｇ、８３２mg、２当量）を加え、冷却浴をゆっくりと室温に温めながら、溶液を１４時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＨ₂Ｏから再結晶化させ、所望の生成物を褐色を帯びた固体として得た。

ｅ）Ｎ１−{（Ｅ）−３−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラ−ヒドロフラン−２−イル］プロパ−２−エニル}−５−（４−メチル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド

ＤＭＦ（４mL）中の２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１００mg、０．２７mmol）の溶液に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−アミノ−プロペニル）−５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール（７９mg、０．２７mmol、１当量）及びＥｔ₃Ｎ（１１３μL、０．８１mmol、３当量）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（ＲＰＣ１８、０．１％ＴＦＡを有するＨ₂Ｏ中のＣＨ₃ＣＮの直線勾配、２０分で５→１００％、１mL／分の流速（分析）、２５４nmでＵＶ検出）を用いて精製して、標記化合物を無色の固体として得た。

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

Claims

生理学的条件下で加水分解しうる、下記式：

〔式中、
Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、−ＣＯＲ²、−Ｓ（Ｏ）_xＲ²、Ｃ_1-12−アルキル、Ｃ_2-12−アルケニル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_3-8−シクロアルキル−（Ｃ_1-3）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ_1-3）−アルキル基、アリール−（Ｃ_1-3）−アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ_1-3）−アルキル基であり；アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル基、アリール及びヘテロアリール基は、全て場合により置換されていてもよく；
Ｒ²は、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_3-8−シクロアルキル−（Ｃ_1-3）−アルキル、ヘテロシクリル−（Ｃ_1-3）−アルキル基、アリール−（Ｃ_1-3）−アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ_1-3）−アルキル基であり、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、全て場合により置換されていてもよく；
Ｒ³及びＲ³′は、独立して、水素又は（Ｃ_1-3）−アルキルであり；
ｘは、０、１又は２である〕で示される化合物、及び
そのエステル、並びに薬学的に許容しうるその塩。
Ｒ¹が、水素、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＲ²、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、ＣＯＲ²で置換されているＣ_2-6−アルケニル、フェニル又はＣ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、ベンジル又はＣ_1-6−アルキルで置換されているベンジル、或いはピリジニル、チアゾリル、又はベンゾチアゾリルなどのヘテロアリールであり、ここで、Ｒ²が、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）であり、Ｒ³及びＲ³′がＣ_1-3−アルキルであり、更にＲ²が、フェニル又はＣ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、シクロヘキシル、或いはピリジニル、チアゾリル、又はベンゾチアゾリルなどのヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹が、水素、シアノ又はハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ¹が、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、ＣＯＲ²で置換されているＣ_2-6−アルケニルであり、ここで、Ｒ²が、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）であり、Ｒ³及びＲ³′がＣ_1-3−アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル｝−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル｝−アリル｝−５−（２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
である、請求項４に記載の化合物。
Ｒ¹が、−ＣＯＲ²であり、そしてＲ²が、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）であり、Ｒ³及びＲ³′がＣ_1-36−アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−トリフルオロアセチル−ベンズアミド
Ｎ３−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−４，５−ジヒドロキシ−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−イソフタルアミド
である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ¹が、−ＣＯＲ²であり、ここで、Ｒ²が、フェニル、Ｃ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、Ｃ_3-8−シクロヘキシル、又はピリジニル、チアゾリル、若しくはベンゾチアゾリルなどのヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−ベンゾイル）−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−５−シクロヘキサンカルボニル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンズアミド
である、請求項８に記載の化合物。
Ｒ¹が、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ²であり、ここで、Ｒ²が、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲンで置換されているＣ_1-6−アルキル、−Ｎ（Ｒ³，Ｒ³′）であり、Ｒ³及びＲ³′がＣ_1-3−アルキルであり、更にＲ²が、フェニル、Ｃ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、シクロヘキシル、又はピリジニル、チアゾリル、若しくはベンゾチアゾリルなどのヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｎ−｛３−〔５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル〕−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンズアミドである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ¹が、フェニル又はＣ_1-6−アルキル若しくはハロゲンで置換されているフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジル、又はＣ_1-6−アルキルで置換されているベンジルである、請求項１又は２に記載の化合物。
４’−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−アミド
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−チアゾール−２−イル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−ピリジン−４−イル−ベンズアミド
４，５−ジヒドロキシ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−アミド
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−５−ベンゾチアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロキシ−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［５−（６−アミノ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル］−アリル｝−２，３−ジヒドロキシ−５−（４−メチル−ベンジル）−ベンズアミド
である、請求項１２に記載の化合物。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を１つ以上と、薬学的に許容しうる賦形剤とを含有する医薬。
ＣＯＭＴ阻害に関連する疾患を処置するための、請求項１４に記載の医薬。
疾患が、うつ病又はパーキンソン病である、請求項１５に記載の医薬。
認識力を改善するための、請求項１４に記載の医薬。
うつ病、パーキンソン病などのＣＯＭＴ阻害に関連する疾患の予防及び治療のための、又は認識力を改善するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
うつ病、パーキンソン病などのＣＯＭＴ阻害に関連する疾患の予防及び治療のための、又は認識力を改善するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
本明細書に記載の発明。