ES2276319T3

ES2276319T3 - Derivados sustituidos de dioxido de tiazol-benzoisotiazol, procedimiento para su preparacion y su uso.

Info

Publication number: ES2276319T3
Application number: ES04741034T
Authority: ES
Inventors: Stefan Petry; Karl-Heinz Baringhaus; Norbert Tennagels; Guenter Mueller
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2003-07-28
Filing date: 2004-07-15
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2024-07-15
Also published as: AU2004261370B2; RU2350613C2; CY1105962T1; PT1651644E; UY28443A1; EP1651644A1; TW200524923A; EP1651644B1; ATE346065T1; GT200400146A; DK1651644T3; NO20060908L; MA27932A1; CN1829715A; CN100413862C; SI1651644T1; RS20060015A; WO2005012295A1; RU2006106231A; KR20060052886A

Abstract

Un compuesto de la fórmula I I en la que los significados son R1, R2, independientemente entre sí, H, arilo, COOH, alquilen-(C1-C6)-COOH, -COO-alquilo-(C1-C6), alquilen-(C1-C6)-COO-alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquilen-(C1-C6)-arilo, heterociclo, alquilen-(C1-C6)-heterociclo, CF3, OCF3, CN, (CH2)1-6-OH, O-alquilo-(C1-C6), CO-alquilo-(C1-C6), -C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en donde los radicales arilo y los radicales heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH2)0-2-OH, alquilo-(C1-C6), alquenilo-(C2-C6), alquinilo-(C2-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C1-C6)-piperazina, N-(alquilen-(C1-C6))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO2, CN, O-alquilo-(C1-C6), S(O)0-2-alquilo-(C1-C6), SO2-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C1-C6), -COOH, alquilen-(C1-C6)-COOH, COO-alquilo-(C1-C6), alquilen-(C1-C6)-COO-alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C10), fenilo, en donde estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-alquilen-(C1-C6)-piperazina, N-alquilen-(C1-C6)-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH2)0-2-OH, COOH, CN, NO2, -O-alquilo-(C1-C6), -NH-O-alquilo-(C1-C6), -(CO)-NH-O-alquilen-(C1-C6)-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C1-C6), -alquilo-(C1-C6), CF3, OCF3, N(R9)(R10); R3 H, alquilo-(C1-C6), alquilen-(C1-C6)-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(C1-C6)-heterociclo, CO-alquilo-(C1-C6), en donde los radicales arilo y heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, alquilo-(C1-C6), COOH, COO-alquilo-(C1-C6), CF3 u OCF3; R4, R5, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, alquilo-(C1-C6), CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-alquilo-(C1-C6), CO-alquilo-(C1-C6), COOH, alquilen-(C1-C6)-COOH, CON(R9)(R10), alquilen-(C1-C6)-CON(R9)(R10), COO-alquilo-(C1-C6), alquilen-(C1-C6)-COO-alquilo-(C1-C6), S(O)0-2-alquilo-(C1-C6), S(O)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH2OCH3; R6, R7, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, alquilo-(C1-C6), ciclopropilo, tetrafluoro-ciclopropilo, difluoro-ciclopropilo; o R6 y R7 forman, juntos, el grupo =CH2; R8 H, CH3, CF3, CH2OH; R9 H, alquilo-(C1-C4); R10 H, alquilo-(C1-C4); o R9 y R10 forman, junto con el átomo N al que están unidos, un sistema de anillo de 3-9 miembros; así como sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados sustituidos de dióxido de tiazol-benzoisotiazol, procedimiento para su preparación y su uso.

La invención se refiere a derivados sustituidos de dióxido de tiazol-benzoisotiazol, así como a sus sales fisiológicamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales.

Se han descrito ya en la técnica anterior (documento WO 02/11722) derivados de dióxido de benzoisotiazol de estructura similar y su uso para el tratamiento de la diabetes.

La invención se basó en el objeto de proporcionar compuestos con los que resulta posible la prevención y el tratamiento de la diabetes mellitus. A tal fin, se pretendía que los compuestos tuvieran un efecto hipoglucemiante terapéuticamente utilizable. En particular, se pretendía que los compuestos tuvieran un efecto mejorado o un perfil ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) mejorado en comparación con los compuestos del documento WO 02/11722.

Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I

1

en la que significan

R1, R2, independientemente entre sí, H, arilo, COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH_{2}, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, heterociclo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, (CH_{2})_{1-6}-OH, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en los que los radicales arilo y los radicales heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo, en los que estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}OH, COOH, CN, NO_{2}, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -NH-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(CO)-NH-O-alquilen-(C_{1}-C_{6})-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10);

R3: H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, -(O)-arilo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), en los que los radicales arilo y heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3} u OCF_{3};

R4, R5, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, N(R9)(R10), CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, CON(R9)(R10), alquilen-(C_{1}-C_{6})-CON(R9)(R10), COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{2}-N(R9)(R10), CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3};

R6, R7, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{6}), ciclopropilo, tetrafluoro-ciclopropilo, difluoro-ciclopropilo; o

R6 y R7 juntos, forman el grupo =CH_{2};

R8: H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}OH;

R9: H, alquilo-(C_{1}-C_{4});

R10: H, alquilo-(C_{1}-C_{4}); o

R9 y R10 juntos, forman con el átomo N al que están unidos, un sistema de anillo de 3-9 miembros;

y sus sales fisiológicamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen los siguientes significados:

