KR20060052886A - 치환된 티아졸-벤조이소티아졸 디옥사이드 유도체, 이의제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

치환된 티아졸-벤조이소티아졸 디옥사이드 유도체, 이의제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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슈테판 페트리
칼-하인츠 바린가우스
노르베르트 텐나겔즈
궨터 뮤엘러
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 당해 화합물은 예를 들어 혈당 수치를 감소시키는 의약품 및 당뇨병의 예방 및 치료 의약품으로 적합하다.
[화학식 I]
상기식에서, 라디칼은 전술한 의미를 가진다.

Description

치환된 티아졸-벤조이소티아졸 디옥사이드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도{Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, method for the production thereof and use of the same}
본 발명은 치환된 티아졸-벤조이소티아졸 디옥사이드 유도체 및 이의 생리적으로 허용되는 염 및 생리적으로 작용하는 유도체에 관한 것이다.
유사한 구조의 벤조이소티아졸 디옥사이드 유도체 및 이의 당뇨병 치료를 위한 용도가 이미 선행 기술 WO 제02/11722호에 기술되었다.
본 발명의 목적은 당뇨병을 예방하고 치료할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 목적을 위해, 치료에 이용할 수 있는 혈당 강하 작용을 나타내는 화합물을 의도하였다. 특히, WO 제02/11722호의 화합물과 비교해 향상된 작용 또는 향상된 ADME 프로파일(흡수, 분포, 대사 및 배설)을 갖는 화합물을 의도하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, 아릴, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬렌-아릴, 헤테로사이클, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CF3, OCF3, CN, (CH2)1-6-OH, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, -C(O)O-알킬, COOH, CON(R9)(R10)이고, 여기서 아릴 라디칼 및 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, (CH2)0-20H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(O)0-2(C1-C6)-알킬, SO2-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, -COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서, 당해 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린 및 페닐환은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-알킬, -NH-O-(C1-C6)-알킬, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-알킬렌-N(R9)(R10), -(CO)-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, N(R9)(R10)으로 1회 이상 치환될 수 있으며;
R3은 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌 아릴, -C(O)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 아릴 및 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CF3 또는 OCF3로 1회 이상 치환될 수 있고;
R4, R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, CON(R9)(R10), (C1-C6)-알킬렌-CON(R9)(R10), COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, S(O)0-2(C1-C6)-알킬, S(0)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH20CH3이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, 사이클로프로필,
테트라플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필이거나;
R6 및 R7은 함께 그룹 =CH2을 형성하고;
R8은 H, CH3, CF3, CH2OH이고;
R9는 H, (C1-C4)-알킬이고;
R10은 H, (C1-C4)-알킬이거나;
R9 및 R10이 결합된 N 원자와 함께 3-9 원의 환 시스템을 형성한다.
바람직하게, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염의 하나 이상의 라디칼이 다음 의미를 갖는다:
Rl은 아릴, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬렌-아릴, 헤테로사이클, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CF3, OCF3, CN, (CH2)1-6-OH, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, C(O)0-알킬, COOH, CON(R9)(R10)이고, 여기서 아릴 라디칼 및 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(0)0-2(C1-C6)-알킬, S02-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, -COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C0-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 당해 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린 및 페닐환은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-알킬, -NH-O-(C1-C6)-알킬, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-알킬렌-N(R9)(R10), -(CO)-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, N(R9)(R10)로 1회 이상 치환될 수 있으며;
R2은 H, 아릴, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬렌-아릴, 헤테로사이클, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CF3, OCF3, CN, -(CH2)1-6-OH, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, C(O)O-알킬, COOH, CON(R9)(R10)이고, 여기서 아릴 라디칼 및 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(O)0-2-(C1-C6)-알킬, SO2-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, -COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고;
R3은 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-아릴, -C(O)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CO-(C1-C6)-알킬이고;
R4, R5는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, CON(R9)(R10), (C1-C6)-알킬렌-CON(R9)(R10), COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, S(O)0-2(C1-C6)-알킬, S(0)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH20CH3이고;
R6, R7은 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, 사이클로프로필,
테트라플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필이거나;
R6 및 R7은 함께 그룹 =CH2을 형성하고;
R8은 H, CH3, CF3, CH2OH이고;
R9는 H, (C1-C4)-알킬이고;
R10은 H, (C1-C4)-알킬이거나;
R9 및 R10이 결합된 N 원자와 함께 3-9 원의 환 시스템을 형성한다.
특히 바람직하게, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염의 하나 이상의 라디칼이 다음 의미를 갖는다:
Rl은 페닐, 나프틸, 티오나프틸, 피리딜이고, 여기서 페닐, 나프틸, 티오나프틸 및 피리딜은 F, Cl, Br, (CH2)0-20H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(O)0-2-(C1-C6)-알킬, SO2-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 당해 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6)-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린 및 페닐환은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-알킬, -NH-O-(C1-C6)-알킬, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-알킬렌-N(R9)(R10), -(CO)-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, N(R9)(R10)로 1회 이상 치환될 수 있고;
R2은 H, (C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-아릴, -C(O)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CO-(C1-C6)-알킬이고;
R4, R5는 H이고;
R6, R7은 H이고;
R8이 H이고;
R9가 H, (C1-C4)-알킬이고;
R10이 H, (C1-C4)-알킬이다.
