SA04250332B1 - مشتقات ثيوزايول-بنزوثيزول داي أوكسيد thiazole-benzoisothiazole dioxide بها استبدال,وعملية لتحضيرها واستخدامها - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات -thiazole benzoisothiazole dioxide derivatives بها استبدال، وعملية لتحضيرها واستخدامها بها استبدال، وعملية لتحضيرها واستخدامها. ويتعلق الاختراع بالمركبات التي لها الصيغة Iحيث يكون للشقوق المعاني المبينة، ويتعلق بأملاح منها يمكن تحملها فسيولوجيا. وتكون المركبات مناسبة على سبيل المثال كأدوية لتقليل الجلوكوز في الدم blood glucose ومنع وعلاج أمراض السكر prevention .and treatment of diabetes

Description

‎Y —‏ _ مشتقات ثيوزايول- بنزوثيزول داي أوكسيد ‎thiazole-benzoisothiazole dioxide‏ بها استبدال؛ وعملية لتحضيرها واستخدامها الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives‏ وبأملاحها التي يمكن تحملها فسيولوجياً ‎physiologically‏ ومشتقاتها الوظيفية الفسيولوجية ‎physiologically‏ ‎functional‏ ‏0 تم بالفعل وصف مشتقات ‎Benzoisothiazole dioxide‏ ذات تركيب مشابه واستخدامها في علاج السكر في الفن السابق (براءة الاختراع الدولية 07/11777). يقوم الاختراع على أساس هدف توفير مركبات يمكن بها منع أو علاج السكر. وكانت المركبات مقصودة لهذا الغرض لإظهار تأثير لخفض الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم يمكن استخدامه ‎Ladle‏ ‏وبصفة خاصة؛ كانت المركبات مقصودة بحيث يكون لها تأثير ‎chunks‏ أو شكل ‎Canis ADME‏ ‎٠‏ (الامتصاصء والتوزيع؛ ‎(pally‏ والإفراز) بالمقارنة بمركبات ‎sel‏ الاختراع_ الدولية 1/177 وصف عام ‎Aas‏ اع: بالتالي يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة ‎I‏ ‏لاختحا

— v —

I

RI R2

N 5

Y R4

R6 7

ANA

R3 0 ‏كر‎ ‏را لا‎

RS \

RS

‏حيث:‎ ‎«COOH ‏أو‎ ¢ aryl ‏أو‎ He ‏بصورة مستقلة عن بعضها البعض عبارة‎ R2 «R1 ‏تكون كل من‎ - alkylene = (Ci-Cs) ‏أن‎ ١ alkyl = ‏أر ن000)6-6-‎ «COOH - alkylene - ‏أى (و©6-6)‎ = )-60 Sl ٠ alkenyl - (C2-Cg) 4 « alkyl - ‏أ (وت-)‎ « alkyl - -.0)-60 ٠ ‏أو‎ «CF; ‏؛ أو‎ heterocycle - alkylene - ‏أو و©-.0)‎ « heterocycle ‏؛ أو‎ aryl - alkylene alkyl = )0-00 — CO « alkyl - (C1-C¢) — O ‏أر لتمحمرمتك» أ‎ «CN 4 ‏ضوف‎ ‎,CON(R9)(R10) ‏أو‎ «COOH « alkyl = —C(0)0 J « ‏و الحلقة غير المتجانسة والشقوق‎ «aryl - alkylene — (C1-Co) 3 caryl ‏حيث يكون في‎

F ‏المذكورين استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب‎ heterocycle - alkylene - (Ci-Cs) ٠ - (C2-Cs) ‏أن‎ » alkenyl - (C2-Cs) ‏أ‎ » alkyl - ‏(و©-6)‎ of ‏لتمموليتت)‎ 4 «Br 4 «CI J «piperidinone, piperazine, piperazinone ‏أو‎ «N(R9)(R10) 4 «OCF; 0 «CF; ‏أو‎ ¢ alkynyl piperazinone, ( alkylene - C;-C¢) — Nl « piperazine ( alkylene - C-C¢) — N — S(O)g.2 ‏أو‎ ¢ alkyl — ‏و0-0)‎ — O ‏أو‎ «CN ‏أو‎ «NO, ‏أو‎ « morpholine, thiomorpholine ‏أو‎ «—COOH ‏أو‎ « alkyl = (C;-Cs) — CO ‏أو‎ «SO, — NRO)(R10) « alkyl - (C;-Cg) ‏م‎

- so - alkylene - ‏(و©-)‎ 4 « alkyl = —COO(Ci-Cs) ‏أر‎ «COOH - alkylene - (C1-Cs) « phenyl ‏أى‎ cycloalkyl =(Cs- Cio) sf « alkyl — COO(C;-Cq) ( alkylene - C,-C¢) — Ns «piperidinone, pirazine, piperazinone ‏يكون في‎ dus ¢ piperazinone, morpholine, thiomorpholine ( alkylene - 0-2 — ‏وأ‎ » piperazine ‏أو‎ «(CHo20H ‏أو‎ Br ‏أو‎ «Cl ‏اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب ؛ أو‎ Jagd phenyly ‏م‎ ‏(و0-)-‎ — 0 — NH — ‏أو‎ + alkyl =(C;-Cs) — 0 — ‏أو‎ NO, 5 «CN ‏أر‎ «COOH - (CO) — ‏أو‎ (N(R9)R10) — alkylene =(C1-Cg) — 0 — NH — (CO) — ‏أو‎ + alkyl

N(RI)(R10) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; « alkyl =(Cy-Cs) 4 « alkyl =(C,-Ce) ¢ aryl = —C(0) ‏أر‎ « aryl alkylene — (Ci-Cs) Jf « alkyl =(Ci-Ce) ‏عبارة عن‎ R3 ‏تكون‎ ١ - (Ci-Ce) ‏حيث تكون في‎ «alkyl — (C-Ce) ‏أو‎ ¢ heterocycle — alkylene — (C;-C) ‏أو‎ ٠ heterocycle — alkylene — (Ci-Ce) ‏وشقوق‎ ¢ aryl - —C(0)s + aryl alkylene ‏؛‎ alkyl = (C-C) sl Br ‏أ‎ «Cl ‏المذكورين استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب كل أو‎ ¢OCF; ‏رف أر‎ 4 « alkyl - COO(C;-Cg) ‏أر‎ «COOH J ‏أو‎ Br ‏أو‎ Cl ‏بصورة مستقلة عن بعضهما البعض عبارة عن 11؛ أو 7 أو‎ RS (RE ‏تكون‎ ‎~(C1-Ce) - O ‏أر‎ «CN ‏أر‎ {N(RI)(R10) ‏أرى‎ NO, 4 «OCF; 4 ‏ضف‎ « alkyl -)6-60( ‏م‎ ‏أو‎ «COOH - alkylene — (C;-Cs) sf «COOH ‏أو‎ « alkyl - (C}-Cq) — CO ‏أو‎ » alkyl ‏أو‎ © alkyl = COO(C,-Ce) ‏أو‎ «CON(R9)(R10) — alkylene — (C1-Ce) ‏أر‎ «CON(R9)(R10) ‏أو‎ «alkyl = (C-Cg) — S(O)oz « alkyl — —COO(Ci-Cs) - alkylene — (C;-Cy) ¢«CH,OCH; J «CH,OH

ممم ‎Qo‏ — تكون 86؛ ‎R7‏ بصورة مستقلة عن بعضهما البعض عبارة عن 11 أو © أو ©؛ أو ‎Br‏ أو ‎alkyl —(C1-Cs)‏ « أو ‎cyclopropyl‏ ؛ أو ‎difluorocyclopropyl 0 « tetrafluorocyclopropyl‏ ؛ أو تكون ‎R6‏ و27 ‎lea‏ المجموعة ‎¢=CH,‏ ‏© تكون ‎R8‏ عبارة عن آل أن ‎«CH;‏ أو ‎«CF;‏ أو 011:011؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن 1ل أر ‎alkyl - (C1-Cyq)‏ ؛ تكون 110 عبارة عن 1 5 ‎alkyl - (C-C4)‏ ؛ أو تكوّن 89 ‎ba R105‏ بالإضافة إلى ذرة !8 التي يرتبطا بها نظام حلقة به عدد ذرات من “ إلى

‎٠‏ وأملاح منها مقبولة صيدلانياً. تفضل المركبات التي لها الصيغة 1 حيث يكون لشق واحد أو أكثر المعنى التالي: تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎alkyl — (Ci-Cg) ٠ aryl‏ + أو ‎alkenyl — (C2-Cs)‏ + أو ©-) - ‎aryl — alkylene‏ « أو ‎heterocycle‏ ¢ أو ‎heterocycle — alkylene — (C1-Ce)‏ ¢ أو ‎«CF3‏ أو ‎«CN 4 «OCF;‏ ار ‎ «(CHi)i.— OH‏ وع-ن) له - ‎alkyl = CO— (C;-Cg) o « alkyl‏ « ‎٠‏ أو ‎«COOH + alkyl = —C(0)O‏ أو ‎,CON(R9)(R10)‏ ‏حيث يكون في ‎aryl — alkylene — (Ci-Cs) 5 « aryl‏ ¢ و الحلقة غير المتجانسة والشقوق ‎Ci-)‏ ‎0p, sSadl heterocycle - alkylene - (Cs‏ استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب © أو ‎«(CHpe20H 4 «Br 4 «Cl‏ أر ‎alkyl - (C-Ce)‏ » أو ‎alkenyl - (Co-Cq)‏ « أو ‎(C2-Cg)‏ -

+ «piperidinone, piperazine, piperazinone ‏أو‎ «N(R9)(R10) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « alkynyl piperazinone, ( alkylene — C,-Ce) — N ‏أو‎ ¢ piperazine ( alkylene — 0-60 — N ‏أو‎ ‎— S(0)2 ‏أو‎ ¢ alkyl = (C1-C) — O ‏أو‎ «CN ‏أو‎ NO, J ٠ morpholine, thiomorpholine ‏أو‎ «—COOH ‏أو‎ « alkyl = (C,-C¢) — CO ‏أو‎ 80; —NRO)R10) ‏أو‎ + alkyl - 0-00 - alkylene - (Co-Cg) of « alkyl - ‏و0-)00-‎ 5 «COOH - alkylene - (C1-Cg) ٠ « phenyl 0 cycloalkyl =(Cs- Cio) ‏؛ أو‎ alkyl — ‏و©-,200)0‎ ‎( alkylene - 0-2 — Ny «piperidinone, pirazine, piperazinone ‏حيث يكون في‎ ¢ piperazinone, morpholine, thiomorpholine ( alkylene - 0-2 — ‏ولا‎ » piperazine ‏أو‎ «(CHo20H Br ‏أو‎ «Cl ‏استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب أو‎ phenyl ~(Ci-Cs) — O — NH — Jf هللوتا‎ ~(C1-Ce) — O — J NO, 4 «CN J «COOH - (CO) — ‏أو‎ (N(RO)R10) - alkylene ~(C1-Cg) — 0 — NH — (CO) — ‏أو‎ + alkyl

N(ROYR10) ‏أو‎ <OCF; ‏أو‎ «CF; « alkyl =(C;-Cq) ‏أو‎ « alkyl ~(C1-Ce) — ‏أو‎ «COOH - alkylene — (Ci-Ce) ‏أو‎ «COOH ‏أو‎ « aryl ‏عبارة عن 11 أو‎ R2 ‏تكون‎ ‎- ‏؛ أو (م0-6)‎ alkyl - - 000-00 - alkylene - ‏أو (و6-6)‎ » alkyl - COO(C-Cy) 0 ‏أو‎ « heterocycle ‏أو‎ » aryl - alkylene - (C,-C4) ‏أى‎ « alkenyl - (C2-Ce) ‏أو‎ «alkyl vo — © ‏أو‎ «(CHy)e— OH ‏أو‎ «CN ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF ‏أو‎ « heterocycle - alkylene — (Cs ‏أو‎ «COOH « alkyl = —c(0)0 ‏أو‎ ٠+ alkyl = (C1-Cg) — CO ‏أ‎ « alkyl - (C,-Cy) ,CON(R9)R10)

Ci-) ‏و الحلقة غير المتجانسة والشقوق‎ ¢ aryl - alkylene — (C1-Cé) 5 caryl ‏حيث يكون في‎ ‏المذكورين استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب © أو‎ heterocycle - alkylene - (Cs ‏د‎

_ VY _— = (C2-Cs) ‏أو‎ « alkenyl - (C,-Cq) ‏أو‎ « alkyl — (Ci-Cs) ‏أ‎ «(CHe20H ‏أر‎ Br 4 «CI «piperidinone, piperazine, piperazinone ‏أو‎ «{NRI)RI 0). «OCF; ‏أو‎ «CF; ‏ال أو‎ piperazinone, ( alkylene - Ci-C¢) — N 4 « piperazine ( alkylene - Ci-Cg) — N ‏أو‎ ‎— S(O) ‏أو‎ « alkyl = (C-Cs) — © ‏أو‎ «CN ‏أو‎ NO, ‏أو‎ + morpholine, thiomorpholine ‏أو‎ «COOH ‏أو‎ + alkyl ~ ‏م©-ر6)‎ — CO «SO, — NRO)R10) ‏أو‎ « alkyl - ‏ف 0ن©-ر©)‎ - alkylene - (Ci-Cq) ‏أو‎ « alkyl - ‏ن00)0-0©-‎ 5 «COOH - alkylene - (C)-Cy) « phenyl ‏أو‎ cycloalkyl =(C3- C10) ‏أو‎ « alkyl - COO(C}-Cy) = —C(0) ‏أو‎ « aryl alkylene — (Ci-Cs) sf « alkyl =(C)-Co) 5H ‏عبارة عن‎ R3 ‏تكون‎ ‎¢ alkyl — (Ci-Co) —C(0) ‏أو‎ « heterocycle - alkylene — (C1-Cs) ‏أو‎ ¢ aryl ‏أو‎ «Br ‏أو‎ «Cl ‏بصورة مستقلة عن بعضهما البعض عبارة عن 11 أو 0“ أو‎ R5 ‏تكون 4+»؛‎ vo. ~(C1-Cs) — © ‏أر‎ «CN J (N(ROR10) 4 NO, 5 «OCF; J «CF, ‏أو‎ + alkyl =(Cy-Cy) ‏أو‎ «COOH - alkylene - (C1-Cs) ‏أو‎ «COOH ‏أو‎ « alkyl - ‏و-©)‎ — CO ‏أى‎ « alkyl ‏أو‎ «alkyl = COO(C)-Cy) ‏أو‎ «CONRI)(R10) - alkylene = (C1-Cs) ‏أر‎ «CON(RI)(R10) ‏أو‎ «alkyl = (C1-Cg) — ‏أو يو(8)0‎ « alkyl = —COO(C-Cs) - alkylene — (C;-Cq) ‘CH;0CH; 5 «CH,OH 4 (S(O) N(ROYR10) ‏م‎ ‏أو‎ Br ‏!©؛ أو‎ JF JH ‏بصورة مستقلة عن بعضهما البعض عبارة عن‎ 87 (RE ‏تكون‎ ‎¢ difluorocyclopropyl ‏أو‎ ¢ tetrafluorocyclopropyl ‏أو‎ ¢ cyclopropyl ‏أو‎ ¢« alkyl ~(C1-Ce) ‏أو‎ : ¢=CH, ‏تون 66 و7 معا المجموعة‎

‎A _‏ —- تكون ‎RS‏ عبارة عن 11؛ أو ‎«CH;‏ أو ‎«CF;‏ أو ‎‘CH;OH‏ ‏تكون 9 عبارة عن ‎<H‏ أو (و©-:6) = ‎alkyl‏ ؛ تكون ‎RIO‏ عبارة عن ‎<H‏ أو (و©-:6) = الوللة ؛ أو ‎Lee R10, RO (ss‏ بالإضافة إلى ذرة ‎N‏ التي يرتبطا بها نظام حلقة به عدد ذرات من * إلى 0 8 وأملاح منها مقبولة صيدلانياً. تفضل المركبات التي لها الصيغة 1 حيث يكون لشق واحد أو أكثر المعنى التالي: تكون ‎R1‏ عبارة عن ‎phenyl‏ ء أو ‎naphthyl‏ ؛ أو ‎thionaphthyl‏ « أو ‎«pyridyl‏ حيث يكون في ‎phenyl‏ » و ‎naphthyl‏ « و ‎pyridyl thionaphthyl‏ استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب ‎alkyl — )- sl «(CH)020H 4 Br J «Cl J Fy.‏ « أو ‎alkenyl - (Co-Cq)‏ « أو ‎Cy)‏ ‎piperidinone, piperazine, 5 NR9RI0)S OCF; J «CF J ٠ alkynyl - (Cq‏ 0 أو ‎piperazine ( alkylene - C1-Ce) — N‏ ¢ أو ‎alkylene — C 1-Cs) — N‏ ( ‎piperazinone, morpholine, thiomorpholine‏ ؛ أو ‎NO,‏ أو ‎O 4 «CN‏ — 0و0-) = ‎alkyl‏ ¢ أو بورح — ‎alkyl - (C;-Cs)‏ « أو ‎SO, — NRO)R10)‏ أو ‎«alkyl = (C1-Cg) — CO‏ أو م ‎«COOH‏ أر ‎«COOH - alkylene - (C;-C)‏ أو ‎—COO(C,-Ce)‏ — اوالة ‏ أو و©-0) - ‎alkyl - COO(C,-Cg) - alkylene‏ « أو ‎Cio)‏ دين)- ‎cycloalkyl‏ أو ‎phenyl‏ « حيث يكون في ‎alkylene — C1-Ce) — No «piperidinone, pirazine, piperazinone‏ ( ‎piperazine‏ « و1 — 0-2 - ‎piperazinone, morpholine, thiomorpholine ( alkylene‏ ¢

0 : و ‎phenyl‏ استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب ‎F‏ أو ‎«Cl‏ أو ‎Br‏ أو ‎«(CHy)020H‏ أو ‎«COOH‏ أر ‎«CN‏ أر ‎«NO,‏ أر — ‎alkyl =(C1-Cg) — NH — O Jf « alkyl =(C1-Cs) — O‏ « و © — ‎(NRI)(R10) - alkylene —(Ci-C) — (CO) = NH‏ أو — ‎=(C1-C6) - (CO)‏ ‎alkyl‏ « أو ‎«CF; « alkyl =(C;-Cq)‏ أو ‎«OCF;‏ أو ‎N(RI)(R10)‏ ‎٠‏ تكون ‎R2‏ عبارة عن 1]؛ أو ‎alkyl (C1-Cq)‏ ‘ أو ‎«COOH‏ أو ‎«COOH - alkylene - (C1-Cq)‏ أو و0-,00)0 0 - - ‎alkyl‏ ؛ أو ‎alkylene - (C1-Cq)‏ — و000)0-0)- ‎alkyl‏ ؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎aryl alkylene - (C;-Ce) J ¢ alkyl —(C1-Cs)‏ « أو ‎—C(0)‏ - ‎«aryl‏ أو ‎—C(O) sl « heterocycle - alkylene — (C1-Co)‏ و0-6) - ‎alkyl‏ ؛ ‎RS (R46‏ عبارة عن ‎tH‏ ‎٠‏ تكون ‎R7 R6‏ عبارة عن 11؛ تكون ‎R8‏ عبارة عن ‎tH‏ ‏تكون ‎RO‏ عبارة عن 1 أو (©-.) = ‎alkyl‏ ؛ تكون 810 عبارة عن ‎ol H‏ (ى©-,6) = ‎alkyl‏ ؛ وأملاح منها مقبولة صيدلانياً. تُفضل بصفة خاصة المركبات التي لها الصيغة 1 حيث يكون لشق واحد أو أكثر المعنى التالي: تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎phenyl‏ «

- ١١ - )0112(0 ‏أو‎ «Br ‏أو‎ «Cl ‏استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب أو‎ phenyl ‏حيث يكون في‎ ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ « alkynyl - (C2-Ce) ‏أو‎ « alkenyl - (CoCo) ‏أو‎ » alkyl - (C1-C) ‏أر‎ «OH - C-C¢) — N ‏أ‎ «piperidinone, piperazine, piperazinone ‏أى‎ (N(R9)(R10) ‏أو‎ «OCF; piperazinone, morpholine, ) alkylene - 0-6 — N ‏أو‎ » piperazine ( alkylene - (Ci-Ce) — S(O) ‏أو‎ « alkyl = )©-©0 — O ‏أو‎ «CN ‏أو‎ NO, ‏أو‎ ٠ thiomorpholine - (C1-Ce) J «COOH 4 « alkyl = (C,-C) — CO ‏أو‎ SO; — NRO)YRI10) ‏أو‎ « alkyl

COO(C1-Ce) - alkylene - (Ci-Cs) ‏أرى‎ « alkyl - —COO(C,-Cy) of «COOH - alkylene « phenyl ‏أو‎ cycloalkyl =(C3- Cig) ‏أو‎ + alkyl - ( alkylene — C;-Cg) — NJ «piperidinone, pirazine, piperazinone ‏حيث يكون في‎ ¢ piperazinone, morpholine, thiomorpholine ( alkylene - 0-2 — Ny « piperazine ٠ ‏أو‎ «(CH 20H ‏أو‎ Br ‏أو‎ «Cl ‏أو‎ Fy ‏استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر‎ phenyl 5 ‏(و0-)-‎ — NH — 0 — ‏أو‎ » alkyl =(Ci-C¢) — 0 — ‏أو‎ NO, 4 «oN 4 ‏ترومه‎ ‎= (CO) — ‏أو‎ N(RI)(RI10) — alkylene ~(C1-Cs) — (CO) —NH— 0 — J » alkyl ‘N(R9)(R10) ‏أو‎ <OCF3 ‏أو‎ «CF; © alkyl ~(Ci-Co) ‏أر‎ « alkyl =(C}-Cy) - (C1-Ce) ‏أو‎ ¢ alkyl (Ci-Cs) —(0)O— Ji » alkyl (Ci-Ce) ‏أو‎ H ‏عبارة عن‎ R2 ‏تكون‎ vo - alkylene - (Ci-Cs) J «—COOH J « alkyl (C1-Cé) —C(0)0— - alkylene ¢COO(C,-Ce) —C(0) ‏أو‎ » aryl = alkylene - (C,-Cq) ‏أى‎ « alkyl ~(Ci-C) ‏عبارة عن 11 أو‎ R3 ‏تكون‎ ‏؛‎ alkyl - ‏أو (0)©- (م©-,0)‎ « heterocycle - alkylene - (Ci-Cy) ‏أو‎ caryl - tH ‏عبارة عن‎ RS (R4 ‏تكون‎ vy.