R1: arilo, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, heterociclo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, (CH_{2})_{1-6}-OH, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en los que los radicales arilo y los radicales heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo, en los que estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}OH, COOH, CN, NO_{2}, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -NH-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(CO)-NH-O-alquilen-(C_{1}-C_{6})-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10);

R2: H, arilo, COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}); alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, heterociclo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -(CH_{2})_{1-6}-OH, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en los que los radicales arilo y los radicales heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo;

R3: H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CO-alquilo-(C_{1}-C_{6});

R4, R5, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, NO_{2}, N(R9)(R10), CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -CON(R9)(R10), alquilen-(C_{1}-C_{6})-CON(R9)(R10), COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{2}-N(R9)(R10), CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3};

R6 y R7 juntos, forman el grupo =CH_{2};

R8: H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}OH;

R9: H, alquilo-(C_{1}-C_{4});

R10: H, alquilo-(C_{1}-C_{4}); o

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

\vskip1.000000\baselineskip

Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen los siguientes significados:

R1: fenilo, naftilo, tionaftilo, piridilo, en los que fenilo, naftilo, tionaftilo y piridilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo, en los que estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}OH, COOH, CN, NO_{2}, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -NH-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(CO)-NH-O-alquilen-(C_{1}-C_{6})-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10);

R2: H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6});

R4, R5: H;

R6, R7: H;

R8: H;

R9: H, alquilo-(C_{1}-C_{4});

R10: H, alquilo-(C_{1}-C_{4});

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

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Se prefieren muy particularmente los compuestos de la fórmula I en los que uno o más radicales tienen los siguientes significados:

R1: fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo, en los que estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}OH, COOH, CN, NO_{2}, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -NH-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(CO)-NH-O-alquilen-(C_{1}-C_{6})-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10);

R2: H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(O)O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilen-(C_{1}-C_{6})-C(O)O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -COOH, -alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH;

R4, R5: H;

R6, R7: H;

R8: H;

R9: H;

R10: H;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como a sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Si en los compuestos de la fórmula I se presentan radicales o sustituyentes en más de una ocasión, todos ellos, independientemente entre sí, pueden tener los significados indicados y ser iguales o diferentes.

Las sales farmacéuticamente aceptables son especialmente adecuadas para aplicaciones médicas, debido a que su solubilidad en agua es superior a la de los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Sales por adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables y adecuadas de los compuestos de la invención, son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácidos bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético y ácidos bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y tartárico. Sales básicas, farmacéuticamente aceptables y adecuadas, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalino-térreos (tales como sales de magnesio y calcio), sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Igualmente, pertenecen al marco de la invención sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tales como, por ejemplo, trifluoroacetato, como valiosos intermedios para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser utilizadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en este documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo, un éster que, tras su administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o un metabolito activo del mismo.

A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de la invención, como se describe, por ejemplo, en H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Estos profármacos se pueden metabolizar in vivo en un compuesto de la invención. Estos profármacos pueden ser activos o no en sí mismos.

Los compuestos de la invención pueden existir, también, en diversas formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al marco de la invención y constituyen un aspecto adicional de la invención.

Todas las menciones a "compuesto(s) de la fórmula I" se refieren, en lo sucesivo, a compuesto(s) de la fórmula I como se han descrito anteriormente, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales descritos en este documento.

Un radical alquilo significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene uno o más carbonos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, hexilo.

Los radicales alquilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo;

F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo, alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-arilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-heterociclo-(C_{1}-C_{6}); PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-arilo, S-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-arilo, SO-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-NH(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-NH(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-alquil-(C_{1}-C_{6})(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-N-alquil-(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N((CH_{2})_{n}-arilo)_{2}, SO_{2}-N((CH_{2})_{n}-(heterociclo)_{2}, en donde n puede ser 0-6 y el radical arilo o radical heterociclo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo-(C_{1}-C_{7}), NH-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquilo-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-heterociclo, N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(arilo)_{2}, N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(heterociclo)_{2}, N-(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-arilo, N-(heterociclo)-CO-arilo, N-(aril)-COO-arilo, N-(heterociclo)-COO-arilo, N-(aril)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-NH-arilo, N-(heterociclo)-CO-NH-arilo, N-((aril)-CO-N-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-((heterociclo)-CO-N-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(aril)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(heterociclo)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(aril)-CO-N-(arilo)_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2})_{n}-arilo, O-(CH_{2})_{n}-heterociclo, en donde n puede ser 0-6, en donde el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido una a tres veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}.

Por un radical alquenilo se entiende un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más dobles enlaces tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, pentenilo. Los radicales alquenilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo, alquilo-(C_{1}-C_{10}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-arilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-heterociclo-(C_{1}-C_{6});

PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[(alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-arilo, S-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-arilo, SO-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-
arilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N.(alquil-(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-arilo)_{2}, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-(heterociclo)_{2}, en donde n puede ser 0-6 y el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

C(NH)(NH_{2})_{2}, NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo-(C_{1}-C_{7}), NH-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-N-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(arilo)_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(heterociclo)_{2}, N-(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), H-(heterociclo)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-arilo, N-(heterociclo)-CO-arilo, N-(heterociclo)-CO-arilo, N-(aril)-COO-arilo, N-(heterociclo)-COO-arilo, N-(aril)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-NH-arilo, N-(heterociclo)-CO-NH-arilo, N-(aril)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(aril)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(heterociclo)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(aril)-CO-N-(arilo)_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2})_{n}-arilo, O-(CH_{2})_{n}-heterociclo, en donde n puede ser 0-6, en donde el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}.

