ES2275305T3 - Peptidos sinteticos utilizables en los ensayos biologicos para la deteccion de infecciones debidas a los virus vih-1 del grupo o. - Google Patents
Peptidos sinteticos utilizables en los ensayos biologicos para la deteccion de infecciones debidas a los virus vih-1 del grupo o. Download PDFInfo
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Abstract
La invención se refiere a péptidos sintéticos que encuentran su aplicación en los ensayos biológicos de detección de las infecciones debidas a los virus VIH-1 del grupo O, a su procedimiento de preparación, a composiciones y a kits que contienen tales péptidos así como a los ensayos biológicos que aplican tales péptidos.
Description
Péptidos sintéticos utilizables en los ensayos
biológicos para la detección de infecciones debidas a los virus
VIH-1 del grupo O.
La invención se refiere a péptidos sintéticos
utilizables en los ensayos biológicos para la detección de
infecciones debidas a los virus VIH-1 del grupo O,
su procedimiento de preparación, composiciones y estuches que
contienen tales péptidos así como los ensayos biológicos que
emplean tales péptidos.
Los retrovirus VIH-1 del grupo O
son conocidos en la técnica anterior. La patente EP 0 345 375 y la
solicitud de patente EP 0 657 532 describen los aislados ANT 70 y
ANT 70 NA aislados de las enfermedades cameruneses. Estos
documentos describen más precisamente antígenos y composiciones
antigénicas que contienen lisados o proteínas de ellos aislados,
los ácidos nucleicos correspondientes con el ARN genómico, métodos
de hibridación empleando ácidos nucleicos, métodos de producción
aislados denominados más abajo así como los procedimientos de
preparación de proteínas p12, p16, p25, gp41, gp 120 de estos
retrovirus.
La solicitud EP 0591 914 describe el aislado MVP
5180/91. Este aislado caracterizado por Westerm Blot presenta,
como el aislado precedente, diferencias con respecto a los aislados
del retrovirus VIH-1 conocidos desde largo tiempo.
La solicitud EP 0 591 914 describe precisamente la secuencia de
ADN del aislado MVP 5180/90 e indica precisamente la localización
de los genes gap, polímero y env. La solicitud EP 0591 914 describe
aún péptidos sintéticos del bucle V3 así como de la región
inmunodominante (gp41). Estos últimos son útiles para ensayos
biológicos, particularmente para la detección in vitro, de
los anticuerpos VIH-1 del grupo O.
La solicitud EP 0 673 948 describe péptidos
sintéticos o recombinados constituidos de 15 a 50 aminoácidos (AA )
y que comprenden la secuencia
-VWGIRQLRARLOALETLIONOORLNLWGXKGKLIXYTSVKWNTSWSGR-
en la cual X representa ya bien sea un residuo de cisteína, ya bien
sea un residuo de serina. Estos péptidos son útiles en el campo
diagnóstico para la detección de infecciones debidas a ciertos
aislados de retrovirus VIH-1 del grupo O.
Se conoce igualmente la solicitud EP 0 727 483
que describe el aislado MVP 2901194 que hace también parte de los
retrovirus que pertenecen a la familia VIH-1 del
grupo O. Esta solicitud describe ciertos antígenos que tienen estas
secuencias peptídicas bien determinadas. Estas secuencias
peptídicas corresponden a una parte de la secuencia de la gp 120 y
una parte de la gp41 (régimen inmunodominante) del aislado MVP
2901/94.
La solicitud WO 96/12809 describe dos nuevos
aislados que pertenecen a la familia VIH-1 del grupo
O. Se trata de los aislados VAU y DUR. Esta demanda describe
ciertas secuencias peptídicas provenientes de los dos virus citados
más abajo, útiles para la detección de anticuerpos que reconocen las
secuencias peptídicas VIH-1 VAU o DUR.
La solicitud WO 96/32293 describe dos antígenos
resultantes de la secuencia del asilado ANT 70. Se trata del
antígeno llamado MDL061 y del antígeno MDL056, de la región
inmunodominante de la gp41. Según esta invención, para detectar
100% de las muestras de una colección limitada de sueros de
enfermedades infectadas por el virus de VIH-1 del
grupo O, es necesario utilizar composiciones que contienen estos dos
péptidos, puesto que cada péptido aislado sólo no le permite
obtener resultados satisfactorios.
En efecto, es casi imposible, frente a la
variabilidad genética revelada por los aislados del virus del grupo
O, garantizar el diagnóstico serológico de los individuos
contaminados por el empleo de antígenos resultantes del mismo y
único aislado. Esto significa que no es posible obtener reactivos
que garanticen 100% de sensibilidad. El grupo O así representa para
la primera vez un problema importante; se trata de la inadecuación
de ciertos reactivos sexológicos para reconocer individuos
contaminados por grupos ó subtipo particularmente divergentes. Es
este el caso justamente del VIH del grupo O.
La solicitud WO 96/40763 insiste también sobre
la gran divergencia del grupo O. Esta solicitud describe péptidos
que incorporan, en una secuencia natural VIH-1 de
tipo B, algunas pequeñas modificaciones (reemplazando uno o dos
aminoácidos). Según esta solicitud, estos péptidos híbridos son
capaces de reaccionar con anticuerpos antigrupo O.
La solicitud WO 96/27013 describe una serie de
nuevos virus VIH1 del grupo O designados BCF 01, BCF 02, BCF 03,
BCF06, BCF 07, BCF 08, BCF09, BCF11, BCF12, BCF13 y BCF14, así como
una serie de péptidos de la región dominante de la gp41
correspondiente denominados ESS/BCF02, FAN/BCF01, LOB/BCF06,
MAN/BCF07, NKO/BCF08, POC/BCF03, NAN/BCF11, BCF09, BCF12, BCF13 y
BCF14.
Un cierto número de estos péptidos son poco
manejables en diagnóstico a causa de su baja solubilidad,
particularmente el péptido BCF 13.
De una manera inesperada, ha sido ahora
encontrado que ciertos péptidos sintéticos son reactivos como
diagnóstico de calidad superior y que permiten diagnosticar de
manera satisfactoria las enfermedades infectadas por los retrovirus
VIH-1 del grupo O. Estos péptidos están compuestos
de secuencias variables articuladas alrededor de secuencias cortas
muy conservadas, presentes en los aislados de los retrovirus
VIH-1 del grupo O. Los péptidos de la invención
permiten obtener resultados muy superiores a los obtenidos con
péptidos sintéticos portadores de epítopes inmunodominantes de la
gp41 (env) de ciertos aislados VIH-1 del grupo
O.