تكون ‎R7 (R6‏ عبارة عن ‎tH‏ ‏تكون ‎R8‏ عبارة عن ‎‘H‏ ‏تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎tH‏ ‏تكون ‎RIO‏ عبارة عن 11؛ ° وأملاح منها مقبولة صيدلانياً. يتعلق الاختراع بالمركبات التي لها الصيغة 1 حيث تكون على هيئة المركبات الراسيمية؛ والخلائط الراسيمية والمركبات المتشاكلة النقية؛ ومزدوجات التجاسم وخلائط منها. إذا نتجت أية شقوق أو مجموعات استبدال أكثر من مرة في المركبات التي لها الصيغة ]؛ فإنه يمكن أن يكون لجميعها بصفة مستقلة عن بعضها البعض المعاني التي تم توضيحها وتكون ‎٠‏ متطابقة أو مختلفة. تكون الأملاح المقبولة صيدلائيا - نظرا لإذابتها في الماء تكون أكبر مما تحققه المركبات الأولية أو القاعدية - مناسبة بصفة خاصة للاستخدامات الطبية. يجب أن تشتمل تلك الأملاح على أنيون أو كاتيون مقبول صيدلانياً. تكون أملاح الإضافة الحمضية المقبولة صيدلانياً للمركبات وفقاً للاختراع عبارة عن : أملاح غير عضوية ‎Jwinorganic acids‏ : ‎hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid, vo‏ ‎and of organic acids such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric,‏ ‎ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glycolic, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic,‏ ‎methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric acid‏

وتكون الأملاح القاعدية المقبولة صيدلانياً عبارة عن ‎ammonium salts‏ « وأملاح فلزية قلوية ‎Jw) alkali metal salts‏ أملاح ‎(sodium and potassium‏ وأملاح الفلز الأرضي القلوي ‎Jie alkaline earth metal salts‏ : ‎magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethy!-1,3-propanediol),‏ ‎diethanolamine, lysine or ethylenediamine. °‏ بالمثل تنتمي الأملاح التي بها أنيون غير مقبول صيدلانياً ‎trifluoroacetate Jie‏ للإطار العام للاختراع كمركبات وسيطة ‎sade‏ للمستحضر أو تنقية الأملاح المقبولة صيدلانياً و/ أو لاستخدامها في التطبيقات غير العلاجية على سبيل المثال في المعمل. يشير المصطلح "مشتق وظيفي فسيولوجيا" المستخدم في الطلب الحالي إلى أي مشتق يمكن تحمله ‎٠‏ فسيولوجياً من المركب الذي له الصيغة 1 وفقاً للاختراع» على سبيل المثال إستر الذي عند إعطائه لأحد الثدييات على سبيل المثال الإنسان يكون قادراً على تشكيل (مباشرة أو بطريقة غير مباشرة) مركب له الصيغة 1 أو ناتج أيض فعال منه. تشتمل المشتقات الفعالة فسيولو ‎La‏ على عقاقير أولية من مركبات الاختراع كما هو موصوف على سبيل المثال في .61 -57 ,42 ,994 | ‎.H.Okada et al, Chem.

Pharm.

Bull.‏ يمكن أن يتم ‎١‏ أيض هذه العقاقير الأولية في الكائن الحي لتتحول إلى مركب وفقاً للاختراع. ويمكن أن تكون تلك العقاقير الأولية نفسها نشطة أم لا. يمكن أيضاً أن تتواجد مركبات الاختراع على هيئة العديد من الأشكال متعددة البلورات على سبيل المثال صور متبلرة وغير متبلرة. وتدخل كل الصور متعددة البلورات لمركبات الاختراع في الإطار العام للاختراع وتشكل جانباً إضافياً للاختراع.

تشير كل الإشارات إلى "مركب (مركبات) وفقاً للصيغة ]" في الطلب الحالي فيما يلي إلى مركب (مركبات) وفقاً للصيغة 1 كما هو موصوف فيما سبق؛ وأملاحه؛ وذواباته؛ ومشتقاته الفعالة فسيولوجياً كما هو موصوف في الطلب الحالي. يعني شق ال1ولله سلسلة هيدركربونات مستقيمة أو متفرعتبها ذرة كربون واحدة أو أكثر على © مبيل المثال ‎.methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, hexyl‏ يمكن أن يكون في شقوق ‎alkyl‏ استبدال لمرة واحدة أو أكثر بالمجموعات المناسبة على سبيل المثال:

CONH «CONH; ٠ alkyl - 0000-0 «COOH ‏مل لت‎ «NO, «CF; «I «Br «Cl «F ~(Ca-Cs) « alkenyl —(C2-C) ٠ cycloalkyl «[ alkyl (Ci-Ce)] CON « alkyl (C,-Cg) — (C1-C¢) — CO — 0 « alkyl = (C-C¢) — CO — O « alkyl — (C;-Cg) — O « alkynyl ٠ ¢ heterocycle — (C;-C¢) — CO — 0 « aryl «[ alkyl (Ci-Ce)] <SO:N « alkyl — (C1.Cs) SO;NH «SO; — NH, «SO3;H «PO;H,

SO— «¢ heterocycle =(CHp)y — S « aryl =(CHz)y — S « alkyl — (C;-C¢) — —(Ci- SO; « heterocycle =(CHz)a — SO « aryl - (CHz), — SO « alkyl = (C;-Ce)

NH — SO; ¢ heterocycle =(CH,), — SO; « aryl - (CH), — SO; « alkyl - Cg) ٠ (CHy)n ( alkyl —(C1-Cs) SO, —N « heterocycle =NH (CH), — SO; « aryl — (CHa),

SO; —N « heterocycle — (CHy), alkyl — (CH,), ( alky! =(C1-Ce) SO; —N «¢ aryl - ‎of heterocycle) - (CHa)n) SO; —N 0) aryl - (CHy)n)‏ حيث تكون « إما عبارة عن عدد ‏من صفر إلى 1 ويمكن أن يكون في شق ‎aryl‏ أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يصل

- ys - (C1-Cs) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CN ‏أو‎ NO, ‏أو‎ «CF, ‏أو‎ OH ‏أو‎ Br ‏أو‎ «Cl ‏أو‎ F ‏إلى مرتين ب‎ ‘NH; ¢ alkyl - ‏(و0-6)‎ 4 « alkyl ‏و-‎ — - NH (C-Cy) «( alkyl = N (C,-Cg)) ٠ alkyl = (C;-C¢) — NH NH, «C(NH)(NH,) aryl = CO — NH « alkyl - (C;-C¢) COO — NH « alkyl = (C;-Cg) CO — NH ‏أسيل»‎ ‎NH « heterocycle - COO — NH « aryl = COO — NH « heterocycle — CO — NH ¢ ‏م‎ ‎—NH — CO — NH aryl - NH — CO—NH « alkyl (C;-C¢) - NH — CO —

COO - alkyl =N(C;-Ce) « alkyl - (C1-C¢) — CO - alkyl =N(C;-Cs) « heterocycle —CO - alkyl -N(Ci-Cq) ¢ aryl - alkyl =N(C;-C¢) — CO « alkyl - (C,-C¢) — heterocycle ~COO - alkyl =N(C,-C¢) « aryl =COO - alkyl —N(C;-Cs) « heterocycle - NH — CO - alkyl =N(C,-C¢) ¢( alkyl = NH — CO (C;-Cq) - alkyl “N(C-Cg) +60 0٠

NH — CO ( alkyl — (C1-Cg)) N ١ heterocycle - NH — CO alkyl =N(C;-Cg) ¢ aryl

N «aryl = ( alkyl =(C,-Cs)) = N — CO ( alkyl —(Ci-Ce)) N ‏)أت‎ alkyl - (C;-Cq) — (‘alkyl =(C1-Cg)) N « heterocycle - (alkyl =(C;-Cs)) — N — CO ( alkyl —(C1-Ce)) - (aryl) N «( heterocycle) — N — CO ( alkyl =(C1-C)) N ‏)ى‎ aryl) — N — CO - (aryl) N ¢ alkyl —(C}-C¢) — CO - ( heterocycle) N « alkyl =(C;-Cg) — 000 vo = (aryl) N « alkyl —=(C}-C¢) — COO - ( heterocycle) N «alkyl ~(C,-Cs) — COO

N caryl — COO - (aryl) N ¢ aryl — CO - ( heterocycle) N ١ aryl — CO

N ) alkyl =(C;-C¢) — NH — CO - (aryl) N « aryl — COO - ( heterocycle)

N «(aryl —NH — CO - (aryl) N ) alkyl =(C-C¢) — NH — CO - ( heterocycle)

N «( alkyl =(C;-C¢) — N — CO - (aryl) N «(aryl — NH — CO - ( heterocycle) ٠ (C1-C) = N — CO - (aryl) N «( alkyl =(C;-C¢) — N — CO - ( heterocycle)

- ١و‎ = (aryl) N « aryl -) alkyl =(C;-Cg)) — N — CO - ( heterocycle) N « aryl -) alkyl = (CHpn — O « aryl « aryl) — N — CO - ( heterocycle) N ‏)تب‎ aryl) — N — CO

GJ ‏؛ حيث يمكن أن تكون « عبارة عن عدد من صفر‎ heterocycle — )0112(, — 0 ٠ aryl ‏ويمكن أن يكون في شق 1ه أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يتراوح من مرة إلى ثلاث‎ — (Ci-Cs) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CN ‏أو‎ (NO, ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ «OH ‏أو‎ Br ‏أو‎ «Cl ‏مرات ب © أو‎ o «r( alkyl (C,-C¢)) N ‏أو‎ © alkyl (C1-Ce) NH «NH; « alkyl = (C1-Ce) ‏أر‎ « alkyl ~O .CONH; ¢ alkyl (C-Cg) — COO «COOH «SO; — CH; ‏هيدروكربونات مستقيمة أو متفرعة بها ذرتي كربون أو أكثر‎ Als alkenyld ‏يعني شق‎ vinyl, allyl, pentenyl ‏ورابطة مزدوجة واحدة أو أكثر على سبيل المثال‎ ‎٠‏ يمكن أن يكون في شقوق ‎alkenyl‏ استبدال لمرة واحدة أو أكثر بمجموعات مناسبة على سبيل المثال؛ ‎«NO, «CF; «I «Br «Cl (F‏ بل ‎COO «COOH «CN‏ — (و0-) ‎«CONH; « alkyl‏ ‎alkyl (C-Ce)] CON ١ alkyl (C,-C¢) CONH‏ إن ‎(C2-Cs) « alkyl (Ci-Cio) « cycloalkyl‏ ‎aryl (Ci-Cg) — CO — O « alkyl (C,-C¢) — CO — O ٠ alkyl (C,-Cs) — O ٠ alkynyl‏ « ‎heterocycle (C-C¢) — CO — O‏ ¢ ‎Sf alkyl (C)-Ce)] «SON « alkyl - (C1.Cs) SO;NH «SO, — NH; «SO3H POH; ‏مد‎ ‎SO— « heterocycle =(CHp)y — 5 « aryl =(CHz)y, — S « alkyl — (C;-Cg) — —(Ci- SO; « heterocycle —(CHp)y — SO «¢ aryl = (CHy)y — SO ٠ alkyl - (C;-Cy)

NH — SO; « heterocycle =(CHp)y — SO; « aryl - (CHay)y — SO; « alkyl - Cy) (CHy)s ( alkyl =(C-Cg) SO; —N « heterocycle ~NH (CH,), — SO; « aryl - (CHa), ‎SO; —N ¢ heterocycle - (CHy), alkyl — (CHa), ( alkyl —(C1-Cs) SO; —N «¢ aryl — ¥.

- ١١ - ‏حيث تكون « عبارة عن عدد من‎ ,) heterocycle) - )©11:(( SO; —N ») aryl - (CHa)n) ‏أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يصل إلى‎ aryl ‏صفر إلى 6؛ ويمكن أن يكون في شق‎ — ‏أن و0-6)‎ «OCF; ‏أو‎ «CN ‏أو‎ (NO, ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ «OH ‏أو‎ Br ‏أو‎ «Cl ‏أو‎ F ‏مرتين ب‎ ‘NH; « alkyl = ‏(وع-60)‎ sl « alkyl —O - NH (Ci-Cy) ‏)ىت‎ alkyl - N (C1-Cg)) « alkyl = (C-C¢) — NH NH, «C(NH)(NH,) ٠ aryl = CO — NH « alkyl = (C;-C¢) COO — NH « alkyl = (C}-Cg) CO — NH «aud

NH « heterocycle — COO — NH « aryl = COO — NH « heterocycle — CO — NH « - NH — CO — NH ¢aryl - NH — CO — NH « alkyl (C;-C¢) = NH — CO —

COO - alkyl =N(C;-C¢) ٠ alkyl = (C;-C4) — CO - alkyl =N(C,-C¢) » heterocycle —CO - alkyl ‏0-00)ل<-‎ « aryl — alkyl =N(C;-C¢) — CO « alkyl - (C;-Cg) — Vv. heterocycle =COO - alkyl =N(C,-C¢) « aryl -000 - alkyl =N(C;-Cs) ¢ heterocycle - NH — CO - alkyl =N(C;-Ce) ¢( alkyl - NH — CO ‏و0-0)‎ — alkyl ~N(C;-Cg) «

NH — CO ( alkyl - (Ci-Cy)) N ١ heterocycle = NH — CO alkyl —N(C,-Cg) « aryl

N «aryl = (‘alkyl =(Ci-C)) —N — CO ( alkyl ~(C;-Cq)) N «( alkyl - (C;-C¢) — ( alkyl =(Ci-Ce)) N « heterocycle - ( alkyl =(C-C¢)) — N — CO (alkyl =(Ci-Cg)) ٠ = ( aryl) N ex heterocycle) — NCO ( alkyl —(C1-Ce)) N 2 aryl) —N_-CO - (aryl) N ١ alkyl =(C;-Cg) — CO - ( heterocycle) N « alkyl =(C;-C¢) — CO = (aryl) N « alkyl —(C;-Cg) — COO - ( heterocycle) N « alkyl =(C,-C¢) — COO

N ¢ aryl — COO - ( aryl) N ¢ aryl — CO - ( heterocycle) N ¢ aryl — CO

N 1 alkyl -)0-0 — NH — CO - ( aryl) N ¢ aryl — COO - ( heterocycle) Y.

N «(aryl - 1011 — CO - ( aryl) N ¢( alkyl =(C}-C¢) — NH — CO - ( heterocycle)

- ١١7 -

N «( alkyl =(C;-Cg) = N — CO - (aryl) N ¢( aryl — NH — CO - ( heterocycle) ~(C1-C¢) — N — CO - (aryl) N ‏إن‎ alkyl =(C;-C¢) — N — CO - ( heterocycle) - ( aryl) N ١ aryl —( alkyl ~(C1-Ce)) —N_-CO - ( heterocycle) N ¢ aryl - alkyl - (CHy)y — © « aryl ‏)ب‎ aryl) — N — CO = ( heterocycle) N «( aryl) — N — CO

UA ‏حيث يمكن أن تكون « عبارة عن عدد من صفر‎ «heterocycle - (CHy)p - O «aryl © ‏أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يتراوح من مرة إلى ثلاث‎ aryl ‏ويمكن أن يكون في شق‎ — ‏أو (و©-0)‎ «OCF; ‏أو‎ «CN ‏أر‎ NO, 5 «CF; J ‏أر تاف‎ Br J «Cl J F — ‏مرات‎ ‎«r( alkyl (Ci-Ce)) N 5 « alkyl (C1-Cg) NH «NH; « alkyl - (C;-Cq) ‏أر‎ « alkyl ~O .CONH; « alkyl (C;-C) — COO «COOH SO, — CH; ‏هيدروكربونات مستقيمة أو متفرعة بها ذرتي كربون أو أكثر‎ Al alkynyld ‏يعني شق‎ ٠ ‏ورابطة ثلاثية واحدة أو أكثر على سبيل المثال إيثنيل؛ بروبينيل؛ هكسيل.‎ ‏استبدال لمرة واحدة أو أكثر بمجموعات مناسبة على سبيل‎ alkynyl ‏يمكن أن يكون في شقوق‎ «CONH; « alkyl ‏و0-0)‎ — COO «COOH «CN ‏بل‎ «NO; «CF; ¢I Br «Cl «F ‏المثال:‎ ‎(C2-Cs) « alkyl (C1-Cio) « cycloalkyl «[ alkyl (Ci-Cs)] CON « alkyl (Ci-Cs) CONH « aryl (Cy-C¢) — CO — 0 « alkyl (C1-Cg) — CO — O ٠ alkyl (Ci-Cg) — O « alkynyl \o ¢ heterocycle (C1-Cg) — CO — O

S «fl alkyl (C1-Cg)] «SON « alkyl — (C1.Cs) SONH SO, — NH, «SO3H «POH, ‏اد‎ « heterocycle =(CHy)y — 5 «aryl ‏وزيلك)-‎ — S « alkyl - (C-Ce) — —(Ci- SO; ٠ heterocycle —=(CHy)y — SO « aryl - (CH,), — SO « alkyl - (C1-Cy)

NH — SO; « heterocycle =(CH,)y — SO, « aryl = (CHy), — SO; « alkyl - 0 0 +

- VA = (CH) ( alkyl —(C1-C) 50 —N ¢ heterocycle “NH (CH,), — SO, « aryl — (CHy),

SO; —N « heterocycle - (CHa) alkyl - (CHy), ( alkyl —(Ci-Cs) SO, —N « aryl ~ ‏عبارة عن‎ n ‏حيث يمكن أن تكون‎ + ( heterocycle) - (CHy)y) SO; —N «( aryl - (CH,)n) ‏أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال‎ any] ‏عدد من صفر )1 ويمكن أن يكون في شق‎

Ci-) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CN ‏أو‎ (NO, ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ «OH ‏أو‎ Br ‏أو‎ «Cl ‏يصل إلى مرتين ب أو‎ ©

NH, « alkyl - ‏أر (و6-6)‎ alkyl -0 ‏)ل‎ ‎- NH (Ci-Cy) ‏)إن‎ alkyl = N ‏(ووعمر)‎ ¢ alkyl = ‏وع)‎ — NH «NH, «C(NH)(NH,) aryl = CO — NH «alkyl = (C;-Cs) COO — NH « alkyl = (C;-C¢) CO — NH ‏أسيل»‎ ‎NH « heterocycle - COO — NH « aryl - COO — NH « heterocycle — CO — NH « —NH — CO — NH ¢ aryl - NH — CO —NH «alkyl (C;-C¢) - NH — CO — +.