매우 특히 바람직하게, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염의 하나 이상의 라디칼이 다음 의미를 갖는다:
R1이 페닐이고, 여기서 페닐은 F, Cl, Br, (CH2)0-20H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(0)0-2(C1-C6)-알킬, SO2-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 당해 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6)-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린 및 페닐환은 F, Cl, Br, (CH2)0-2-OH, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-알킬, -NH-O-(C1-C6)-알킬, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-알킬렌-N(R9)(R10), -(CO)-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, N(R9)(R10)로 1회 이상 치환될 수 있으며;
R2가 H, (C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬렌-C(O)-(C1-C6)-알킬, -COOH, -(C1-C6)-알킬렌-COOH이고;
R3이 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-아릴, -C(0)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CO-(C1-C6)-알킬이고;
R4, R5가 H이고;
R6, R7이 H이고;
R8이 H이고;
R9가 H이고;
R10이 H이다.
본 발명은 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 거울상이성체 및 부분입체이성체 형태의 화학식 I의 화합물 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물에 라디칼 또는 치환체가 1회 이상 있는 경우, 이들 모두는 전술한 의미를 가지고, 서로 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 용해도가 초기 또는 기초 화합물의 용해도보다 크기 때문에 특히 의약품 적용에 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야만 한다. 본 발명의 화합물에 적합한 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염은 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기 산염 및 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 구연산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 주석산과 같은 유기산 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(나트륨 및 칼륨 염과 같은), 알칼리토금속 염(마그네슘 및 칼슘 염과 같은), 트로메타몰 염(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민 염이 있다.
예를 들어 트리플루오로아세테이트와 같은 약제학적으로 허용되지 않는 음이온 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제 및/또는 비치료적 사용, 예로 시험관내 적용에 있어 유용한 중간생성물로 본 발명의 범위 내 속한다.
본원에 사용된 용어 "생리적으로 작용하는 유도체"는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용되는 유도체를 의미하며, 예를 들어, 사람과 같은 포유류에 투여해 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사체를 형성할 수 있는 것으로, 예를 들어 에스테르가 있다.
예를 들어, 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기술된 바와 같이, 생리적으로 작용하는 유도체는 본 발명의 화합물의 전구 약물을 포함한다. 이러한 전구 약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이러한 전구 약물은 자체로 활성이거나 비활성일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어 무정형 및 결정의 다형 형태와 같은 다양한 다형 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 범위 내에 속하고 본 발명의 추가의 양태이다.
본원에 사용된 "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 이의 염, 용매화물 및 본원에 기술된 생리적으로 작용하는 유도체를 나타낸다.
알킬 라디칼은 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 헥실과 같은 하나 이상의 탄소를 가진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 의미한다.
알킬 라디칼은 다음 예와 같은 적합한 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있다:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
P03H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2))n-헤테로사이클, S02-NH(CH2)n-아릴, S02-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, S02-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2이고, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하로 치환될 수 있고;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NHCOO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C0-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴, O-(CH2)n-헤테로사이클이고, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 여기서 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
알케닐 라디칼은 예를 들어, 비닐, 아릴, 펜테닐과 같은 2 이상의 탄소와 하나 이상의 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 의미한다.
알케닐 라디칼은 다음 예와 같은 적합한 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있다:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클,;
PO3H2, S03H, S02-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, S02-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, S02-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2이고, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 치환될 수 있고;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴, O-(CH2)n-헤테로사이클이고, 여기서 n은 0-6이고, 여기서 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
알키닐 라디칼은 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 헥시닐과 같이 2 이상의 탄소와 하나 이상의 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄를 의미한다.
알키닐 라디칼은 다음 예와 같은 적합한 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있다:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C10)-알킬, O-(C1-C6)-알킬O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
PO3H2, S03H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, S02-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, S02-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2, 여기서 n은 0-6일 수 있고 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 치환될 수 있고;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N-((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, 0-(CH2)n-아릴, 0-(CH2)n-헤테로사이클, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 여기서 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
아릴 라디칼은 페닐, 나프틸-, 비페닐-, 테트라하이드로나프틸-, 알파- 또는 베타-테트랄론-, 인다닐- 또는 인단-1-온-일 라디칼을 의미한다.
아릴 라디칼은 다음 예와 같은 적합한 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있다:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클,;
PO3H2, S03H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, S02-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 여기서 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 치환될 수 있고;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N(C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, 0-(CH2)n-아릴, 0-(CH2)n-헤테로사이클, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 여기서 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼은 포화되거나 부분적으로 불포화된 형태(1 또는 2개의 이중 결합)인 하나 이상의 환을 포함하는 환 시스템을 의미하며, 이는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 또는 아다만틸과 같이 탄소 원자만으로 이루어져 있다.
사이클로알킬 라디칼은 다음 예와 같은 적합한 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있다: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클,;
P03H2, SO3H, S02-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, S02-(C1-C6)-알킬, S02-(CH2)n-아릴, S02-(CH2)n-헤테로사이클, S02-NH(CH2)n-아릴, S02-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 치환될 수 있고;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴, O-(CH2)n-헤테로사이클, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 여기서 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
헤테로사이클 또는 헤테로사이클 라디칼은 탄소 외, 예를 들어 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 포함하는 환 및 환 시스템을 의미한다. 또한, 본원의 정의에는 헤테로사이클 또는 헤테로사이클 라디칼이 벤젠 핵에 결합된 환 시스템을 포함한다.
적합한 "헤테로사이클 환" 또는 "헤테로사이클 라디칼"은 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 산테닐이다.
피리딜은 2-, 3- 및 4-피리딜을 모두 의미한다. 티에닐은 2- 및 3-티에닐을 모두 의미한다. 푸릴은 2- 및 3-푸릴을 모두 의미한다.