Por un radical alquinilo se entiende un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene dos o más carbonos y uno o más triples enlaces tal como, por ejemplo, etinilo, propinilo, hexinilo. Los radicales alquinilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo, alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{10}), O-alquil-(C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-arilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-heterociclo-(C_{1}-C_{6});

PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-arilo, S-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-arilo, SO-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-
arilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-arilo)_{2}, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-(heterociclo)_{2}, en donde n puede ser 0-6 y el radical arilo y el radical heterociclo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo-(C_{1}-C_{7}), NH-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-(alquilo-(C_{1}-C_{6})), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-N-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(arilo)_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(heterociclo)_{2}, N-(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-arilo, N-(heterociclo)-CO-arilo, N-(aril)-COO-arilo, N-(heterociclo)-COO-arilo, N-(aril)-CO-NH-(alquilo-(C_{1}-C_{6})), N-(heterociclo)-CO-NH-(alquilo-(C1-C6)), N-(aril)-CO-NH-arilo, N-(heterociclo)-CO-NH-arilo, N-(aril)-CO-N-((alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(aril)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(heterociclo)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(aril)-CO-N-(arilo)_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2})_{n}-arilo, O-(CH_{2})_{n}-heterociclo, en donde n puede ser 0-6, en donde el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}.

Por un radical arilo se entiende un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralon-, indanil- o indan-1-on-ilo.

Los radicales arilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo; F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo, alquilo-(C_{1}-C_{10}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-arilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-heterociclo-(C_{1}-C_{6});

PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[(alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-arilo, S-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-arilo, SO-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-alquil-(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-N-alquil-(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-arilo)_{2}, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-(heterociclo)_{2}, en donde n puede ser 0-6 y el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo-(C_{1}-C_{7}), NH-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-N-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(arilo)_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(heterociclo)_{2}, N-(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-arilo, N-(heterociclo)-CO-arilo, N-(aril)-COO-arilo, N-(heterociclo)-COO-arilo, N-(aril)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-NH-arilo, N-(heterociclo)-CO-NH-arilo, N-(aril)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(aril)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(heterociclo)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(aril)-CO-N-(arilo)_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2})_{n}-arilo, O-(CH_{2})_{n}-heterociclo, en donde n puede ser 0-6, en donde el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}.

Por un radical cicloalquilo se entiende un sistema de anillo que comprende uno o más anillos, que está en forma saturada o parcialmente insaturada (con uno o dos dobles enlaces) y que está compuesta exclusivamente por átomos de carbono tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o adamantilo.

Los radicales cicloalquilo pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo, alquilo-(C_{1}-C_{10}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-arilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-heterociclo-(C_{1}-C_{6});

PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-arilo, S-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-arilo, SO-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-alquil-(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-N-alquil-(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-arilo)_{2}, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-(heterociclo)_{2}, en donde n puede ser 0-6 y el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo-(C_{1}-C_{7}), NH-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-N-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(arilo)_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(heterociclo)_{2}, N-(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-arilo, N-(heterociclo)-CO-arilo, N-(aril)-COO-arilo, N-(heterociclo)-COO-arilo, N-(aril)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-NH-arilo, N-(heterociclo)-CO-NH-arilo, N-(aril)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(aril)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(heterociclo)-CO-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(aril)-CO-N-(arilo)_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2})_{n}-arilo, O-(CH_{2})_{n}-heterociclo, en donde n puede ser 0-6, en donde el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}.

Por heterociclo o radical heterociclo se entienden anillos y sistemas de anillos que, además de carbono, comprende también heteroátomos tales como, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. También se incluyen en esta definición sistemas de anillos en los que el heterociclo o radical heterociclo está fusionado con núcleos de benceno.

"Anillos heterociclos" o "radicales heterociclos" adecuados son acridinilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinonuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (benzoimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirido-oxazoles, pirido-imidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo y xantenilo.

Piridilo representa tanto 2-, 3- como 4-piridilo. Tienilo representa tanto 2- como 3-tienilo. Furilo representa tanto 2- como 3-furilo.

También se incluyen los N-óxidos de estos compuestos, es decir, por ejemplo, 1-oxi-2, 3- ó 4-piridilo.

También se incluyen los derivados de estos heterociclos que están fusionados a benceno una o más veces.

Los anillos heterociclos o radicales heterociclos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos adecuados tales como, por ejemplo: F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, N_{3}, CN, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, cicloalquilo, alquilo-(C_{1}-C_{10}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), O-alquil-(C_{1}-C_{6})-O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-arilo-(C_{1}-C_{6}), O-CO-heterociclo-(C_{1}-C_{6});

PO_{3}H_{2}, SO_{3}H, SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}N-[alquilo-(C_{1}-C_{6})]_{2}, S-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S-(CH_{2})_{n}-arilo, S-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO-(CH_{2})_{n}-arilo, SO-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-NH-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-alquil-(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-arilo, SO_{2}-N-alquil-(C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{n}-heterociclo, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-arilo)_{2}, SO_{2}-N-((CH_{2})_{n}-heterociclo)_{2}, en donde n puede ser 0-6 y el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2};