COO - alkyl =N(C;-Ce) « alkyl - (C1-C¢) — CO — alkyl =N(C;-C) « heterocycle —CO - alkyl =N(Ci-C¢) « aryl - alkyl “N(C;-C¢) — CO « alkyl - (C;-C¢) — heterocycle ~COO - alkyl =N(C;-Cg) « aryl =COO - alkyl ~N(C,-Cs) « heterocycle - NH — CO - alkyl =N(C;-Ce) ¢( alkyl - NH — CO (C,-Cg) - alkyl =N(C,-C¢) ٠

NH — CO ( alkyl — (C1-Ce)) N « heterocycle = NH — CO alkyl —N(C;-Cg) « aryl ٠

N «aryl = ( alkyl =(C,-Cg)) — N — CO (alkyl =(C1-Cg)) N ‏)ب‎ alkyl — (C}-Cg) — ( alkyl —(C1-Ce)) N ١ heterocycle — ( alkyl —(Ci-Cy)) — NCO ( alkyl ~(C1-Cy)) = (aryl) N of heterocycle) — N — 00 ) alkyl —(Ci-C)) N ‏)ى‎ aryl) — N — CO = (aryl) N ١ alkyl ~(C,-Cg) — CO - ( heterocycle) N ¢ alkyl =(C,-C¢) — CO = (aryl) N ¢ alkyl =(C,-Cg) — COO - ( heterocycle) N « alkyl =(C;-C¢) — ‏وم‎ ¥.

N «aryl — COO - (aryl) N « aryl — CO - ( heterocycle) N « aryl — CO

- ya -

N 1 alkyl ‏و0-0)-‎ — NH — CO - ( aryl) N ¢ aryl — COO - ( heterocycle)

N ¢( aryl —mNH — CO - ( aryl) N «( alkyl =(C;-Cs) — NH — CO - ( heterocycle)

N 2 alkyl ‏و0-0)-‎ - 11 00 - ( aryl) N 1 aryl — NH 00 - ( heterocycle) ~(C1-Ce) —N — CO - (aryl) N ‏)ىب‎ alkyl =(C;-C¢) — N — CO - ( heterocycle) - ( aryl) N ١ aryl -) alkyl =(C1-Ce)) —N_CO - ( heterocycle) N « aryl —( alkyl ٠ = (CHp)y — 0 ٠ aryl ‏)ب‎ aryl) — N — CO - ( heterocycle) N «( aryl) — N — CO ‏؛ حيث يمكن أن تكون « عبارة عن عدد من صفر إلى 6؛‎ heterocycle — (CHy)y — O » aryl ‏أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يتراوح من مرة إلى ثلاث‎ aryl ‏ويمكن أن يكون في شق‎ — ‏أر (و0-2)‎ «OCF3 J «CN J (NO, § «CF; ‏أر‎ «OH J Br 4 «Cl J F ys ‏مرات‎ ‎«r( alkyl (C1-Ce)) N ‏أر‎ « alkyl (C1-Cs) NH NH, © alkyl = (C,-Cq) 5 « alkyl =O ٠ .CONH; « alkyl (C4-Cg) — COO «COOH SO, — CH; : ‏مجموعة‎ aryl ‏تعني شقوق‎ phenyl, naphthyl-, biphenyl-, tetrahydronaphthyl-, alpha- or beta-tetralon-, indanyl- or indan-1-on-yl radical. ‏استبدال لمرة واحدة أو أكثر بمجموعات مناسبة على سبيل‎ aryl ‏_يمكن أن يكون في شقوق‎ ١ «CONH, 6 alkyl (C;-C¢) — COO «COOH «CN «N3 «NO, «CF; ‏ل‎ Br «Cl «F ‏المقال:‎ ‎(C2-Cs) ٠ alkyl (Ci-Cig) « cycloalkyl «[ alkyl (C1-Ce)] CON « alkyl (C)-Cs) ‏تم‎ ‎CO — 0 « alkyl (C1-Cg) — CO — O « alkyl (Ci-Ce) — O + alkynyl (C,-Cg) « alkyl ¢ heterocycle (C1-Cg) — CO — O « aryl (C;-Cg) —

Yao x. 3] alkyl (Ci-Cg)] SON « alkyl - )0. SO,NH «SO, — NH, «SO3H PO3H,

SO— « heterocycle =(CHy)y — 5 «aryl =(CHy), — S « alkyl - (C,-Cg) — —(Ci- SO; « heterocycle =(CHz), — SO « aryl - (CHy)y — SO « alkyl - (C;-Ce)

NH — SO; « heterocycle =(CHy), — SO; « aryl - (CH), — SO; « alkyl - Cg) (CHy), ( alkyl =(C1-Ce) SO; —N » heterocycle “NH (CH,), — SO; « aryl = (CHp), ٠

SO; —N ١ heterocycle - (CHp)n alkyl - (CH), ( alkyl —(C;-Cs) SO; —N « aryl - ‏عبارة عن‎ n ‏حيث يمكن أن تكون‎ o( heterocycle) - (CHz)i) SO; —N «(aryl - (CHy),) ‏أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال‎ aryl ‏عدد من صفر إلى 1 ويمكن أن يكون في شق‎

Ci-) ‏أر‎ «OCF; ‏أن‎ «CN ‏أر‎ NO, J ‏رك‎ J ‏تاف‎ J Br J «Cl § ‏يصل إلى مرئين بدي‎

NH; « alkyl - (C-Cq) Jl « alkyl =O — ) ٠ - NH (Ci-Cy) «( alkyl - N (C;-Ce)) ¢ alkyl = (C1-Cs) — NH NH, «C(NH)(NH,) aryl = CO — NH « alkyl = (C;-Cs) COO — NH » alkyl = (C;-Cg) CO — NH ‏أسيل»‎ ‎NH « heterocycle = COO — NH « aryl - COO — NH « heterocycle — CO — NH « —NH — CO — NH ¢aryl - NH — CO —NH « alkyl (C;-C¢) - NH — CO —

COO - alkyl =N(C}-Cs) ٠ alkyl - (C}-Cs) — CO — alkyl —N(C;-Cy) « heterocycle ٠ —CO - alkyl “N(Cy-Ce) ¢ aryl — CO - alkyl ~N(C,-Cg) « alkyl = (C,-Cs) — heterocycle —COO - alkyl =N(C;-Cg) « aryl —COO - alkyl ~N(C,-Cs) « heterocycle = NH — CO - alkyl =N(C,-Ce) ) alkyl = NH — CO (C,-Cg) - alkyl =N(C;-C) « —N — CO ( alkyl - (Ci-Cy)) N ١ heterocycle = NH — CO alkyl —N(C)-Cg) « aryl

N «aryl = (‘alkyl =(C;-C¢)) — N — CO ( alkyl ~(C-Ce)) N «( alkyl = (C)-C¢) ¥. ) alkyl =(Ci-Ce)) N ١ heterocycle - ( alkyl =(C1-Cg)) — N — CO ( alkyl ~(C,-Cy))

- ‏إلا‎ - - (aryl) N ‏)ى‎ heterocycle) — N - 00 ) alkyl =(C1-C)) N (aryl) — N — CO = ( aryl) N « alkyl =(C;-C¢) — CO - ( heterocycle) N « alkyl =(C,-C¢) — CO = ( aryl) N ¢ alkyl ~(C}-C¢) — COO - ( heterocycle) N ١ alkyl —(C;-C4) — COO

N ١ aryl — COO - ( aryl) N ¢aryl 00 - ( heterocycle) N ¢ aryl — CO

N 1 alkyl =(C;-C¢) - NH — CO - ( aryl) N ١ aryl — COO - ( heterocycle) °

N «(aryl —NH — CO - ( aryl) N ) alkyl =(C;-Cg) — NH — CO - ( heterocycle)

N «(alkyl =(Ci-Ce) —N — CO - (aryl) N «( aryl — NH — CO — ( heterocycle)

T(C1-C) —N — CO - (aryl) N «( alkyl =(C;-C¢) —N — CO - (heterocycle) - (aryl) N ¢ aryl -) alkyl ~(C-Cg)) —=N — CO — ( heterocycle) N « aryl -) alkyl - (CH)y — 0 + aryl of aryl) —N_-CO - ( heterocycle) N ex ( aryl) ‏ا[‎ 00 ٠١ ‏يمكن أن تكون « عبارة عن عدد من صفر إلى 6؛‎ Cus ¢ heterocycle — (CHa), - O « aryl ‏أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يتراوح من مرة إلى ثلاث‎ aryl ‏ويمكن أن يكون في شق‎ (Ci-Cs) ‏أر 005 أر‎ «CN ‏أر‎ NO, J «CF; 4 OH J ‏أو‎ Br ‏أو‎ «Cl ‏مرات ب أو‎ «r( alkyl )6-60( N' i « alkyl (Ci-C) NH «NH; « alkyl - (Ci-Ce) ‏أو‎ » alkyl =O — -CONH; ١ alkyl (C;-Cg) — COO «COOH «SO, — CH; ‏م‎ ‏يشتمل على حلقة واحدة أو أكثر ويكون مشبع 0 غير مشبع‎ Lala ‏نظاماً‎ cycloalkyl ‏يعني شق‎ ‏جزئياً (به رابطة أحادية أو مزدوجة) ويتكون حصرياً من ذرات الكربون؛ على سبيل المثال‎ cyclopropyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl or adamantyl. ‏استبدال لمرة واحدة أو أكثر بمجموعات مناسبة على‎ cycloalkyl ‏يمكن أن يكون في شقوق‎ « alkyl (Ci-Cg) — COO «COOH «CN ‏بل‎ (NO, «CF; ‏ل‎ «Br «Cl «F ‏سبيل المقال:‎ YL

الا ‎CON « alkyl (C1-Cs) CONH «CONH,‏ [(يت-0) ‎alkyl‏ أي ‎alkyl (C1-Cyo) ٠ cycloalkyl‏ ؛ ‎alkyl (C;-Cg) — CO — 0 « alkyl (C1-Cg) — O « alkynyl (C2-C) « alkyl (C2-Ce)‏ « 0 ‎heterocycle (Cj-Cg) — CO — + aryl (Ci-Cs) — CO —‏ ¢ ‎«POH,‏ يه ‎alkyl (C1-Cg)] «SON « alkyl — (C1.Cs) SONH «SO, — NH;‏ [« 5 ‎SO— « heterocycle (CH), — 8 « aryl (CH), — S « alkyl = (C}-C¢) — ٠‏ ‎—(Ci- SO; « heterocycle “(CHz)y — SO « aryl - (CHz)y — SO « alkyl - (C1-Ce)‏ ‎NH — SO; « heterocycle ~(CH2)» — SO; « aryl - (CHz)y — SO; © alkyl - Ce)‏ ‎(CHy), ( alkyl ~(C1-Cs) SO; —N « heterocycle ~NH (CH2)n — SO; « aryl = (CHy),‏ ‎SO; —N «¢ heterocycle - (CH,), alkyl — (CHa), ( alkyl ~(Ci-Cs) SO, —N 6 aryl -‏ ‎aryl - (CHz)) ٠‏ )ى ‎of heterocycle) = )0112(( SO, —N‏ حيث يمكن أن تكون « عبارة عن عدد من صفر إلى ؛ ويمكن أن يكون في شق ‎aryl‏ أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يصل إلى مرتين ب ‎JF‏ ©؛ أو ‎Br‏ أو ‎«OH‏ أو ‎J «NO, J «CF;‏ تفأر ‎«OCF;‏ أر © ي) — 0~ ‎alkyl‏ « أر 0ن6-6) = ‎NH; « alkyl‏ ‎alkyl — N (Ci-Ce)) « alkyl - (C;-Cs) — NH «NH, «C(NH)(NH,)‏ )ب ‎NH (Ci-Cy)‏ - أسيل» ‎aryl = CO — NH «alkyl - (C,-C5) COO — NH « alkyl = (C-C¢) CO — NH‏ ‎NH « heterocycle — COO — NH ٠ aryl - COO — NH ٠ heterocycle - CO — NH‏ ‎~NH — CO — NH «aryl - NH — CO —NH + alkyl (Ci-C¢) - NH — CO —‏ ‎COO - alkyl ~N(Ci-Cq) « alkyl - 0-00 — CO - alkyl =N(C;-Cg) « heterocycle‏ ‎—CO - alkyl “N(C-C¢) « aryl — CO - alkyl =N(C;-Cg) « alkyl = (C}-C¢) —‏ ‎heterocycle -000 - alkyl =N(C-Cy) « aryl =COO - alkyl ~N(C;-Cg) + heterocycle ٠٠٠‏

- سول ‎NH — CO - alkyl =N(C;-C) ) alkyl = NH — CO )©-00 - alkyl =N(C,-Cé) ٠‏ - ‎—N — CO ( alkyl — (C1-Cy)) N ١ heterocycle - NH — CO alkyl —-N(C,-Cq) ¢ aryl‏ ‎N «aryl = ( alkyl =(Ci-Cs)) — N — CO ( alkyl =(Ci-Ce)) N « alkyl - (C-Cy)‏ ‎(alkyl =(Ci-Cg)) N « heterocycle - ( alkyl =(C;-Cg)) — N — CO (alkyl =(C;-C))‏ م 00 — ‎aryl) = N‏ )تن ‎(aryl) N «( heterocycle) — N — CO ( alkyl ~(Ci-C¢)) N‏ = ‎(aryl) N ١ alkyl =(Ci-C¢) — CO - ( heterocycle) N « alkyl —(C,-C¢) — CO‏ - ‎(aryl) N ١ alkyl ~(C1-C¢) — COO - ( heterocycle) N « alkyl =(C}-Cg) — COO‏ - ‎N ١ aryl — COO - (aryl) N ¢ aryl — CO - ( heterocycle) N « aryl — CO‏ ‎N «( alkyl =(C-C¢) — NH — CO - (aryl) N « aryl — COO - ( heterocycle)‏ ‎N 1 ary] — NH 00 - ( aryl) N 1 alkyl =(C-C¢) - NH 00 - ( heterocycle) ٠١‏ ‎N «( alkyl =(C;-C¢) —N — CO - (aryl) N ¢( aryl - NH — CO - ( heterocycle)‏ ‎=(C1-C¢) = N — CO - (aryl) N «( alkyl =(C;-C¢) — N — CO — ( heterocycle)‏ ‎(aryl) N « aryl -) alkyl =(C;-C¢)) —N — CO — ( heterocycle) N « aryl —( alkyl‏ - ‎aryl) — N — CO‏ )بت ‎(CH — O «aryl (aryl) — N - CO - ( heterocycle) N‏ - ‎«heterocycle - (CHy)y, — © +» aryl vo‏ حيث يمكن أن تكون « عبارة عن عدد من صفر ‎A‏ ‏ويمكن أن يكون في شق ‎aryl‏ الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يتراوح من مرة إلى ثلاث مرات ب ل § ‎«I 5 Br J «Cl‏ أر تاف أر ‎«CF;‏ أو ‎«NO,‏ أو ‎«CN‏ أن ‎«OCF;‏ أو و©-:) — و- ‎alkyl‏ ¢ أى ‎NH «NH; » alkyl - (C,-Cq)‏ (ن©-6) ‎v( alkyl (C1-Cq)) N i « alkyl‏ ‎.CONH; « alkyl (C1-Ce) — COO «COOH «SO, — CH;‏

‎٠‏ تعني المجموعة الحلقية غير المتجانسة أو الشق الحلقي نظام حلقة أو نظام حلقات ويتكون أيضاً

‏بخلاف الكربون من ذرات غير متجانسة على سبيل المثال ‎‘nitrogen, oxygen or sulfur‏

)ا ويدخل ‎Lind‏ ضمن هذا التعريف أنظمة الحلقة التي تندمج فيها المجموعة الحلقية غير المتجانسة أو الشق الحلقي غير المتجانس بأنوية البنزين. وتشتمل ‎cll‏ غير المتجانسة” أو "الشقوق الحلقية غير المتجانسة" على : ‎acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl,‏ ‎benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, °‏ ‎benzisothiazolyl, benzimidazalinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl,‏ ‎quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, chromanyl, chromenyl,‏ ‎cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H,6H-1 ,3,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]-‏ ‎tetrahydrofuran, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1 H-indazolyl,‏ ‎indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, ٠١‏ ‎isoindolinyl, isoindolyl, isoquinolinyl (benzimidazolyl), isothiazolyl, isoxazolyl,‏ ‎morpholinyl, naphthyridinyl, octahydroisoquinolinyl, oxadiazolyl, 1 ,2,3-0xadiazolyl,‏ ‎1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1 ,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl,‏ ‎oxazolidinyl, pyrimidinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, phenazinyl, phenothiazinyl,‏ ‎phenoxathiinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purynyl, yo‏ ‎pyranyl, pyrazinyl, pyroazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazoles,‏ ‎pyridoimidazoles, pyridothiazoles, pyridinyl, pyridyl, pyrimnidinyl, pyrrolidinyl,‏ ‎pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl,‏ ‎tetrahydroquinolinyl, 6H-1 »2,5-thiadazinyl, thiazolyl, 1 ,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-‏

_ Y ‏م‎ — thiadiazolyl, 1 ,2,5-thiadiazolyl, 1 ,3,4-thiadiazolyl, thienyl, triazolyl, tetrazolyl and xanthenyl. : ‏كل من‎ pyridyl ‏ويعني‎ ‎2-and ‏كل من‎ Furyl ‏ويعني‎ .2- and 3-thienyl ‏كل من‎ Thienyl ‏ويعني‎ -2-, 3- and 4-pyridyl

S-furyl oe 1-0xy-2-, 3- or 4- ‏المناظرة لتلك المركبات مثلاً‎ N-OXIDES ‏ويتم أيضاً تضمين مركبات‎ ٠. pyridyl ‏تضمين مشتقات تلك المركبات الحلقية التي تندمج مع البنزو مرة واحدة أو أكثر.‎ Lad ‏ويتم‎ ‏يمكن أن يكون في الحلقات غير المتجانسة أو الشقوق الحلقية غير المتجانسة استبدال لمرة واحدة‎ — COO «COOH «CN «N; «NO; «CF; «I Br «Cl ‏أو أكثر بمجموعات مناسبة مثل: تل‎ ¢ cycloalkyl ‏إلى‎ alkyl (Ci-Ce)] CON « alkyl (Ci-Cq) CONH «CONH; « alkyl (C1-Cs) — CO — O « alkyl (C;-Cg) — 0 « alkynyl (C2-Cs) « alkyl (C2-Ce) « alkyl (C1-Cio) ¢ heterocycle (Ci-Cs) — CO — 0 «aryl (C1-Cq) — CO — 0 « alkyl (C1-C) 3 «lf alkyl (C;-Ce)] «SON « alkyl — (C1-Ce) SONH «SO, - NH, ‏تزروي‎ «POH,

SO— « heterocycle -) ‏و(‎ — 8 + aryl =(CHy), — 8 « alkyl - (C1-C¢) — ‏م‎ ‎—(Ci- SO; « heterocycle ~(CH.), — SO « aryl = (CH), — SO « alkyl - (C,-Cy)

NH — 50 « heterocycle —(CH,), — SO, « aryl — (CH), — SO; « alkyl - Ce) : (CHy), ( alkyl ~(Ci-Cs) SO, —N « heterocycle ~NH (CH), — SO, « aryl = (CH,),

SO; —N « heterocycle - (CHy), alkyl — (CHy), ( alkyl =(Ci-Cy) SO; —N « aryl -

- ‏ا‎ ‏)؛ حيث يمكن أن تكون « عبارة عن‎ heterocycle) = (CHy),) SO; —N ‏)؛‎ aryl - (CH,),) ‏أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال‎ aryl ‏عدد من صفر إلى 6؛ ويمكن أن يكون في شق‎

Ci-) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CN ‏أو‎ (NO, ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ «OH ‏أو‎ Br ‏أو‎ «CI ‏أو‎ F ‏يصل إلى مرتين ب‎ ‘NH; « alkyl = (C1-Cq) J ١ alkyl -0 — (Cj - NH (Ci-Cy) «( alkyl ~ N (Ci-C)) ٠ alkyl - (C;-Cs) — NH «NH, «C(NH)(NH;) o aryl = CO — NH ٠ alkyl = (C;-Cs) COO — NH » alkyl - (C1-Cs) CO — NH ‏أسيل»‎ ‎NH « heterocycle - COO — NH « aryl = COO — NH ٠+ heterocycle - CO — NH « “NH — CO — NH «aryl - NH — CO—NH « alkyl (Ci-Cs) - NH - CO —

COO - alkyl =N(C;-Cs) « alkyl - (C1-C6) — CO - alkyl =N(C;-C¢) « heterocycle —CO - alkyl =N(Ci-C¢) « aryl — CO - alkyl “N(Ci-Cg) ¢ alkyl = (C;-C¢) — ©. heterocycle =COO - alkyl —N(C;-Cy) « aryl - 000 - alkyl —N(C,-Cg) « heterocycle — NH — CO - alkyl =N(C;-Cy) ‏ل‎ alkyl = NH — CO (C;-Cg) - alkyl ~N(C,-Cy) + —N — CO ( alkyl - (C1-Co)) N ١ heterocycle = NH — CO alkyl ~N(C;-C¢) « aryl

N «aryl - ( alkyl =(Ci-C¢)) — N — CO ( alkyl =(Ci-Cg)) N «r( alkyl — (C}-Cq) ( alkyl =(C1-Ce)) N ¢ heterocycle — ( alkyl ~(Cy-C¢)) — N — CO (alkyl =(C1-Cs)) ‏مد‎ ‎= (aryl) N ‏)ب‎ heterocycle) — N — 00 ( alkyl ~(C1-Ce)) N ‏)ى‎ aryl) — N — CO = (aryl) N ١ alkyl ~(C-C¢) — CO - ( heterocycle) N « alkyl =(C,-C¢) — CO = (aryl) N ١ alkyl =(C,-C) — COO - ( heterocycle) N « alkyl ‏و0-0)-‎ — COO

N ١ aryl — COO - ( aryl) N ¢ aryl — CO - ( heterocycle) N ١ aryl — CO

N 1 alkyl ‏و0-©)-‎ - NH — CO - ( aryl) N ¢ aryl — COO - ( heterocycle) Y.