Luego, para denominar los aminoácidos, se
utilizará la nomenclatura de tres letras.
Los péptidos sintéticos de la invención son de
tipo monómero de 13 a 33 aminoácidos o de tipo dímero de 26 a 66
aminoácidos, bajo forma lineal o bajo forma ciclisada por el
intermedio de puentes de disulfuro intercisteínas, y que responden
a la fórmula general (I):
(I)\Delta-Z-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSer-\Omega
en la
cual:
- \Delta representa un radical biotinilo, un
radical biocitinilo, un átomo de hidrógeno, un radical acetilo
(CH3CO), una cadena alifática que puede contener una o dos funciones
tiol, aldehído o amina, estando la cadena alifática de preferencia
una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una cadena alcenilo
de 2 a 6 átomos de carbono, o una cadena aminoalquilcarbonilo de 2
a 6 átomos de carbono.
- Z representa una secuencia peptídica de una de
las fórmulas (II) a (X):
- -\Xi 1-Ser-\Xi 2-
- II)
- -Ser-\Xi 2-
- (III)
- -\Xi 1-Ser-
- (IV)
- -\Xi 1-Gln-\Xi 2
- (V)
- -Gln-\Xi 2-
- (VI)
- -\Xi 1-Gln-
- (VII)
- -\Xi 1-Asn-\Xi 2-
- (VIII)
- -Asn-\Xi 2-
- (IX)
- \Xi 1-Asn-
- (X)
en las
cuales:
- \Xi1 representa una secuencia peptídica de
0 a 9 aminoácidos y
- \Xi2 representa una secuencia peptídica de 0
a 5 aminoácidos,
- \Omega representa una secuencia peptídica de
fórmula (XI):
(XI)-(AA1)-(AA2)-(AA3)-(AA4)-(AA5)-
en la
cual:
(AA1) representa ya bien sea un residuo lisina,
ya bien sea un residuo arginina, ya bien sea un residuo
ornitina,
(AA2) representa ya bien sea un residuo glicina,
ya bien sea un residuo asparagina,
(AA3) representa ya bien sea un residuo lisina,
ya bien sea un residuo arginina, ya bien sea un residuo
ornitina,
(AA4) representa ya bien sea un residuo leucina,
ya bien sea un residuo isoleucina, bien sea un residuo
glutamina.
(AA5) representa bien sea un residuo isoleucina,
bien sea un residuo valina, bien sea un residuo leucina, bien sea un
residuo treonina, bien sea un residuo norleucina, bien sea un
residuo norvalina,
a condición no obstante que (AA1), (AA2), (AA3)
y (AA5) no forman jamás juntos las secuencias peptídicas -Lys Gly
Lys Leu Ile- y -Lys Gly Lys Leu Val-,
- \Omega fijada sobre el grupo -CO- de la
serina representa:
- -
- un radical hidroxilo (-OH) o un radical amino (-NH_{2}),
- -
- un radical alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono,
- -
- una secuencia peptídica de formula (XII):
(XII)-Vat-\Sigma-\Psi
en la cual \Sigma representa una
secuencia de fórmula (XIII) o de fórmula
(XIV):
(XIII)-(AA6)-Trp
Asn-(AA7)-(AA8)
(XIV)-(AA6)-Trp
His-(AA7)-(AA8)
en las
cuales:
(AA6) representa un aminoácido diferente de la
lisina,
(AA7) representa un aminoácido,
(AA8) representa un residuo serina o
treonina,
y \Psi fijado sobre el resto -CO- del
aminoácido AA8 libre, representa un grupo OH, NH_{2} o un radical
alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono,
- una secuencia peptídica de fórmula (XV):
(XV)-Val-P
en la cual \Psi fijada sobre el
resto -CO- de la valina, con el mismo significado que para la
fórmula
(XII),
- o una secuencia peptídica de una de las
fórmulas (XVI) a (XVIII):
- -Z-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSer-P
- (XVI)
- Val-\Sigma-Z-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSerVal-\Sigma-\Psi
- (XVII)
- Val-Z-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSerVal-\Psi
- (XVIII)
en las cuales Z y T tienen la
definición dada para la fórmula (I) y \Sigma tiene la definición
dada por la fórmula (XII) y \Psi fijada sobre el resto -CO- del
aminoácido AA8 o sobre el resto -CO- de la valina, con el mismo
significado que para la fórmula
(XII).
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la
cual (AA5) representa ya bien sea un residuo valina, bien sea un
residuo treonina, y cuando \Omega corresponda a una secuencia
peptídica de fórmula (XII), (AA6) representa bien sea un residuo
glutamina, bien sea un residuo arginina.
Se prefieren los péptidos de fórmula (I) en la
cual:
- \Delta representa un radical biotinilo,
un átomo de hidrógeno, o una cadena alifática que puede contener uno
o dos funciones tiol, aldehído, o amina, estando la cadena alifática
de preferencia una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o una
cadena aminoalquilcarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,
- Z representa una secuencia peptídica de
fórmula (II) o (V), en las cuales \Xi1 representa una secuencia
peptídica de dos aminoácidos y \Xi2 representa una secuencia
peptídica de dos aminoácidos y \Xi1 representa un aminoácido, o
una secuencia de fórmula (IV), en la cual \Xi1 representa tres
aminoácidos, o una secuencia peptídica de fórmula (VIII), en la
cual \Xi1 Representa una secuencia peptídica de nueve, ocho o
tres aminoácidos y \Xi2 una secuencia peptídica de cinco
aminoácidos,
- \theta representa una secuencia
peptídica de fórmula:
- -Lys Gly Arg Leu Val-,
- o
- -Arg Gly Arg Leu Val-,
- y
- \Omega representa un grupo hidroxilo, la
secuencia peptídica (XV) o una de las secuencias siguientes que
corresponden a la secuencia peptídica de fórmula (XII):
- - Val Arg Trp Asn Glu Thr-\Psi,
- - Val Gln Trp Asn Glu Thr-\Psi
- o
- - Val Gln Trp Asn Ser Thr-\Psi.