C(NH)(NH_{2}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, NH-acilo-(C_{1}-C_{7}), NH-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-arilo, NH-CO-heterociclo, NH-COO-arilo, NH-COO-heterociclo, NH-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH-CO-NH-arilo, NH-CO-NH-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquilo-(C_{1}-C_{6})-CO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-COO-heterociclo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-arilo, N-alquil-(C_{1}-C_{6})-CO-NH-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-heterociclo, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(arilo)_{2}, N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-CO-N-(heterociclo)_{2}, N-(aril)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-arilo, N-(heterociclo)-CO-arilo, N-(aril)-COO-arilo, N-(heterociclo)-COO-arilo, N-(aril)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(heterociclo)-CO-NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(aril)-CO-NH-arilo, N-(heterociclo)-CO-NH-arilo, N-(aril)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, N-(aril)-CO-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(heterociclo)-CO-N-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-arilo, N-(aril)-CO-N-(arilo)_{2}, N-(heterociclo)-CO-N-(arilo)_{2}, arilo, O-(CH_{2})_{n}-arilo, O-(CH_{2})_{n}-heterociclo, en donde n puede ser 0-6, en donde el radical arilo o el radical heterociclo puede estar sustituido una a 3 veces con F, Cl, Br, I, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo-(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo-(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CONH_{2}.

La cantidad de un compuesto de la fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico seleccionado, del uso previsto, de la vía de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se encuentra, por lo general, en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente, de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar de manera adecuada como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y minuto. Las soluciones de infusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente desde 1 ng hasta 10 mg por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. De esta forma, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis única que se pueden administrar por vía oral tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como el propio compuesto, pero preferentemente se encuentran en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Evidentemente, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido que sea compatible con los restantes ingredientes de la composición y que no sea perjudicial para la salud del paciente. El vehículo puede ser sólido, líquido, o ambos, y se formula, preferentemente, con el compuesto como una dosis única, por ejemplo, como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del ingrediente activo. Igualmente, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluidos otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden producir por alguno de los métodos farmacéuticos conocidos, consistentes básicamente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más apropiada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I utilizado en cada caso. Pertenecen también al marco de la invención las formulaciones recubiertas y las formulaciones recubiertas de liberación retardada. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugos gástricos. Recubrimientos adecuados resistentes a los jugos gástricos comprenden acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato metílico.

Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar en forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula I; como polvos o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones se pueden preparar, como se ha mencionado anteriormente, por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, tras lo que se da forma al producto si es necesario. De este modo, por ejemplo, un comprimido se puede preparar comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, cuando sea apropiado, con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden fabricar comprimiendo el compuesto en forma de libre flujo tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, mezclándolo cuando sea apropiado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o más agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s) en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden producir moldeando el compuesto, que se encuentra en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración bucal (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de la fórmula I con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden, preferentemente, preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I, que son, preferentemente, isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran, preferentemente, por vía intravenosa, si bien la administración se puede efectuar también por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Preferentemente, estas preparaciones se elaboran mezclando el compuesto con agua, esterilizando la solución resultante y haciéndola isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen, por lo general, de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal están, preferentemente, en forma de supositorios de dosis única. Se pueden preparar mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, mantequilla de cacao, y dando forma a la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel se encuentran, preferentemente, en forma de ungüentos, cremas, lociones, pastas, pulverizadores, aerosoles o aceites. Los vehículos que se pueden utilizar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está presente, por lo general, en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.

También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de emplastos únicos que son apropiados para un contacto estrecho y prolongado con la epidermis del paciente. Estos emplastos contienen, de manera adecuada, el ingrediente activo en una solución acuosa que se tampona cuando resulta apropiado, se disuelve y/o dispersa en un adhesivo o se dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferentemente, alrededor de 3% a 15%. Una posibilidad particular del ingrediente activo es que se libere por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar también en combinación con otros ingredientes activos.

Ingredientes activos adicionales, adecuados para productos de combinación, son:

todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2003, capítulo 12. Se les puede combinar con los compuestos de la fórmula I de la invención, en particular para una mejoría sinérgica de efecto. La administración de la combinación de ingredientes activos puede tener lugar por administración separada de los ingredientes activos al paciente, o en la forma de productos de combinación, en los que hay presente una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. La mayor parte de los ingredientes activos enumerados a continuación se describe en el USP Dictionary of USAN and International Drug Names, Farmacopea de los EE.UU., Rockville 2001.

Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de la insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861, WO 01/04156, WO 00/34331, WO 00/34332, WO 91/11457 y US 6.380.357, e ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral.

Los ingredientes activos hipoglucémicos eficaces por vía oral incluyen, preferentemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinedionas, tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del glucagón, agonistas de GLP-1, medicamentos que abren los canales de potasio tales como, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de las enzimas hepáticas que intervienen en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de la glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos antilipidémicos, compuestos que reducen la ingesta de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio ATP-dependiente de las células beta.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina o rosuvastatina.