N «(aryl —NH — CO - (aryl) N «( alkyl =(C;-C¢) — NH — ‏ون‎ - ( heterocycle)

‎Yv —_‏ __ ‎N «( alkyl =(C;-C¢) —N — CO - (aryl) N «(aryl — NH — CO - ( heterocycle)‏ ‎alkyl ~(Ci-Cs) —=N — CO - ( heterocycle)‏ إن ‎~(Ci-Ce) — N — CO - (aryl) N‏ ‎aryl) N ¢ aryl =( alkyl —(C)-Ce)) 1١ 00 - ( heterocycle) N ١ aryl =( alkyl‏ ( - ‎aryl) —N — CO‏ )د ‎aryl) —N — CO - ( heterocycle) N‏ )ب ‎(CHp)y - O «aryl‏ - ‎O « aryl ٠‏ — ,(2ل01) - ‎«heterocycle‏ حيث يمكن أن تكون « عبارة عن عدد من صفر إلى ؛ ويمكن أن يكون في شق ‎aryl‏ أو الشق الحلقي غير المتجانس استبدال يتراوح من مرة إلى ثلاث ‎Fd‏ أو !©؛ أو +8 أو أرى ‎«NO, J «CF; § OH‏ أر ‎«CN‏ أر 005 5 ‎(Ci-Cs)‏ ‎alkyl -0 —‏ « أى ‎NH «NH, © alkyl - (C,-Ce)‏ (و-6) ‎alkyl (C1-Ce)) Nf « alkyl‏ ) ‎CH;‏ — يوي ‎alkyl (C4-Cg) — COO «COOH‏ « 001111. ‎٠١‏ يعني مصطلح "مريض" كائن حي ذي دم حار ‘ ‎Jie‏ الجرذان ‘ والفئثران ‘ والكلاب؛ والقططء وخنازير غينيا؛ والفقاريات مثل البشر. يعني مصطح ‎Sle‏ 'معالجة" تخفيف الأعراض؛ أو إزالة أسباب الأعراض سواء بصفة مؤقتة أو دائمة؛ أو لمنع أو ‎oly‏ وجود أعراض الحالة أو الاضطراب المحدد. يعني "مقدار فعال ‎ade‏ كمية المركب التي تكون فعالة عند علاج الاضطراب أو الحالة ‎٠‏ المحددة. تعني ‎sal"‏ حاملة ‎carrier‏ مقبولة ‎"LV aa‏ مذيب غير سام؛ أو مادة مشتتة؛ أو سواغ؛ أو مادة مساعدة؛ أو غيرها من مواد أخرى يتم خلطها مع المكون الفغّال ‎active ingredients‏ للسماح بتكوين التركيبة الصيدلانية؛ أي صورة جرعة يمكن إعطاؤها للمريض. ومن أمثلة تلك المواد الحاملة الزيت المقبول صيدلانياً المستخدم نمطياً في الإعطاء عن طريق معوي.

- tp ‏يعتمد مقدار المركب وفقاً للصيغة 1 الضروري لتحقيق التأثير البيولوجي المطلوب على عدد من‎ ‏العوامل على سبيل المثال المركب المحدد الذي يتم اختياره؛ والاستخدام المحدد؛ وطريقة‎ ‏مجم‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١,“ ‏الإعطاء والحالة الإكلينيكية للمربض. تتراوح الجرعة اليومية عامة من‎ © ‏(نمطباً من 7 مجم 00 مجم) يومياً لكل كيلو جرام من وزن الجسم؛ على سبيل المثال من‎ ‏مجم/ كجم/ يومياً. يمكن أن تتراوح الجرعة التي تعطى عن طريق الوريد على سبيل‎ ٠١ ‏م إلى‎ ‏مجم/ كجم؛ ويمكن إعطاؤها بصورة مناسبة على هيئة تسريب ل‎ ١ ‏مجم إلى‎ ١,7 ‏المثال من‎ ‏جرام لكل كيلو جرام ولكل دقيقة. يمكن أن تحتوي محاليل‎ sili ٠٠١ ‏نانو جرام إلى‎ ٠ ‏مجم‎ ٠١ ‏نانو جرام إلى‎ ١,١ ‏التسريب المناسبة لتلك الأغراض على سبيل المثال على مقدار من‎ ‏مجم؛ لكل ملي لتر. يمكن أن تحتوي الجرعات المفردة على‎ ٠١ ‏نانو جرام إلى‎ ١ ‏ونمطياً من‎ ٠ ‏جرام من المكون الفعال. بالتالي يمكن أن‎ ٠١ ‏مجم إلى‎ ١ ‏_سبيل المثال على مقدار يتراوح من‎ ٠ ‏مجم‎ ١ ‏تحتوي الأمبولات المستخدمة في عمليات الحقن على سبيل المثال على مقدار يتراوح من‎ ‏مجم؛ ويمكن أن تحتوي صيغ الجرعة المفردة التي يمكن إعطاؤها عن طريق الفم مثل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ‏مجم؛ ونمطياً‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏الكبسولات أو الأقراص على سبيل المثال على مقدار يتراوح من‎ ] ‏مجم. لعلاج الحالات سابقة الذكرء يمكن استخدام المركبات التي لها الصيغة‎ ٠00 ‏إلى‎ ٠١ ‏من‎ ‎pharmaceutical ‏مثل المركب نفسه؛ ولكن من المفضل أن تكون على هيئة التركيبة الصيدلانية‎ vo ‏بالإضافة إلى المادة الحاملة المقبولة. يجب أن تكون المادة الحاملة بالطبع مقبولة‎ composition ‏بمعنى أنها تتوافق مع غيرها من مكونات التركيبة ولا تكون ضارة لصحة المريض. يمكن أن‎ ‏تكون المادة الحاملة صلبة أو سائلة أو كلاهما ومن المفضل أن تتم صياغتها مع المركب على‎ ‏هيئة جرعة واحدة؛ على سبيل المثال على هيئة قرص يمكن أن يحتوي على مقدار يتراوح من‎ ‏#.,ء 7 إلى 5 7 بالوزن من المكون الفعال. يمكن بالمثل أن تتواجد المواد الأخرى الفعالة‎ © ‏للصيغة 1. يمكن إنتاج التركيبات‎ By ‏المقبولة صيدلانياً بما في ذلك المركبات الأخرى‎

دو - الصيدلانية وفقاً للاختراع بواسطة إحدى الطرق الصيدلانية المعروفة؛ التي تشتمل بصفة أساسية على خلط المكونات مع المواد الحاملة و/ أو السواغات المقبولة دوائياً. تتمثل التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع في تلك التي تكون مناسبة للإعطاء عن طريق الفم؛ والمستقيم؛ والإعطاء الموضعيء وبالفم ‎Je)‏ سبيل المثال تحت اللسان) والإعطاء بطريق غير م معوي (على سبيل المثال تحت الجلد؛ وداخل العضل؛ أو عبر البشرة؛ أو داخل الوريد)؛ على الرغم من أن أكثر طرق الإعطاء مناسبة تعتمد في كل حالة منفردة على طبيعة وخطورة الحالة التي يتم علاجها وطبيعة المركب وفقاً للصيغة 1 المستخدم في كل حالة. تدخل ‎Lad‏ الصيغ المغلفة والصيغ المغلفة ذات الإطلاق البطيء في الإطار العام للاختراع. وتفضل الصيغ المقاومة للعصارة الحمضية والعصارة المعدية. وتشتمل التغليفات المناسبة المقاومة للعصارة المعدية على ‎٠‏ سيلولوز أسيتات فثالات؛ وبولي ‎phenyl‏ أسيتات فثالات؛ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيلولوز فثالات وبوليمرات أنيونية من حمض ميث أكريليك وميثيل ميث أكريلات. يمكن أن تكون المركبات الصيدلانية المناسبة للإعطاء عن طريق الفم في صورة وحدات منفصلة مثل كبسولات؛ أو أقراص؛ أو أقراص قابلة للمص؛ أو أقراص عادية؛ ويشتمل كل منها على مقدار محدد من المركب وفقاً للصيغة ‎of‏ على هيئة المساحيق أو الحبوب؛ والمحاليل أو ‎ao‏ المعلقات في السائل المائي وغير المائي؛ أو على هيئة مستحلب زيت في ماء أو ماء في زيت. يمكن أن يتم تحضير تلك التركيبات كما تم ذكره بالفعل؛ بواسطة أية طريقة صيدلانية مناسبة تشتمل على خطوة يتم فيها تلامس المكون الفعال والمادة الحاملة (التي يمكن أن تتكون من مكون إضافي واحد أو أكثر). يتم ‎Ale‏ انتاج التركيبات بواسطة الخلط الكامل أو المتجانس للمكون الفعال مع سائل و/ أو مادة حاملة ‎carrier‏ صلبة مجزئة إلى دقائق؛ وبعدها يتم تشكيل المنتج إذا © كان ذلك ضرورياً. بالتالي على سبيل المثال يمكن انتاج القرص بواسطة ضغط أو قولبة

الا مسحوق أو حبيبات من المركب؛ عندما يكون ذلك مناسباً مع مكون إضافي واحد أو أكثر. يمكن انتاج الأقراص المضغوطة بواسطة تشكيل المركب على هيئة أقراص في صورة حرة التدفق على سبيل المثال مسحوق أو حبيبات؛ ويتم خلطه عندما يكون ذلك مناسباً مع مادة رابطة؛ و/ أو مادة تزليق؛ / أو مخفف خامل؛ / أو عامل (عوامل) تشتيت/ نشطة السطح في آلة مناسبة. يمكن م انتاج الأقراص المقولبة بواسطة قولبة المركب؛ الذي يكون في صورة مسحوق ويتم ترطيبه بمخفف سائل خامل؛ وذلك في آلة مناسبة. تشتمل التركيبات الصيدلانية المناسبة للإعطاء بالفم (تحت اللسان) على أقراص ‎AWE‏ للمص تحتوي على مركب وفقاً الصيغة ‎T‏ بالإضافة إلى إكساب نكهة وتكون بصورة طبيعية عبارة عن السكروز أو الصمغ العربي أو صمغ الكثيراء؛ أو الأقراص المحلاة التي تشتمل على المركب في ‎٠‏ قاعدة خاملة ‎Jie‏ الجيلاتين والجليسرول أو السكروز والصمغ العربي. يفضل أن تشتمل التركيبات الصيدلانية المناسبة للإعطاء بطريق غير معوي على مستحضرات مائية معقمة من المركب وفقاً للصيغة ‎of‏ ويفضل أن تكون متساوية التوتر السطح مع دم المتلقي المحدد. من المفضل أن يتم إعطاء تلك المستحضرات عن طريق الوريد؛ على الرغم من أن الإعطاء يمكن أن يتم عن طريق تحت الجلد؛ أو الحقن في العضل؛ أو في الجلد. يمكن بصورة ‎yo‏ مفضلة انتاج تلك المستحضرات بواسطة خلط المركب بالماء وجعل المحلول الناتج ‎Line‏ ‏ومتساوي التوتر السطحي مع الدم. تحتوي عامة التركيبات القابلة للحقن وفقاً للاختراع على مقدار يتراوح من ‎١,١‏ إلى 78 بالوزن من المركب الفعال. من المفضل أن تكون التركيبات الصيدلانية المناسبة للإعطاء عن طريق المستقيم في صورة تحاميل ذات جرعة مفردة. يمكن انتاج تلك التحاميل بواسطة خلط المركب ‎lay‏ للصيغة 1 مع

‎١ _‏ 7 _ مادة حاملة ‎carrier‏ صلبة تقليدية واحدة أو أكثرء على سبيل المثال زبدة الكاكاو؛ وتشكيل الخليط الناتج. من المفضل أن تكون التركيبات الصيدلانية المناسبة للاستخدام الموضعي على الجلد في صورة مرهم؛ أو كريم؛ أو غسول؛ أو ملصق؛ أو رشء أو أيروسول؛ أو زيت. تتمثل المواد الحاملة ‎٠‏ التي يمكن استخدامها في الفازلين؛ واللانولينء وبولي إيثلين جليكول؛ والكحولات؛ وتوليفات من مادتين أو أكثر من تلك المواد. توجد المادة الفعالة عامة بتركيز يتراوح من ‎١.١‏ إلى ‎١9‏ 7 بالوزن من التركيبة؛ على سبيل المثال من ‎١,9‏ إلى 7 7. يمكن أيضاً أن يتم الإعطاء عن طريق الجلد. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية المناسبة للإستخدامات عن طريق الجلد في صورة لصقات مفردة تكون مناسبة للتلامس الوثيق طويل _المدى مع بشرة المريض. تحتوي تلك اللصقات بصورة مناسبة على المكون الفعال في محلول مائي يتم تنظيمه عندما يكون ذلك مناسباً؛ و/ أو إذابته و/ أو تشتيته في مادة لاصقة أو تشتيته في بوليمر. يتراح تركيز المكون الفعال المناسب إلى حوالي ‎١‏ 7 إلى ‎eZ Yo‏ ومن المفضل من حوالي ‎Vo SLY‏ . وتتمثل إمكانية محددة في إطلاق المكون الفعال بواسطة ناقل إلكترونات أو استشراد أيونات كما هو موصوف على سبيل المثال في ‎-Pharmaceutical Resaerch, 2(6): 318 (1986) \o‏ يمكن ‎Lad‏ أن يتم إعطاء المركب (المركبات) وفقا للصيغة )1( في توليفة مع غيره من مكونات فعالة أخرى. وتشتمل المكون الفغّال ‎Labial active ingredients‏ لمنتجات التوليفة على:

الم - كل مضادات السكر المذكورة في 3 ‎(Role Liste‏ الفصل ‎VY‏ يمكن تجميعها مع مركبات لها الصيغة 1 وفقاً للاختراع بصفة خاصة لتحسين التأثير التآزري. يمكن أن يتم إعطاء توليفة المكون الفعال إما بواسطة الإعطاء المنفصل للمكونات الفعالة للمريض أو في صورة توليفة منتجات توجد فيها العديد من المكون ‎active ingredients Jill‏ في مستحضر صيدلاني واحد. م يتم الكشف عن معظم المكون الفغّال ‎active ingredients‏ المدرجة فيما يلي في قاموس ‎USP‏ ل ‎USAN And International Drug Names, US Pharma copeia, Rockvill.‏ تشتمل مضادات السكر على ‎insulin‏ » ومشتقات ‎HMR 1964 | Lantus © Jie insulin‏ وأدوية ‎insulin‏ _ذات المفعول السريع (أنظر براءة الاختراع الأمريكية 6771777)؛ ومشتقات ‎(Ba 01-‏ تلك الموضحة في براءات الاختراع الدولية ‎AVY‏ و ‎39/07481١‏ و ‎١/81 ٠‏ ب ‎(verry‏ ##عءعل.. + 41/114567 وبراءة_الاختراع الأمريكية 105757 والمكون الفغّال ‎active ingredients‏ المخفضة لمستوى السكر. يُفضل أن تشتمل المكون الفخّال ‎active ingredients‏ المخفضة لمستوي السكر في الدم التي تُعطى عن طريق الفم على مركبات سلفونيل يوريا ‎sulfonylreas‏ ؛ ومركبات : بيجيونيدين ‎biguanidines‏ ؛ ومركبات ميجليتينيد 0168110010865 ؛ ومركبات أوكساديازوليدين ‎٠‏ دايون ‎oxadiazolidinediones‏ + ومركبات ثيازوليدين دايون ‎٠ thiazoildinediones‏ و مثبطات جلوكوسيداز ‎٠ glucosidase inhibitors‏ و مضادات الجلوكاجون ‎glucagon antagonists‏ « ومساعدات ‎(GLP-1‏ وفاتحات قناة البوتاسيوم ‎potassium channel‏ على سبيل المثال ذلك الموضحة في براءتي الاختراع الدوليتين 49/756776 4 7851 4/0 ال ‎Novo Nordisk‏ 65؛ ومخلقات ‎insulin‏ ء ومشبطات إنزيمات الكبد المشتركة في حث ‎gluconeogenesis sla‏ ‎[s ٠٠‏ أى ‎٠ glycogenolysis‏ ومعدلات امتصاص الجلوكوز ‎glucose‏ ؛ والمركبات التي تغير أيض

الدهن مثل المكون ‎ingredients Jill‏ © المضادة لزيادة الدهون والمكون الفعّال ‎active‏ ‎ingredients‏ المضادة للدهون؛ والمركبات التي تقلل امتصاص الطعام؛ ومساعدات ‎PPAR‏ ‎PXR 4‏ والمكون الفعّال ‎active ingredients‏ التي تؤثر على قناة البوتاسيوم ‎potassium channel‏ التي تعتمد على 8.13 لخلايا بيتا. م في أحد النماذج وفقاً للاختراع؛ يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع ‎bie‏ ‎HMGCoA reductase inhibitor‏ مثل : ‎simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin‏ في أحد النماذج وفقاً للإختراع؛ يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مثبط امتصاص الكوليسترول ‎cholesterol‏ مثل ‎.ezetimibe, tiqueside, pamaqueside‏ ‎٠‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع؛ يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مساعد ‎rosiglitazone J gamma PPAR‏ ¢ و ‎«JTT- 501 5 « pioglitazone‏ 262570 01. في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء مركبات الصيغة 1 في توليفة مع مساعد ‎PPAR Wil‏ مثل 9578 ‎GW 7647 «GW‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع؛ يتم إعطاء مركبات الصيغة 1 في توليفة مع مساعد مخلوط من ‎١٠‏ ألفا/ جاما ‎Jie PPAR‏ 01771536؛ أو 8042 ‎(AVE‏ أو 8134 ‎(AVE‏ أو 0847 ‎(AVE‏ أو كما هو موصوف في 11833 ‎PCT/ US 11490 «PCT/ US‏ 101-101427344. فى أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع ‎fibrates‏ ‏مثل ‎.bezafibrate » clofibrate « fenofibrate‏

‎ve —‏ _ في أحد النماذج وفقاً للاختراع؛ يتم إعطاء مركبات الصيغة 1 في توليفة مع مثبط ‎MTP‏ مثل ‎.R- 103757 «BMS- 201038 « implitapide‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مثبط امتصاص الحمض المراري (أنظر على سبيل المثال براءة الاختراع الأمريكية 37551745 ؛ أو م براءة الاختراع الأمريكية رقم 177181) ‎HMR 1741 Jia‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مثبط ‎JIT- 705 Jie CETP‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مادة ماصة للحمض المراري البوليمري ‎-colesevelam « cholestyramine Jie‏ 0 في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع وسيلة حث المستقبل ‎LDL‏ (أنظر براءة الاختراع الأمريكية 6478617©) مثل 111481171 11181586. في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مثبط ‎ACAT‏ مثل ‎.avasimibe‏ ‏في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مضاد للأكسدة مثل 050-14117. في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مثبط بروتين دهني ليباز ‎lipoprotein lipase inhibitor‏ مثل 1886 ‎-NO-‏

‎Yo —‏ _ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مثبط ‎ATP-‏ ‎١ citrate lyase inhibitor‏ مثل ‎.SB-204990‏ ‏في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مثبط ‎.BMS- 188494 (fia squalene synthetase inhibitor‏ ‎٠‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مضاد بروتين دهني ‎Jie‏ 1027 -01؛ أو حمض نيكوتينيك ‎nicotinic acid‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مثبط ليباز ‎.orlistat Je‏ في أحد النماذج وفقاً للإختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع ‎insulin‏ ‎٠‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع ‎sulfonylreas‏ مثل ‎.tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع ‎biguanides‏ ‎metformin Jie‏ . في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع ‎.repaglinide Jie meglitinides Vo‏ في أحد النماذج وفقاً للإختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مركبات ‎«troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone Ji thiazoildinediones‏ أو المركبات الموضحة في البراءة الدولية رقم 97/5104 لمؤسسة أبحاث ‎Dr.