Preferiblemente Z representa una secuencia
peptídica de fórmula:
- \bullet -Leu Leu Ser Ser-
- \bullet -Leu Leu Ser Leu-
- \bullet -Leu Leu Asn Ser-
- \bullet -Arg Leu Asn Ser-
- \bullet -Ala Leu Glu Thr Leu Leu Gln Asn Gln Gln Leu Leu Asn Ser-
- \bullet -Ala Leu Glu Thr Leu Leu Gln Asn Gln Gln Leu Leu Asp Leu-
- \bullet -Ala Leu Glu Thr Leu Leu Gln Asn Gln Gln Leu Leu Asn Ile-
- \bullet -Leu Asn Gln Gln Arg Leu Leu Asn Ser
- o
- \bullet -Arg Ala Leu Glu Thr Leu Leu Asn Gln Gln Arg Leu Leu Asn S
Hacen igualmente parte de la invención, los
péptidos sintéticos que comprenden de 20 a 50 aminoácidos y
responden a la fórmula (Ia):
(Ia)\Delta-Za-TrpGlyCys-\Omega-CysTyrThrSer-\Omega
a
En la cual Za representa un radical de fórmula
IIa con Xa:
- \Xi 1a-Ser-\Xi 2a
- (IIa)
- -Ser-\Xi 2a
- (IIIa)
- -\Xi 1a-Ser
- (IVa)
- \Xi 1a-Gln-\Xi 2a
- (Va)
- -Gln-\Xi 2a
- (VIa)
- \Xi 1a-Gln-
- (VIIa)
- \Xi 1a-Asn-\Xi 2a
- (VIIIa)
- -Asn-\Xi 2a
- (IXa)
- -\Xi 1a-Asn
- (Xa)
En las
cuales:
- \Xi1a representa una secuencia peptídica de
a 5 aminoácidos
- y \Xi2a un aminoácido,
\newpage
- \Omegaa representa una secuencia peptídica
de fórmula (XII), tal como se define por la fórmula (I), o una
secuencia peptídica de fórmula (XVIIa):
(XVIIa)Val-\Sigma-Za-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSerVal-\Sigma-\Psi
en la cual Za tiene la definición
dada para la fórmula
(Ia)
y
\Delta, \theta, \Sigma y \Psi tienen el
mismo significado que para la fórmula (I).
Se prefieren los péptidos de fórmula (I) o (Ia)
que incluyen una de las secuencias siguientes (estos péptidos pueden
ser de tipo dímero o de tipo monómero como se definió anteriormente.
Las secuencias son dadas según la nomenclatura con una y con tres
letras:
Secuencia Nº 2
-LLSLWGCRGRLVCYTSVQWNET
o
Secuencia Nº 3
-LLSSWGCKGRLVCYTSVQWNET
o
Secuencia Nº 4
-LLSSWGCKGRLVCYTSVQWNST
o
Secuencia Nº 5
-LLQSWGCKGRLVCYTSVQWNST
o
Secuencia Nº 8
-LLSSWGCRGRLVCYTSVQWNET
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia Nº 9:
-LLSSWGCKGRLVCYTS
o
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia Nº 10:
-LLNSWGCKGRLVCYTS
o
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia Nº 11:
-ALETLLQNQQLLNSWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia Nº 12:
-ALETLLQNQQLLNIWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
\newpage
Secuencia Nº 13:
-ALETLLQNQQLLDLWGCRGRLVCYTSVRWNET
Secuencia Nº 14:
-LNQQRLLNSWGCKGRLVCYTSV
o
Secuencia Nº 15:
-RALETLLNQQRLLNSWGCKGRLVCYTSV
o
Secuencia Nº 16:
-RLNSWGCKGRLVCYTSV
o
Los péptidos sintéticos que siguen son péptidos
particularmente preferidos:
PÉPTIDO Nº 2 (3B): SEQ ID Nº 2
LLSLWGCRGRLVCYTSVQWNET
o
PÉPTIDO Nº 3 (4B): SEQ ID Nº 3
LLSSWGCKGRLVCYTSVQWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 5 (6B): SEQ ID Nº 5
LLQSWGCKGRLVCYTSVQWNST
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 8 (7B): SEQ ID Nº 8
LLSSWGCRGRLVCYTSVQWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 9 (12B): SEQ ID Nº 9
LLSSWGCKGRLVCYTS
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 10 (14B): SEQ ID Nº 10
LLNSWGCKGRLVCYTS
o
\newpage
PÉPTIDO Nº 11 (18B): SEQ ID Nº 11
ALETLLQNQQLLNSWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 12 (19B): SEQ ID Nº 12
ALETLLQNQQLLNIWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 13 (20B): SEQ ID Nº 13
ALETLLQNQQLLDLWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 14 (21B): SEQ ID Nº 14
LNQQRLLNSWGCKGRLVCYTSV
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 15 (22B): SEQ ID Nº 15
RALETLLNQQRLLNSWGCKGRLVCYTSV
o
\newpage
PÉPTIDO Nº 16 (23B): SEQ ID Nº 16
RLNSWGCKGRLVCYTSV
o
Los péptidos sintéticos de fórmula (I), objeto
de la presente invención, pueden ser obtenidos por síntesis en fase
sólida según los métodos clásicos: R.B. Merrifield, J. Amer. Chem.
Soc. (1963), 85, pp. 2149-2154; R.C. Sheppard, in
"Péptidos 1971", Nesvadba H. (ed.) North Holland, Amsterdam,
pp. 111; E. Atherton and R.L. Sheppard, in "Solid phase PÉPTIDO
synthesis, a practical approach", IRL PRESS, (1989), Oxford
University Press, pp. 25-34. Como sintetizador
automático, se puede utilizar el sintetizador "9050 Plus Pep
Synthetsizer" de Millipore o un sintetizador equivalente.
El soporte sólido, utilizado para la síntesis,
debe ser compatible con la técnica y la química utilizada. Por
ejemplo, para una síntesis sobre el sintetizador "9050 Plus pep
Synthesizer", es recomendado utilizar una resina adaptada a la
técnica dicha -en flujo continuo-; las resinas PEG PS responden a
estos criterios. Estos soportes son constituidos de un brazo
(-spacer-) con base en polietilen glicol (PEG) situado entre
el agrupamiento funcional de las bolas de poliestireno y el punto de
colgamiento del primer aminoácido. La naturaleza de este punto de
anclaje puede variar según la función C-terminal
escogida.. En el caso presente, diferentes resinas
PEG-PS han sido utilizadas.
