PT1567510E - Processo para a preparação de sais de tolperisona - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SAIS DE TOLPERISONA" A invenção refere-se a um processo para a preparação de sais e hidratos de tolperisona por adição de ácidos orgânicos e inorgânicos com a fórmula geral B:

o relaxante muscular com a fórmula agente de relaxação significado, com a

Tolperisona é o nome genérico para (RS)-2,4'-dimetil-3-piperidinopropiofenona molecular C16H23NO. A tolperisona é um muscular (relaxante muscular) que ganha fórmula A seguinte

(A)

As indicações principais para a tolperisona são doenças acompanhadas por espasmos musculares dolorosos, p. ex. síndromas da coluna vertebral, dores musculares em doenças degenerativas, síndromas de sobrecarga condicionados por factores profissionais e pela prática desportiva, e o síndrome da fibromialgia. 1

Uma vantagem do tratamento com tolperisona é o facto de também serem melhorados parâmetros funcionais, como p. ex. a mobilidade do doente. Doentes com administração de tolperisona a longo prazo têm em regra, pela ausência de efeitos secundários centrais, uma boa relação terapêutica e a base de confiança necessária para o sucesso da terapia, para o emprego ulterior deste medicamento. A tolperisona e os seus sais com as fórmulas gerais A e B são conhecidos e podem ser preparados por diferentes vias químicas. Os processos conhecidos têm a desvantagem de serem apenas dificilmente exequíveis à escala industrial, devido a rendimentos baixos ou a materiais de partida não obteníveis comercialmente, bem como devido a condições reaccionais complicadas. J. Labelled Cpd. Radiopharm 42, 1125-1134 (1999)

Para se poder preparar tolperisona marcada radioactivamente, Ditriech e Fels propuseram uma via de síntese a partir de 4' -metilacetofenona e paraformaldeído. A síntese em etapas múltiplas conduz a uma mistura de substâncias, e a tolperisona pode ser isolada apenas por cromatografia em coluna.

Patente Japonesa 4005283 A2 19920109 o

O

2

As desvantagens deste processo são a síntese em etapas múltiplas, o produto intermediário tem que ser isolado e purificado.

Patente Japonesa 54032480 19790309

o A preparação do derivado halogenado é complexa e cara.

Patente Japonesa 54036274 19790316

Esta via de síntese parte de materiais de partida caros e produzem-se vários produtos secundários (devido ao dibromopentano).

Patente Japonesa 54030178 19790306

O O

R = OH ou halogéneo 3 0 material de partida necessário para esta via de síntese tem que ser preparado por várias etapas. Além disso, tem que se trabalhar sob exclusão de humidade para evitar a hidrólise do tricloreto de alumínio.

Patente Japonesa 54027571 19790301

Esta via de síntese parte de materiais de partida caros e produzem-se vários produtos secundários (devido ao composto de vinilo).

Chem. Pharm. Buli. 42, 1676 (1994):

Kazuharu et al. descreveram em Chem. Pharm. Buli 42(8)1676 (1994) a preparação de tolperisona através da reacção de Mannich. Os rendimentos publicados são na verdade relativamente elevados, formam-se no entanto vários produtos secundários pela extracção aquosa. O processamento em etapas múltiplas é desvantajoso e caro, uma vez que a substância é isolada em primeiro lugar na forma de óleo e só depois como cloridrato.

RO 75-83082 19750804 (CAN 98: 125629) RO-A-68297 O O

4 A utilização de formaldeido na forma não protegida tem várias desvantagens, como água na mistura reaccional, elevada toxicidade (IHL-TCLO HMN 17 mg/m3/30 m; ORL-RAT LD50 100 mg kg-1) ou formação de paraformaldeido muito dificilmente solúvel.

Patente Japonesa 20.390 (1965)

Matatsugu et al. publicaram um método para a preparação de tolperisona a partir de paraformaldeido numa mistura de nitrometano:etanol:tolueno (40:5,5:11) com utilização de ácido clorídrico aquoso. A condução da reacção indicada resulta num conglomerado e o trabalho com nitrometano é caro, devido à sua perigosidade.

Patente Húngara 144.997 (1956) Nádor et al. descrevem um processo em grande escala para a preparação de tolperisona com utilização de etanol saturado com formaldeido na forma gasosa. Este processo conduz, na verdade, imediatamente a cloridrato de tolperisona, os rendimentos são no entanto baixos e o trabalho com formaldeido na forma gasosa é caro, devido à sua perigosidade.