Reddy‏ وبخاصة

‎,4-dihydro-3-methyl-4-oxo0-2-quinazolinylmethoxy phenyl Jmethyl]-2- 4-‏ 4-3]]-5 ‎thiazolidinedione.‏ ‏في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مثبط ‎miglito]l Ji alpha.-glucosidase inhibitor‏ أى ‎.acarbose‏ ‏م في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مكون فعال ‎active ingredient‏ يؤثر على قناة البوتاسيوم ‎potassium channel‏ المعتمدة على ‎ATP‏ لخلايا بيتا مثل : ‎-tolbutamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride or repaglinide‏ في أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع مركب واحد أو أكثر من المركبات سابقة الذكر على سبيل المثال في توليفة مع : ‎sulfonylurea and metformin, with a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and ٠‏ ‎metformin, insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone,‏ ‎insulin and lovastatin‏ » الخ. فى أحد النماذج وفقاً للاختراع يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 في توليفة مع معدلات 7ه أنظر : ‎Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and " Vo‏ ‎gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research‏ 554-558 ,)33(9 ,)2001(

— Py — naphthalene-1-sulfonic acid {4-[(4-aminoquinazolin-2- ‏ومساعدات‎ ‎ylamino)methyl]cyclohexylmethyl} amide, hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (e.g. 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid[2-(3a-benzyl-2-methyl-3- 0x0-2,3,32,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyr- idin-5-y1)-1-(4-chlorophenyl)-2- oxoethyl]amide; (WO 01/91752)), orexin antagonists (e.g. 1 -(2-methylbenzoxazol-6-yl)- ° 3-[1,5]naphthyridin-4-ylurea, hydrochloride (SB-334867-A)), H3 agonists (3-cyclohexyl- 1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5 -c]pyridin-5-y- )propan-1-one oxalic acid salt (WO 00/63208)); TNF agonists, CRF antagonists (e.g. [2-methyl-9-(2,4,6- trimethylphenyl)-9H-1,3 ,9-triazafluoren-4-yl]dipropyla- mine (WO 00/665 85)), CRF BP antagonists (e.g. urocortin), urocortin agonists, .beta.3 agonists (e.g. 1-(4-chloro-3- ٠١ methanesulfonylmethylphenyl)-2-[2-(2,3 -dimethyl-1H-indol-6-- yloxy)ethyl- amino]ethanol hydrochloride (WO 01/83451 )) MSH (melanocyte-stimulating hormone) agonists, CCK-A agonists (e.g. {2-[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2- cyclohexylethyl)thiazol-2-ylcar- bamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl Jacetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/1 5525)), serotonin reuptake inhibitors (e.g.

Vo dexfenfluramine), mixed sertoninergic and noradrenergic compounds (e.g.

WO 00/71549), 5111 agonists c.g. 1 -(3-ethylbenzofuran-7-yl)piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111), bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone (e.g. human growth hormone), growth hormone-releasing compounds (6-benzyloxy-1-(2- diisopropylaminoethylcarbamoyl)-3 ;4-dihydro-1H-isoquino- line-2-carboxylic acid Y. tertiary butyl ester (WO 01 /85695)), TRH agonists (see, for example, EP 0 462 884),

‎YA —_‏ — ‎uncoupling protein 2 or 3 modulators, leptin agonists (see, for example, Lee, Daniel W. ;‏ ‎Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.

Leptin agonists as‏ ‎a potential approach to the treatment of obesity.

Drugs of the Future (2001), 26(9), 873‏ ‎DA agonists (bromocriptine, Doprexin), lipase/amylase inhibitors (e.g.

WO‏ ,)881 ‎PPAR modulators (e.g.

WO 00/78312), RXR modulators or. agonists.

TR-f °‏ ,)00/40569- في أحد نماذج الاختراع؛ تكون المادة الفعالة الأخرى عبارة عن اللبتين؛ أنظر على سبيل المثال ‎"Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Am-brosi, Javier;‏ ‎-Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622‏ في أحد التماذج يكون المكون الآخر الفعال عبارة عن ‎dexamphatamine‏ أى ‎.amphetamine‏ ‏في أحد ‎ial‏ يكون المكون الآخر الفعال عبارة عن مضاد لارتفاع ضغط الدم مثل مثبط ‎ACE‏ ‏في أحد النماذج؛ يكون المكون الآخر الفعال عبارة عن ‎.dexfenfluramine 4 fenfluramine‏ في أحد النماذج؛ يكون المكون الآخر الفعال عبارة عن ‎sibutramine‏ ‏في أحد النماذج؛ يكون المكون الآخر الفعال عبارة عن ‎٠ orlistat‏ : في أحد النماذج؛ يكون المكون الآخر الفعال عبارة عن ‎mazindol‏ أى ‎phentermine‏ ‏آٍّ فى أحد النماذج؛ يتم إعطاء المركبات التي لها الصيغة 1 بالاشتراك مع عوامل تكتيل؛ من المفضل عوامل تكتيل غير مذابة (أنظر على سبيل المثال؛

دوس ‎carob/Caro-max® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholest-‏ ‎erolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 September-October), 18(5), 230-6.‏ ‎Caromax‏ هو عبارة عن منتج يحتوي على ‎Carob‏ من : ‎Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926‏ ‎Frankfurt/Main °‏ ‎٠‏ يمكن عمل توليفة مع ‎Caromax®‏ في مستحضر واحد أو من خلال الإعطاء المنفصل للمركبات التي لها الصيغة 1 و©*08:0008 . ويمكن في هذا الصدد إعطاء ‎Caromax®‏ في صورة منتجات طعام ‎Ye‏ منتجات مخبوزات أو قطع من خليط من حبوب أو فاكهة غير محمصة. سوف يتم تقدير أن كل توليفة مناسبة من مركبات الاختراع بالإضافة إلى مركب واحد أو أكثر ‎ys‏ .من المركبات سابقة الذكر واختيارياً مادة نشطة صيدلانياً أخرى واحدة أو أكثر تدخل ضمن الحماية الممنوحة للاختراع الحالي. لا يجب اعتبار أن التنويه عن أي مرجع في الطلب الحالي يمثل اقراراً أن هذا المرجع يكون متاحاً "كفن سابق” للطلب الحالي. لا يجب تقييد الاختراع الحالي من حيث المجال بواسطة النماذج المحددة الموصوفة في الطلب ‎Jl ١‏ سوف تكون العديد من التعديلات وفقاً للاختراع بالإضافة إلى تلك الموصوفة في الطلب الحالي واضحة لأصحاب المهارة في الفن من خلال الوصف السابق والأشكال المصاحبة. وتكون تلك التعديلات مقصودة بحيث تدخل ضمن مجال عناصر الحماية اللاحقة. تم التنويه عن العديد من النشرات في الطلب الحالي؛ ويتم دمج الكشف عنها كمرجع بالكامل.

.و ‎JTT-705‏ ‎CH;‏ ‏" مز ‎NH CH;‏ 0

‎CH;‏ ‏0 ‏000-17 ‎CH;‏ ‏للبم 0 ‎N‏ ‎OH HN A.‏ ‎H;C‏ ‎CH;‏ ‎CH;‏ ‎CH;‏ ‏53-0 ‏0 ‏0 مالك 0 2 ‎Cl‏ ‎OH‏ ‎HO‏ ‎NO-1886‏ ‎Br‏ ‏0 ‏ ‎N CH‏ 3 0 0 21 ‎P‏ ‎Ney,‏ ‎N‏

- ١ - ‏ومين‎ 81560 0 oy 0

OH 0 0 CH; ed Pex ) | > \ J . HN

HC 0 CH; N 0 0 2115-44 ‏لح‎ ‎HO. 2 11-1

CL Ot NE 0 ‏0ر0‎ ‏ل حص‎ en 0 ‏متا‎ ‏ص‎ | 0

H;¢ 0 CH; 0 0 'ْ ) \ . | ‏ير‎ ‏س_-‎ CH; N 0 0 0 0 ‏الوصف التفصيلى:‎ . 5 . ‏م‎ he £ 5 . . ce, » . - a . 2 y - ‏على الر عم من ذلك.‎ ox ‏حَّ دون‎ J ‏إ لاختر‎ Tay ‏يلي على‎ Lad ‏تعمل الأمثلة الموضحة بالتفصيل‎ _— ‏ااا ااا ا‎

Ri R2

N 5 8 Ra

R6 7 ‏م‎ N

R3 2 0 ‏كر‎ ‏ال جر‎

RS \

RS

I

Bsp. Rl R2 R3 R4 RS R6 87 R$ Fp. ‏اا سإ رس ب و ها‎ 1 H H H H H H H cr” 2 a H H H HH H H

Cl

—_— ‏ااا ا ا ااا‎ i N { y

N 5

Non i Hi kx ~ ‏و‎ ‏سم ص"‎ ٍ 2 [ ¢ ad A / <> 1

Tay x5 A) 8:

Ap jG Wr 0 ‏غلا‎ RY Re 47 RS Fa iii * Nn 3 1 ‏إل( ب ا‎ © ‏ل‎ ‎> ‎PF ‎4 ‏ب‎ 5 I Hog ‏؟3 ا‎ oH i ] > 7 6 ‏ص‎ IT 1 How ١! :# ٠ ©. 2 ‏م‎ 3 5 Hos oH ‏ا‎ ‎Li ‎A ‎! ‎1 d ~~ . 8 ٍٍِ i ١ ‏م :: ٠١ل ؟:؟:‎ 1 i !

NF

ددس ممم م م دس تم م مت مم ست ‎Se‏ م ‎rm eee‏ ‎Bl KI‏ ‎To 1‏ / ‎AY 3‏ ‎Ny, ]‏ 6 ‎X‏ ل > ‎ps T } ol A‏ ‎I}‏ ‎od 1١‏ ‎A%‏ ‎Bap RS 27 Ka Ka 35 Re RF ORS Pa‏ : ‎I HOE oH Eon‏ 5 1 * ‎J‏ ‎A‏ ‎Pr‏ ‏اا يج ‎i on bi ١‏ ب ‎L 1‏ .ا محم 4 ‎i‏ ‎T‏ ‎Woon ow oH‏ 58 8 ب 2 جل( ‎J 0‏ / ‎a‏ اج ‎aw Ny‏ ‎i‏ ‎on‏ نه تر ‎i i H o®‏ 0 1 ‎A :‏ ل ‎i‏ ‎J‏ ‏م ‎ts “ 5 ip Hoo‏ ب اص ‎i‏ ‏ا

- ‏م‎ ‏ا ل .ل ا‎ ‏ل ب‎ > ‏رح‎ 5

Ka ,

Re 7

AA

Ki I 2

Lx,

Sho | 3}

RF \

AX

Hap. Re RZ R3 Ra WE Ke RT ORY ‏ذا‎ ‎eee ‎4 ‏بنك بق ات‎ 1 1 :: ل١!‎ : 0 ANA

Ha | Se” Nn, i LT ‏ص‎ ‎1 HH 1 Ho ١ © OH > iy F ra

I aS 29 | i i is ١ 46 ‏ا #: ا‎ 1: ‏سر‎ ‎1 ‏ان"‎ ‎Y ‎- ‏ا‎ : 1 HoH ‏ا :3 ا‎ £2 ea ‏إل‎ ‎7

_ 4 ‏م‎ — ‏م و > اناالا‎ fee eesti rtm, il RZ { > ‏ب‎ 5

NS ni ! 45 ‏له‎ ‎: NS

N

1 Tr ZY i FR .

Se J 3 ‏يد‎ . 25 ‏رطا‎ RC Ei 3 ‏ك2 به‎ Re ‏خم تج‎ Fa, ees ‏.ممم ممم يسنن م كك كس‎ = 5 3 1: 1 : ل١!‎ 3: ‏!ا‎ ‎> J el A H ih Ho o#= ‏ا ؛ة3 1ل‎ ‏اخ‎ ‏صحج‎ 5 27 pat] Oa iH Iz HZ 1 x Hu

IN

© i i

Y

W 58 Hod 1 ow ; ‏أ‎ 0 ‏حي‎ ‏إٍْ‎

- $1 - —_— 8 ‏يل‎ ‎= ‎/ ‎>“ AN S x Re i ‏غلا‎ + ‏ب‎ ‎0 2 ‏إ‎ : 2 i i 1 ‏ا‎ ‏ال للا‎ 8“ \

UW wp is Ri RY RA HY ‏مم‎ RT OES ‏ذا‎ ‎————— ‏الث ا‎

Baw i 2 How ‏ا‎ 2 ow

AA

! i

Lo

I

3 0 ‏ا‎ Is Ho o# [1] = ‏ا‎ ‎1 a i “i 4 ‏يه‎ i 12 oR 1! :: ‏ا‎ i

ZF

X

> َ

Ts 1 ‏ت‎ 0 Hou ‏ا © ا‎ 1

Pa

- $V — \ 2 ّ ‏نا‎ ‎Ve ‎Rk ‏و‎ TX =

Sr 4 = : 0

Hap. R&C ‏ب‎ HY 34 ‏تة‎ Re 7 Ra + - ‏ااا م ص‎ in TX > i bE ‏!ا‎ 5 on

Po 1 ‏كب نر‎ 7 in = i Hoon mon

A i “a” ‏ا‎ AN = ts 1 372 ‏]ل‎ : i

J

27 ‏ا‎ ine i i Hn zon

Pr

Lo 1 iin ‏ب‎ 3 Hoon ‏)ا ته‎

A

ا م ا ا ا ا ا اا ا سا سفت ّم لي 7 1 ل

‎x ka‏ ‎AA x‏ 1 ‎NEN X 0‏ 6 و اص ‎a7 i‏ ‎TN‏ ‎A \‏ ‎RS‏ ‏وا ‎ORT ORY‏ ثلا اج نع ‎a 1m‏ د ‎Sep.‏ ‏مد ويسم مس ور ا تت م كي ‎Serer‏ كح ا ا ا ا اال ‎jd 1 Hoo 11 :: !]‏ ص :35 ‎A‏ ‏ ‏= ‎Lo‏ ‎HB ::‏ :ة ‎if H‏ = 5 1 + ب ‎i A‏ ‎i‏ ‎NF‏ ‏ا : ‎x \ , 4 HoH ١0‏ 3 ‎i‏ ‏7 ‏ا ‎HZ Hon‏ 8 1 م ب ‎A‏ ' 1 ‎i A‏

- ‏و‎ - ‏ا ا ا ا ا ا ا دا ا مشت ا سم سات ع ا لاي‎

Hi R?

N

NS 0 i ORT

Ne,

NN X 2 1 8 4

Ya Vv hl a5 0

AS

Tap, 31 me nr ‏ثة 4ط‎ Re RT ORE Fp 16 > ‏ص‎ 5 13 0 01 11 :: on 7 ‏ور‎ ‎َ 8 ‏ل‎ ِ 14 [35 0 3 153 nox [3 : 0

AA 1 i i i 3 َ 3 ‏و‎ i Hou Hod ui

A A

‏يآ‎ ‎i i 3 5 or i H #2 Bn os ‏ا‎ ‎ad ‎Ti AN, \ if 1 :: [1 =n ‏حي‎

سد وج ات 8 ‎N 4‏ ‎Yoo‏ ‏+ #89 | 1 “م ال أب 2 :م > ب ل / ‎a‏ ‏لجار ‏\ 5 38 مم ‎ORS‏ & فال ‎AY‏ قط ‎RZ id‏ م ‎ep‏ ‎i 5 11 0 : 1! oH‏ ‎A‏ ‏! ! ‎i‏ ‎T‏ ‏م © ‎SH 8 Wow ١١‏ سر 4 ‎{i‏ ‎A‏ ‏ ‎١ 7‏ ‎Ne Ul, i 1 2 1 :‏ 4 ‎Je‏ ‎Ry,‏ ‏ ‏سر ‏!] :1 1ل : 11 ‎١ 5 it‏ / 1 ‎i‏ ‏> 1 / إٍْ

—_ 0 \ —_ ‏إ_لبببببببببتببببببتتتتلٌتٌعغتسخشغغتشيه سسا‎ 1 1 Re ‏ب"‎ ‏ب‎ ‎> ‏باضخ‎ ‎! Ra 2” x

La F vi 1: ‏ا أ‎ > ‏حار ا‎ 0

Sa \ as \

Ri

Te, BE 32 i R13 RE RT ORS ‏ا‎ ‏اا أ __________تت________تسستس_ا اا ليتسا‎ i ne 22 i 1! 32 ١ 27 ًْ i ! { 45 0 2 ‏يز ب ل‎ oon

AN 5 ‏إٍْ‎ ; !

TI

4 . = 1 HH 11 ¥ ‏ما‎ ‎2 |ّ > 40

A

Pi :

LF

17 ‏م حم‎ 5 noon ©: ‏ا‎ ‎4# ‏حم‎ i 5 Hon ‏ا‎ © oq 2

YdoY

_ > Y — ft} ‏ل‎ ‎3 ‎Yow ‎: ‏ا‎ ‎AA ‎- ‏.م ابا‎ ni y 02 }

Lo,

Yor ‏م‎ \

XA

Bap. ii RY fs Hd RY ‏مم‎ XT ORY Ia

Ad i I 11 o@= ‏!ا :: !ل‎ 1 ‏“يب‎ ‎5 4 5 3 ‏تت ل‎ Wow ‏ا‎ ‎= ‎/

Y

4 | 8 4 Hos ‏ا‎ os i +! ) ZF 1 2 i Br HoH 1| dl ‏مسا‎ ‏ل‎ ١ > >

PE 0 Ba i ٠ ‏ا ا‎ Rh / hn ‏ب"‎ ‏ل‎ ١

0 — 0 7 — een Pree eee et eee eee it R2

I ( :

Nw ‏فط‎ 7 4 3 ‏اب ع‎ 2

Sr 0 + EE

Bap, He ‏ب‎ i! Ri ‏ك8‎ Ru XT ORY Fn ——————— ‏للا ااال‎ i ‏ب‎ i Ho oz ‏!ا‎ :: + i

L 2

A

I

9 ‏وب‎ 8 8 Hos ‏تي 2 ا‎ 7

I

;

Ry ‏و‎ >

To Codi #7 5 7 ‏ا ؛؟‎ ow ‏ا‎ ‎A ‎ro ‎X ‎f x ‏ل‎ ‎ ‎1

— ‏مج‎ $ — 3 8: ‏جا‎ ‎No ‏س0‎ ‏ع‎ T Xo { “a

Yo! = }

ES ‏با‎ ‎Sen. BE 2 i ‏ثلا‎ OE Re RT ‏كلا‎ Fa eee + 0 5 i [1 0:37 0 © ‏ا‎ ‎4 + PN vt ; ! 1 rd . a 0 = ) ‏حل(‎ Hon ‏ا ة ال‎ ْ ‏حم‎ = X ‏يحص‎ ‎1 ‏حص‎ ‎ns ‏م‎ i / ‏بلا‎ Hou 0 ‏؟‎ oH 1 > 0

Py 53 ie 0 Hos ‏م ا‎ on 2 i aS

‎Re‏ لج ‎Nef‏ ‎IN‏ ‏لهذا ‎Aa AT‏ ل ‎i.‏ ‏ال اب ص ‎LN,‏ ‎J ti‏ محلا ب" كار ‎In‏ قا ‎RT‏ هل ث3 لا 1 2 ‎fe‏ ‏0 !ا : ‎an Li) i 2 ٠‏ 7 ًّ ‎en‏ ص 2 7 8 ٍ ا ‎I‏ ‏سح 1 ‎Eh‏ !ا : 1 ‎hid i‏ و 7

" ‎ra‏ ‏ 1 { ‎Y‏ ‏ا ‎١ on‏ 7 0 = * { 4 ‎ae‏ ‎Pa‏ ‏ل ‎AF‏

—- 0 ١ —_ ‏ا ا م م م ااا‎ 4! RZ ‏ما‎ ‎IN ‎5 ‎Noy, ‏فة‎ av >» ‏صم‎ i 13 rs 2 : : x, aN ¥ 0 xT 3

Dap, 2 RU: RY Rd RE Re RT RA J tet ‏ا سو‎ te ber evra meme ements ‏ا‎ = ti 1 : ‏!0ل‎ 3: 1

SN

‏و‎ ‎! ‎i ‎f ‎TA x i Jed Ho ١! :7 on } sili = ra 0 A i Hom 1 :: 8 1

I

0 7

— ov — i [=

J 4 ‏بي ص‎ ٍْ

AX

‏ص‎ T I \ ‏الب"‎ ‎iN 7

A

5 ‏با‎ ‏اللا‎ 1 2: wy Rd XS Ra HT RN Pp - NN ‏ب‎ i ١ : 1 Eon " ١ 01 > ََ ‏ص ا‎ 5 Hoon © ‏ا‎ ‎ ‎| = > ’

Ag > 58 ‏تلا‎ MoE } !