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En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR-alfa tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un agonista mixto de PPAR-alfa/gamma tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o como se describe en los documentos PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE 10142734.4.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un fibrato tal como, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de ácidos biliares (véase, por ejemplo, el documento US 6.245.744 o US 6.221.897) tal como, por ejemplo, HMR 1741.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de CETP tal como, por ejemplo, JTT-705.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un adsorbente polímero de ácidos biliares tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inductor de receptores de LDL (véase el documento US 6.342.512) tal como, por ejemplo, HMR 1171, HMR 1586.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de ACAT tal como, por ejemplo, avasimiba.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antioxidante tal como, por ejemplo, OPC-14117.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína-lipasa tal como, por ejemplo, NO-1886.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa tal como, por ejemplo, SB-204990.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la escualeno-sintetasa tal como, por ejemplo, BMS-188494.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un antagonista de lipoproteínas tal como, por ejemplo, CI-1027 o ácido nicotínico.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa tal como, por ejemplo, orlistat.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con insulina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una biguanida tal como, por ejemplo, metformina.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una meglitinida tal como, por ejemplo, repaglinida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinodiona tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Fundación de Investigación del Dr. Reddy, en particular, 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidinediona.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la \alpha-glucosidasa tal como, por ejemplo, miglitol o acarbosa.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio ATP-dependiente de las células beta tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.

En una forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

En una forma de realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", Asakawa, A. et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPY, por ejemplo, hidrocloruro de la {4-[(4-aminoquinazolin-2-il-amino)metil]-ciclohexilmetil}amida del ácido naftaleno-1-sulfónico (documento CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo, [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]-piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico) (documento WO 01/91752), antagonistas de la orexina (por ejemplo, hidrocloruro de la 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-il-urea (documento SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal del ácido oxálico de la 3-ciclohexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,5-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]-dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortin), agonistas de urocortin, agonistas de \beta3 (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonil-metilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-il-oxi)-etil-amino]etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de la MSH (hormona estimulante de los melanocitos), agonistas de CCK-A (por ejemplo, sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexil-etil)tiazol-2-il-carbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}-acético (documento WO 99/15525), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mezclados (por ejemplo, documento WO 00/71549), agonistas de 5HT, por ejemplo, sal del ácido oxálico de la 1-(3-etilbenzofuran-7-il)-piperazina, (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana), compuestos que liberan hormona del crecimiento (éster terc-butílico del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilamino-etil-carbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores desacopladores de la proteína 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel, W.: Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia; Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-\beta.

En una forma de realización de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gómez-Ambrosi, Javier; Frühbeck, Gema, Experto Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es dexanfetamina o anfetamina.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es un antihipertensivo tal como, por ejemplo, un inhibidor de la ECA.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra realización, el otro ingrediente activo es sibutramina.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es orlistat.

En una forma de realización, el otro ingrediente activo es mazindol o fentermina.

En una forma de realización, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con agentes de volumen, preferentemente, agentes de volumen insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft HJ et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sept-Oct), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/Main). Es posible la combinación con Caromax® en una preparación, así como la administración separada de compuestos de la fórmula I y de Caromax®. Caromax® se puede administrar, en este contexto, también en forma de productos alimentarios tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barritas de muesli.

Se puede apreciar que cualquier combinación adecuada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y, opcionalmente, una o más sustancias farmacológicamente activas, se considera incluida en la protección conferida por la presente invención.

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Los Ejemplos que se detallan a continuación sirven para ilustrar la invención, sin restringirla.

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La actividad de los compuestos se ensayó de la forma siguiente:

Sistemas de ensayo enzimático para detectar la inhibición de una fosfatasa

En un ensayo in vitro se analizó el efecto inhibidor de fosfatasas de los compuestos de la fórmula I. La preparación de la enzima y la realización del ensayo se llevaron a cabo del modo siguiente:

Obtención de la preparación de la enzima A) Cultivos celulares

Se cultivan células Sf9 (= tipo de célula de Spodoptera frugiperda; disponible en Invitrogen) en medio suplementado de Grace (Gibco-BRL) con suero de ternero fetal al 10% inactivado por calor (Gibco-BRL) en matraces rotativos a 28ºC, de acuerdo con el protocolo de Summers y Smith (A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin Nº. 15555]. Universidad de Texas A & M, Estación de Experimentos Agrícolas de Texas, College Station, TX, 1987).

Construcción de vectores de transferencia de Baculovirus recombinante: se obtuvo ADNc que codifica los dominios reguladores y catalíticos de PTP1B humano, pero sin la región carboxi-terminal hidrófoba (correspondiente a 1-299 aa) por reacción de la cadena de polimerasa, a través de cebadores con sitios de clonación anexos y modelos de ADNc adecuados (disponibles, por ejemplo, en Invitrogen) y, a continuación, se clonó en vectores de expresión de baculovirus (Amersham Pharmacia Biotech.). Los baculovirus recombinantes se prepararon con la ayuda del sistema de expresión en baculovirus Bac-to-Bac (disponible en Gibco-BRL). El gen se clonó en el plasmidio pFASTBAC del donante (disponible en Life Technologies). El plasmidio resultante se transformó en células de Escherichia coli DH10BAC competentes (disponibles en Life Technologies). Después de la transposición y la selección antibiótica, el ADN del plasmidio recombinante se aisló a partir de colonias seleccionadas de E. coli y, seguidamente, se utilizó para la transfección de células Sf9 de insecto. La partícula viral en el medio sobrenadante se amplificó tres veces hasta un volumen de stock viral de 500 ml.

