ES2275140T3 - Procedimiento para la preparacion de sales de tolperisona. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de sales de tolperisona. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2275140T3 ES2275140T3 ES03812092T ES03812092T ES2275140T3 ES 2275140 T3 ES2275140 T3 ES 2275140T3 ES 03812092 T ES03812092 T ES 03812092T ES 03812092 T ES03812092 T ES 03812092T ES 2275140 T3 ES2275140 T3 ES 2275140T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tolperisone
- acid
- formula
- procedure
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para la preparación de una sal de adición de 2, 4''''-dimetil-3-piperidinopropiofenona (tolperisona) de fórmula (A) con un ácido farmacéuticamente aceptable, de fórmula (B) en el que se hace reaccionar 4-metilpropiofenona de fórmula con clorhidrato de piperidina de fórmula y 1, 3-dioxolano de fórmula en presencia de un ácido como catalizador, caracterizado porque la tolperisona se separa por precipitación como sal de adición de ácido según la fórmula general (B) tras el enfriamiento de la mezcla de reacción de la misma mediante la adición de acetato de etilo y éter metílico de terc-butilo.
Description
Procedimiento para la preparación de sales de
tolperisona.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de sales e hidratos de tolperisona mediante la
adición de ácidos orgánicos e inorgánicos con la fórmula general
B:
\vskip1.000000\baselineskip
Tolperisona es el nombre libre internacional
para el relajante muscular
(RS)-2,4'-dimetil-3-piperidinopropiofenona
con la fórmula aditiva C_{16}H_{23}NO. La tolperisona es un
agente de relajación muscular (relajante muscular) que está ganando
importancia, con la siguiente fórmula A
\vskip1.000000\baselineskip
Las indicaciones principales de la tolperisona
son enfermedades que cursan con tensiones musculares dolorosas por
ejemplo, síndromes de la columna vertebral, dolores musculares en
enfermedades degenerativas, síndromes de sobrecarga relacionados
con el trabajo y el deporte y el síndrome de la fibromialgia.
Una ventaja del tratamiento con tolperisona es
que se mejoran también parámetros funcionales, como por ejemplo la
movilidad del paciente. Los pacientes que toman tolperisona a largo
plazo tienen normalmente un buen comportamiento terapéutico gracias
a la ausencia de efectos secundarios centrales y la base de
confianza necesaria para el éxito de la terapia para seguir
empleando este medicamento.
La tolperisona y sus sales con las fórmulas
generales A y B son conocidas y se pueden preparar por distintas
rutas químicas. Los procedimientos conocidos tienen la desventaja de
que sólo se pueden llevar a cabo difícilmente a escala industrial a
causa de los bajos rendimientos o los materiales de partida no
disponibles comercialmente, así como por las complicadas
condiciones de reacción.
Para poder preparar tolperisona marcada
radiactivamente, Dietrich y Fels propusieron una ruta de síntesis
que partía de 4'-metilacetofenona y parafolmadehído.
La síntesis en varias etapas conduce a una mezcla de sustancias y
la tolperisona se puede aislar únicamente mediante cromatografía en
columna.
\vskip1.000000\baselineskip
En este procedimiento resultan desventajosas las
síntesis de varias etapas, el producto intermedio tiene que
aislarse y purificarse.
La preparación del derivado de halógeno es cara
y costosa.
Esta ruta de síntesis parte de materias de
partida caros y se originan varios productos secundarios
(principalmente dibromopentano).
El material de partida necesario para esta ruta
de síntesis se debe preparar mediante varias etapas. Además, se
debe trabajar en condiciones de ausencia de humedad para evitar la
hidrólisis del tricloruro de aluminio.
Esta ruta de síntesis parte de materias de
partida caros y se originan varios productos secundarios
(principalmente compuesto de vinilo).
Kazuharu y col. describen en Chem. Pharm. Bull.
42(8), 1676 (1994) la preparación de tolperisona mediante
reacción de Mannich. Los rendimientos publicados son relativamente
altos, pero a causa de la extracción acuosa se forman varios
productos secundarios. El procesamiento es caro y costoso dado que
la sustancia se aísla primero en forma oleosa y sólo después como
clorhidrato.