또한, 당해 화합물의 대응하는 N-옥사이드는 말하자면 예를 들어 1-옥시-2-, 3- 또는 4-피리딜을 포함한다.
또한 벤조에 1회 이상 융합된 당해 헤테로사이클의 유도체를 포함한다.
헤테로사이클 환 또는 헤테로사이클 라디칼은 다음 예와 같은 적합한 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있다: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클;
P03H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)--헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, S02-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, S02-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2, SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2, 여기서, n은 0-6일 수 있고, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2로 2회 이하 치환될 수 있고;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴, O-(CH2)n-헤테로사이클, 여기서 n은 0-6일 수 있고, 여기서 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2로 1 내지 3회 치환될 수 있다.
목적하는 생물학적 효과를 얻는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은, 예를 들어 선택된 특정 화합물, 사용 목적, 투여 방식 및 환자의 임상 상태와 같은 수많은 요소에 따라 달라질 수 있다. 일일 용량은 일반적으로 일일 및 체중 kg 당 0.3 mg 내지 100mg(전형적으로 3mg 내지 50mg)의 범위이고, 예를 들어 3-10mg/kg/일이다. 정맥 투여는 예를 들어 0.3mg 내지 1.0mg/kg으로, kg 당 및 분 당 10ng 내지 100ng 주입으로 투여되는 것이 적합하다. 이러한 목적에 맞는 적합한 주입 용액은, ml 당 예를 들어 0.1ng 내지 10mg, 통상적으로 1ng 내지 10mg을 포함할 수 있다. 단일 용량은 예를 들어 활성 성분 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 따라서, 주입용 앰플은 예를 들어 1mg 내지 100mg을 포함할 수 있으며, 캡슐 또는 정제와 같은 경구로 투여되는 단일 용량 제형은 예를 들어 1.0 내지 1000mg, 통상적으로 10 내지 600mg을 포함할 수 있다. 상기 상태의 치료를 위한 화학식 I의 화합물은, 화합물 자체로 사용될 수 있으나, 허용될 수 있는 담체와 함께 약제학적 조성물 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 물론, 담체는 조성물의 기타 성분과 양립할 수 있고 환자 건강에 해롭지 않아야 한다는 의미에서 허용되는 것이어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있고 바람직하게 예를 들어 활성 성분 0.05 내지 95 중량%로 함유할 수 있는 정제와 같은 단일 용량으로 화합물과 함께 제형화되는 것이 바람직하다. 기타 화학식 I의 화합물을 포함하여 기타 약제학적 활성 성분이 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 성분을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 필수적으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중 하나로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 경구, 직장, 국소, 입 주위(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육 내, 피부 내 또는 정맥) 투여에 적합하며, 가장 적합한 투여 방법은 치료되어야 할 상태의 특성 및 중증도 및 각각의 경우 사용되는 화학식 I의 화합물의 특성에 따라, 각 개별 경우마다 다를 수 있다. 피복된 제형 및 피복된 서방형 제형은 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 바람직하게 산- 및 위액-저항성 제형으로 제공된다. 적합한 위액에 저항성 코팅제는 세룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸세룰루오스 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온 공중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은, 화학식 I의 화합물의 예정량을 각각 함유하는, 예를 들어, 캡슐, 샤세(cachets), 사탕정(suckable tablet) 또는 정제와 같은 분리된 단위 형태일 수 있다; 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼. 상기 언급한 바와 같이, 당해 조성물은 활성 성분과 담체(이는 하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있다)를 접촉시키는 단계를 포함하는, 임의의 적합한 약제학적 방법으로 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액체와 함께 그리고/또는 정교하게 분할된 고체 담체와 함께 균일하고 균질하게 혼합하고, 필요하다면 생성물을 성형하여 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 정제는 화합물의 분말 또는 과립을, 적합한 경우 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축시키거나 주형으로 만들어 제조할 수 있다. 압축된 정제는 예를 들어 분말 또는 과립과 같이 자유-유동 형태의 화합물을, 적합한 경우 결합제, 유동화제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면-활성/분산제(들)와 적합한 기계에서 혼합하고, 정제화하여 제조할 수 있다. 주형 정제는, 분말 형태이고 불활성 액상 희석제로 습윤된 화합물을, 적합한 기계로 주형화하여 제조할 수 있다.
입 주위(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 화학식 I의 화합물을 방향제, 일반적으로 수크로스 및 아라비아검 또는 트래거컨트와 같이 포함하는 사탕정 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아검과 같은 불활성 염기 내 화합물을 포함하는 파스텔(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 화학식 I의 화합물의 무균의 수성 제제이며, 이는 목적 수용체의 혈액과 바람직하게 등장이다. 당해 제제는 피하, 근육 내 또는 피부 내 주입으로 투여될 수 있으나, 정맥 투여가 바람직하다. 당해 제제는 바람직하게 화합물을 물과 혼합하고 생성 용액을 무균으로 혈액과 등장액으로 만들어 제조할 수 있다. 본 발명의 주입가능한 조성물은 일반적으로 활성 성분을 0.1 내지 5 중량%로 포함한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게 단일 용량 좌약 형태이다. 이는 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체(예: 코코아 버터)와 혼합하고 생성 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부에 국소적 사용을 위한 약제학적 조성물은 바람직하게 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태이다. 사용될 수 있는 담체는 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이러한 성분의 2 이상의 배합이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15 중량%, 예로 0.5 내지 2 중량%로 존재한다.