B) Producción de la proteína recombinante

La infección por Baculovirus de un cultivo rotativo de 500 ml de células Sf9 se llevó a cabo esencialmente de la forma descrita por Summers y Smith (véase antes). Se aglomeraron células Sf9 a una densidad de 1-3 x 10^{6} células por centrifugación a 300 g durante 5 min, se retiró el sobrenadante y las células se resuspendieron en una densidad de 1 x 10^{7} células/ml en un stock viral recombinante adecuado (MOI 10). Después de agitar cuidadosamente a temperatura ambiente durante 1,5 h, se agregó medio fresco para alcanzar una densidad celular de 1 x 10^{6} células/ml. A continuación, las células se cultivaron en la suspensión a 28ºC durante períodos apropiados después de la infección.

C) Fraccionamiento celular y extractos celulares completos de células Sf9 infectadas

Después de la infección, se sometió a partes alícuotas a un análisis de expresión de proteínas por SDS-PAGE y análisis de transferencia Western. El fraccionamiento celular se llevó a cabo de la forma descrita (Cromlish, W. y Kennedy, B., Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996). Se obtuvieron extractos celulares completos a partir de partes alícuotas de 1 ml de las células Sf9 infectadas después de determinados tiempos tras la infección. Las células aglomeradas (33xg, 5 min) se lavaron una vez en solución salina tamponada con fosfato (4ºC), se resuspendieron en 50 \mul de agua y se destruyeron por repetidos períodos de congelación/descongelación. Las concentraciones de proteínas se determinaron con la ayuda del método de Bradford y utilizando albúmina de suero bovino como patrón.

Procedimiento de ensayo A) Desfosforilación de un fosfopéptido

Este ensayo se basa en la liberación de fosfato desde un péptido de sustrato de consenso, que se detecta a una gama de concentración nanomolar por el método de verde malaquita / molibdato de amonio (Lanceta, P.A., Álvarez, L.J., Reinach, P.S., Candia, O.A., Anal Biochem. 100: 95-97, 1979) adaptado para el formato de placa de microtitulación. El dodeca-trifosfopéptido TRDIYETDYYRK (Biotrend, Colonia) corresponde a los aminoácidos 1142-1153 del dominio catalítico del receptor de insulina y resulta (auto)fosforilado sobre los residuos de tirosina 1146, 1150 y 1151. El hPTP1B recombinante se diluyó con tampón de ensayo Tris/HCl 40 mM, pH 7,4, EDTA 1 mM, DTT 20 mM), equivalente a una actividad de 1000-1500 nmol/min/mg de proteína y, seguidamente, se preincubó (una porción de 20 \mul) (15 min, 30ºC) en ausencia o presencia de la sustancia de ensayo (5 \mul) en la concentración deseada (concentración final de DMSO 2% máx.) en un volumen total de 90 \mul (tampón de ensayo). Para iniciar la reacción de desfosforilación, se agregó el sustrato del péptido (10 \mul, precalentado a 30ºC) a la preparación de enzima preincubada con o sin la sustancia de ensayo (concentración final 0,2-200 \muM) y se prosiguió la incubación durante 1 h. La reacción se detuvo por la adición de 100 \mul de hidrocloruro de verde malaquita (al 0,45%, 3 partes), tetrahidrato de molibdato de amonio (al 4,2% en HCl 4N, 1 parte) y 0,5% de Tween 20 como solución de detención. Tras la incubación a 22ºC durante 30 min para revelar el color, se determinó la absorción a 650 nm utilizando un lector de placas de microtitulación (dispositivos moleculares). Las muestras y blancos se midieron por triplicado. La actividad de PTP1B se calculó como nanomoles de fosfato liberado por min y mg de proteína con fosfato de potasio como patrón. La inhibición del hPTP1B recombinante mediante las sustancias de ensayo se calculó como porcentaje del control de fosfatasa. Los valores de CI_{50} muestran una concordancia significativa con una curva de regresión logística no lineal de cuatro parámetros.

B) Escisión de fosfato de p-nitrofenilo

Este ensayo se basa en la variación de absorción del sustrato no fisiológico fosfato de p-nitrofenilo durante la escisión, para dar nitrofenol bajo condiciones estándares (Tonks, N.K., Diltz, C.D., Fischer, E.H., J. Biol.. Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke, T.R., Ye, B., Yan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L., Zhang, Z.Y., Barford, D, Biochemistry 35: 15989-15996, 1996). Los inhibidores se pipetean en dilución adecuada en las mezclas de reacción, que contienen fosfato de p-nitrofenilo 0.5-5 mM. Se utilizaron los siguientes tampones (volumen total 100 \mul): (a) acetato sódico 100 mM (pH 5,5), NaCl 50 mM, 0,1% (peso/volumen) de albúmina de suero bovino, glutatión 5 mM, DTT 5 mM, EGTA 0,4 mM y EDTA 1 mM; (b) Hepes/KOH 50 mM (pH 7,4), NaCl 100 mM, 0,1% (peso/volumen) de albúmina de suero bovino, glutatión 5 mM, DTT 5 mM y EDTA 1 mM. La reacción se inició agregando enzima y se llevó a cabo en placas de microtitulación a 25ºC durante 1 h. La reacción se detuvo agregando 100 \mul de NaOH 2N. La actividad enzimática se determinó midiendo la absorción a 405 nm con correcciones adecuadas para la absorción de las sustancias de ensayo y de fosfato de p-nitrofenilo. Los resultados se expresaron como porcentaje del control comparando la cantidad de p-nitrofenol formado en las muestras tratadas con las sustancias de ensayo (nmol/min/mg de proteína) con la cantidad en las muestras no tratadas. Se calcularon la media y la desviación estándar y se determinaron los valores de CI_{50} por análisis de regresión de la porción lineal de las curvas de inhibición.