XY

1 >53

— 0 A —

Hi R2

Ty a ‏ل‎ ‎x Rr } “6 0 !

N

AA

‏م ستليا‎ 85 ‏ب‎ ‎oN ‎Sup, HO wl itl Bi ‏كة‎ Re IT RE Fa

TH ~~ jot i: no 1! :3:# ‏ا‎ ‎i i py

OY

Ll

I

3 ‏بم‎ jd ft Hox ل١‎ oie H ; i "1 i i 1 - 1 1 ‏ا ة 1 يي‎

I

7 1 ‏اط‎ ‎i 1

So yr » ‏ا‎ 7

—- 0 q —_ ‏نح ال‎

I

‏أمح‎ ‎1 1 x J or > Te t XS

Te J Su xn ‏ب‎ * ep RE ER 1 Ri RY Ke ‏تج‎ RY Fa —_— ‏د‎ ‎a ii) 22 i 11 :: 1 En 1 py

Pp ah NY wt I 2 ‏؟؛‎ +! 5 0H ‏جح‎ ‎fi ‎ ‎I ‎<i oF | 5 I: ١٠ ‏ا ة‎ PO ‏خخ‎ Ya Y

Jo "4 1

Y

- ‏.م‎ ‎ee ‎8 ‏ب‎ ‎0 ‎Yow ‎1 BR pr PNY (i 1 ] ‏ا‎ ‎SpA Jd Nu 2 1 28 ‏الف‎ EL al RY ‏3ل‎ RE Ra ET ORs a2 + i i: Hox 11 ox 1

AN

6

SA

PY

١

LA a3 i 2 1! H Zw Zn

AA . ١1 |0

I my ! i 8 ‏ض ص‎ ‏ب 3 ب‎ 8 d= ‏ا ا‎ ‏م‎ ‎ ‎7 ‏حم‎ ‏ب‎ iy wr =

Yow, 1 OK ‏را إْ 2 ص"‎

Ye Jd xy

RA \ 2K ‏صل‎ RU © ‏جلا ب‎ 26 Re 7 Re ‏كع‎ A i i n= 1! : of 8 ‏ض‎ ‏ب‎ ‎ٍ ‏ب‎ ‎0 ‏ب‎ ‏اح را‎ he 1 Hos 11 ‏:ة‎ ou © ~~

OS

) - 57 ‏مص‎ 2 i ‏يا : 0 :5 ا‎ 1 1 ‏ب‎ ‎١7 ‏ل‎

- vy -

R! KZ ) \ x 3

You 1 ‏كل‎ 7 \ / a 0 ‏راب‎ ‎Sa ¥ > 85 3

W

Hap, BY ES i} ‏بط‎ Re ROUX ba

AK \ EN I 3 2 2-2 ‏ل‎ OE OH ‏ا‎ ‎4 ‏حي‎ ‎! ‎54 ‏حم‎ H Is Hon 1 3 ‏ا‎ ‏ب‎ ‎| 1 1 ‏ا‎ ‏ل‎ YN i js ‏ا ذأ + - ام‎

X

>< ‏ل‎ ‎I

_ 4 7 —_— eee eA eee eet neem eee

Ri KR:

Nf a

Jp”

Y ks ‏خط‎ 7 0 we rie > Rn

So J AY ‏ف‎ \ iN

Map. RI 8# 11 RE 23 Ke RY RY —

Wi © 7 iz H ‏!ا 3 ة:ة:‎ 0 © 1 > ‏لب" !ا‎

UN "> TL 54 1 34 ١! ‏لل‎ ‎i i

X

§ A ] > َ at XY 1 5 5 How ‏ا م ا‎ (7

Ny ‏قم‎ ‎2

Hl Rr = =

NL

} os oN / ‏صن‎ NE 0

SA J xy pr \

Hap, 1G EN ‏13م‎ Bd ORY Re RT OR# ٠

WE NY = i Hox HOH OH

Pp x i 7

EN 0 i“ 1: oH ‏!ال‎ EH xy ‏اج‎ ‏ل‎ i > i Hom oH oA oH

AA aN 021

Pa ‏م‎ ‎I

—_ 4 ‏م‎ —

Ri 18 ‏نما‎ ‎/ ١ ‏تر"‎ 1 i 1 LE / pr T go

Sf - 7 <> ‏ا‎ ‎NT % ’

Np. RE a 3 83 2+ Ri RY RM wh 8 i ‏ل‎ 3: 1 mon 3 ١ - TH > ~ we PA ‏ب‎ ٠4 0 Eon ; i 3 x ‏ب‎ ‎ws 0 1! 3: ‏ا :: !ا‎ 0 Xr) x CTY

A p

1 Ka i (

Ny i EL) a7 a AX . ‏ل نت‎ ve

Sho Y Su . 4 0 ‏امل‎ Ho Wy Ka RS RG ORT Be TF pe] ‏لح “> ص‎ iE OH 1:5 1! / ~ LRA ‏ب 12 ل‎ x 7 =

I i ‏حص‎ CH, FF 0 # ‏ا‎ oF ‏ا‎ ‏ل ل ا‎

A ‏مسب‎ ‏ل‎ ْ ٍ ii XN Si Hoop :: ] XY CL x & i i © i 2

— 7 7 _ _— a4 [I

Nt

AY

‏ابح‎ ‏اانا‎ ‏يكبل‎ ‎5 \, \

Sep HG 0 Hi Ki BY Re RY Re fa — ‏ثلاث‎ ‎ey -ِ i ‏تة ا ل‎ > SY ©. T 1: in" x 0 non ::

AN

3 27 ْ ; ‏جا‎ ‎: P ca a ww ‏ره‎ Hox Wow oy ! x 5 i ١ hd

Ri R2 x 8

Nv fie! ; 5 ‏ب‎ ‏و ف‎ < AX i

T I ZL

; “RX,

YoY 0 ea \ dep. ‏خة بط 3م 8 ديا‎ RG XT ORR ‏با‎ ‎Th in 5 ‏مسح‎ | oR on o® ‏ا‎ ‎I : i > i ~. oF 118 1: i SF ١ :: 8 ‏ال‎ ‎A 0 i i rey << i FN Wow 1 HH 1 i i

X “a 3 ~~ a C Lo IF Woon : ‏ا‎ ‎! ‏اه احج‎ ME f

Ry i

Pa i

Sy 1

C i

_ 9 5 ب_ ‎he Bo‏ ‎RY‏ 7 ‎a Ri‏ ‎Y RL‏ م ل ! ‎Xo‏ إْ 1 ص كل \ 5 ‎ba‏ حبر تج ‎RY By‏ دلا ا :1 ‎“ap Ko‏ ‎Pa 0 Hox os oH‏ 1 0 : - > ا + ‎Hox ١101‏ ب << :1 ‎I‏ ب ‎A‏ ‏- > ا م | ‎Te Fi Ed / HoH‏ ‎PN‏ ‏= ‏2 1 2 ‎I a‏ \ ‎LI 7S 2 ion =n‏ 7 ‎J‏ ‎iy‏

= و ‎R?‏ لج )0 ‎N‏ ‎Yoo,‏ ‏1 ; ‎AN 0‏ ا الا ‎Ko T‏ ام ال ‎Yo‏ ‏أ 25 ع اوظ ‎HB al nl AL RF Rn 373 ORY‏ المي ]ا = ‎Pr \ i H ZX OH‏ احا ‎NH 1‏ ‎A X !‏ ‎ZN 1‏ يي ة 1 !ا : ‎in Hoon‏ 1( | 15 ‎IT A‏ 7 © ض را ‎Hox +‏ “© ا 1 ‎i I}‏ 7 لمر 2 ‎P |‏ > ‎LK PEN i 1! 2: 11 :: !‏ ‎i‏ ُ ‎i‏ 1 وب 1 ‎I‏ ‏ِ ب 1 + 1 ‎A‏ ‎٠١١7‏ ‏9 1

® eee Aerie SAA ere eerie eee i: ne

IA

Yoo : a 7 ‏رايب ص"‎ 1 pa Vv >

ER A

2

Tap. ‏قلا 3م “+ ني‎ RS ‏قم‎ RT ORY Pa a AN i 2 ‏؟:‎ 1 :

Y ‏ب‎ ‎> 1 ‏ا‎ ‎T ‎ha mS i hg HoH 1 : ‏ما‎ ‎1 1 Se ‏ب‎ ‎[ = v i

L ‏حر‎ ‎1 AN i / ١ * op ow OR 0 OY x

AN

0 ‏ب‎ ‏حبك يا | با‎ H dH ‏إل‎ = oH

A NF eee iY |?

Cy

Nat ‏لل اح‎ i LS wt

Bi rx = 0 ‏اسلاج‎ J x, 3 aE \ ‏رق‎ HE JO il ‏نا ثة قلا‎ 27 RY ba ‏كا ا »اه‎ tt ‏ا ا‎

Tr # \ iE ‏ا م للا‎

AX

” = {

A thE a = ‏ا‎ Sd

J | | hi J 1 ‏أ‎ A ‏ب ص‎ é >

ENN i 58 MoE ‏ا بذ !ا‎ hi = 1 0

_ 7 7 — ااا —_- ‎ki LS‏

\ > ‎Yow‏ ‎Re RT‏ الب اب ’ ‎gr”‏ ‎“x‏ إ ‎Ye ¥ So‏ ا خم 3+ مها ‎RA WMP‏ بن :#2 ‎Hap RG‏ ل ‎i Hoa ١٠ Eon‏ ® :0 ند ] تحر ‎x‏ ‏ا = 1 ‎LH ِ i ip) A n=‏ ‎XT &‏ ‎J‏ | ! ] ———— تم اختبار نشاط المركبات على النحو التالي: ‎dala‏ اختبار إنزيمية للكشف عن تثبيط إنزيم ‎‘phosphatase‏ ‏تم اختبار المركبات وفقاً لالصيغة ! لمعرفة تأثير تثبيط ‎phosphatase‏ في التجربة المعملية. أجري 6 تحضير الإنزيم وكان أداء التجربة على النحو التالي.

علا

الحصول على مستحضر الإنزيم:

:Cell Culture ‏مزرعة الإنزيم‎ (i

تم استنبات خلايا 519 )= خلايا من نوع ‎(Say Spodoptera frugiperda‏ الحصول عليها من

‎(Invitrogen‏ في وسط ‎7٠١ J& (Gibco-BRL) Grace‏ مصل جنين بقري غير منشط م بالحرارة ‎(Gibco-BRL)‏ في دوارق يتم تدويرها دوراناً مغزلياً عند درجة حرارة ‎ya YA‏

‎Manual for Methods for Baculoviruns Vectors and Insect ) Smith s Summers JS §

‎Texas A & M University, Texas Agricultural [15555 ‏[وثيقة رقم‎ (Culture Procedures

‎. (Experiment Station, College Station, Tex., 1987

‏إنشاء نواقل نقل الفيروسات العصوية لناتج عودة الارتباط الجيني: تم الحصول على تشفير ‎cDNA ٠‏ للنطاقات التنظيمية والحفزية ل ‎PTPIB‏ ولكن دون منطقة كربوكسي طرفية غير آلفة

‏للماء (تناظر ‎(aa 199 -١‏ وذلك بواسطة تفاعل سلسلة بوليمراز من خلال المواد البادئة مع

‏أماكن الاستنساخ الموصلة والمناسبة لقوالب ‎cDNA‏ (التي يمكن الحصول عليها على سبيل

‏المثال من ‎(Invitrogen‏ وبعد ذلك يتم استنساخها في نواقل تعبير فيروس عصوي ( ‎Amer-sham‏

‎(Pharmacia Biotech‏ . تم تحضير ناتج عودة الارتباط الجيني للفيرروسات العصوية بمساعدة نظام تعبير الفيروس العصوي من ‎Bac‏ إلى ‎Bac‏ (يمكن الحصول عليه من ‎(Gibco-BRL‏ تم عمل

‏نسائل للجين في مانح بلازميد ‎PFASTBAC‏ (يمكن الحصول عليه من ‎(Technologies‏ تم

‏تحويل البلازميد الناتج إلى خلايا إشريشيا منافسة ‎DHIOBAC‏ يمكن الحصول عليها من ‎Life‏

‎(Technologies‏ وبعد عمليات التحويل وانتقاء المضاد؛ تم فصل بلازميد ‎DNA‏ لناتج عودة

‏الارتباط الجيني من نسائل :01 .1 وبعد ذلك تم استخدامها في ‎Jas‏ العدوى للخلايا الحشرية ‎sf‏

VI

تم تكبير جسيم الفيروس في وسط المحلول الطافي لثلاثة أضعاف إلى حجم خام فيروسي يصل إلى 9060 مل. ب) إنتاج بروتين ناتج عودة الارتباط الجيني: تمت عدوى الفيروس العصوي في المزرعة ذات الدوران المغزلي ‎50٠0‏ مل لخلايا 519 كما هو م موصوف بواسطة ‎Summers‏ و51 (أنظر ‎Led‏ سبق). تك عمل كريات من خلايا 88 بكثافة ‎TY x © -١‏ خلايا/ مل بواسطة الطرد المركزي عند 700 جرام لكل 0 دقائق؛ تمت إزالة ‏المحلول الطافي؛ وتمت ‎sale)‏ تعليق الخلايا بكثافة تصل إلى ‎"٠١ x)‏ خلايا/ مل في خام ‏فيروسي مناسب لناتج عودة الارتباط الجبني (10 ‎(MOI‏ وبعد الرج بعناية عند درجة حرارة ‏الغرفتلمدة سعة ونصف تمت إضافة الوسط الجديد ليتم تحقيق كثافة خلية ‎٠١ ١‏ خلايا/ مل. ‎٠‏ وتم بعد ذلك استتبات الخلايا في معلق عند درجة حرارة ‎YA‏ لفترات مناسبة بعد العدوى. ‏ج) التجزيء الخلوي والنواتج الكاملة لاستخلاص الخلايا من خلايا ‎SH‏ التي تم نقل العدوى ‏لها: ‏بعد نقل العدوى؛ تم تعريض أجزاء متساوية للتحليل بواسطة تعبير البروتين من خلال عمل ‏تحليل ‎PAGE‏ -505 وبقعة ‎West‏ تم التجزئة الخلوية كما هو موصوف ) ‎Cromlish, W. and‏ ‎(Kennedy, 5. Bio-chem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996 ٠‏ .5 الحصول على النواتج الكاملة ‏لاستخلاص الخلايا من أجزاء متساوية ‎١‏ مل من خلايا 58 بعد مرات محددة من العدوى. وتم ‏غسل ‎LAY‏ المكورة ‎Tor)‏ جرام؛ 0 دقائق) لمرة واحدة في محلول ملحي منظم بالفوسفات ‎of») phosphate‏ وتمت إعادة تعليقها في ‎5٠‏ ميكرو لتر من الماء وتم تمزيقها بواسطة ‏التجميد / الإذابة المتكررين. تحددت تركيزات البروتين بمساعدة طريقة ‎Bradford‏ وزلال © المصل البقري كمعيار.

EV

‏إجراء التجربة:‎ ‏أ) إزالة الفوسفوريل من فوسفاببتيد‎ ‏من ركيزة الببتيد المتجمعة التي يتم‎ phosphate ‏تقوم هذه التجربة على أساس إطلاق الفوسفات‎ ‏الكشف عنها في مدى من التركيز المولاري الذي يقاس بالنانو بواسطة طريقة الخضرة‎

Lanzetta, P. A., Alvarez, L. J., Reinach, P. S., Candia, 0. A. ) ‏لأمونيوم‎ ١ ‏الدهنجية/ موليبيدات‎ ° ‏لنسق طبق ذي عيار دقيق. يناظر‎ sled (Anal Biochem. 100: 95-97, 1979 - 1142 ‏الأحماض الأمينية‎ TRDIYET-DYYRK (Biotrend, Cologne) ‏دوديكاتريفوسفوببتيد‎ ‏إدخال الفوسفوريل عليه على الوحدات‎ WEE ‏ويتم‎ insulin ‏للمجال الحفزي لمستقبل‎ 3 ‏البنائية للتيروسين 1146؛ 1151. تم تخفيف ناتج عودة الارتباط الجيني 171718 بالمحلول المنظم‎ ‏ملي‎ ٠١ EDTA Ysa ‏ملي‎ ١ 7,411 ‏رقم هيدروجيني‎ (HC [Tris ‏ا للتجربة )£0 ملي مولار‎ ٠ ٠١ ‏نانو مول/ دقيقة/ مجم من البروتين و(جزء‎ ١500 ٠٠٠١١ ‏ويكافئ نشاط‎ (DTT ‏مولار‎ ‏م) عند غياب أو وجود مادة‎ Te ‏ميكرو لتر) ويتم بعد ذلك احتضانه مسبقاً (لمدة 10 دقيقة؛‎ ‏حد أقصى) بحجم‎ 77 DMSO ‏الاختبار )© ميكرو لتر) بالتركيز المطلوب (التركيز النهائي ل‎ ‏تفاعل نزع الفوسفوريل؛ تمت إضافة المادة‎ ead ‏كلي 90 ميكرو لتر (محلول منظم للتجربة).‎ ‏تمت تدفئتها مسبقاً حتى درجة حرارة 70 م) وذلك إلى‎ il ‏ميكرو‎ ٠١( ‏الخاضعة للببتيد‎ vo ٠٠١ - 0,7 ‏مستحضر الإنزيم الذي يتم احتضانه مسبقاً بمادة الاختبار أو بدونها (تركيز نهائي‎ ‏ميكرو مولار) واستمر الاحتضان لمدة ساعة. وتم إيقاف التفاعل بواسطة إضافة هيدروكلوريد‎ ‏؛ ع؛ جزء واحد)‎ HCL ‏في‎ 7 £,Y) ‏أجزاء)؛ وأمونيوم موليبيدات تترا هيدرات‎ © 7 4 0) ٠١ ‏لمدة‎ a YY ‏على هيئة محلول إيقاف. وبعد الاحتضان عند درجة حرارة‎ ٠١ ‏تويين‎ leo,

VIVE

‏دقيقة لتكوين اللون؛ تم تحديد الامتصاص عند 160 نانو متر باستخدام قارئ أطباق ذي عيار‎ ‏دقيق (أجهزة جزيئية).‎ ‏على هيئة مولات قاس‎ PTPIB ‏تم قياس العينات والمواد الغفل لثلاث مرات. وتم حساب نشاط‎ ‏بالنانو للفوسفات المنطلق لكل دقيقة ومجم من البروتين بفوسفات البوتاسيوم كعيار. تم حساب‎ ‏بواسطة مواد الاختبار على هيئة نسبة عينة مقارنة‎ WPTPIB ‏تثبيط ناتج عودة الارتباط الجيني‎ ‏إنزيم الفوسفاتاز. وتظهر قيم 1050 توافقاً مميزاً مع منحنى الانحسار المنطقي غير الرمزي ذي‎ ‏أربعة محددات.‎ ‘p-nitrophenyl Phosphate ‏ب) انشطار‎ p-nitrophenyl ‏تقوم هذه التجربة على تغير الامتصاص في المادة الخاضعة غير الفيسيولوجية‎ ‏في ظروف قياسية‎ ponitrophenyl ‏أثناء الانشطار للحصول على‎ phosphate ٠

Tonks, N. K., Diltz, C. D:, Fischer, E. 11. 1.8101. Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke T.