또한, 경피 투여가 가능하다. 경피 사용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장 기간 밀착시키기에 적합한 단일 플라스타 형태일 수 있다. 당해 플라스타는 적합하게 완충된 수용액 내, 적합한 경우 점착제 내 용해되고/용해되거나 분산된 또는 중합체 내 분산된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게 약 3% 내지 15%이다. 특히, 활성 성분이 예로 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기술된 바와 같이 전기운반 또는 이온영동에 의해 방출될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물(들)은 기타 활성 성분과 배합하여 투여될 수 있다. 배합에 적합한 추가의 활성 성분은 다음과 같다:
문헌[참조: Rote Liste 2003, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨제. 이들은 특히 본 발명의 화학식 I의 화합물과 작용의 상승적 효과를 위해 배합될 수 있다. 활성 성분의 배합 투여는 환자에게 활성 성분을 별개로 투여하거나 복수의 활성 성분이 하나의 약제학적 제제에 존재하는 배합 생성물 형태로 투여할 수 있다. 하기 목록의 대부분의 활성 성분은 USAN의 USP 사전 및 국제적 약물 명칭, 미국 약전, 록빌(Rockville) 2001에 기재되어 있다.
항당뇨제는 예를 들어, 란투스(참조: www.lantus.com) 또는 HMR 1964, 공복-작용 인슐린(참조: US 제6,221,633호), 예를 들어 WO 제97/26265호, WO 제99/03861호, WO 제01/04156호, WO 제00/34331호, WO 제00/34332호, WO 제91/11457호 및 US 제6,380,357호에 기술된 바와 같은 GLP-1 유도체와 같은 인슐린 및 인슐린 유도체 및 경구로 유효한 혈당강하 활성 성분을 포함한다.
경구로 유효한 혈당강하 활성 성분은 바람직하게 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 예를 들어 노보 노디스크사(Novo Nordisk A/S)의 WO 제97/26265호 및 WO 제99/03861호에 기재된 바와 같은 칼륨 채널 개시제, 인슐린 감작화제, 당신생 및/또는 글리코겐분해의 자극과 연관된 간 효소 억제제, 당 흡수 조절제, 항고지질혈증 활성 성분 및 항지질 활성 성분과 같은 지질 대사를 개질시키는 화합물, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제 및 베타세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분이 있다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 환원효소 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 이제티마이브, 티퀴시드, 파마퀴시드와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 같은 PPAR 감마 효능제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, GW 9578, GW 7647과 같은 PPAR 알파 효능제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, 또는 PCT/US 제00 11833호, PCT/US 제11490호, DE 제10142734.4호에 기재된 바와 같이 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 같은 피브레이트와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 임플리타피드, BMS-201038, R-103757과 같은 MTP 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 HMR 1741과 같은 담즙산 흡수 억제제(참조예: US 제6,245,744호 또는 US 제6,221,897호)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 JTT-705와 같은 CETP 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 콜레스티라민, 콜레세벨람과 같은 중합체성 담즙산 흡수제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 HMR1171, HMR1586과 같은 LDL 수용체 유도제(참조: US 제6,342,512호)와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 아바시마이브와 같은 ACAT 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 OPC-14117과 같은 항산화제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 NO-1886과 같은 지질단백질 리파제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 SB-204990과 같은 ATP-사이트레이트 리아제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 BMS-188494와 같은 스쿠알렌 합성효소 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 CI-1027 또는 니코틴산과 같은 지질단백질(들) 길항제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 올리스타트(orlistat)와 같은 리파제 억제제와 배합하여 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 같은 설포닐우레아와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 멧포민과 같은 비구아니드와 배합하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 레파글리니드와 같은 메글리티니드와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 WO 제97/41097호( Dr. Reddy's Research Foundation)에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 같은 티아졸리딘디온과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 미글리톨 또는 아카보스와 같은 -글루코시다제 억제제와 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드 또는 레파글리니드와 같은 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분과 배합하여 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 설포닐우레아 및 멧포민, 설포닐우레아 및 아카보스, 레파글리니드 및 멧포민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 멧포민, 인슐린 및 트로글리타존, 인슐린 및 로바스타틴을 배합하는 것과 같이 상기의 하나 이상의 화합물과 배합하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART-조절제(참조: "코카인-암페타민-조절된 전사는 마우스에서 에너지 대사, 불안 및 위 배출에 영향을 미친다" Asakawa, A, et al., M. : Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-길항제(예:나프탈렌-1-설폰산{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-사이클로헥실메틸}-아미드, 하이드로클로라이드(CGP71683A), MC4 효능제(예: 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2, 3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드; (WO 제01/91752호)), 오렉신 길항제(예: 1-(2-메틸-벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아, 하이드로클로라이드(SB-334867-A)), H3-효능제(3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산염(WO 제00/63208호)) ; TNF-효능제, CRF-길항제(예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO제00/66585호)), CRF BP-길항제(예: 우로코틴), 우로코틴 효능제, β3-효능제(예: 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸-페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-lH-인돌-6-일옥시)-에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(WO 제01/83451호)), MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예: {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시-페닐)-5-(2-사이클로헥실-에틸)-티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}-아세트산 트리플루오로아세트산염(WO 제99/15525호)), 세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민), 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: WO 제00/71549호), 5HT-효능제 (예: 1-(3-에틸-벤조푸란-7-일)-피페라진 옥살산염(WO 제01/09111호)), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물(6-벤질옥시-l-(2-디이소프로필아미노-에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급의 부틸 에스테르 (WO 01/85695)), TRH-효능제(참조예: EP 제0 462 884호), 비결합 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제(참조예: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to thetreatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제(예: WO 제00/40569호), PPAR-조절제(예: WO 제00/78312호), RXR-조절제 또는 TR-β효능제가 있다.
