CN114685325B - 一种含胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种含胺化合物，所述化合物具有如式(1)所示的结构。本公开还提供了该含胺化合物的制备方法和使用该含胺化合物制备多胺的方法。
Description
技术领域
本公开关于有机化合物领域、特别是关于一种可用于制备具有生物活性的多胺(polyamine)的含胺化合物及其制备方法和用途。
背景技术
多胺是一类广泛存在于生物体内具有强烈生物活性的脂肪族含氮碱，参与调控器官发育、繁殖、免疫以及癌症等生理和病理过程，多胺结构的设计与合成在设计抗肿瘤药物、治疗阿尔兹海默症药物等方面都有重要的意义。
然而，目前已有的多胺合成路线存在反应步骤多，反应条件复杂困难，原料昂贵，反应量级小等问题。在合成一些具有特定结构的多胺时，需要对不同位点的氨基使用不同基团进行保护，往往需要使用不同的反应条件脱除不同的保护基团，增加了所需的反应步骤，并因此增加了最终获得的多胺的产率降低的风险。
例如，Chem.Pharm.Bull.64,1403–1407(2016)公开了一种多胺的制备方法，该方法通过引入固相载体，并且通过不同步骤分别使用三级胺脱除叔丁氧羰基(Boc)保护基团、硫醇脱除邻硝基苯基(Ns)保护基团，经总共4步反应才能获得目标多胺化合物。
因此，发明一种能够简单的制备多胺的方法，以及适合用于该制备方法的中间化合物，仍旧是本领域需要解决的问题。
发明内容
本公开的发明人意外地发现了一种含胺化合物，该化合物具有易于高效获得的特点，并且可以通过使用较少种类的试剂和比现有技术更少的反应步骤高效大量地制备多胺化合物，从而完成了本发明。
在一方面，本公开提供一种含胺化合物，所述含胺化合物具有如式(1)所示的结构：
其中：
每个R1各自独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、苯基以及含有给电子基团的取代苯基中的一种；每个R2各自独立地是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基(Cbz)中的一种；
每个R3、R4各自独立地是共价键、或者长度为1-5个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、C6-C10亚芳基；每个R5、R6各自独立地是氢，或者是C1-C3烷基。
在一方面，本公开提供了一种制备如式(1)所示的化合物的方法，包括在回流的条件下，在有机溶剂中，在碱性条件下，使如式(3)所示的化合物和如式(4)所示的化合物接触，分离得到如式(1)所示的化合物：
其中，X是F、Cl、Br或I。
在一方面，本公开还提供了一种制备多胺的方法，该方法包括：在加热的条件下，在第一有机溶剂中，使如式(1)所示的化合物和卤化氢接触，分离获得如式(6)所示的化合物；在第二有机溶剂中，使如式(6)所示的化合物和碱接触，分离获得所述多胺。
其中，X’是Cl、Br或I，所述第一有机溶剂是羧酸或酯类有机溶剂中的一种或多种，所述第二有机溶剂是醇类、醚类或亚砜类有机溶剂中的一种或多种。
本公开的如式(1)所示的化合物可通过温和的反应条件和简洁的工艺步骤容易地获得。并且因为本公开的化合物中含有可以在一个步骤中同时脱除的两种在不同位置的不同的保护基团，从而减少了制备多胺的反应步骤。在本公开中，通过设置基团R1和R2，使得如式(3)所示的化合物和如式(4)所示的化合物通过具有化学选择性的反应，高效简便地合成如式(1)所示的化合物，收率至少为78.3％，甚至可达88％。
并且，在由如式(1)所示的化合物出发合成多胺的方法中，通过使用较少种类的试剂，可以在一步反应中同时脱除不同位置上的不同保护基团，并且仅通过总计2步，就能够合成获得期望的多胺化合物，分离方法简单方便，并且两步的总收率超过85％，甚至可达91％。
由此说明，本公开提供的含胺化合物制备方法简单，收率较高，并且可以通过本公开提供的含胺化合物，使用较少种类的试剂和较少的反应步骤高效大量地制备多胺化合物，显示出所需步骤少、工艺简单、产率良好的特点，与现有方法相比更适合用于大规模工业生产，具有良好的应用前景。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
在上文及下文中，除非提供特定的定义，否则关于本文所描述的分析化学、合成有机化学和医药化学所用的命名及其程序和技术是本领域中熟知和常用的那些。标准计算可用于化学合成和化学分析。