Z.Y, Barford, D. B,, Yan, X. ‏.ال‎ Wang, 5. M., Jia, Z. C, Chen, L., Zhang, R, Ye, 1996 —Biochemistry 35: 15989 15996, ‏تم امتصاص المثبطات في مخفف مناسب في خلائط التفاعل التي تحتوي 0,0 - © ملي مولار‎ ‏ميكرو‎ ٠٠١ ‏استخدام المحاليل الطافية التالية (بحجم كلي‎ & . p-nitrophenyl phosphate ‏من‎ ٠م‎

NaCl ‏ملي مولار‎ ٠٠ ¢(0,0pH ‏(رقم هيدروجيني‎ sodium acetate ‏ملي مولار‎ ٠ (0 ‏لتر):‎ ‎DTT ‏؛ و©# ملي مولار‎ glutathione ‏زلال مصل بقري؛ © ملي مولار‎ (ana ‏(وزن/‎ # ١

KOH [Hepes ‏ملي مولار من‎ ٠٠ ‏و(ب)‎ EDTA ‏ملي مولار من‎ ١و‎ EGTA ‏ملي مولار‎ ١4و‎ ‏(وزن/ حجم) مصل زلال بقري؛‎ 2 00٠ NaCl ‏ملي مولار‎ ٠٠١ ‏(رقم هيدروجيني 11م؛,7)؛‎

EDTA ‏ملي مولار‎ ١و‎ DTT ‏ملي مولار‎ © ¢ glutathione ‏رد ا مولار‎

بدء التفاعل بواسطة إضافة الإنزيم وأجري في أطبقا ذات عيار دقيق عند درجة حرارة 78م لمدة ساعة. وتم إيقاف التفاعل بواسطة إضافة ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎١/7‏ نانو ‎NaOH‏ وتحدد نشاط الإنزيم بواسطة الامتصاص عند 0.£ نانو مثر مع إجرا ءِِ التصحيحات المناسبة للامتصاص لمواد الاختبار ‎p-nitrophenyl phosphate s‏ . وتك التعبير عن النتائج على هيئة م نسبة عينة المقارنة بواسطة مقارنة مقدار ‎ponitrophenol‏ المُتشكل في العينات التي تمت معالجتها بمادة الاختبار (نانوس مول/ دقيقة/ مجم من البروتين) مع العينات التي لم تتم معالجتها. تم حساب قيمة المتوسط والانحراف المعياري؛ وتم تحديد قيم 1050 بواسطة تحليل الإنحسار للجز ع الخطي لمنحنيات التثبيط . الجدول رقم (؟) ا 2 0 —- ‎١‏ النشاط البيولوجى ‎Jil‏ ‏10-0 (ميكرو مولار) ‎ee‏ ‎A < VY‏

ول - يتضح من الجدول أن المركبات التي لها الصيغة 1 تثبط نشاط فوسفوتيروسين فوسفاتاز 15 ‎(PTPIB)‏ وبالتالي تكون مناسبة جداً لتقليل مستوى الجلوكوز ‎glucose‏ في الدم. بالتالي تكون مناسبة بصفة خاصة في علاج ‎TE gill‏ والنوع 11 من مرض السكر؛ المقاوم للإنسولين؛ والذي به خلل الدهون في الدم؛ ومتلازمة/ متلازمة ‎X‏ للأيض للسمنة المرضية وتقليل الوزن لدى م الثدييات. وتكون مركبات الصيغة 1 مناسبة ‎Lind‏ لأنها تثبط ‎PTPIB‏ لعلاج فرط الجليسرول في ‎cal‏ وارتفاع ضغط الدم؛ والتصلب العصيدي؛ وقصور وظائف الجهاز المناعي؛ وأمراض المناعة الذاتية؛ والأمراض التحساسية على سبيل المثال الربوء والتهاب المفاصل؛ والتهاب ‎ake‏ مفصلي؛ ومسامية العظام؛ واضطرابات التكاثر الخلوي ‎Jie‏ السرطان؛ والصدفية؛ والأمراض المصاحبة بعوامل نمو قليلة أو منخفضة؛ أو سيتوكينات الهرمونات التي تحث إطلاق ‎٠‏ هرمونات النمو. تكون المركبات أيضاً مناسبة في علاج اضطرابات الجهاز العصبي على سبيل المثال الزهايمر أو التصلب العصيدي المتعدد. وتكون المركبات أيضاً مناسبة في علاج الاضطرابات التي تؤثر على الصحة الجيدة وغيرها من أعراض نفسية مثل الاكتئاب؛ والحالات القلق. وأعصبة القلق؛ وفصام الشخصية؛ لعلاج الاضطراب المرتبط بالنظم القلبي ولعلاج سوء استعمال العقاقير. وتكون مناسبة بصورة إضافية في علاج اضطرابات النوم؛ وتوقف التنفس ‎١‏ أثناء النوم؛ والاضطرابات الجنسية لدى الإناث والذكور؛ والالتهابات؛ وحب الشباب؛ ‎fay‏ ‎clad‏ إضطرابات أيض الاستيرويد؛ وأمراض الجلد والأغشية المخاطية. يتم وصف تحضير بعض أمثلة العينات بالتفصيل فيما يلي؛ ويتم بصورة مشابهة الحصول على المركبات الأخرى للصيغة 1:

‎Ae —‏ - 0 ‎Ir yA‏ ™ ~~ 0 ا ل ل ‎BF IN‏ : - ‎I i‏ تتم ‎Ail)‏ محلول | ‎(sa *NYA ls Yi) 2-fluoro-S-nitrobenzyl bromide‏ في ‎(Je © ( acetonitrile‏ إلى محلول من و1850 (77,736 جرام» 0.174 مول) في 11:0 ‎vv °) °‏ مل)؛ ويثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. وتم تقطير المذيب في الفراغ؛ ويثم تقليب المادة المتبقية ب ‎٠٠١‏ مل من ‎gus ¢ isopropanaol‏ ترشيح المادة الصلبة وغسلها بالقليل من ‎isopropanaol‏ و ‎diethyl ether‏ . ناتج: 2 ‎YAN‏ جرام. رلا | \ 0 8 ‎SN‏ اص ‎Ps A NY 7‏ ‎ll I‏ ‎Ui il‏ ‎٠‏ “يتم إدخال ملح الصوديوم ‎8١ ( ١‏ 1774 مول) في ‎(Je £70) POCl‏ وبعد ذلك تتم إضافة ‎YA VA) PCl;‏ جرام؛ 0 مول). ويتم سخين الخليط حتى ‎day‏ حرارة الإرجاع لمدة 5 ساعات. بالنسبة للتشغيلة؛ فإنه يتم تركيزها في الفراغ؛ ويتم صب المادة المتبقية في الثلج/ الماء. ويتم فصل منتج التفاعل على هيئة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت؛ ويتم ترشيحها.

الناتج: ‎y ٠ ,v‏ جرام ‎NI‏ 0 ا 0 ب ل 2 لكل 7 حا ب" برحل يا ا إ ل 0 ب تتم إضافة محلول من ‎٠,١7 ola ٠( sulfonyl chloride‏ مول) في ‎VY 5( CHCl,‏ مل) على هيئة قطرات إلى الأمونيا المركزة )30 ‎٠,7 cde‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. وتم ‎oo‏ تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ساعة وبعد ذلك يتك تحميضه حتى رقم هيدروجيني ‎YpH‏ ب ‎١( HCl‏ ع) . ويتك بعد ذلك تقطير الطور العضوي عند ضغط منخفض؛ وأثناء ذلك يتم فصل منتج التفاعل على هيئة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت. ويتم ترشيح منتج التفاعل. الناتج (4 ‎Ad,‏ 7) ‎RHE‏ _\ > 0 ‎Nop‏ ‎AJ —- [I‏ ‎in A. y =,‏ سح ٍ ب

L 1 ٠١ ‏مول) إلى محلول من‎ ١,77 (de 7,47 ‏جرام؛‎ YE) )Diazabicycloundecene ‏تتم إضافة‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقليب‎ )رتل١(‎ DMF ‏مول) في‎ 0.٠١٠7 ‏جرام؛‎ " 0) ١ ‏المركب‎ ‏لمدة ساعتين . وتم يعد ذلك تقطير المذيب في الفراغ؛‎ a VY. ‏خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ ٍ gus (de 4060 ‏ع؛‎ Y) HCl ‏مل)؛ وتتم إضافة‎ E00) ‏المتبقية في الماء‎ sald) ‏ويتم خلط‎

‎A Y -—‏ — استخلاص المنتج لعدة مرات ب ‎dichloromethane‏ . ويتم تجفيف الأطوار العضوية المتجمعة ‎#us (NaySOy)‏ تقطير المذيب عند ضغط منخفض. ويتم تقليب المادة المتبقية مع القليل من ‎isopropanaol‏ _بارد؛ ويتم بعد ذلك ترشيح منتج التفاعل. الناتج: ‎Yo A‏ جرام (517 7). ‎NN‏ ‎x LF J yy‏ ‎ro 7‏ 1 كام — . ا 2 حي تتم إذابة ‎OO‏ مجم من مركب نيترو في ‎٠٠١‏ مل من خليط الميثانول/ ‎THE‏ (: ١)؛‏ وتتم إضافة © 7 مول ‎٠١( Pd‏ 7 على كرربون منشط)وتتم بعد ذلك الهدرجة بالهيدروجين باستخدام جهاز هدرجة عند درجة حرارة الغرفة إلى أن يتوقف امتصاص الهيدروجين (وقت التفاعل: ساعة واحدة) . بالنسبة للتشغيلة يتم ترشيح المحفز بواسطة الترشيح الكامل ب © ‎«Celite‏ ويتم ‎٠‏ تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. ويتم تقليب المادة المتبقية الزيتية مع القليل من ‎diethyl‏ ‎ether‏ ؛ ويتم ترشيحهاء وغسلها ببنتان وتجفيفها في الفراغ. نل حص ‎ie 1 0‏ ٍِ! ل ‎JN A i‏ »3 ين 7 ‎١‏ ( ‎Ja rx‏

‎AY —_‏ — تتم إذابة 74" مجم (7 ملي مول) من الأمين الذي تم تحضيره فيما سبق في ‎7٠١‏ مل من ‎THF‏ ‏مطلق؛ وأثناء التقليب عند درجة حرارة الغرفة؛ تتم إضافة ‎YOu‏ ميكرو لتر من إيتوكسي كربونيل أيزو ثيوسيانات. ويتم بعد ذلك تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. بالنسبة للتشغيلة؛ فإنه تتم إزالة المذيب عند ضغط منخفض؛ ويتم تقليب المادة الزيتية المتبقية مع ‎diethyl ether ©‏ ؛ ويتم ترشيح منتج التفاعل. ‏الناتج ‎6٠١‏ مجم (997 # ناتج نظري)؛ عبارة عن بلورات ذات لون بيج. ‎i} x [A Ry ‏ص وو‎ ‎| 1] LT

ZN, A > ‏ب‎ ً LX V a 1 3 . ‏ايا‎ ‎JOR ‎1 ‏ال ام‎ ‏م 8 د‎ "- ‏وأثناء‎ ؛)١‎ :١( ‏ماء‎ [THF ‏مل من‎ ٠١ ‏مجم )1,1 ملي مول) من الكربامات في‎ 5٠4 ‏يتم تعليق‎ ١ ‏ماني‎ NaOH ‏مل؛ رضي (ملي مول) من‎ YY ‏تتم إضافة‎ ad yall ‏التقليب عند درجة حرارة‎ ‏مولار. ويتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات.‎ ٠ ‏بالنسبة للتشغيلة؛ يتم تركيز الحجم إلى حوالي ثلث المقدار الأصلي عند ضغط منخفض؛ ويتم‎ ‏ع وتتتفصل ببطء‎ ١ HCI ‏ضبط خليط التفاعل حتى رقم هيدرو جيني يم“ بواسطة إضافة‎ ‏ثيويوريا الناتجة في صورة بلورات ذات لون بيج باهت. ويتم ترشيح منتج التفاعل بالماء.‎ ‏مجم (/9/ ناتج نظري)‎ 7 ٠.٠ ‏الناتج‎

ب $ ‎A‏ —_- المثال رقم ‎:)١(‏ ‏مراص 5 7 كم را اا : 0 الح صن ا ‎or’‏ 7 ‎Cha 4 3 | | T Ng‏ ‎PN A y ey‏ * تتم إذابة ‎VY‏ مجم )0+ ملي ‎(se‏ من ثيويوريا في © مل من الإيثانول المطلق؛ وتتم إضافة ‎AS‏ ‏مجم ‎١7(‏ ملي مول) من ؛- (تراي فلورو ميثوكسي) فيناسيل بروميد. ويكون خليط التفاعل م ا لمدة © ساعات تحت إرجاع المذيب لإتمام التشغيل؛ وتتم إزالة المذيب عند ضغط منخفض؛ وتتم تتقية المادة المتبقية بواسطة الكروماتوجراف على جل السيليكا (16- ‎Yo‏ م؛ من ‎(Merck‏ ‏بالإضافة إلى أسيتات الإيثيل/ « - هبتان؛ وكانت نسبة الخلط ‎١ :١‏ على هيئة طور متحرك. الناتج: ‎VA‏ مجم )1 7 ناتج نظري)

Claims (1)

1. - Ao — ‏عناصر_ الحماية‎ J ‏مركب له الصيغة‎ ١ I 81 R2 oo Y N 5 A Y More wm we NF 0 X xX a 8 RS \ RS ‏حيث:‎ 7 ‏الانة © أو‎ fH ‏بصورة مستقلة عن بعضها البعض عبارة عن‎ 82 RI ‏تكون كل من‎ ؛‎ Ci) ‏أو‎ » alkyl = - 0000-60 ‏أر‎ «COOH - alkylene = ‏أر (وع-6)‎ «COOH © - (C2-Co) ‏أو‎ 6 alkyl = (C1-Cq) ‏أو‎ ‘ alkyl - —COO(C-Cg) - alkylene _ (Cs 1 — (C1-Ce) 4 « heterocycle ‏أن‎ ¢ aryl — alkylene — (Ci-Ce) ‏أو‎ « alkenyl ١ — 0 ‏أو‎ «(CHpis—OH ‏أو‎ «CN ‏أو‎ «OCF; «CF; ‏أو‎ « heterocycle - alkylene A «COOH « alkyl = —C(0)0 4 « alkyl = (C;-Cs) — CO « alkyl — (C,-Cg) 4 ,CONRO)YRI10) ‏أو‎ ٠ ‏؛ و الحلقة غير المتجانسة‎ aryl - alkylene - (C1-Cé) 5 caryl ‏حيث يكون في‎ ١١ ‏المذكورين استبدال اختياري لمرة‎ heterocycle - alkylene — )-00 ‏والشقوق‎ ٠ © 5 «alkyl - ‏لافيووت) أر (وع)‎ of Br of «Cl J ‏واحدة أو أكثر با كل‎ ٠" ‏أو (20069(0810 أو‎ OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ » alkynyl - (C2-Ce) ‏أن‎ « alkenyl - (Cs 4 piperazine (alkylene = 0-2 — N ‏أو‎ «piperidinone, piperazine, piperazinone Yo ‏أو‎ « piperazinone, morpholine, thiomorpholine (alkylene - 0-6 — N ‏أو‎ ‘ 11 ‏أو‎ © alkyl = (C1-Cg) — S(O)2 4 « alkyl - (C1-Cq) — O 4 «CN J (NO, ٠

   - ‏وم‎ ‎- (C1-Cs) ‏أو 40001 أو‎ alkyl — (C;-Ce) — CO ‏أ‎ SO, — ‏(ملعرف11‎ YA - alkylene — (Ci-Cg) 4 « alkyl — —COO(C|-Cs) sl «COOH - alkylene 9 « phenyl ‏أو‎ cycloalkyl =(Cs- ‏أو لمن‎ + alkyl — 00-00 ٠ (alkylene - 0-6 — ‏وأ[‎ «piperidinone, pirazine, piperazinone ‏حيث يكون في‎ 7١ piperazinone, morpholine, (alkylene - 0-0 — Ny + piperazine YY ‏0©1؛ أو‎ JF ‏اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب‎ Jagd phenyl « thiomorpholine YY ¢ alkyl -)-0 — O — ‏أر‎ «NO, ‏أرى‎ «CN J «COOH ‏أر‎ (CH)o,0H 4 ‏عق‎ 64 ~(C1-Cé) — 0 — NH — (CO) — ‏أو‎ « alkyl =(C;-C¢) — O — NH — ‏أو‎ Yo ¢ alkyl =(C1-Cg) ‏ار‎ « alkyl =(C1-Cs) = (CO) — of (N(R9)(R10) — alkylene Y1 ‘{N(RO)(R10) sl «OCF; J «CF; ١ —C(0) ‏أو‎ «aryl alkylene - (C1-Cg) sf « alkyl =(Ci-Co) ‏عبارة عن‎ R3 ‏تكون‎ YA ‏تكون‎ Cus «alkyl — (C)-Cq) ‏أو‎ + heterocycle — alkylene — (C1-Ce) ‏الوه » أو‎ - Yd - alkylene — (C-Cq) ‏وشقوق‎ ¢ aryl = —C(0) 5 « aryl alkylene — (C1-Co) ‏في‎ ٠ Br ‏أو‎ Cl fF ‏استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب‎ oS) heterocycle ¥) ‘OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ + alkyl = ‏أو ن©-000)0‎ «COOH 4 « alkyl - (C=C) ‏أ‎ YY ‏أو‎ Cl ‏بصورة مستقلة عن بعضهما البعض عبارة عن 011 أو !8 أو‎ RS (RE ‏تكون‎ TV SCN J (NRO)R10) ‏أو‎ NO; 5 «OCF; ‏أر‎ «CF; ‏أر‎ « alkyl =(C,-C¢) of Br Yt = (C1-C) ‏أو‎ «COOH ‏أو‎ ١ alkyl = (C;-Cs) — CO ‏أو‎ « alkyl =(C-Cs) — © Yo = alkylene — (Ci-C¢) ‏أر‎ <«CONROYRIO) J «COOH - alkylene ¥% — — alkylene — (C1-Co) ‏أو‎ « alkyl — ‏رظن (00109)610؛ أو و0-,000)0‎ ‏أو‎ «CHOH ‏أو‎ « alkyl = (C;-Cs) — S(O) 5 » alkyl — COO(C,-Cg) YA «CH,OCH; ¥4 ‏تكون 86 87 بصورة مستقلة عن بعضهما البعض عبارة عن 1 أو !© أو !©؛ أو‎ £