La aplicación de formaldehído en forma no
protegida tiene varias desventajas, como presencia de agua en la
mezcla de reacción, alta toxicidad (IHL-TCLO HMN 17
mg/m^{3}/30 m; ORL-RATA DL50 100 mg kg^{-1}) o
la formación de paraformaldehído muy difícilmente soluble.
Matatsugu y col. dieron a conocer un
procedimiento para la preparación de tolperisona partiendo de
paraformaldehído en una mezcla de nitrometano : etanol : tolueno
(40:5,5:11) usando ácido clorhídrico acuoso. El proceso de reacción
indicado da como resultado un conglomerado y trabajar con
nitrometano resulta caro a causa de su peligrosidad.
Nádor y col. describen un procedimiento a escala
industrial para la preparación de tolperisona usando etanol
saturado con formaldehído en forma gaseosa. Este procedimiento
conduce directamente a clorhidrato de tolperisona, pero los
rendimientos son escasos y trabajar con formaldehído en forma
gaseosa resulta caro a causa de su peligrosidad.
Por isómeros no deseados se entiende,
especialmente:
(C):
2-metil-1-(3-metilfenil)-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona;
(D):
2-metil-1-(2-metilfenil)-3-piperidin-1-ilpropan-1-ona;
Partiendo de los procedimientos de síntesis y de
la calidad (pureza) de las sustancias de partida utilizadas, hasta
ahora son posibles las siguientes impurezas del producto final
(tolperisona):
La invención se basa en el objetivo de
desarrollar un procedimiento mejorado, realizable a escala
industrial para la preparación de tolperisona con pureza mejorada y
sus sales, sin las desventajas de las rutas de síntesis
conocidas.
Este objetivo se alcanza con un procedimiento
que presenta las características de la reivindicación 1.
Son objeto de las reivindicaciones subordinadas
configuraciones ventajosas del procedimiento según la invención.
Con los procedimientos analíticos que se
describen a continuación se pueden detectar estas impurezas hasta
un área límite del 0,1%.
1.1. Procedimiento
1
La determinación del contenido en tolperisona y
las impurezas nombradas se lleva a cabo mediante la medición frente
a patrones externos en un sistema de HPLC con detección por UV. La
fase estacionaria se compone de un polisacárido funcionarizado.
Como fase móvil se usa un sistema binario de tampón borato y un
modificador orgánico (acetonitrilo).
1.2. Procedimiento
2
Para determinar el contenido en
2-tolperisona, se usa asimismo un sistema de HPLC
con detección por UV. La fase estacionaria es un calixareno unido a
silicato. Como fase móvil se usa una mezcla de tampón fosfato y
metanol.
1.3. Procedimiento
3
Para determinar el Piperidina HCl se usa un
procedimiento cuantitativo de CL/EM. La fase estacionaria se compone
de gel de sílice octadecilado. La fase móvil binaria contiene ácido
tricloroacético y metanol.
Con los procedimientos descritos se pueden
detectar (determinar) también los compuestos C y D, aunque estos
isómeros posicionales apenas se distinguen de la tolperisona en sus
propiedades químicas y por lo tanto son difíciles de separar entre
sí.
Hasta ahora se ha usado un procedimiento
tritimétrico para la determinación del contenido en tolperisona
(Pharm. Jap. XI), con el que sólo se puede registrar la suma de los
compuestos B, C y D.
Con el muevo procedimiento de HPLC para
determinar tolperisona, 2-tolperisona,
3-tolperisona y las impurezas restantes y el nuevo
procedimiento de CL/EM para determinar el clorhidrato de piperidina
se resuelven los problemas de los análisis conocidos.
Con este procedimiento de análisis se determinó
la pureza de la tolperisona preparada según la invención y la
tolperisona que se encuentra en preparaciones comerciales.