如本文所使用的，“任选的”或“任选地”是指其后描述的事件或状况可以发生或不发生，并且该描述包括事件或状况发生的情况和不发生的情况。例如，“一个或多个碳原子任选地被基团取代”包括被取代或不被取代的情况。本领域技术人员会理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入空间上不现实、合成上不可行和/或本身不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所使用的，“烷基”是指具有指定数量的碳原子的直链和支链，通常为1至20个碳原子，例如1至10个碳原子，如1至8或1至3个碳原子。例如，C1-C5烷基包含1至5个碳原子的直链和支链烷基。当提及具有特定数量的烷基的残基时，旨在涵盖具有该数量的碳的所有支链和直链形式；因此，例如，“丁基”意味着包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。亚烷基是烷基的子集，指与烷基相同，但具有两个连接点的残基。
如本文所使用的的，“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链烷基，所述碳-碳双键是通过从母体烷基的相邻碳原子中除去一分子氢而获得的，该基团关于双键可以为顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于：乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基等等。亚烯基是烯基的子集，指与烯基相同、但具有两个连接点的残基。
如本文所使用的，“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链烷基，所述碳-碳三键是通过从母体烷基的相邻碳原子中除去两分子氢而获得的。典型的炔基基团包括但不限于：乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基(炔丙基)等等。亚炔基是炔基的子集，指的是与炔基相同、但有两个连接点的残基。
如本文所使用的，“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环系统的基团。所述芳香族单环或多环烃环系统仅含有氢和6至18个碳原子的碳，其中所述环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，其包含根据Hückel理论的环状、离域的(4n+2)π-电子体系。芳基包括但不限于诸如苯基、芴基和萘基的基团。亚芳基是芳基的子集，指与芳基相同、但具有两个连接点的残基。
含胺化合物
在一方面，本公开提供了一种如式(1)所示的含胺化合物：
其中，每个R1各自独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、苯基以及含有给电子基团的取代苯基中的一种；每个R2各自独立地是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和苄氧羰基中的一种；每个R3、R4各自独立地是共价键或者长度为1-5个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、C6-C10亚芳基；每个R5、R6各自独立地是氢，或者是C1-C3烷基。
R1的作用在于和其所连接的磺酰基共同形成磺酰基类保护基，对氨基上的一个氢进行取代，从而构成与磺酰基共价相连的氨基的保护基团；R2的作用在于替换氨基上的一个氢，来构成与其相连的氨基的保护基团。并且，与被R2保护的氨基相比，被所述磺酰基类保护基保护的氨基具有更好的和卤代烃发生亲核取代反应的活性，因而能够选择性地进行亲核取代。不受理论限制地，推测通过所述亲核取代反应，如式(4)所示的化合物中卤素原子和其所连的碳原子之间的化合键断开形成碳正离子，该碳正离子进一步取代如式(3)所示的化合物中的氮原子相连的氢原子，并与该氮原子形成共价键，从而获得如式(1)所示的化合物。在本公开的上下文中，卤代烃指的是烷烃中与骨架一端或两端的碳原子相连的氢被卤素原子取代后所得的化合物，其中所述卤素原子可以是氟、氯、溴、碘。