La resina de partida y los aminoácidos
utilizados como materias primas son productos disponibles en el
comercio (PerSEptive-Biosistem, o Neosystem).
Para la síntesis peptídica los agrupamientos
protectores de cadenas laterales siguientes han sido utilizados:
La protección temporal de la función amina
primaria en \alpha-aminoácidos utilizados es el
agrupamiento 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc).
La desprotección es efectuada por una solución de piperidina al 20%
en dimetilformamida.
Para el acoplamiento, se utiliza preferiblemente
un exceso de diisopropilcarbodiimida (DIPCD) y de
hidroxi-1-benzotriazol (HOBt).
Después de la síntesis, la resina es lavada con
solventes orgánicos, (dimetilformamida, luego diclorometano)
secado bajo vació luego tratado por una solución con base de ácido
trifluoroacético (TFA) enfriado a 0ºC y que contiene
"scavengers" apropiados. Se puede utilizar, por ejemplo, el
reactivo K que contiene 82% de ácido trifluoroacético, 5% de fenol,
5% de agua, 5% de tioanisol y 3% de etanoditiol.
Después de la filtración de la resina, los
péptidos sintéticos son precipitados y lavados con éter.
Los péptidos sintéticos son enseguida
purificados por cromatografía líquida en fase inversa y su pureza es
determinada por espectrometría de masas. Como fase sólida, se puede
utilizar, por ejemplo, la fase Bondapak C-18. Los
péptidos son eluidos realizando un gradiente lineal entre dos
soluciones reguladoras, el primero esencialmente acuoso (por
ejemplo agua -TFA 0,1%) y el segundo más bien orgánico (por ejemplo
una mezcla que contiene acetonitrilo 60%, agua 39,92% y TFA 0,08).
Las fracciones puras colectadas son reunidas, concentradas bajo
vacío y liofilizadas.
Para la ciclización, los péptidos sintéticos
purificados son disueltos en una solución de acetato de amonio (10
mM). El pH es ajustado a 8,5 por adición de amoniaco 1 M. La
solución es agitada vigorosamente. La ciclización es completa
después de 18 horas. El pH es enseguida bajado a 6 por adición de
ácido acético. Los péptidos ciclizados son liofilizados, luego
purificados por cromatografía líquida en fase inversa como ha sido
descrito anteriormente.
La inmunorreactividad de los péptidos de la
invención ha sido evaluado con la ayuda de sueros de enfermedades
en su mayoría de origen camerunés infectados por retrovirus
VIH-1 del grupo O. Los diferentes ensayos efectuados
han demostrado que los péptidos de la invención, solos o en
asociación (composiciones de péptidos), que permiten detectar 100%
de los sueros infectados por retrovirus VIH-1 del
grupo O.
Los péptidos sintéticos de la invención
encuentran luego su aplicación en las pruebas inmunológicas para el
diagnóstico debidos a los retrovirus VIH-1 grupo O.
Es igualmente posible utilizar asociaciones de varios péptidos
sintéticos de fórmula I. Estas asociaciones que pueden contener dos
o varios péptidos sintéticos de fórmula I. Estas asociaciones, que
pueden contener dos o varios péptidos de fórmula I, hacen también
parte de la invención. Se prefieren asociaciones que contienen los
péptidos Nº 1 (2B) y Nº 3 (4B).
Es igualmente posible utilizar péptidos
sintéticos de fórmula (I) de la presente invención en asociación
con péptidos recombinados (proteínas recombinantes)
VIH-1 del grupo O tales como pueden ser obtenidas
por métodos clásicos y que tienen las secuencias descritas por
ejemplo en la solicitud EP 0591 914. Tales composiciones entran
también en el marco de la presente invención.
Los péptidos sintéticos de la invención pueden
ser igualmente utilizados en asociación con otros péptidos
sintéticos o recombinados VIH-1 (proteínas
recombinantes) y/o VIH-2, tales como los péptidos
descritos en las solicitudes de patentes o patentes EP 0 387 914,
EP 0239 425, EP 0 220 273, o EP 267 802. Esta lista de solicitudes
de patentes o patentes no es exhaustiva y es dada a título de
ejemplo.
Las composiciones que contienen uno o varios
péptidos sintéticos de fórmula (I) y uno o varios péptidos
sintéticos o recombinados VIH-1 o
VIH-2 encuentran su aplicación en diagnóstico para
el diagnóstico de enfermedades infectadas por diferentes retrovirus
VIH. Estas composiciones hacen igualmente parte de la presente
invención.
Estos procedimientos de inmunodosificación in
vitro utilizan uno o varios péptidos sintéticos de fórmula (I),
solos o en asociación con péptidos recombinados
VIH-1 del grupo O ó péptidos sintéticos o
recombinados VIH-1 y/o VIH-2, hacen
igualmente parte de la invención.
La invención apunta igualmente a los estuches,
para el empleo de inmunodosificaciones, que incluyen un péptido de
fórmula (I) o una composición que contiene al menos un péptido de
fórmula (I).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y
son dados a título no limitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
LLSLWGCRGRLVCYTSVQWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este péptido ha sido sintetizado en fase sólida.
La técnica puesta a punto en 1963 por Merrifield (J. Am. Chem. Soc.
(1963) 85, pp.2149-2154) consiste en fijar el
primer aminoácido sobre un soporte sólido polimérico (resina) por
su función ácida y en alargar la secuencia peptídica a partir de su
primer aminoácido, quedando el péptido en curso de síntesis anclado
sobre la resina.
Para la síntesis del péptido Nº 2, han sido
utilizados, como sintetizador, el sintetizados "9050 Plus Pep
Synthetizer" y como resina, la resina Fmoc Thr (OtBu) PEG PS.
\newpage
Las diferentes etapas de la síntesis son
resumidas en la tabla I más adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después del fin de la síntesis, la resina ha
sido lavada con dimetilformamida, luego diclorometano y secada bajo
vacío.
Enseguida, la resina ha sido tratada con el
reactivo K (ácido trifluoroacético 82%; fenol 5%; agua 5%; tioanisol
5%, etanoditiol 3%). El péptido Nº 2 (38), aislado por
precipitación con la ayuda de dietil óxido, ha sido enseguida
lavado con el mismo solvente. Se ha también así obtenido 140 mg del
péptido Nº 2 (3B).