Los resultados se resumen en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los análisis resumidos en la tabla muestran que
la tolperisona de los productos comerciales es claramente peor en
su perfil de pureza, especialmente en el contenido en isómeros
posicionales, que la tolperisona que se puede obtener según la
invención y por lo tanto no corresponde con las directivas actuales
de las autoridades europeas.
El procedimiento según la invención para la
síntesis de tolperisona se puede reproducir de la siguiente
forma:
Como materiales de partida se emplean
4-metilpropiofenina, clorhidrato de piperidina y
1,3-dioxolano como elementos de reacción y este
último, en una forma de realización preferida, también como
disolvente.
El uso de 1,3-dioxolano en lugar
de formaldehído y el alto rendimiento tras el aislamiento directo de
tolperisona hacen rentable la reacción de una etapa también a
escala industrial.
En el procedimiento según la invención resulta
ventajoso que la 4-metilpropiofenona utilizada puede
estar contaminada con hasta el 5% de
3-metilpropiofenona y hasta el 2% de
2-metilpropiofenona y no obstante, con el
procedimiento según la invención, se mantiene la pureza del producto
final.
En el procedimiento según la invención para la
producción de sales de tolperisona de fórmula B se puede emplear
ácido clorhídrico acuoso en cantidades catalíticas en una forma de
realización para la aminometilación que se lleva a cabo en el
1,3-dioxolano. Con ello, el producto final se puede
preparar mediante la adición de acetato de etilo y éter metílico de
terc-butilo como una sal de tolperisona fácilmente separable,
según la fórmula B, por ejemplo como cloruro (X= Cl) y separar de
la mezcla por precipitación.
La sal separada de tolperisona ya posee elevada
pureza y un buen perfil de impurezas, no obstante se puede
purificar adicionalmente mediante una recristalización
adicional.
En su conjunto, el procedimiento según la
invención también es adecuado para su realización a escala
industrial, ya que una etapa de purificación por medio de
precipitación de sales sólo supone un pequeño esfuerzo también a
escala industrial. El procedimiento de la invención se puede llevar
a cabo también de forma automatizada.
El procedimiento de la invención permite la
preparación de sales de tolperisona mediante la adición de los
ácidos farmacéuticamente adecuados. Son ácidos preferidos ácidos
minerales, a este respecto especialmente ácido clorhídrico.
Mediante los siguientes ejemplos se detallan
variantes del proceso según la invención:
En un matraz de tres bocas de 3 l con
refrigerador de reflujo, tubo para cloruro de calcio, tubo de
introducción de argón y agitador se disponen 200 ml de
1,3-dioxolano y 146,2 ml de
4-metilpropiofenona y se hacen reaccionar con 100 g
de clorhidrato de piperidina y 4,0 ml de ácido clorhídrico acuoso al
33%. El embudo para polvo se lava después con 20 ml de
1,3-dioxolano, se enciende el agitador y se cierra
el recipiente de reacción. La mezcla de reacción se aclara una vez
con argón y se agita a 100-105ºC de temperatura del
baño (83-86ºC de temperatura interna). El
precipitado blanco se disuelve después de aproximadamente
15-16 horas. Al cabo de 18-20
horas, el cromatograma de capa fina no muestra ya ningún resto de
piperidina. Después de 24 horas se desconecta la calefacción, se
retira el baño de aceite y se hace reaccionar con intensa agitación
la solución de reacción transparente aún caliente con 800 ml de
acetato de etilo, se enfría a la temperatura ambiente y se hace
reaccionar con 400 ml de éter terc-nutílico de metilo (MTBE).
El producto precipitado se agita otras 2 horas a 0 a 10ºC, se
filtra a través de un filtro de vidrio PO-3 y se
lava después el precipitado dos veces con 200 ml de MTBE
respectivamente. La sustancia se seca durante 16 a 24 horas en una
estufa de secado al vacío a 75-80ºC y
20-40 mbar (2-4 kPa).
Rendimiento: 206,5 g (89,1% calculado sobre
clorhidrato de piperidina) de polvo incoloro.