Entre os isómeros indesejáveis consideram-se, em particular: (C) : 2-Metil-l-(3-metilfenil)-3-piperidin-l-ilopropan-l-ona; (D) : 2-Metil-l-(2-metilfenil)-3-piperidin-l-ilopropan-l-ona; 5

A partir do método de síntese e da qualidade (pureza) dos materiais de partida empregues, são possíveis, até à data, as seguintes impurezas do produto final (tolperisona):

Designação Nome químico Estrutura química Piperidina HC1 cloridrato de piperidina to C cloridrato de 2-metil-l-(3-metilfenil)-3-(1-piperidinil)-propanona cloridrato de 3-tolperisona oVb ch3 Cl 4-MPP 1- (4-metilfenil)-propanona 4-metilpropiofenona Xri E 2-metil-l-(4-metilfenil)-propenona .jCrV D cloridrato de 2-metil-l-(2-metilfenil)-3- (1-piperidinil)-propanona cloridrato de 2-tolperisona T31 cf H KJ ch3 KJ 6 A invenção tem por base o objectivo de desenvolver um processo melhorado, exequível à escala técnica, para a preparação de tolperisona com pureza melhorada e dos seus sais, sem que ocorram as desvantagens das vias de síntese conhecidas.

Este objectivo é solucionado com um processo que apresenta as caracteristicas da revindicação 1.

Formas de realização vantajosas do processo de acordo com a invenção são objecto das reivindicações dependentes.

Com os métodos analíticos descritos a seguir, estas impurezas podem ser comprovadas até uma gama limite de 0,1%. 1.1. Método 1: Análise do teor de tolperisona e impurezas 3-tolperisona (C), 4-metilpropiofenona (4-MPP) e vinilcetona (E) : A determinação do teor de tolperisona e das impurezas indicadas realiza-se por meio de medição contra padrões externos num sistema de HPLC com detecção por UV. A fase estacionária é composta por um polissacárido funcionalizado. Como fase móvel utiliza-se um sistema binário de tampão borato e um modificador orgânico (acetonitrilo). 1.2. Método 2: Análise do teor de 2-tolperisona (D):

Para a determinação do teor de 2-tolperisona é igualmente utilizado um sistema de HPLC com detecção por UV. A fase estacionária é um calixareno ligado sobre silicato. Como fase 7 móvel é utilizada uma mistura de tampão fosfato e metanol. 1.3. Método 3: Análise do teor de cloridrato de piperidina:

Para a determinação de piperidina HC1 é utilizado um método LC/MS quantitativo. A fase estacionária é composta por sílica gel octadecilsililizada. A fase móvel binária contém ácido tricloroacético e metanol.

Com os métodos descritos também podem ser comprovados (determinados) os compostos C e D, apesar de estes isómeros de posição mal se distinguirem da tolperisona nas suas propriedades químicas e serem, por isso, difíceis de separar uns dos outros.

Até à data foi utilizado um método titrimétrico para a determinação do teor de tolperisona (Farmacopeia Japonesa XI) , com o qual apenas pode ser alcançada a soma dos compostos B, C e D.

Através do novo método de HPLC para a determinação de tolperisona, 2-tolperisona, 3-tolperisona e das restantes impurezas, e do método LC/MS para a determinação de cloridrato de piperidina, são eliminados os problemas das análises conhecidas.

Com estes processos analíticos foi determinada a pureza da tolperisona preparada de acordo com a invenção e da tolperisona em preparados que se encontram no mercado.

Os resultados estão resumidos na tabela seguinte:

Carga 2-Tolperisona 3-Tolperisona Piperidina Vinilcetona 4-MPP Mydeton 50 mg comprimidos de Gedeon Richter 0,3% 0, 8% < 0,05% < 0,05% < 0,05% Mydeton 150 mg comprimidos de Gedeon Richter 0, 6% 1,2% < 0,05% < 0,05% < 0,05% Mydocalm 50 mg comprimidos de Strathmann 0, 6% 1,1% < 0,05% < 0,05% < 0,05% Tolperisona da invenção < 0,05% 0,1% < 0,05% < 0,05% < 0,05%

As análises resumidas na tabela mostram que a tolperisona em produtos que se encontram no mercado é claramente pior no seu perfil de pureza, em particular no teor em isómeros de posição, do que a tolperisona obtenível de acordo com a presente invenção e, deste modo, não obedecem às directivas actuais das autoridades europeias. O processo, de acordo com a invenção, para a síntese de tolperisona pode ser resumido como se segue:

9 A 0 o 1 :N Ηϊ Cf

Quantidades catalíticas de ácido clorídrico aquoso

T

Como material de partida empregam-se 4-metilpropiofenona, cloridrato de piperidina e 1,3-dioxolano como parceiros de 9 reacção e, numa forma de realização preferida, o último também é empregue como solvente. A utilização de 1,3-dioxolano em lugar de formaldeido e o elevado rendimento após o isolamento directo de tolperisona tornam a reacção de uma só etapa também económica à escala industrial.