El péptido Nº 2 (3B) ha sido enseguida
purificado por cromatografía líquida en fase inversa. Como fase
sólida, ha sido utilizada la fase Bondapak C-18. El
péptido ha sido eluído realizando un gradiente lineal entre dos
soluciones reguladoras, el primero esencialmente acuoso (por ejemplo
agua-TFA 0,1%) y el segundo más bien orgánico (por
ejemplo una mezcla que contiene: acetonitrilo 60%, agua 39,92 y TFA
0.08%). Las fracciones puras colectadas han sido reunidas,
concentradas bajo vacío y liofilizadas.
Para la ciclización, el péptido sintético
purificado, así obtenido ha sido disuelto en una solución de acetato
de amonio (10nM). El pH ha sido ajustado a 8,5 por adición de
amoniaco 1 M. La solución ha sido agitada vigorosamente. La
ciclización ha sido completa después de 18 horas. El pH ha sido
enseguida bajado a 6 por adición de ácido acético. El péptido
ciclizado ha sido liofilizado, luego purificado por cromatografía
líquida en fase inversa como ha sido descrita precedentemente.
Este péptido ha sido sintetizado como el péptido
Nº 2 (3B), pero utilizando como resina, la resina FmocPAL
PEG-PS.
\newpage
Las diferentes etapas de la síntesis son
resumidas en la tabla II a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después del fin de la síntesis, la resina ha
sido lavada con dimetilformamida, luego diclorometano y secado bajo
vacío.
Enseguida, la resina ha sido tratada con el
reactivo K (ácido trifluoroacético 82%; fenol 5%; agua 5%; tioanisol
5%, etanoditiol 3%). El péptido Nº 7 (22B) aislado por
precipitación con la ayuda de óxido de dietilo, ha sido enseguida
lavado con el mismo solvente. Se ha así obtenido 140 mg del péptido
Nº 15 (22B).
El péptido Nº 15 (22B) fue enseguida purificado
por cromatografía líquida en fase inversa, luego ciclizado,
liofilizado y purificado como se describe más arriba para el péptido
Nº 2 (3B).
De manera equivalente, y utilizando las resinas
y aminoácidos apropiados, los otros compuestos de la invención han
sido sintetizados.
\newpage
La tabla III indica el peso molecular de ciertos
péptidos de fórmula (I), bajo forma no ciclizada, evaluada por
espectrometría de masas.
Los sueros utilizados ESS, DUR, VAU y HAD son
sueros de enfermedades francesas infectados por retrovirus
VIH-1 del grupo O. Las otras muestras de sueros de
enfermedades infectadas por retrovirus VIH-1 grupo O
han sido obtenidas por el Centro Pasteur de Yaoundeé en Camerún y
han sido serotipos grupo O según el algoritmo serológico descrito
en AIDS /1977), 11, pp 445-453.
Los sueros VIH negativos (n=48) han sido
obtenidos a partir de voluntarios sanos.
Los péptidos sintéticos utilizados han sido
disueltos en el agua con una concentración de 1 mg/ml (solución
madre). Para la etapa de sensibilización de la fase sólida
(coating), 110 \mul de una solución con 2 \mug/ml de cada
péptido (obtenido por dilución de la solución madre con la solución
reguladora de carbonato 0,1 M) han sido añadidos a cada cúpula de
las placas de microtitulación Microtiter^{TM} (NUNC). Después de
la incubación durante una noche a temperatura ambiente, las
microplacas han sido en primer lugar lavadas con una solución
reguladora Tris NaCl pH 7,4 que contienen 0,1% Tween® 20 y del
mertiolato de sodio 0,001%, luego saturados con una solución de PBS
que contiene 0,5% de Régilait^{TM} (leche desnatada desecada).
Después de la aspiración de la solución de saturación, las placas
han sido calentadas durante 10 min a 50ºC.
Las muestras de sueros han sido diluidas 1/5 con
una solución de leche desnatada (regulador citrato adicionado de
0,01% de rojo de fenol, de cloroformo con 0,25% de Catón® al
0,25%). Depositados sobre las cúpulas de las placas y puestas a
incubar durante 30 min a 40ºC.
Después de lavar con una solución reguladora
Tris NaCl pH 7,4 que contiene 0,1% de Tween® 20 y de mertiolato de
sodio al 0,001%, 100 ul de una solución de anticuerpos conjugados de
cabra anti IgG e IgM humanas marcados con la peroxidasa del rábano
blanco, que contienen como conservador 0,01% de mertiolato de
sodio, en solución en una solución tampón adicionada de glicerol al
30% y del suero normal de ternera fetal al 25% han sido añadidas a
cada cúpula de placa luego estas últimas han sido puestas a incubar
durante 30 min a 40ºC.
Después de lavar con una solución tampón Tris
NaCL pH 7,4 que contiene 0,1% de Tween® 20 y mertiolato de sodio al
0,001%, el desarrollo de la coloración ha sido obtenido por adición,
en cada cúpula de 100 \mul de O-fenilen diamino
en solución en peróxido de hidrógeno. Las microplacas han sido
enseguida puestas a incubar durante 30 min a temperatura ambiente y
en la oscuridad. La reacción coloreada ha sido a continuación
detenida por adición de 100 \mul de ácido sulfúrico 4N. La
absorbancia (A) ha sido determinada a 490 y 620 nm.
La absorbancia relativa
(A490-A620) leída en cada cúpula es proporcional a
la inmunorreactividad de cada péptido. Esto indica la aptitud de
cada péptido en reaccionar con la muestra biológica con la cual es
efectuado el ensayo. El valor umbral
("cut-off") ha sido determinado estando como
una absorbancia igual a 0.15. Corresponde a la mediana de valores
negativos (n=48) más 12 desviaciones-tipos.
La reactividad de los péptidos de la invención
(péptido Nº 3 (4B) y péptido Nº 2 (3B) todos bajo forma ciclizada)
ha sido comparada con la de los dos péptidos sintéticos que tiene
como secuencia una parte de la secuencia natural del recubrimiento
(env) del aislado VAU (retrovirus VIH-1 del grupo O)
y comprenden un epítote inmunodominante de gp41.