Pf: 169ºC
En un matraz de tres bocas de 500 ml con
agitador, refrigerador de reflujo y embudo para polvo se disponen
58,0 g de tolperisona y se hacen reaccionar con 97 ml de alcohol
isopropílico. La mezcla de reacción se calienta hasta el punto de
ebullición, originándose una solución transparente. La mezcla de
reacción caliente se hace reaccionar con 261 ml de MTBE y se enfría
hasta la temperatura ambiente en constante agitación. La suspensión
obtenida se agita a temperatura ambiente 14-18
horas, se enfría a 5-10ºC y se filtra tras
2-3 horas. El precipitado se lava después dos veces
con 80 ml de MTBE respectivamente y se seca en la estufa de secado
al vacío a 55-60ºC y 30-50 mbar
(3-5 kPa) durante 14-24 horas.
Rendimiento: 48,0 g (82,9%) de sustancia
incolora
Pf: 171ºC
Análisis:
En atmósfera de nitrógeno se calientan 75 kg de
clorhidrato de piperidina y 105 kg de
4-metilpropiofenona en 180 kg de
1,3-dioxolano y 12 kg de ácido clorhídrico a 90ºC
durante 7 a 20 horas. Mediante la adición de 500 kg de acetato de
etilo y 440 kg de MTBE a temperatura elevada
(40-80ºC) se obtiene una suspensión del producto.
Tras la separación sólido-líquido se seca el
producto húmedo a 60-80ºC a vacío
(200-500 mbar, 20-50 kPa) durante
12-24 horas, con lo que se obtienen 140 kg (81,5%)
de cristales incoloros.
Pf: 170ºC
Análisis:
Se calientan a reflujo 60 kg de tolperisona (del
ejemplo 3) en 410 kg de 2-butanona y 71 kg de
isopropanol en atmósfera de nitrógeno. Tras una filtración en
caliente opcional, al enfriar se obtiene una suspensión del
producto. Tras la separación sólido-líquido se seca
el producto húmedo a 60-80ºC a vacío
(200-500 mbar, 20-50 kPa) durante
12-24 horas, con lo que se obtienen 45 kg (75%) de
cristales incoloros.
Pf: 173ºC
Análisis:
Se calientan 107 kg de clorhidrato de piperidina
y 150 kg de 4-metilpropiofenona en 159 kg de
1,3-dioxolano y 107 l de ácido clorhídrico a 90ºC
en atmósfera de nitrógeno durante 7 a 20 horas. Mediante la adición
de 783 kg de acetato de etilo y 322 kg de éter metílico de
terc-butilo a temperatura elevada (40-80ºC)
se obtiene una suspensión del producto. Tras la separación
sólido-líquido se seca el producto húmedo a
60-80ºC a vacío (200-500 mbar,
20-50 kPa) durante 12-24 horas, con
lo que se obtienen 200 kg (81,5%) de cristales incoloros.
Pf: 170ºC
Se calientan a reflujo 190 kg de tolperisona
(del ejemplo 5) en 1300 kg de 2-butanona y 224 kg de
isopropanol en atmósfera de nitrógeno. Tras una filtración en
caliente opcional, al enfriar se obtiene una suspensión del
producto. Tras la separación sólido-líquido se seca
el producto húmedo a 60-80ºC a vacío
(200-500 mbar, 20-50 kPa) durante
12-24 horas, con lo que se obtienen 143 kg (75%) de
cristales incoloros.
Pf: 173ºC
En resumen, se puede representar un ejemplo de
realización de la invención como sigue:
Se describe un procedimiento para la preparación
de una sal de adición de
2,4'-dimetil-3-piperidinopropiofenona
(tolperisona) con un ácido farmacéuticamente aceptable, de
fórmula
en el que se hace reaccionar
4-metilpropiofenona con clorhidrato de piperidina y
1,3-dioxolano en presencia de un ácido como
catalizador y la tolperisona obtenida como sal de adición de ácido
se separa después del enfriamiento de la mezcla de reacción de la
misma mediante la adición de acetato de etilo y éter metílico de
terc-butilo por
precipitación.