No processo de acordo com a invenção é vantajoso o facto de a 4-metilpropiofenona empregue poder estar impura com até 5% de 3-metilpropiofenona e até 2% de 2-metilpropiofenona, e de, apesar disso, ser conseguida a pureza necessária do produto final com o processo de acordo com a invenção.

No processo de acordo com a invenção para a preparação de sais de tolperisona da fórmula B pode ser empregue, numa forma de realização, ácido clorídrico aquoso em quantidades catalíticas para a aminometilação realizada no 1,3-dioxolano. Com isso, o produto final pode ser preparado por adição de acetato de etilo e éter-metil-terc-butílico como sal de tolperisona facilmente separável, de acordo com a fórmula geral B, por exemplo como cloreto (X = Cl) , e pode ser separado da mistura reaccional por precipitação. O sal de tolperisona separado possui já elevada pureza e um perfil de impurezas favorável, no entanto, em caso de necessidade, pode ser adicionalmente purificado, p. ex. por recristalização adicional.

Em suma, o processo de acordo com a invenção também é adequado para a realização à escala industrial, uma vez que um passo de purificação por meio de precipitação do sal, representa 10 também à escala industrial apenas uma despesa pequena. 0 processo da invenção também pode ser executado de forma automatizada. 0 processo da invenção permite a preparação de sais de tolperisona por adição de ácidos adequados para a farmacologia; Ácidos preferidos os ácidos minerais, e aqui, em particular, o ácido clorídrico.

Variantes vantajosos do processo de acordo com a invenção são explicados mais pormenorizadamente com base nos exemplos seguintes:

Exemplo 1:

Preparação de cloridrato de tolperisona

Num frasco de três gargalos de 3 L com condensador de refluxo, tubagem de cloreto de cálcio, tubagem de introdução de árgon e agitador, são colocados 200 mL de 1,3-dioxolano e 146,2 mL de 4-metilpropiofenona e são misturados com 100 g de cloridrato de piperidina e solução aquosa de ácido clorídrico a 33%. O funil de pó é depois lavado com 20 mL de 1,3-dioxolano, o agitador é ligado e o recipiente de reacção é fechado. A mistura reaccional é lavada uma vez com árgon e é agitada à temperatura do banho de 100 - 105 °C (temperatura no interior 83 - 86 °C). O sedimento branco dissolve-se após cerca de 15 - 16 horas. Após 18 - 20 horas, o cromatograma em camada fina já não mostra qualquer piperidina. Após 24 horas, o aquecimento é desligado, o banho de óleo é removido, a solução reaccional límpida ainda quente é misturada, sob agitação forte, com 800 mL de acetato de 11 etilo, é arrefecida à temperatura ambiente e é misturada com 400 mL de éter metil-terc-butilico (MTBE). O sedimento precipitado é agitado mais 2 horas a 0 até 10 °C, é removido por filtração num filtro de sucção de vidro PO-3, e o sedimento é depois lavado duas vezes com, respectivamente, 200 mL de MTBE. A substância é seca em estufa de secagem com vácuo a 75 - 80 °C e 20 - 40 mbar, 16 até 24 horas.

Rendimento: 206,5 g (89,1%, calculado em cloridrato de piperidina), pó incolor

Ponto de fusão: 169 °C

Ponto de fusão 2- Tolperisona 3- Tolperisona 4- Tolperisona Piperidina Impureza E 4-MPP 169 °C 0,22% 0,30% 98,0% < 0,05% < 0,05% < 0,05%

Exemplo 2: Purificação de cloridrato de tolperisona

Num frasco de três gargalos de 500 mL com agitador, condensador de refluxo e funil de gotej amento, são colocados 58,0 g de tolperisona e são misturados com 87 mL de álcool isopropilico. A mistura reaccional é aquecida até ao ponto de ebulição, em que se produz uma solução limpida. A solução reaccional quente é misturada com 261 mL de MTBE e é arrefecida à temperatura ambiente, sob agitação constante. A suspensão produzida é agitada 14 - 18 horas, à temperatura ambiente, é arrefecida a 5 - 10 °C e, após 2-3 horas de agitação, é removida por filtração. O sedimento é depois lavado duas vezes com, respectivamente, 80 mL de MTBE e seco em estufa de secagem com vácuo a 55 - 60 °C e 30 - 50 mbar, 14 até 24 horas. 12

Rendimento: 48,0 g (82,9%), substância incolor Ponto de fusão: 171 °C Análise:

Ponto de 2- 3- 4- Piperidina Impureza E 4-MPP fusão Tolperisona Tolperisona Tolperisona 171 °C < 0,05% 0,16% 98, 9% < 0,05% < 0,05% < 0,05%

Exemplo 3:

Preparação industrial de cloridrato de tolperisona

Aquecem-se 75 kg de cloridrato de piperidina e 105 kg de 4-metilpropiofenona em 180 kg de 1,3-dioxolano e 12 kg de ácido clorídrico, a 90 °C, sob atmosfera de azoto, durante 7 até 20 horas. Por adição de 500 kg de acetato de etilo e 440 kg de MTBE à temperatura elevada (40 - 80 °C) obtém-se uma suspensão do produto. Após a separação sólido - liquido, o produto húmido é seco em vácuo (200 - 500 mbar) a 60 - 80° C durante 12 - 24 horas, pelo que são obtidos 140 kg (81,5%) de cristais incolores.