在一些实施方式中，R1是含有给电子基团的取代苯基。所述含有给电子基团的取代苯基指的是苯基上的一个或多个氢原子被给电子基团取代基取代形成的基团，从而通过R1的电子效应作用，使得R1与磺酰基共同组成的磺酰胺类氨基保护基团可容易地在后文所述的条件下脱除，实现本发明的目的。在一些实施方式中，所述给电子基团取代基在所述苯基上位于式(1)中的硫原子的邻位和/或对位。在一些实施方式中，所述给电子基团选自以下基团所组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。为了简化工艺，在本公开的一些实施方式中，每个R1均为相同的基团，每个R2均为相同的保护基团。在一些实施方式中，R2是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和苄氧羰基中的一种。在一些实施方式中，R2是叔丁氧羰基或苄氧羰基。为了原料易得性，在一些实施方式中，R1是对甲基苯基，R2是叔丁氧羰基。
在适当的反应条件下，R1和磺酰基共同构成的保护基团和R2保护基团能够在一步反应中同时被脱除，而无需在不同的条件下多步脱除。通过一步脱除在两个位置的两种不同的保护基，如式(1)所示的化合物可用于方便高效地制备如式(6)所示的化合物，达到减少合成工艺步骤的效果。在一些实施方式中，所述脱除所需的反应条件是酸性条件。在一些实施方式中，所述酸性条件是指在有机溶剂中，使如式(1)所示的化合物与卤化氢接触。在一些实施方式中，所述卤化氢是氯化氢，溴化氢，碘化氢中的一种，所述有机溶剂选自甲酸、乙酸、丙酸和乙酸乙酯中的一种或多种。在一些实施方式中，所述卤化氢是溴化氢或氯化氢，所述有机溶剂是乙酸或乙酸乙酯。在一些实施方式中，所述卤化氢与如式(1)化合物的物质的量之比为6:1-12:1；所述有机溶剂相对于如式(1)化合物的用量为1.0-3.0L/mol。考虑到原料易得性，在一些实施方式中，所述酸性条件为商售的溴化氢的乙酸溶液。在一些实施方式中，所述酸性条件是指33wt％的溴化氢的乙酸溶液。所述溴化氢与如式(1)化合物的物质的量之比为4:1-6:1。
在本公开的实施方式中，R3、R4、R5、R6在卤化氢存在下稳定，并且在碱性条件下稳定。在一些实施方式中，所述卤化氢是溴化氢、氯化氢、碘化氢中的一种，碱性条件指反应混合物中有碱存在，所述碱与如式(4)所示的化合物的物质的量之比为2:1–2.5:1。此时，对这些基团的选择不会影响本公开的化合物的反应效果，能够实现本公开的目的、
R3、R4是共价键，或者是位于本公开提供的化合物的骨架两个R1中间的两个氨基之间的连接基团。在一些实施方式中，R3、R4各自独立地是共价键、或者长度为1-5个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、C6-C10亚芳基。在一些实施方式中，R3各自独立地是亚甲基、亚乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、伯丁基、叔丁基、亚乙烯、亚丙烯、亚乙炔和亚丙炔中的一种。在一些实施方式中，R3、R4各自独立地是亚甲基、亚乙基或亚丙基。
在一些实施方式中，R5、R6各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基中的一种。为了结构简单，在一些实施例中，所有R5均相同，并且所有R6均相同。在一些实施方式中，R5、R6均是氢原子。
为了结构简单，在一些实施方式中，每个R3均是相同的基团，每个R5均是相同的基团，每个R6均是相同的基团，此时如式(1)所示的化合物具有对称的结构。为了制备具有不对称结构的多胺，在一些实施方式中，R3各自是不同的基团和/或R5各自是不同的基团，此时如式(1)所示的含胺化合物具有不对称的结构。
在一些实施方式中，本公开提供的化合物具有如式(2)所示的结构：
其中，每个n各自独立地是0-3的整数。
为了结构简单，在一些实施方式中，每个n各自独立地为0或1。
式(1)所示化合物的制备方法
在另一方面，本公开提供了一种制备如式(1)所示的化合物的方法，包括在回流的条件下，在有机溶剂中和碱性条件下，使如式(3)所示的化合物和如式(4)所示的化合物接触，分离得到具有如式(1)所示的化合物：
其中：X是F、Cl、Br或I。
如式(3)所示的化合物和如式(4)所示的化合物中含有的R1、R2、R3、R4、R5、R6的选择范围均如前所述。在一些实施方式中，使用的如式(3)所示的化合物和如式(4)所示的化合物的物质的量之比为2:1-4:1。为了减少原料的浪费，在一些实施方式中，使用的如式(3)所示的化合物和如式(4)所示的化合物的物质的量之比为2:1。