본 발명의 한 양태에서, 기타 활성 성분은 렙틴이다; 참조예: "Perspectives in the therapeutic use of leptin ", Salvador, Javier ; Gomez-Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622).
한 양태에서, 기타 활성 성분은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
한 양태에서, 기타 활성 성분은 예를 들어 ACE 억제제와 같은 항고혈압제이다.
한 양태에서, 기타 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 양태에서, 기타 활성 성분은 시부트라민이다.
한 양태에서, 기타 활성 성분은 올리스타트이다.
한 양태에서, 기타 활성 성분은 마진돌 또는 펜터민이다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 팽화제(bulking agent), 바람직하게 불용성 팽화제(참조예: Carob/Caromax (Zunft H J ; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)와 배합하여 투여된다. 캐러맥스(Caromax)는 캐러브-함유 생성물이다(제조원: 누트리노바, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main). 캐러맥스(Caromax)와 배합은 화학식 I의 화합물과 캐러맥스를 한 제제로 또는 별개 투여로 가능하다. 또한, 캐로맥스는 이와 관련해 예를 들어 제과 제품 또는 무슬리 바(muesli bar)와 같은 식품 제품 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 전술한 화합물과 임의의 하나 이상의 약리학적으로 활성인 성분과의 모든 적합한 배합은 본 발명으로 추론되는 보호 범위 내에 있는 것으로 간주되어 평가될 것이다.
하기 예는 본 발명의 예시로, 이에 의해 본 발명이 제한하지 않는다.
[화학식 I]
화합물의 활성은 다음과 같이 테스트되었다:
포스파타제의 억제를 감지하기 위한 효소적 테스트 시스템
시험관내 검사로 화학식 I의 화합물의 포스파타제-억제 작용을 테스트하였다. 효소 제조 및 검사의 수행은 다음과 같이 실시되었다.
효소 제제의 수득
A) 세포 배양:
Sf9 세포(=Spodoptera frugiperda cell type; 인비트로젠(invitrogen)으로부터 수득가능한)를 서머스와 스미스(Summers and Smith)의 프로토콜{참조: A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No.15555]. Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station, College Station,TX, 1987}과 일치하게, 28℃의 스피너 플라스크에 10% 열-불활성화된 소태아 혈청(10% heat-inactivated fetal calf serum)(Gibco-BRL)으로 그래스 보충 배지(Gibco-BRL)에서 배양하였다.
재조합 바쿨로바이러스 전이 벡터의 구성: 사람의 PTP1B의 조절 및 결정적 도메인을 코딩하는, 카복시-말단의 소수성 부위(1-299 aa에 대응하는)가 없는 cDNA를, 클로닝 부위에 부착된 프라이머와 적합한 cDNA 템플리트(예를 들어, 인비트로젠으로부터 수득가능한)로 폴리머라제 쇄 결합을 통해 수득하고, 다음으로 바쿨로바이러스 발현 벡터(Amersham Pharmacia Biotech)로 클론되었다. 재조합 바풀로바이러스는 Bac-to-Bac 바쿨로바이러스 발현 시스템(Gibco-BRL로부터 수득가능한)의 보조로 제조되었다. 유전자는 pFASTBAC 도너 플라스미드(생명 공학으로 수득가능한) 내로 클론되었다. 생성 플라스미드를 적합한 DH10BAC 대장균(Escherichia coli) 세포내로 형질전환시켰다(생명 공학으로 수득가능한).
전이 및 항생제 선택 후, 재조합 플라스미드 DNA를 선택된 대장균 콜러니로부터 분리하고 Sf9 곤충 세포의 트랜스펙션에 사용하였다. 상청액 배지의 바이러스 입자를 바이러스의 스톡(stock) 용량이 500ml 이하로 3회 증폭시켰다.
B) 재조합 단백질의 생산:
500ml 스피너 배양한 Sf9 세포의 바쿨로바이러스 감염은 서머스와 스미스(상기 참조)에 기술된 바와 같이 필수적으로 실시하였다. Sf9 세포를 5분 동안 300g에서 원심분리하여 밀도가 1-3×106 세포/ml인 펠렛으로 만들고, 상청액을 제거하고 세포를 적합한 재조합 바이러스 스톡(MOI 10)에서 1×107 세포/ml 밀도로 재현탁시켰다. 실온에서 1.5 시간 동안 조심스럽게 진탕시킨 후, 밀도 1×106 세포/ml의 세포를 수득하기 위해 신선한 배지를 첨가하였다. 다음으로, 세포를 후감염(postinfection) 후, 적합한 기간 동안 28℃ 현탁액에서 배양하였다.
C) 세포 분획화 및 감염된 Sf9 세포의 전(complete) 세포 추출:
후감염 후, 분할물로 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏(Western blot) 분석으로 단백질 발현을 분석하였다. 세포 분획화는 문헌[참조: Cromlish, W. and Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52 : 1777-1785,1996]에 기재된 바와 같이 실시하였다. 전 세포 추출은, 1ml의 감염된 Sf9 세포의 분할물로부터 후감염의 특정 시간 후 수득되었다. 펠렛 세포(300xg, 5분)를 인산염-완충된 식염수(4℃)로 1회 세척하고, 50㎕의 물에 재현탁시키고 냉각/해동을 반복하여 붕괴시켰다. 단백질 농도를 브래드포드(Bradford)법과 표준으로 소 혈청 알부민의 보조로 측정하였다.