Ponto de fusão: 170 °C Análise:

Ponto de fusão 2- Tolperisona 3- Tolperisona 4- Tolperisona Piperidina Impureza E 4-MPP 170 °C 0,47 0,36 97,8 0,9% < 0,05% < 0,05% 13

Exemplo 4: Recristalização em grande escala de cloridrato de tolperisona

Aquecem-se 60 kg de tolperisona (do exemplo 3) em 410 kg de 2-butanona e 71 kg de isopropanol em refluxo, sob atmosfera de azoto. Após uma filtração opcional a quente, obtém-se por arrefecimento uma suspensão do produto. Após a separação sólido - liquido, o produto húmido é seco em vácuo (200 - 500 mbar) a 60 - 80 °C durante 12 - 24 horas, pelo que são obtidos 45 kg (75%) de cristais incolores.

Ponto de fusão: 173 °C

Análise:

Ponto de fusão 2- Tolperisona 3- Tolperisona 4- Tolperisona Piperidina Impureza E 4-MPP 173 °C < 0,05% 0,14% 98,5% < 0,05% < 0,05% < 0,05%

Exemplo 5: Preparação industrial de cloridrato de tolperisona

Aquecem-se 107 kg de cloridrato de piperidina e 150 kg de 4-metilpropiofenona em 159 kg de 1,3-dioxolano e 107 L de ácido clorídrico, a 90 °C, sob atmosfera de azoto, durante 7 até 20 horas. Por adição de 783 kg de acetato de etilo e 322 kg de éter metil-terc-butílico à temperatura elevada (40 - 80 °C) obtém-se uma suspensão do produto. Após a separação sólido - líquido, o produto húmido é seco em vácuo (200 - 500 mbar) a 60 - 80° C durante 12 - 24 horas, pelo que são obtidos 200 kg (81,5%) de cristais incolores. 14

Ponto de fusão: 170 °C

Exemplo 6: Recristalização em grande escala de cloridrato de tolperisona

Aquecem-se 190 kg de tolperisona (do exemplo 5) em 1300 kg de 2-butanona e 224 kg de isopropanol em refluxo, sob atmosfera de azoto. Após uma filtração óptima a quente, obtém-se por arrefecimento uma suspensão do produto. Após a separação sólido - liquido, o produto húmido é seco em vácuo (200 - 500 mbar) a 60 - 80° C durante 12 - 24 horas, pelo que são obtidos 143 kg (75%) de cristais incolores.

Ponto de fusão: 173 °C

Resumidamente, pode representar-se um exemplo de realização da invenção como se segue: É descrito um processo para a preparação de um sal de adição de 2,4'-dimetil-3-piperidinopropiofenona (tolperisona) com um ácido farmaceuticamente aceitável, da fórmula

no qual é feita reagir 4-metilpropiofenona com cloridrato de piperidina e 1,3-dioxolano, na presença de um ácido como catalisador, e a tolperisona obtida como sal de adição ácida é separada, após o arrefecimento da mistura reaccional, por 15 precipitação a partir da mesma, por adição de acetato de etilo e éter metil-terc-butilico.

Lisboa, 16 de Janeiro de 2007 16

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um sal de adição de 2,4'-dimetil-3-piperidinopropiofenona (tolperisona), da fórmula (A) O

   h3c (A) com um ácido farmaceuticamente aceitável, da fórmula (B)

   em que é feita reagir 4-metilpropiofenona da fórmula O h3c- com cloridrato de piperidina da fórmula Cf e 1,3-dioxolano da fórmula O^O \_/ na presença de um ácido como catalisador, caracterizado por ser separada tolperisona como sal de adição ácida de acordo com a fórmula geral (B) , após o arrefecimento da mistura 1 reaccional, por precipitação a partir da mesma, por adição de acetato de etilo e éter metil-terc-butilico.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção ser realizada na presença de quantidades catalíticas de um ácido, em particular ácido clorídrico aquoso.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a reacção ser realizada num solvente.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a reacção ser realizada em 1,3-dioxolano como solvente, numa gama de concentração de 1 até 6, de um modo preferido 3,6 mole/litro.
5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a tolperisona obtida ser convertida, com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, no sal de adição. Lisboa, 16 de Janeiro de 2007 2