TABLA 2 Actividad biológica

28

De esta tabla se desprende que los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la fosfatasa de fosfotirosina 1B (PTP1B), siendo, de esta forma, muy adecuados para reducir el nivel de glucosa en sangre. Por consiguiente, resultan adecuados, en particular, para el tratamiento de la diabetes de tipos I y II, de resistencia a la insulina, de dislipidemias, del síndrome metabólico/síndrome X, de la obesidad patológica y para la reducción del peso en mamíferos. Los compuestos de la fórmula I también son adecuados, debido a la inhibición de la PTP1B, para el tratamiento de la hiperglucemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunciones del sistema inmunológico, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo, asma, artritis, artrosis, osteoporosis, trastornos proliferativos tales como cáncer y psoriasis, enfermedades con producción reducida o incrementada de factores de crecimiento, hormonas o citoquinas, que inducen la liberación de hormonas de crecimiento. Los compuestos son apropiados también para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple. Asimismo, los compuestos son adecuados para el tratamiento de alteraciones del bienestar y otras indicaciones psiquiátricas tales como, por ejemplo, depresiones, estados de ansiedad, neurosis de ansiedad, esquizofrenia, para el tratamiento de trastornos asociados con el ritmo circadiano y para el tratamiento del abuso de drogas. Adicionalmente, son adecuados para el tratamiento de trastornos del sueño, apnea del sueño, trastornos sexuales femeninos y masculinos, inflamaciones, acné, pigmentaciones de la piel, trastornos del metabolismo esteroide, enfermedades cutáneas y micosis.

A continuación, se describe de manera detallada la preparación de algunos ejemplos, y los otros compuestos de la fórmula I se obtuvieron de forma análoga:

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Parte experimental

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Se agrega una solución de bromuro de 2-fluoro-5-nitrobencilo (30 g, 0,128 mol) en acetonitrilo (250 ml) a una solución de Na_{2}SO_{3} (27,36 g, 0,128 mol) en H_{2}O (375 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se separa el disolvente por destilación al vacío, el residuo se agita con 100 ml de isopropanol y el sólido se separa por filtración y se lava con un poco de isopropanol y éter dietílico.

Rendimiento: 28,15 g

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Se introduce la sal sódica del ácido sulfónico 1 (35,19 g, 0,1368 mol) en POCl_{3} (430 ml), agregando seguidamente PCl_{5} (28,78 g, 0.137 mol). La mezcla se calienta a reflujo durante 5 h. Para el procesamiento, se concentra al vacío y el residuo se vierte en hielo/agua. El producto de reacción se separa en forma de un sólido amarillo pálido, que se separa por filtración.

Rendimiento: 30,3 g.

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Se agrega, gota a gota, una solución del cloruro de sulfonilo 1 (30,3 g, 0,12 mol) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) a amoniaco concentrado (90 ml, 1,2 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 h y, entonces, se acidifica a pH 1 con HCl (1N). Seguidamente, se separa por destilación la fase orgánica bajo presión reducida, durante lo cual el producto de reacción se separa en forma de sólido amarillo pálido. A continuación, se separa por filtración el producto de reacción.

Rendimiento: 25,01 g (89,4%).

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Se agrega diaza-biciclo-undeceno (34,1 g, 33,42 ml, 0,22 mol) a una solución de compuesto 1 (25 g, 0,107 mol) en DMF (1 l) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita a 130ºC durante 2 h. A continuación, se separa el disolvente por destilación al vacío, el residuo se mezcla con agua (400 ml), se agrega HCl (2N, 400 ml) y el producto se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida. El residuo remanente se agita con un poco de isopropanol frío y, entonces, se separa por filtración el producto de reacción.

Rendimiento: 20,8 g (91,3%).

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Se disuelven 535 mg del nitrocompuesto en 100 ml de una mezcla de metanol/THF (1:1) y se agregan 5% en moles de Pd (al 10% en carbón activado). A continuación, se lleva a cabo una hidrogenación con hidrógeno en un dispositivo de hidrogenación a temperatura ambiente, hasta que cese la incorporación de hidrógeno (tiempo de reacción: 1 h). Para el procesamiento, se separa por filtración el catalizador a través de una almohadilla de filtración de Celite®, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo oleoso se agita con algo de éter dietílico, se separa por filtración, se lava con n-pentano y se seca al vacío.

Rendimiento: 397 mg (86% del teórico).

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Se disuelven 368 mg (2 mmol) de la amina anteriormente preparada en 30 ml de THF absoluto y, mientras se agita a temperatura ambiente, se agregan 250 \mul de isotiocianato de etoxicarbonilo. Seguidamente, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h.

Para el procesamiento, el disolvente se separa bajo presión reducida, el residuo oleoso se agita con éter dietílico y se separa por filtración el producto de reacción.

Rendimiento: 613 mg (97% del teórico), cristales de color beige.

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Se suspenden 504 mg (1,6 mmol) del carbamato en 10 ml de THF/agua (1:1) y, mientras se agita a temperatura ambiente, se agregan 3,2 ml (3,2 mmol) de NaOH acuoso 1M. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h.