검사 과정:
A) 포스포펩티드의 탈포스포릴화:
당해 검사는 콘센서스(consensus) 기질 펩티드로부터 포스페이트의 방출을 기준으로 하고, 마이크로티터 플레이트 포멧을 사용하는 말라카이트 그린/암모늄 몰리브데이트법으로 나노몰의 농도로 검출하였다[참조: Lanzetta, P. A., Alvarez, L. J., Reinach, P. S., Candia, O. A. Anal Biochem. 100 : 95-97, 1979]. 도데카트리스포스포펩티드 TRDIYETDYYRK (Biotrend, Koln)가 인슐린 수용체의 결정적 도메인인 아미노산 1142-1153에 대응하고, 티로신 잔류물 1146, 1150 및 1151 (자가)포스포릴화되었다. 재조합 hPTP1B를 검사 완충액(40 mM Tris/HCl, pH 7.4, 1 mM EDTA, 20 mM DTT)으로 희석하여 단백질의 1000-1500 nmol/분/mg의 활성 당량으로 만들고, 다음으로 전체 용량 90㎕(검사 완충액)의 목적 농도(DMSO의 최종 농도 최대 2%)에서 테스트 성분(5㎕)의 부존재 또는 존재 하 (20㎕ 부분)을 전배양(15분, 30℃)하였다. 탈포스포릴화 반응을 시작하기 위해, 펩티드 기질(10㎕, 30℃로 미리 가온시킨)을 테스트 성분의 부존재 또는 존재의 전배양된 효소 제제에 첨가하고(최종 농도 0.2-200㎛), 1시간 동안 계속 배양하였다. 중지 용액으로, 100㎕의 말라카이트 그린 하이드로클로라이드(0.45%, 3부), 암모늄몰리브데이트테트라하이드레이트(4N HCl에 4.2%, 1부) 및 0.5%의 트윈(Tween) 20을 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 색이 나타나도록 22℃에서 30분 동안 배양한 후, 650nm에서 흡수를 마이크로티터 플레이트 리더(분자 장치)를 사용하여 측정하였다. 샘플과 블랭크를 트리플레이트로 측정하였다. PTP1B 활성을 분 당 유리된 인산염의 나노몰 및 표준으로 인산칼륨을 가진 단백질의 mg으로 계산하였다. 테스트 성분에 의한 재조합 hPTP1B의 억제는 포스파타제 억제율(%)로 계산하였다. IC50은 4 요소의 비선형 로지스틱 회귀 곡선과 유의하게 일치함을 보여준다.
B) p-니트로페닐 포스페이트의 절단(cleavage):
당해 검사는 절단하는 동안 표준 상태에서 니트로페놀을 생산하는, 비 생리적 기질인 p-니트로페닐 포스페이트의 흡수 변화를 기준으로 한다[참조: Tonks, N.K., Diltz, C. D :, Fischer, E. H. J. Biol. Chem. 263 :6731-6737,1988 ; Burke T. R., Ye, B., Yan, X. J., Wang, S. M., Jia, Z. C., Chen, L., Zhang, Z. Y., Barford, D. Biochemistry 35 : 15989-15996,1996]. 0.5-5mM의 p-니트로페닐 포스페이트를 함유하는 반응 혼합물 내로 억제제를 피펫으로 적합하게 희석시켰다. 다음 완충액이 사용되었다(전체 용량 100㎕): (a) 100 mM 나트륨 아세테이트(pH 5.5), 50 mM NaCl, 0.1 %(w/v) 소 혈청 알부민, 5 mM 글루타티온, 5 mM DTT, 0.4 mM EGTA 및 1 mM EDTA ; (b) 50 mM Hepes/KOH(pH 7.4), 100 mM NaCl, 0.1 % (w/v) 소 혈청 알부민, 5 mM 글루타티온, 5 mM DTT 및 1 mM EDTA.
반응은 효소를 첨가함으로써 시작하고 1시간 동안 25℃에서 마이크로티터 플레이트에서 실시하였다. 100㎕의 0.2N NaOH를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 효소 활성은 테스트 성분과 p-니트로페닐 포스페이트의 흡수의 적합한 교정으로 405nm에서 흡수를 측정함으로써 결정하였다. 결과는 테스트 성분-처리된 샘플에 형성된 p-니트로페놀의 양(nmol/분/단백질의 mg)을 비처리된 샘플 양과 비교함으로써 억제율(%)로 표현하였다. 평균 및 표준 편차를 계산하고, IC50 값을 억제제 곡선의 선형 부분을 회귀 분석하여 측정하였다.
표는 화학식 I의 화합물이 포스포티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 활성을 억제하여 혈당 수치를 낮추는 데 매우 적합하다는 것을 명백히 보여준다. 당해 화합물은 특히 포유류의 타입 I 및 Ⅱ 당뇨병, 인슐린 저항성, 고지혈증, 대사 증후군/X 증후군, 병리학적 비만 및 체중 감소의 치료에 적합하다. 화학식 I의 화합물은 또한 PTP1B 억제로 인해 고글리세롤혈증, 고혈압, 죽상동맥경화, 면역계의 기능 이상, 자가면역 질환, 예를 들어 천식, 관절염, 골관절염, 골다공증과 같은 알러지 질환, 암 및 건선과 같은 증식 질환, 성장 호르몬의 방출을 유도하는 성장 인자, 호르몬 또는 시토카인의 생산이 감소되거나 증가되는 질환에 적합하다. 또한 화합물은 예를 들어, 알츠하이머 또는 다발성 경화증과 같은 신경계 이상의 치료에 적합하다. 또한, 화합물은 웰빙 방해의 치료 및 예를 들어 우울, 불안 상태, 신경성 불안, 불면증과 같은 기타 정신적 적응증 치료, 생체내 일일주기(circadian rhythm)과 관련된 이상의 치료 및 약물 남용의 치료에 효과적이다. 추가로, 당해 화합물은 수면 이상, 수면무호흡증, 여성 및 남성의 성적 이상, 염증, 여드름, 피부의 색소, 스테로이드 대사 이상, 피부 질환 및 진균증의 치료에 적합하다.