Estos dos péptidos tienen la secuencia
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para el estudio, estos péptidos han sido
utilizados bajo forma ciclizada. Los resultados de este estudio son
indicados en la tabla IV.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la tabla IV demuestran que el
péptido Nº 3 (4B) presenta los mejores rendimientos al frente de
los revelados por los otros péptidos. Este péptido permite la mejor
discriminación de los sueros de enfermedades infectadas por
retrovirus VIH-1 del grupo O con respecto a los dos
péptidos que tiene una parte de la secuencia del aislado VAU
correspondiente al epítope inmunodominante de la gp41. Por otro
lado, el péptido Nº 2 (3B) de la invención es más inmunorreactivo
que el péptido VAU 22 AA que comprende el mismo número de
aminoácidos.
Las muestras de sueros de enfermedades
infectadas por retrovirus VIH-1 han sido obtenidos
por el Centro Pasteur de Yaoundé en Camerún y han sido serotipos
grupo O según el algoritmo serológico descrito en AIDS (1977),
11, pp. 445-453. Una muestra (Maryland)
genotipo proveniente de los Estados Unidos. Estas muestras han sido
previamente diluidas en suero humano negativo a las diluciones dadas
en la tabla V, con el fin de disponer de un volumen suficiente para
los diferentes ensayos de inmunorreactividad.
Los péptidos sintéticos utilizados han sido
disueltos en agua con una concentración de 1 mg/ml (solución madre).
Para la etapa de sensibilización de la fase sólida
("coating"), se ha procedido como se ha descrito para el
ejemplo 2.
Las muestras de suero han sido diluidas al 1/5
con una solución de leche desnatada (en regulador citrato
adicionado de rojo de fenol al 0,01%, de cloroformo al 0,25% y de
Kathon® al 0,25%), depositados en las cúpulas de las placas y
puesta a incubar durante 30 min a 40ºC.
Después de lavar con una solución reguladora
Tris NaCl pH 7,4 que contiene 0,1% de Tween® 20 y mertiolato de
sodio al 0,001%, 100 \mul de una solución de conjugados de
anticuerpos de acbra anti IgG e IgM humanos marcados con la
peroxidasa de rábano blanco, que contiene como conservante
mertiolato de sodio al 0,01% en solución en una solución reguladora
citrato adicionada de glicerol al 30% de suero normal de ternera
fetal al 25%, han sido añadidos en cada cúpula de placas luego
estos últimos han sido puestos a incubar durante 30 min a 40ºC.
Después del lavado con una solución reguladora
Tris NaCl pH 7,4 que contiene Tween® 20 al 0,1% y mertiolato de
sodio al 0,001%, el desarrollo de la coloración ha sido obtenido
como se describe en el ejemplo 2.
La absorbancia (DO) relativa
(A490-A620) leída en cada cúpula es proporcional a
la inminorreactividad de cada péptido. Esto indica la aptitud de
cada péptido para reaccionar con la muestra biológica con el cual es
efectuado el ensayo.
La reactividad de los péptidos de la invención,
péptidos Nº 10 (14B), Nº 11 (18B), Nº 12 (19B), Nº 14 (21B),
Nº 15 (22B9) Nº 16 (23B) todos bajo forma ciclisada, ha sido comparada con la de tres péptidos sintéticos homólogos, que tiene como secuencia una parte de la secuencia natural de la cubierta (env) de retrovirus VIH-1 dl grupo O. Estos péptidos son dos péptidos derivados del aislado VAU, -el péptido VAU 22 y el péptido VAU 35 AA- y el péptido MVP 5180 (designado "MVP 5180" en la tabal V). Los péptidos VAU 22 AA y VAU 35 AA (Cuya estructura está indicada en el ejemplo 2) y el péptido MVP 5180 comprende un epítope inmunodominante de la gp41.
Nº 15 (22B9) Nº 16 (23B) todos bajo forma ciclisada, ha sido comparada con la de tres péptidos sintéticos homólogos, que tiene como secuencia una parte de la secuencia natural de la cubierta (env) de retrovirus VIH-1 dl grupo O. Estos péptidos son dos péptidos derivados del aislado VAU, -el péptido VAU 22 y el péptido VAU 35 AA- y el péptido MVP 5180 (designado "MVP 5180" en la tabal V). Los péptidos VAU 22 AA y VAU 35 AA (Cuya estructura está indicada en el ejemplo 2) y el péptido MVP 5180 comprende un epítope inmunodominante de la gp41.
Todos estos péptidos han sido utilizados bajo
forma ciclizada. La secuencia del péptido MVP 5180 es la
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de este estudio han sido
indicados en la tabla V.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada péptido probado, las muestras han sido
clasificadas en cuatro clases (a, b, c, y d) que corresponden a
diversos niveles de absorbancia relativa leída en las longitudes de
onda A492-A620:
- \bullet
- - para a: DO < 0,100,
- \bullet
- - para b: 0, 100 < DO < 0, 500,
- \bullet
- - para c: o, 500 <DO < 1,000,
- \bullet
- - para de: DO > 1,000,
permitiendo así evaluar el grado de
inmunorreactividad de los péptidos. Los péptidos más
inmunorreactivos son aquellos para los cuales el más grande número
de muestras es encontradas en las clases que corresponden a las
absorbancias más
elevadas.
Los resultados son indicados en la tabla VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que todos los péptidos
de la invención probados realizan un mejor comportamiento en
inmunorreactividad que los péptidos de referencia de la técnica
anterior que derivan de aislados naturales (MVP 5189, VAU). Los
péptidos de la invención Nº 15 (22B), Nº 14 (21B), y Nº 16 (23B) se
verifican los más inmunorre-
activos.
activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Para este ensayo, se ha procedido según el
protocolo descrito en el ejemplo 2 y los mismos sueros han sido
utilizados. Las microplacas utilizados han sido sensibilizados con
el péptido Nº 3 (4B) ciclizado. En cada cúpula han sido
depositados, 100 \mul de una solución que contiene 2 \mug/ml de
péptido Nº 3 (4B).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los resultados de este ensayo son dados en la
tabla VII
Los resultados de la tabla VII demuestran que
las composiciones de péptidos de la invención, cuando son utilizados
en diagnóstico permiten la detección de todos los sueros de
enfermedades infectadas por retrovirus VIH-1 del
grupo O.