Para el procesamiento, se concentra el volumen a aprox. 1/3 del original bajo presión reducida, y la mezcla de reacción se ajusta a pH 6 agregando una solución acuosa de HCl 2N, tras lo cual la tiourea resultante se separa lentamente en forma de cristales de color beige pálido. El producto de reacción se separa por filtración y se lava con agua.

Rendimiento: 300 mg (77% del teórico).

Ejemplo 1

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Se disuelven 73 mg (0,3 mmol) de la tiourea en 5 ml de etanol absoluto y se agregan 85 mg (0,3 mmol) de bromuro de 4-(trifluorometoxi)-fenacilo. La mezcla de reacción se mantiene durante 5 h bajo reflujo del disolvente. Para el procesamiento, se separa el disolvente bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (15-25 \mu; de Merck) con acetato etílico/n-heptano, relación de mezcla 1:1, como fase móvil.

Rendimiento: 79 mg (61% del teórico).

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

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en la que los significados son

R1, R2, independientemente entre sí, H, arilo, COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, heterociclo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, (CH_{2})_{1-6}-OH, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en donde los radicales arilo y los radicales heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6})-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo, en donde estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-alquilen-(C_{1}-C_{6})-piperazina, N-alquilen-(C_{1}-C_{6})-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, COOH, CN, NO_{2}, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}),
-NH-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(CO)-NH-O-alquilen-(C_{1}-C_{6})-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10);

R3: H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, -C(O)-arilo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), en donde los radicales arilo y heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3} u OCF_{3};

R6 y R7 forman, juntos, el grupo =CH_{2};

R8: H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}OH;

R9: H, alquilo-(C_{1}-C_{4});

R10: H, alquilo-(C_{1}-C_{4}); o

R9 y R10 forman, junto con el átomo N al que están unidos, un sistema de anillo de 3-9 miembros;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados porque los significados son:

R1: arilo, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, heterociclo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, (CH_{2})_{1-6}-OH, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en donde los radicales arilo y los radicales heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-alquenil-(C_{1}-C_{6})-piperazina, N-alquilen-(C_{1}-C_{6})-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{0}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo, en donde estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, COOH, CN, NO_{2}, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -NH-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(CO)-NH-O-alquilen-(C_{1}-C_{6})-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10);

R2: H, arilo, COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-arilo, heterociclo, alquilen-(C_{1}-C_{6})-heterociclo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -(CH_{2})_{1-6}-OH, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), C(O)O-alquilo, COOH, CON(R9)(R10), en donde los radicales arilo y los radicales heterociclo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, -COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo;

R6 y R7 forman, juntos, el grupo =CH_{2};

R8: H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}OH;

R9: H, alquilo-(C_{1}-C_{4});

R10: H, alquilo-(C_{1}-C_{4}); o

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los significados son:

R1: fenilo, naftilo, tionaftilo, piridilo, en donde fenilo, naftilo, tionaftilo y piridilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2},_{ }CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo, en donde estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, COOH, CN, NO_{2}, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -NH-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(CO)-NH-O-alquilen-(C_{1}-C_{6})-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10);

R4, R5: H;

R6, R7: H;

R8: H;

R9: H, alquilo-(C_{1}-C_{4});

R10: H, alquilo-(C_{1}-C_{4});

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

4. Compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los significados son:

R1: fenilo, en donde fenilo puede estar sustituido una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), CF_{3}- OCF_{3}, N(R9)(R10), piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina, NO_{2}, CN, O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), S(O)_{0-2}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-N(R9)(R10), CO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), COOH, alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH, COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquilen-(C_{1}-C_{6})-COO-alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{10}), fenilo, en donde estas piperidinona, piperazina, piperazinona, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazina, N-(alquilen-(C_{1}-C_{6}))-piperazinona, morfolina, tiomorfolina y anillos fenilo pueden estar sustituidos una o más veces con F, Cl, Br, (CH_{2})_{0-2}-OH, COOH, CN, NO_{2}, -alquilo-(C_{1}-C_{6}), -NH-O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -(CO)-NH-O-alquilen-(C_{1}-C_{6})-N(R9)(R10), -(CO)-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilo-(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, OCF_{3}, N(R9)(R10);

R2: H, alquilo-(C_{1}-C_{6}), -C(O)O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -alquilen-C_{1}-C_{6})-C(O))-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -COOH, -alquilen-(C_{1}-C_{6})-COOH;

R4, R5: H;

R6, R7: H;

R8: H;

R9: H;

R10: H;

así como sus sales fisiológicamente aceptables.

5. Uso de compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, para preparar un medicamento.

6. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y, al menos, otro ingrediente activo adicional.

8. Medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque como otro ingrediente activo contiene uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de la HMGCoA-reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR-gamma, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes polímeros de ácidos biliares, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteín-lipasa, inhibidores de la ATP-citrato-liasa, inhibidores de la escualeno-sintetasa, antagonistas de lipoproteína (a), inhibidores de la lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinodionas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio, ATP-dependiente, de las células beta, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de la orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas \beta3, agonistas de la MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína desacopladora 2 ó 3, agonistas de la leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexin), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR, o agonistas de TR-\beta o anfetaminas.

9. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para reducir la glucosa en sangre.

10. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo II.

11. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de trastornos del metabolismo de lípidos y carbohidratos.

12. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.

13. Uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina.

14. Procedimiento para preparar un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente adecuado y esta mezcla se convierte en una forma apropiada para la administración.