所述碱性条件指的是反应过程中反应混合物中有碱存在，所述碱与如式(4)所示的化合物的物质的量之比至少为2:1，优选为2:1–2.5:1。在一些实施方式中，所述碱是碱金属离子形成的碱。在一些实施方式中，所述碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾的一种。在一些实施方式中，所述碱是碳酸铯。在一些实施方式中，所述碱与如式(4)所示的化合物的物质的量之比为2:1-2.5:1。如前所述，R3、R4、R5、R6在反应过程中稳定，即在如本公开所述的碱性条件下保持稳定而不发生副反应。在一些实施方式中，所述碱性条件指的是反应过程中反应混合物的pH值为8-14。可通过所加入的碱的强弱以及反应混合物中所加入的碱的物质的量估算反应混合物的pH值，并且只要是所述pH值足以使反应混合物发生反应获得式(1)所示的化合物，又不会导致发生副反应产生不期望的副产物，就可用于本发明。
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自二甲亚砜、丙酮和乙腈中的一种、或者上述溶剂的混合溶剂。在一些实施方式中，所述有机溶剂是丙酮或乙腈。在一些实施方式中，所述有机溶剂相对于如式(4)所示的化合物的用量为1-1.5L/mol。
可使用任何合适的分离方法从反应混合物中分离如式(1)所示的化合物在一些实施方式中，使用例如柱层析对反应产生的如式(1)所示的化合物进行分离，分离条件可以例如使用正相硅胶填充，用石油醚(PE):乙酸乙酯(AcOEt)＝10:1-1:1(V:V)的梯度洗脱进行。
本公开的式(1)所示的化合物可用于多种应用。在一些实施方式中，本公开的式(1)所示的化合物可用于按照如下文所述的方法制备多胺化合物。在用于下文所述的制备方法时，本公开的式(1)化合物中的不同氨基保护基团可以在单一步骤中通式脱除，从而减少了所需的步骤，提高反应效率。
制备多胺的方法
在一方面，本公开还公开了一种制备多胺的方法，该方法包括：在加热的条件下，在第一有机溶剂中，使如式(1)所示的化合物和卤化氢接触，分离获得所述如式(6)所示的化合物；在第二有机溶剂中，使如式(6)所示的化合物和碱接触，分离获得所述多胺。
其中，X’是Cl、Br或I。
采用本发明的多胺的制备方法，可以得到式(5)所示的多胺。
其中，R3、R4、R5和R6的定义和取值范围如前所述。
在一些实施方式中，所述第一有机溶剂是羧酸或酯类有机溶剂中的一种或多种。出于节省物料成本和简化工艺的考虑，在一些实施方式中，第一有机溶剂是甲酸、乙酸、丙酸、乙酸乙酯中的一种或多种，卤化氢是氯化氢，溴化氢，碘化氢中的一种。在一些实施方式中，卤化氢是溴化氢或氯化氢，有机溶剂是乙酸或乙酸乙酯。在一些实施方式中，所述卤化氢在第一有机溶剂中的浓度不低于10w/w％。在一些实施方式中，所述卤化氢与如式(1)所示化合物的物质的量之比为6:1-12:1；所述第一有机溶剂相对于如式(1)所示化合物的用量为1.0-3.0L/mol。考虑到原料易得性，在一些实施方式中，第一有机溶剂是乙酸，所述卤化氢和所述第一溶剂共同以溴化氢的乙酸溶液提供。在一些实施方式中，所述溴化氢的乙酸溶液是33w/w％的溴化氢的乙酸溶液，所述33w/w％的溴化氢的乙酸溶液相对于如式(1)所示的化合物的用量为1.7-3.0L/mol。在一些实施方式中，所述加热的温度为50-90℃。在一些实施方式中，所述加热的温度为60-85℃。在一些实施方式中，所述加热的温度为80℃。
式(1)所示的化合物与卤化氢的接触可以在任何合适的反应压力下进行，例如在常压或加压下进行。在一些实施方式中，式(1)所示的化合物与卤化氢的接触是在常压下进行，所述常压例如是一个标准大气压。
在一些实施方式中，对式(1)的化合物进行如前述柱层析分离提纯。为了节省反应处理时间，在一些实施方式中，根据本公开前述制备方法制得的如式(1)所示的化合物无需经过进一步分离即可直接用于后续反应。为了减少副反应，在一些实施方式中，还向第一有机溶剂中加入了反应助剂。在一些实施方式中，所述反应助剂是苯酚。在一些实施方式中，加入的反应助剂和如式(1)所示的化合物的物质的量之比为2:1。
式(6)所示的化合物是多胺的氢卤酸盐。式中，“4HX’”表示所述化合物是1分子多胺与4分子的氢卤酸形成的盐。在一些实施方式中，X’为Cl、Br或I。在一些实施方式中，X’为Br，式(6)所示的化合物是多胺的氢溴酸盐。