   ‎AV —‏ - ‎«Br 3‏ أو ‎alkyl —(C1-C6)‏ ؛ أو ‎cyclopropyl‏ « أو ‎tetrafluorocyclopropyl‏ « أو ‎difluorocyclopropyl 3‏ ؛ أو "؛ - تُكون 06 و87 ‎Lia‏ المجموعة 0112-؛ ؛ تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أر ‎(CH;‏ أر ‎«CF;‏ أر ‎«CH,OH‏ ‏45 تكون ‎RO‏ عبارة عن آل أو (وع-,6) = ‎alkyl‏ ؛ تتكون ‎RIO‏ عبارة عن 11 أو (ب©-,6) = ‎talkyl‏ أو ‎£V‏ تُكوّن ‎RIOS RO‏ معاً بالإضافة إلى ذرة 1 التي يرتبطا بها نظام حلقة به عدد ذرات من ‎EA‏ ؟ إلى 4 £8 وأملاح منها مقبولة صيدلانياً. ‎Y - ١‏ المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث: تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎aryl‏ « أن ‎alkyl = (C1-Ce)‏ « أو ‎alkenyl - (C2-Cq)‏ + أو ؤ ‎aryl - alkylene — (C;-Cq)‏ + أو ‎heterocycle‏ + أو ‎alkylene — (C;-Ce)‏ - ‎«CF; J « heterocycle 6‏ أر ‎«OCF;‏ أر ‎«CN‏ أر ‎OH‏ حمرؤت) أر ‎(C1-C¢)‏ —0 - ‎alkyl ©‏ + أو ‎alkyl =~ CO— (Ci-C¢)‏ « أو ‎«COOH « alkyl =~ —C(0)0‏ أو ‎CONRO)(R10) 1‏ ‎dua Y‏ يكون في ‎aryl — alkylene = (C-Cg) 5 + aryl‏ و الحلقة غير المتجانسة ‎A‏ والشقوق ‎heterocycle — alkylene — (C1-Ce)‏ المذكورين استبدال اختياري لمرة 4 واحدة أو أكثر ب كل ‎Br 4 «Cl J‏ أر ‎«(CHp)o20H‏ أر ‎Cy) sl « alkyl = (C1-Cs)‏ ‎alkenyl — (Cg ٠‏ « أو ‎alkynyl - (C2-Ce)‏ + أو ‎«CF;‏ أو ‎(NRI)RI0) sl OCF;‏ أو ‎«piperidinone, piperazine, piperazinone ١‏ أو ‎piperazine (alkylene - 0-6 — N‏ ‎VY‏ ‘ أو ‎piperazinone, morpholine, thiomorpholine (alkylene - 0-2 — N‏ « أو ‎«NO, ¥‏ أو ‎«CN‏ أو © — ‎alkyl = (C1-C¢)‏ » أو ‎alkyl = (C1-Cs) — S(O)o‏ « أو

   - AA = = (Ci-Cs) ‏أو‎ «COOH ‏أو‎ « alkyl = (C;-Cs) — CO ‏أو‎ «SO, — NRORI0) 4 - alkylene ~ (Co-Cg) ‏أن‎ « alkyl - —COO(C\-Cq) ‏أر‎ «COOH - alkylene Vo « phenyl J cycloalkyl =(Cs- Cio) ‏أو‎ «alkyl - 0000-00 1 (alkylene = C1-Ce) — Ns «piperidinone, pirazine, piperazinone ‏لا حيث يكون في‎ piperazinone, morpholine, (alkylene - 0-6 — Ns « piperazine YA ‏أو‎ «Cl ‏استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب © أو‎ phenyl ‏و‎ » thiomorpholine 14 « alkyl -)-60 — 0 — J NO, § «CN J «COOH J ‏تلاميويتت)‎ § Br ٠ ~(C-Ce) — O — NH — (CO) — ‏أ‎ «alkyl =(C\-Cg) — O — NH — ‏أ‎ Y) ¢ alkyl ~(Ci-Cq) ‏؛ أو‎ alkyl ~(C1-Ce) - (CO) — ‏أو‎ «N(RI)(R10) - alkylene YY {N(R9)(R10) ol «OCF; J «CF; Y¥ «COOH - alkylene - (C;-Cg) ‏أر‎ «COOH 4 « aryl ‏أر‎ H ‏عن‎ 5 le R2 ‏تتكون‎ Ye « alkyl — —COO(C-Cs) — alkylene - (C1-Cs) ‏أو‎ « alkyl = -00)-60 § Yo ‏أو‎ « aryl - alkylene — (C,-Ce) ‏أو‎ « alkenyl - (C5-C) ‏أى‎ « alkyl - (Ci-Ce) ‏أ‎ 1 «CN ‏أو‎ «OCF; ‏أو و01 أو‎ ¢ heterocycle — alkylene - (Ci-Cs) ‏أو‎ ¢ heterocycle 7 «alkyl = )©-0©0 — CO ‏أو‎ « alkyl - (C1-Cs) — O ‏ىرس أ‎ OH J YA ,CON(R9)(R10) ‏أو‎ «COOH © alkyl = —C(0)0 4 ‏و الحلقة غير المتجانسة‎ «aryl - alkylene — (Ci-Co)s « aryl ‏حيث يكون في‎ Yo ‏المذكورين استبدال اختياري لمرة‎ heterocycle — alkylene — (C,-C¢) ‏والشقوق‎ ١ C2) ‏أو‎ « alkyl = (C1-Cs) ‏أ‎ «(CH020H J Br ‏أو‎ «CI J ‏واحدة أو أكثر رب ل‎ wy ‏أو‎ NRIRI0) ‏أو‎ «OCF; ‏أو‎ «CF; 4 ٠ alkynyl = (CC) Sf « alkenyl - ‏ع)‎ TF piperazine (alkylene - 0-0 — N ‏أو‎ «piperidinone, piperazine, piperazinone | Y'¢ ‏أو‎ + piperazinorie, morpholine, thiomorpholine (alkylene - 0-0 — N Jd vo ‏أو‎ «alkyl = (C=C) — S(O)oa ‏أو‎ « alkyl = (C1-C¢) — O ‏أو‎ «CN J (NO, 1

   وم -

   - (C1-C¢) ‏أر‎ «—COOH J « alkyl = ‏يوي أرم — و6-ن)‎ NRYHR10) YV - alkylene - (C1-C) 5 « alkyl — —COO(C,-Cs) ‏أر‎ «COOH - alkylene TA « phenyl J cycloalkyl —(Cs- Cio) ‏أو‎ + alkyl - COO(C,-C¢) ‏؟‎ ‎— 4 «aryl alkylene — (C1-Ce) ‏أو‎ + alkyl ‏أو (و©-)-‎ Hoe ‏تكون 83 عبارة‎ ٠ = (C1-Cg) —C(0) ‏أ‎ « heterocycle - alkylene - ‏أى (م©-©)‎ « aryl = C(O) ~~ £) ¢ alkyl £Y ‏أو‎ Cl SF JH ‏بصورة مستقلة عن بعضهما البعض عبارة عن‎ RS (RE ‏تكون‎ EY ‏أو‎ «CN ‏أو‎ (NRI)RI0) ‏أو‎ NO, ‏أو‎ OCF; ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ » alkyl =(C,-Cq) ‏عل أو‎ 4 = (Ci1-Ce) ‏أو‎ «COOH ‏أو‎ « alkyl = )6:-©0 — CO ‏أو‎ » alkyl ‏(ع)-‎ — © 65 — alkylene — ‏أو ربع‎ «CON(R)(R10) ‏أو‎ «COOH - alkylene £1 — — alkylene — (C,-Ce) ‏أو‎ + alkyl = COO(Ci-Cq) 4 «CON(RI)R10) ¢V «S(0) N(RO)(R10) ‏أو‎ © alkyl = (C-Cs) — ‏أر يو(8)0‎ ¢ alkyl — COO(C,-Cg) A ‘CH,0CH; J «CH,0H ‏أي‎ £9 ‏بصورة مستقلة عن بعضهما البعض عبارة عن 11؛ أو !8 أو !©؛ أو‎ 87 R6 ‏تكون‎ Oo ‏أو‎ « tetrafluorocyclopropyl ‏أو‎ « cyclopropyl ‏أو‎ ¢« alkyl ~(C,-Cq) ‏أو‎ «Br ©) ‏؛ أو‎ difluorocyclopropyl ©" ‏و87 معاً المجموعة (011-؛‎ R6 ‏تُكون‎ OF ‘CH;OH 4 «CF; J «CH; J ‏تكون 88 عبارة عن آل‎ of ‏؛‎ alkyl = (C1-Cy) ‏عبارة عن 11 أو‎ RO ‏تكون‎ oo ‏أو‎ talkyl = (C=C) ‏تكون 810 عبارة عن 1ا» أو‎ © ‏و810 معاً بالإضافة إلى ذرة 1 التي يرتبطا بها نظام حلقة به عدد ذرات من‎ RO ‏تُكوّن‎ ov ‏إلى 9؛‎ oA ‏وأملاح منها مقبولة صيدلانياً.‎ 08

   ‎١‏ * - المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎oY)‏ حيث:

   ض ‎Y‏ تكون 11 ‎be‏ 3 عن ‎naphthyl sf « phenyl‏ ؛ أى الإطنطمةدمنط + أو ‎pyridyl‏ ¢ حيث 3 يكون في ‎pyridyl 5 « thionaphthyl 5 « naphthyl 5 « phenyl‏ استبدال اختياري لمرة ؛ - واحدة أو أكثر — كل أن ‎«Cl‏ أو ‎of Br‏ تللمموزيت6) ‎alkyl = (Ci-Co) sf‏ ؛ أو ‎Cor)‏ ‎alkenyl - (C; ©‏ » أو ‎alkynyl - (C2-Ce)‏ « أو ‎«CFs‏ أو ‎NRI)RI10)S «OCF;‏ أو ‎«piperidinone, piperazine, piperazinone 1‏ أو ‎alkylene - 0-6 — N‏ ( ‎piperazine Y‏ ¢ أو ‎piperazinone, morpholine, (alkylene - Ci-Cy) — N‏ ‎thiomorpholine A‏ » أو ‎«NO,‏ أو ‎«CN‏ أو © — ‎alkyl = (C1-Cs)‏ « أو ‎S(0)p2‏ — § ~~ وعرع) - ‎SO, — NRI)RI10) « alkyl‏ أو ‎«alkyl = (C;-Cs) — CO‏ أو — ‎«COOH ٠‏ أر ‎«COOH - alkylene - (C)-C¢)‏ أر ‎alkyl = —COO(C1-Cs)‏ « أو © ‎alkyl - COO(C,-Ce) - alkylene - (Co 1)‏ ¢ أن ‎cycloalkyl =(Cs- Cio)‏ أى ‎phenyl‏ « ‎١‏ حيث يكون في ‎«piperidinone, pirazine, piperazinone‏ ولا — ‎(alkylene — Ci-Cg)‏ با ‎piperazine‏ « ول[ 0-2 = ‎piperazinone, morpholine, (alkylene‏ ‎٠4‏ #سنتلمط(ه”متط « ‎phenyl‏ استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب ‎SF‏ !©؛ أو مد ‎Br‏ أر تتاميويتك) ‎«COOH J‏ أر ‎«CN‏ أرب ‎alkyl =(C4-Cg) — 0 — 4 NO,‏ « ‎alkylene =(C;-C¢) — (CO) - NH — © 4 «alkyl =(C;-C¢) — NH — 0 J 11‏ ‎alkyl =(C-Ce) - (CO) — J N(RIYRI0) - IV‏ « أن ‎«CF3 « alkyl =(C)-Ce)‏ أو ‎«OCF; YA‏ أ ‎(N(RO)R10)‏ ‏14 تكون ‎R2‏ عبارة عن كل أر ‎«COOH 4 « alkyl (C-C¢)‏ أر ‎alkylene - (C)-Cs)‏ - ‎alkyl = —COO(C,-C) of «COOH ٠‏ « أرى ‎~COO(C-Ce) - alkylene = (C;-Cq)‏ ‎alkyl | 7١‏ ؛ ‎YY‏ تكون ‎R3‏ عبارة عن تل أر (وع-6)- ‎«aryl alkylene = (C1-Cg) Jf « alkyl‏ أو ‎heterocycle — alkylene — (Ci-Cs) 4 « aryl - C(O) YY‏ « أو ‎(C1-Cg) —C(0)‏ -

   ‏الله ؛‎ Y¢ ‏عبارة عن 11؛‎ RS 84 ‏تكون‎ Yo tH ‏عبارة عن‎ R7 «R6 ‏تكون‎ 7 ‘H ‏عبارة عن‎ R8 ‏تكون‎ YY ‏؛‎ alkyl = ‏(و-)‎ of H ‏عبارة عن‎ RO ‏تكون‎ YA ¢ alkyl - (C1-C4) ‏أر‎ H ‏عبارة عن‎ R10 ‏تكون‎ 4 ‏وأملاح منها مقبولة صيدلانيا.‎ © ‏؟ - المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )7( حيث:‎ ١ « phenyl ‏تكون 11 عبارة عن‎ Y ‏أو‎ Br ‏أو !©؛ أو‎ Fm ‏استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر‎ phenyl ‏يكون في‎ dus T alkynyl - (C2-Cs) ‏أن‎ alkenyl = ‏أر (و6-)‎ « alkyl - (C1-Cs) ‏أ‎ «(CH)psOH ¢ «piperidinone, piperazine, piperazinone ‏أو‎ (N(R9)(R10) sl «OCF;3 ‏أو‎ «CF; ‏أو‎ © (alkylene - C-C¢) — N 4 « piperazine (alkylene - Ci-C¢) — N ‏أى‎ 1 - (C1-Cg) — O ‏أو‎ «CN ‏أو روا أو‎ « piperazinone, morpholine, thiomorpholine ‏لا‎ ‎)-- CO ‏أو‎ SO; — NRI)(R10) ‏أو‎ ٠ alkyl - (C1-Cg) — ‏أو يو(8)0‎ » alkyl A —CO0(Cy-Ce) ‏أو‎ «COOH - alkylene - (C1-C¢) ‏أر‎ «COOH J « alkyl - ‏فى‎ 4 ~(Cs- Cio) ‏أر‎ « alkyl - COO(Ci-C) - alkylene - (C;-Ce) of ¢ alkyl - ٠ ¢« phenyl ‏أو‎ cycloalkyl ١١ (alkylene = C,-Cg) — ‏ولا‎ «piperidinone, pirazine, piperazinone ‏حيث يكون في‎ VY piperazinone, morpholine, (alkylene — C;-C¢) — ‏ولا‎ « piperazine ‏أو‎ «Cl ‏استبدال اختياري لمرة واحدة أو أكثر ب © أو‎ phenyl s » thiomorpholine ٠4 ‏؛‎ alkyl =(C1-Cg) — 0 — ‏أر‎ «NO, J «CN ‏أر‎ «COOH J ‏أر تتميممت»‎ Br ‏مد‎

   - ay -

   —(C1-Cs) — (CO) —NH— O — Jf «alkyl (C;-C¢) — NH — 0 — 4 11 ‏؛‎ alkyl =(C1-Cq) sl « alkyl =(C,-Ce) = (CO) — 4 (N(RO)RI0) — alkylene VV {N(R9)(R10) §l «OCF; 4 «CF; YA C1-) 5 «alkyl (C1-Cs) ‏أ حورم‎ « alkyl (C1-Cq) ‏أن‎ (H ‏عبارة عن‎ R2 ‏تكون‎ V4 - (Ci-Ce) ‏أو‎ «COOH 4 « alkyl (Ci-Cs) —C(0)O— - alkylene — ‏ع)‎ ٠ ¢COO(C;-Cg) — alkylene ١ ‏؛‎ aryl = alkylene - ‏(و6-6)‎ 5 « alkyl ‏ن6-6)-‎ sf ‏عبارة عن آل‎ R3 ‏تكون‎ YY (C1-Cs) —C(O) ‏؛ أو‎ heterocycle — alkylene - (C1-Cq) ‏أو‎ » aryl - —C(0) § YY ¢ alkyl — Y¢ ‘H ‏عبارة عن‎ RS (R4 ‏تكون‎ Yo tH ‏عن‎ 3 be R7 (R6 ‏تكون‎ 7 ‘tH ‏عبارة عن‎ R8 ‏تكون‎ 7١ ‘tH ‏عبارة عن‎ RO ‏تكون‎ YA

   ‎Y4‏ تكون ‎RIO‏ عبارة عن 1]؛

   ‏© وأملاح منها مقبولة صيدلانياً.

   ‎oo ١‏ - تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تحتوي على مركب واحد أو

   ‏" - أكثر وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ و مادة حاملة :©1<:ج»_مقبولة صيدلانياً.

   ‎)5( ‏لعنصر الحماية رقم‎ as pharmaceutical composition ‏التركيبة الصيدلانية‎ - + ١

   ‎Y‏ حيث تحتوي أيضاً على مكون فعال ‎active ingredient‏ آخر واحد على الأقل.

   دسو — ‎Vv ١‏ - التركيبة الصيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم (1)؛ ‎Y‏ حيث يشتمل المكون الفعغّال ‎active ingredient‏ الآخر المذكور على واحد أو أكثر من ‎YW‏ مضادات السكرء أو المكون الفغَّال ‎active ingredients‏ المخفضة لمستوى ‎oS‏ ‎afc ¢‏ ريدكتاز ‎reductase inhibitors HMGCoA‏ أو مثبطات امتصاص ° الكوليسترول ‎cholesterol cholesterol absorption inhibitors‏ + أو مساعدات جاما ‎PPAR %‏ أو مساعدات ‎PPAR Wi‏ أو مساعدات ألفا/ ‎(PPAR Lola‏ أو ‎fibrates‏ « أو ‎Vv‏ مثبطات ‎MTP‏ أو مثبطات امتصاص الحمض المراري؛ أو مثبطات ‎CETP‏ ‎A‏ 5 أو مواد ماصة للحمض المراري البوليمري ‎polymeric bile acid‏ ‎adsorbents q‏ »+ أو عوامل حث المستقبل ‎(LDL receptor inducers‏ أو مثبطات ‎inhibitors) »‏ لمعه أو مضادات الأكسدة ‎«antioxidants‏ أو مثبطات بروتين دهني ‎٠١١‏ ليباز ‎lipoprotein lipase inhibitors‏ « أو منبطات ‎ATP-citrate lyase inhibitors‏ « أو ‎VY‏ مثبطات سكوالين سينثيتاز ‎٠ squalene synthetase inhibitors‏ أو مضادات بروتين ‎VY‏ دهني ‎lipoprotein(a) antagonists‏ + أو مثبطات ليباز ‎٠ lipase inhibitors‏ أو مركبات ‎insulins)‏ « أو مركبات سلفونيل ‎sulfonylreas Ls‏ + أو مركبات ‎biguanides‏ + أو ‎Vo‏ مركبات ‎meglitinides‏ + أو مركبات ‎thiazoildinediones‏ » أو مثبطات ‎alpha-‏ ‎glucosidase inhibitors‏ « أو المكون الفغّال ‎active ingredients‏ التي تؤثر على قناة ‎VY‏ البوتاسيوم ‎sadieall potassium channel‏ على ‎ATP‏ لخلايا بيتاء أو مساعدات ‎«CART‏ ‎YA‏ أو مساعدات ‎NPY‏ أو مساعدات ‎(MC4‏ أو مساعدات ‎orexin agonists‏ ¢ أو مساعدات 14 المستقبل ‎١‏ لشبيه القنب؛ أو مساعدات ‎(H3‏ أو مساعدات ‎(INF‏ أو مساعدات ‎(CRF‏ أو ‎Yo‏ مساعدات ‎(CRFBP‏ أو مساعدات ‎urocortin agonists‏ + أو مساعدات بيتا ‎SF‏ ‎YY ٠‏ مساعدات ‎MSH‏ (هرمون حث الخلية الميلانينية ‎«(melanocyte-stimulating hormone‏ "7 أو مساعدات ‎(CCK‏ أو مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين ‎serotonin reuptake‏ ‎inhibitors yy‏ ؛ أو مركبات مخلوطة مولدة للسيروتونين ‎sertoninergic‏ و

   ‎«noradrenergic ~~ 6‏ أو مساعدات ‎SHT‏ أو مساعدات ‎chombesin‏ أو مضادات جالانين ‎galanin antagonists Yo‏ « أو هرمونات النمو ‎٠ growth hormones‏ أو المركبات المفرزة ‎YR‏ الهرمون النمو ‎growth hormone-releasing compounds‏ ؛ أو مساعدات ‎(TRH‏ أو 1 معدلات بروتين غير مقترنة ‎Y‏ أو ‎ov‏ أو مساعدات ‎agonists‏ 4 أو مساعدات ‎DA‏ ‎«(bromocriptine, Doprexin) ~~ YA‏ أو مثبطات ليباز ‎amylase / lipase inhibitors‏ ‎J «inhibitors 4‏ مُعدلات ‎(PPAR‏ أر مضادات المستقبل ‎١‏ لشبيه القنب؛ أو ‎CVA‏ ‎RXR |‏ أو مساعدات ‎TR-B‏

   ‎١‏ + -أستخدام التركيبة الصيدلائية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ في صناعة دواء يستخدم

   ‏لتقليل سكر الدم ‎-blood sugar‏

   ‎4١‏ - استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ في صناعة دواء يستخدم لعلاج

   ‏السكر من النوع الثاني.

   ‎٠١ ١‏ - استخدام المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ لصناعة دواء يستخدم لعلاج

   ‎Y‏ مقاومة ‎insulin‏ في الجسم.