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- DEPOSITANTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Pasteur Sanofi Diagnostics
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 3 boulevard Raymond Poincaré
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: Marnes la Coquette
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- PAÍS: Francia
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- CÓDIGO POSTAL: 92430
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- TELÉFONO: 0153774000
\vskip0.500000\baselineskip
- (G)
- TELECOPIA: 0153774133
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Péptidos sintéticos utilizables en los ensayos biológicos para la detección debidas a los virus VIH-1 del grupo O
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 16
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE SOPORTE: Floppy disk
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA DE EXPLOTACIÓN: PC- DOS/ MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release # 1.0, Versión # 1.25 (OEB)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LE SEQ ID
NO: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 5:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 6:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 7:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 8:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 9:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 16 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 10:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 16 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 11:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 32 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 12:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 32 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 13:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 32 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 14:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SECUENCIA ID NO: 15
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 28 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 15:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO: 16:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 17 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 16:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (15)
1. Péptidos sintéticos de tipo monómero de 13 a
33 aminoácidos o de tipo dímero de 26 a 66 aminoácidos, bajo forma
lineal o bajo forma ciclizada por intermedio de puente disulfuros
inter-cisteínas, respondiendo a la fórmula general
(I)
(I)\Delta-Z-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSer-\Omega
en la
cual:
- \Delta representa un radical biotinilo,
un átomo de hidrógeno, un radical acetilo (CH3CO-), una cadena
alifática que contiene eventualmente una o dos funciones tiol,
aldehído o amina,
- Z representa una secuencia peptídica de
una de las fórmulas (II) a (X):
- -\Xi 1-Ser-\Xi 2-
- (II)
- -Ser-\Xi 2-
- (III)
- -\Xi 1-Ser-
- (IV)
- -\Xi 1-Gln-\Xi 2-
- (V)
- -Gln-\Xi 2-
- (VI)
- -\Xi 1-Gln-
- (VII)
- -\Xi 1-Asn-\Xi 2-
- (VIII)
- -Asn-\Xi 2-
- (IX)
- \Xi 1-Asn-
- (X)
En las
cuales
- \Xi1, representa una secuencia peptídica
de 0 a 9 aminoácidos
y
- \Xi2 representa una secuencia peptídica
de 0 a 5 aminoácidos,
- \theta representa una secuencia
peptídica de fórmula (XI):
(XI)-(AA1)-(AA2)-(AA3)-(AA4)-(AA5)-
en la
cual:
\bullet (AA1) representa bien sea un residuo
lisina, bien sea un residuo arginina, bien sea un residuo
ornitina,
\bullet (AA2) representa bien sea un residuo
glicina, bien sea un residuo asparagina,
\bullet (AA3) representa bien sea un residuo
lisina, bien sea un residuo arginina, bien sea un residuo
ornitina,
\bullet (AA4) representa bien sea un residuo
leucina, bien sea un residuo isoleucina, bien sea un residuo
glutamina,
\bullet (AA5) representa bien sea un residuo
isoleucina, bien sea un residuo valina, bien sea un residuo leucina,
bien sea un residuo treonina, bien sea un residuo norleucina, bien
sea un residuo norvalina,
a condición sin embargo de que (AA1), (AA2),
(AA3), (AA4) y (AA5) no forman jamás simultáneamente las secuencias
peptídicas - Lis Gli Lis Leu Ele- y -Lis Gli Lis Leu Val-,
- \Omega fijado sobre el grupo -CO- de la
serina representa:
- - un radical hidrófilo (-OH) o un radical amino (NH_{2}),
\newpage
- - un radical alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de acrbono,
- - una secuencia peptídica de fórmula (XII):
(XII)-Val-\Sigma-\Psi
en la cual S representa una
secuencia de fórmula (XIII) o de fórmula
(XIV):
(XIII)-(AA6)-Trp
Asn-(AA7)-(AA8)
(XIV)-(AA6)-Trp
His-(AA7)-(AA8)
en las
cuales:
- (AA6) representa un aminoácido diferente
de la lisina,
- (AA7) representa un aminoácido,
- (AA9) representa un residuo serina o
treonina,
y \Psi fijado sobre el resto -CO- del
aminoácido AA8 libre representa un grupo OH, NH_{2} o un radical
alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono,
- una secuencia peptídica de fórmula (XV):
(XV)-Val-\Psi
en la cual \Psi fijado sobre el
resto -CO- de la valina, con el mismo significado que para la
fórmula
(XII),
- o una secuencia peptídica de fórmula (XVI) a
(XVIII):
- -Z-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSer-\Psi
- (XVI)
- Val-\Sigma-Z-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSerVal-\Sigma-\Psi
- (XVII)
- Val-Z-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSerVal-\Psi
- (XVIII)
en las cuales Z y \theta tienen
la definición dada para la fórmula (I) y \Sigma tienen la
definición dada para la fórmula (XII) y \Psi fijado sobre el resto
-CO- de la serina, sobre el resto del aminoácido AA8 o sobre el
resto -CO- de la valina, con el mismo significado que para la
fórmula
(XII).
2. Péptidos sintéticos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la cual la dicha cadena alifática representada
por \Delta es una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o una
cadena alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o una cadena
aminoalquilcarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono.
3. Péptidos sintéticos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, en la cual (AA5) representa bien sea un
residuo valina, bien sea un residuo leucina, bien sea un residuo
treonina o cuando \Omega corresponde a una secuencia peptídica de
fórmula (XII) o (XIV), (AA6) representa bien sea un residuo
glutamino, bien sea un residuo arginina.