특정예의 제조가 하기 상세히 기재되어있고, 화학식 I의 기타 화합물이 유사하게 수득되었다:
시험부:
아세토니트릴(250ml)에 녹인 2-플루오로-5-니트로벤질 브로마이드(30g, 0.128mol) 용액을 H2O(375ml)에 녹인 Na2SO3 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 진공 증류하고, 잔류물을 100ml의 이소프로판올과 함께 교반하고, 고체를 여과한 후 소량의 이소프로판올과 디에틸 에테르로 세척하였다.
수득율: 28.15g
설폰산 1의 나트륨염(35.19g, 0.1368mol)을 POCl3(430ml)에 유입시키고, 다음으로 PCl5(28.78g, 0.137mol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류 하 가열하였다. 후처리용으로, 진공 내 농축시키고 잔류물을 얼음/물에 부었다. 반응 생성물을 여과하여 연황색 고체로 분리시켰다.
수득율: 30.3g
CH2Cl2(125ml)에 녹인 설포닐 클로라이드 1의 용액(30.3g, 0.12mol)을 실온에서 농축된 암모니아(90ml, 1.2mol)에 점적하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, HCl(1N)로 pH 1로 산성화하였다. 다음으로 유기상을 감압 하 증류하는 동안 반응 생성물이 연황색 고체로 분리되었다. 반응 생성물을 다음으로 여과하였다.
수득율: 25.01(89.4%)
디아자비사이클로운데센(34.1g, 33.42ml, 0.22mol)을 실온에서 DMF(1L)에 녹인 화학식 1의 용액(25g, 0.107mol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 130℃에서 교반하였다. 용매를 다음으로 진공 내 증류하고, 잔류물을 물(400ml)과 혼합한 후, HCl(2N, 400ml)을 첨가하고, 생성물을 수회 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조(Na2SO3)하고 용매를 감압 하 증류하였다. 남아있는 잔류물을 소량의 차가운 이소프로판올로 교반하고 반응 생성물을 여과하였다.
수득율: 20.8g(91.3%)
535mg의 니트로 화합물을 100ml의 메탄올/THF 혼합물(1:1)에 용해시키고, 5 mol% Pd(활성화된 탄소의 10%)를 첨가하였다. 다음으로, 수소 섭취가 중지될 때까지 실온에서 수소화 장치를 사용하여 수소로 수소화시켰다(반응 시간: 1 시간).
후처리용으로, 촉매를 셀라이트(Celite) 여과 보조기구로 여과하고 여액을 감압 하 농축시켰다. 오일 잔류물을 소량의 디에틸 에테르로 교반하고, 여과한 후, n-펜탄으로 세척하고 진공 내 건조하였다.
수득율: 397mg(이론치의 86%)
상기 제조된 368mg(2mmol)의 아민을 30ml의 절대 THF에 용해시키고 실온에서 교반하면서 250㎕의 에톡시카보닐 이소티오시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 다음으로 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
후처리용으로, 용매를 감압 하 제거하고, 오일 잔류물을 디에틸 에테르로 교반하고 반응 생성물을 여과하였다.
수득 613mg(이론치의 97%), 베이지색 결정
504mg(1.6mmol)의 카바메이트를 10ml의 THF/물(1:1)에 현탁시키고, 실온에서 교반하면서 1M의 수성 NaOH의 3.2ml 3.2 mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다.
후처리용으로, 용량을 감압 하 원 용량의 약 1/3으로 농축시키고, 반응 혼합물을 2N HCl 수용액을 첨가함으로써 pH 6으로 조절하고, 여기서 생성된 티오우레아가 연베이지색의 결정 형태로 서서히 분리되었다. 반응 생성물을 여과하고 물로 세척하였다.