Claims (5)
1. Procedimiento para la preparación de una sal
de adición de
2,4'-dimetil-3-piperidinopropiofenona
(tolperisona) de fórmula (A)
con un ácido farmacéuticamente
aceptable, de fórmula
(B)
en el que se hace reaccionar
4-metilpropiofenona de
fórmula
con clorhidrato de piperidina de
fórmula
y 1,3-dioxolano de
fórmula
en presencia de un ácido como
catalizador, caracterizado porque la tolperisona se separa
por precipitación como sal de adición de ácido según la fórmula
general (B) tras el enfriamiento de la mezcla de reacción de la
misma mediante la adición de acetato de etilo y éter metílico de
terc-butilo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia
de cantidades catalíticas de un ácido, en especial de ácido
clorhídrico acuoso.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la solución se lleva a cabo en un
disolvente.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en
1,3-dioxolano como disolvente en un intervalo de
concentración de 1 a 6, preferiblemente de 3,6 moles/litro.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la tolperisona
obtenida se transforma en la sal de adición con un ácido
inorgánico, como ácido clorhídrico.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ATA1823/2002 | 2002-12-05 | ||
AT0182302A AT413539B (de) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Verfahren zum herstellen von salzen des tolperison |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2275140T3 true ES2275140T3 (es) | 2007-06-01 |
Family
ID=32398619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03812092T Expired - Lifetime ES2275140T3 (es) | 2002-12-05 | 2003-03-31 | Procedimiento para la preparacion de sales de tolperisona. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7385060B2 (es) |
EP (1) | EP1567510B1 (es) |
AT (2) | AT413539B (es) |
AU (1) | AU2003227075A1 (es) |
CA (1) | CA2507691C (es) |
DE (1) | DE50306068D1 (es) |
DK (1) | DK1567510T3 (es) |
ES (1) | ES2275140T3 (es) |
HK (1) | HK1085199A1 (es) |
HR (1) | HRP20050501A2 (es) |
MX (1) | MXPA05005571A (es) |
NO (1) | NO20053176L (es) |
PL (1) | PL378082A1 (es) |
PT (1) | PT1567510E (es) |
WO (1) | WO2004050648A1 (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT413539B (de) * | 2002-12-05 | 2006-03-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zum herstellen von salzen des tolperison |
DE102005014080B4 (de) * | 2005-03-21 | 2007-11-22 | Birds Pharma Gmbh Berolina Innovative Research & Development Services | Additionssalze des Tolperison, Verfahren zu deren Herstellung, Verwendung derselben und diese enthaltende Arzneimittel |
AT505225A1 (de) | 2007-04-26 | 2008-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen |
US20100249423A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-30 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Tolperisone controlled release tablet |
CN107868065B (zh) * | 2017-10-19 | 2021-05-18 | 湖北美林药业有限公司 | 一种盐酸托哌酮化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5295674A (en) * | 1976-02-09 | 1977-08-11 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | Preparation of 4#-substituted-2-methyl-2-piperidinopropiophenone and i ts salts |
AT413539B (de) * | 2002-12-05 | 2006-03-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zum herstellen von salzen des tolperison |
-
2002
- 2002-12-05 AT AT0182302A patent/AT413539B/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-31 AU AU2003227075A patent/AU2003227075A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-31 MX MXPA05005571A patent/MXPA05005571A/es active IP Right Grant
- 2003-03-31 PL PL378082A patent/PL378082A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-03-31 EP EP03812092A patent/EP1567510B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 ES ES03812092T patent/ES2275140T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-31 DE DE50306068T patent/DE50306068D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-31 WO PCT/AT2003/000092 patent/WO2004050648A1/de active IP Right Grant