4. Péptidos sintéticos de fórmula (I), según la
reivindicación 1 ó 2 en la cual:
- \Delta representa un radical biotinilo,
un átomo de hidrógeno o una cadena alifática que contiene
eventualmente una o dos funciones tiol, aldehído, o amina, siendo la
cadena alifática, una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
una cadena aminoalquilcarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono,
- Z representa una secuencia peptídica de
fórmula (II) o (V) en las cuales \Xi1 representa una secuencia
peptídica de dos aminoácidos y \Xi2 representa un aminoácido, o
una secuencia de fórmula (IV) en la cual
- \Xi1 representa tres aminoácidos, o una
secuencia peptídica de fórmula (VIII) en la cual \Xi1 representa
una secuencia de nueve, ocho o tres aminoácidos y \Xi2 una
secuencia peptídica de cinco aminoácidos,
- \theta representa una secuencia
peptídica de fórmula:
- - Lis Gli Arg Leu Val
- o
- Arg Gli Arg Leu Val-,
- y
- \Omega representa un grupo hidroxilo, la
secuencia peptídica (XV) o una de las secuencias siguientes que
corresponden a la secuencia peptídica de fórmula (XII):
- - Val Arg Trp Asn Glu Thr-\Psi,
- - Val Gln Trp Asn Glu Thr-\Psi
- o
- - Val Gln Trp Asn Ser Thr-\Psi
5. Péptidos sintéticos de fórmula (I), según
una de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual Z representa una
secuencia peptídica de fórmula:
- \bullet -Leu Leu Ser Ser-
- \bullet -Leu Leu Ser Leu-
- \bullet -Leu Leu Asn Ser-
- \bullet -Arg Leu Asn Ser-
- \bullet -Ala Leu Glu Thr Leu Leu Gln Asn Gln Gln Leu Leu Asn Ser-
- \bullet -Ala Leu Glu Thr Leu Leu Gln Asn Gln Gln Leu Leu Asp Leu-
- \bullet -Ala Leu Glu Thr Leu Leu Gln Asn Gln Gln Leu Leu Asn Ile-
- \bullet -Leu Asn Gln Gln Arg Leu Leu Asn Ser-
- o
- \bullet -Arg Ala Leu Glu Thr Leu Leu Asn Gln Gln Arg Leu Leu Asn Ser-
6. Péptidos sintéticos de 20 a 50 aminoácidos
según la reivindicación 1 de fórmula (Ia):
(Ia)\Delta-Za-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSer-\Omega
a
en la cual Za representa un radical
de fórmula IIa a
Xa:
- \Xi 1a-Ser-\Xi 2a
- (IIa)
- -Ser-\Xi 2a
- (IIIa)
- -\Xi 1a-Ser
- (IVa)
- \Xi 1a-Gln-\Xi 2a
- (Va)
- -Gln-\Xi 2a
- (VIa)
- \Xi 1a-Gln-
- (VIIa)
- \Xi 1a-Asn-\Xi 2a
- (VIIIa)
- -Asn-\Xi 2a
- (IXa)
- -\Xi 1a-Asn
- (Xa)
en las
cuales:
- \Xi1a representa una secuencia peptídica de
1 a 5 aminoácidos
y
- \Xi2a un aminoácido,
- \Omegaa representa una secuencia peptídica
de fórmula (XII), tal como se define para la fórmula (I), o una
secuencia peptídica de fórmula (XVIIa):
(XVIIa)Val-\Sigma-Za-TrpGlyCys-\theta-CysTyrThrSerVal-\Sigma-\Psi
y
\Delta, \theta, \Sigma y \Psi tienen el
mismo significado que para la fórmula (I).
7. Péptidos sintéticos de fórmula (I) según una
de las reivindicaciones 1 a 6 que incluyen una de las secuencias
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia Nº 2
-LLSLWGCRGRLVCYTSVQWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia Nº 3
-LLSSWGCKGRLVCYTSVQWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia Nº 4
-LLSSWGCKGRLVCYTSVQWNST
o
\newpage
Secuencia Nº 5
-LLQSWGCKGRLVCYTSVQWNST
o
Secuencia Nº 8
-LLSSWGCRGRLVCYTSVQWNET
o
Secuencia Nº 9:
-LLSSWGCKGRLVCYTS
o
Secuencia Nº 10:
-LLNSWGCKGRLVCYTS
o
Secuencia Nº 11:
-ALETLLQNQQLLNSWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
\newpage
Secuencia Nº 12:
-ALETLLQNQQLLNIWGCRGRLVCYTSVRWNET
Secuencia Nº 13:
-ALETLLQNQQLLDLWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
Secuencia Nº 14:
-LNQQRLLNSWGCKGRLVCYTSV
o
Secuencia Nº 15:
-RALETLLNQQRLLNSWGCKGRLVCYTSV
o
Secuencia Nº 16:
-RLNSWGCKGRLVCYTSV
o
8. Péptidos sintéticos, según una de las
reivindicaciones 1 a 7, de secuencia:
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 2 (3B)
LLSLWGCRGRLVCYTSVQWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 3 (4B)
LLSSWGCKGRLVCYTSVQWNET
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 4 (5B)
LLSSWGCKGRLVCYTSVQWNST
o
\vskip1.000000\baselineskip
PÉPTIDO Nº 5 (6B)
LLQSWGCKGRLVCYTSVQWNST
o
\newpage
PÉPTIDO Nº 8 (7B)
LLSSWGCRGRLVCYTSVQWNET
o
PÉPTIDO Nº 9 (12B)
LLSSWGCKGRLVCYTS
o
PÉPTIDO Nº 10 (14B)
LLNSWGCKGRLVCYTS
o
PÉPTIDO Nº 11 (18B)
ALETLLQNQQLLNSWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
PÉPTIDO Nº 12 (19B)
ALETLLQNQQLLNIWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
\newpage
PÉPTIDO Nº 13 (20B)
ALETLLQNQQLLDLWGCRGRLVCYTSVRWNET
o
PÉPTIDO Nº 14 (21B)
LNQQRLLNSWGCKGRLVCYTSV
o
PÉPTIDO Nº 15 (22B)
RALETLLNQQRLLNSWGCKGRLVCYTSV
o
PÉPTIDO Nº 16 (23B)
RLNSWGCKGRLVCYTSV
9. Composición que contiene uno o varios
péptidos sintéticos de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8.
10. Composición según la reivindicación 9 que
contiene el péptido N 3 (4B).
11. Composición que contiene uno o varios
péptidos sintéticos de fórmula (I) según la reivindicación 1 y uno o
varios péptidos recombinados VIH-1 del grupo O.
12. Composición que contiene uno o varios
péptidos sintéticos de fórmula (I) según la reivindicación 1, y uno
o varios péptidos sintéticos o recombinados VIH-1
y/oVIH-2.
13. Procedimiento de inmunodosificación in
vitro que emplea uno o varios péptidos sintéticos de fórmula
(I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
14. Procedimiento de inmunodosificación in
vitro que emplea una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 12.
15. Estuche de diagnóstico que incluye al menos
un péptido sintético de fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, o una composición según una cualquiera de
las reivindicaciones 9 a 12.
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