수득 300mg(이론치의 77%)
실시예 1:
73mg(0.3mmol)의 티오우레아를 5ml의 절대 에탄올에 용해시키고, 85mg(0.3mmol)의 4-(트리플루오로메톡시)페나실 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물은 5시간 동안 용매를 환류시켰다. 후처리용으로, 용매를 감압 하 제거하고, 잔류물을 이동상이 1:1 혼합된 에틸 아세테이트/n-헵탄인 실리카겔(15-25μ; Merck) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
수득 79mg(이론치의 61%)

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    상기식에서,
    R1, R2가 서로 독립적으로 H, 아릴, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬렌-아릴, 헤테로사이클, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CF3, OCF3, CN, (CH2)1-6-OH, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, -C(O)O-알킬, COOH, CON(R9)(R10)이고, 여기서 아릴 라디칼 및 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, (CH2)0-20H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(O)0-2(C1-C6)-알킬, SO2-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, -COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, (C3-C10)-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서, 당해 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린 및 페닐환은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-알킬, -NH-O-(C1-C6)-알킬, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-알킬렌-N(R9)(R10), -(CO)-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, N(R9)(R10)으로 1회 이상 치환될 수 있으며;
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-아릴, -C(O)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서 아릴 및 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CF3 또는 OCF3로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R4, R5가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, CON(R9)(R10), (C1-C6)-알킬렌-CON(R9)(R10), COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, S(O)0-2(C1-C6)-알킬, S(0)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH20CH3이고;
    R6, R7이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, 사이클로프로필,
    테트라플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필이거나;
    R6 및 R7이 함께 그룹 =CH2을 형성하고;
    R8이 H, CH3, CF3, CH2OH이고;
    R9가 H, (C1-C4)-알킬이고;
    R10이 H, (C1-C4)-알킬이거나;
    R9 및 R10이 결합된 N 원자와 함께 3-9 원의 환 시스템을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Rl이 아릴, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬렌-아릴, 헤테로사이클, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CF3, OCF3, CN, (CH2)1-6-OH, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, C(O)0-알킬, COOH, CON(R9)(R10)이고, 여기서 아릴 라디칼 및 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(0)0-2(C1-C6)-알킬, S02-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, -COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C0-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 당해 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린 및 페닐환은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-알킬, -NH-O-(C1-C6)-알킬, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-알킬렌-N(R9)(R10), -(CO)-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, N(R9)(R10)로 1회 이상 치환될 수 있으며;
    R2가 H, 아릴, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬; (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)-알킬렌-아릴, 헤테로사이클, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CF3, OCF3, CN, -(CH2)1-6-OH, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, C(O)O-알킬, COOH, CON(R9)(R10)이고, 여기서 아릴 라디칼 및 헤테로사이클 라디칼은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(O)0-2-(C1-C6)-알킬, SO2-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, -COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-아릴, -C(O)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CO-(C1-C6)-알킬이고;
    R4, R5가 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -CON(R9)(R10), (C1-C6)-알킬렌-CON(R9)(R10), COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, S(O)0-2(C1-C6)-알킬, S(0)2-N(R9)(R10), CH2OH, CH20CH3이고;
    R6, R7이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, (C1-C6)-알킬, 사이클로프로필,
    테트라플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필이거나;
    R6 및 R7이 함께 그룹 =CH2을 형성하고;
    R8이 H, CH3, CF3, CH2OH이고;
    R9가 H, (C1-C4)-알킬이고;
    R10이 H, (C1-C4)-알킬이거나;
    R9 및 R10이 결합된 N 원자와 함께 3-9 원의 환 시스템을 형성하는,
    화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rl이 페닐, 나프틸, 티오나프틸, 피리딜이고, 여기서 페닐, 나프틸, 티오나프틸 및 피리딜은 F, Cl, Br, (CH2)0-20H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(O)0-2-(C1-C6)-알킬, SO2-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 당해 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6)-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린 및 페닐환은 F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-알킬, -NH-O-(C1-C6)-알킬, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-알킬렌-N(R9)(R10), -(CO)-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, N(R9)(R10)로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, -COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬이고;
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-아릴, -C(O)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CO-(C1-C6)-알킬이고;
    R4, R5가 H이고;
    R6, R7이 H이고;
    R8이 H이고;
    R9가 H, (C1-C4)-알킬이고;
    R10이 H, (C1-C4)-알킬인,
    화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1이 페닐이고, 여기서 페닐은 F, Cl, Br, (CH2)0-20H, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, CF3, OCF3, N(R9)(R10), 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, S(0)0-2(C1-C6)-알킬, SO2-N(R9)(R10), CO-(C1-C6)-알킬, COOH, (C1-C6)-알킬렌-COOH, COO(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-COO(C1-C6)-알킬, C3-C10-사이클로알킬, 페닐로 1회 이상 치환될 수 있고, 여기서 당해 피페리디논, 피페라진, 피페라지논, N-(C1-C6)-알킬렌)-피페라진, N-(C1-C6-알킬렌)-피페라지논, 모폴린, 티오모폴린 및 페닐환은 F, Cl, Br, (CH2)0-2-OH, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-알킬, -NH-O-(C1-C6)-알킬, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-알킬렌-N(R9)(R10), -(CO)-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬, CF3, OCF3, N(R9)(R10)로 1회 이상 치환될 수 있으며;
    R2가 H, (C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1-C6)-알킬, -(C1-C6)-알킬렌-C(O)-(C1-C6)-알킬, -COOH, -(C1-C6)-알킬렌-COOH이고;
    R3이 H, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌-아릴, -C(0)-아릴, (C1-C6)-알킬렌-헤테로사이클, CO-(C1-C6)-알킬이고;
    R4, R5가 H이고;
    R6, R7이 H이고;
    R8이 H이고;
    R9가 H이고;
    R10이 H인
    화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염.
  5. 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 하나 이상 포함하는 의약품.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 기타 활성 성분을 포함하는 의약품.
  8. 제7항에 있어서, 기타 활성 성분이 하나 이상의 항당뇨제, 혈당 강하 활성 성분, HMGCoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 항산화제, 지질단백질 리파제 억제제, ATP-사이트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 지질단백질(들) 길항제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, -글루코시다제 억제제, 베타 세포의 ATP-의존적 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 제흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 길항제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, TRH 효능제, 비결합 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β효능제 또는 암페타민을 포함하는 의약품.
  9. 혈당을 감소시키는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 타입 Ⅱ 당뇨병을 치료하는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 지질 및 탄수화물 대사 이상을 치료하는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 동맥경화 증상을 치료하는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 인슐린 저항성을 치료하는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고 당해 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 의약품의 제조 방법.
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