- 2003-03-31 PT PT03812092T patent/PT1567510E/pt unknown
- 2003-03-31 DK DK03812092T patent/DK1567510T3/da active
- 2003-03-31 CA CA2507691A patent/CA2507691C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-31 US US10/537,434 patent/US7385060B2/en active Active
- 2003-03-31 AT AT03812092T patent/ATE348821T1/de not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-03 HR HR20050501A patent/HRP20050501A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-06-28 NO NO20053176A patent/NO20053176L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-28 HK HK06102666A patent/HK1085199A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-04 US US12/080,605 patent/US20080188522A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1567510E (pt) | 2007-02-28 |
HRP20050501A2 (en) | 2005-08-31 |
CA2507691C (en) | 2010-10-12 |
AU2003227075A1 (en) | 2004-06-23 |
AT413539B (de) | 2006-03-15 |
HK1085199A1 (en) | 2006-08-18 |
US20080188522A1 (en) | 2008-08-07 |
ATA18232002A (de) | 2005-08-15 |
ATE348821T1 (de) | 2007-01-15 |
NO20053176L (no) | 2005-09-05 |
US20060041141A1 (en) | 2006-02-23 |
PL378082A1 (pl) | 2006-02-20 |
MXPA05005571A (es) | 2005-10-18 |
US7385060B2 (en) | 2008-06-10 |
CA2507691A1 (en) | 2004-06-17 |
NO20053176D0 (no) | 2005-06-28 |
EP1567510B1 (de) | 2006-12-20 |
WO2004050648A1 (de) | 2004-06-17 |
DK1567510T3 (da) | 2007-04-02 |
EP1567510A1 (de) | 2005-08-31 |
DE50306068D1 (de) | 2007-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2954113T3 (es) | Azul de metileno y su uso médico | |
JP6621329B2 (ja) | 新規化合物、それらの合成及びそれらの使用 | |
BR0015718A (pt) | Quinazolinas e seu uso para inibição de enzimas de cinase dependente de ciclina | |
KR20100031095A (ko) | 고순도 2,4'-디메틸-3-피페리디노-프로피오페논(톨페리손), 이를 함유한 약학적 조성물 및 톨페리손을 함유한 활성성분 제형의 제조방법 | |
ES2275140T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de sales de tolperisona. | |
Kang et al. | Structure–activity relationship investigation of coumarin–chalcone hybrids with diverse side-chains as acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibitors | |
CS329491A3 (en) | Process for preparing piperazine derivatives | |
DK213087A (da) | 1,4-disubstituerede piperazinderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og anvendelse | |
KR870001483B1 (ko) | 코우마린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
KR860008982A (ko) | 퀴놀일 글리신 아미드 유도체의 제조방법 | |
US20060270852A1 (en) | Preparation of bisquinoline compounds | |
AU2009301530A1 (en) | The 1-butyl-2-hydroxyaralkyl piperazine derivatives and the uses as anti-depression medicine thereof | |
LT5051B (lt) | (e)-n-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-n-metil-1-naftalenometanamino (terbinafino) gamybos būdas | |
CN107304192B (zh) | 一类puma抑制剂及其制备方法和用途 | |
KR20040064615A (ko) | 핑크색 화합물의 형성을 제한하는 파록세틴 HCl의 제조방법 | |
ES2416462T3 (es) | Método de preparación de neramexane. | |
ES2354355T3 (es) | Procedimento para la cloración de alcoholes terciarios. | |
CN1318408C (zh) | 一种含氮杂环β-榄香烯酰胺类衍生物其制备及应用 | |
SU895283A3 (ru) | Способ получени производных @ -алкил-о-оксибензиламина или их солей | |
CA2082446A1 (en) | Alkoxylated phenyl and coumarin derivatives useful in the treatment of viral infections | |
WO2013162390A1 (en) | Process for preparation of high purity n- [2- (diethylamine) ethyl] - 5 - formyl - 2, 4 - dimethyl - 1h - pyrrole - 3 - carboxyamide | |
WO2013170719A1 (zh) | 长春瑞滨衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
BUCHI REDDY et al. | Identification and characterization of potential impurities in raloxifene hydrochloride | |
Ronsisvalle et al. | Synthesis and binding affinity of cis-(−)-and cis-(+)-N-ethyleneamino-N-nordeoxymetazocine and cis-(−)-N-normetazocine analogues at σ1, σ2 and κ opioid receptors | |
Tominaga et al. | Iodinated derivatives of histamine and N-acetylhistamine |