通过在有机溶剂中使如式(6)所示的化合物和碱接触，发生酸碱中和反应使如式(6)所示的化合物转化为如式(5)所示的多胺。在一些实施方式中，所述碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱是氢氧化钠或氢氧化钾。在一些实施方式中，使用的碱和如式(6)所示的化合物的物质的量之比为4:1–6:1。为了减少副反应的发生，在一些实施方式中，使用的碱和如式(6)所示的化合物的物质的量之比为4:1。
在一些实施方式中，所述第二有机溶剂是醇类、醚类、酰胺类或亚砜类有机溶剂中的一种或多种。在一些实施方式中，所述第二有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或者一种以上上述溶剂的混合溶剂。在一些实施方式中，所述第二有机溶剂是甲醇、乙醇或四氢呋喃。所述第二有机溶剂相对于如式(6)所示的化合物的用量为2.5-4.5L/mol。
式(6)所示的化合物与碱的接触可以是在任意合适的温度和压力下进行。在一些实施方式中，式(6)所示的化合物与碱的接触是在常温常压下进行，所述常温常压例如是10-30℃、一个标准大气压。
可使用任何合适的分离方法从反应混合物中分离如式(5)所示的多胺。在一些实施方式中，使用蒸馏的方法使生成的如式(5)所示的多胺蒸发并收集蒸汽，冷却得到纯化的如式(5)所示的多胺。
下面将通过实施例来进一步说明本公开，但是本公开并不因此而受到任何限制。
除非特别说明，以下实施例中所用到的试剂中均为市售商品。
实施例1式3C化合物的制备
向165.0g式2C化合物(0.50mol,2.4eq，购于重庆福腾医药有限公司，货号：CB1379339)中加入无水乙腈500ml使其完全溶解。加入41.5g 1,3-二溴丙烷(0.21mol,1.0eq)，加入140.5g碳酸铯(0.43mol，2.1eq)，加热回流反应3h。将反应液冷却至室温，抽滤至干，滤饼用100ml无水乙腈洗涤一次，用正相硅胶柱层析、石油醚(PE):乙酸乙酯(AcOEt)＝10:1-1:1(V:V)的梯度洗脱，分离干燥得式3C化合物(128.7g，产率：88％)，所得产品具有式(1)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：696.92；实际：696.80。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.71–7.57(m,4H),7.40(d,J＝7.9Hz,4H),6.82(s,2H),3.09–2.94(m,8H),2.89(d,J＝6.4Hz,4H),2.39(s,6H),1.67–1.46(m,6H),1.38(s,18H)。
实施例2式3d化合物的制备
向164.2g式2C化合物(0.50mol,2.0eq，购于重庆福腾医药有限公司，货号：CB1379339)中中加入丙酮500ml使其完全溶解。加入53.9g 1,4-二溴丁烷(0.25mol,1.0eq)，加入22.0g氢氧化钠(0.55mol，2.2eq)，加热回流反应3h。将反应液冷却至室温，抽滤至干，滤饼用100ml无水乙腈洗涤一次，用正相硅胶柱层析、石油醚(PE):乙酸乙酯(AcOEt)＝10:1-1:1(V:V)的梯度洗脱，分离干燥得式3d化合物(156.4g，产率：88％)，所得产品具有式(1)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：710.34；实际：710.29。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.71–7.57(m,4H),7.40(d,J＝7.9Hz,4H),6.82(s,2H),3.09–2.94(m,8H),2.87(d,J＝6.4Hz,4H),2.39(s,6H),1.66–1.44(m,6H),1.38(s,18H)。
实施例3式3e化合物的制备
向157.0g式2e化合物(0.50mol,2.0eq，购于Aurora Fine Chemical Ltd.，货号：A14.782.778)中加入无水乙腈500ml使其完全溶解。加入28.3g 1,3-二氯丙烷(0.25mol,1.0eq)，加入22.0g氢氧化钠(0.55mol，2.2eq)，加热回流反应5h。将反应液冷却至室温，抽滤至干，滤饼用100ml无水乙腈洗涤一次，用正相硅胶柱层析、石油醚(PE):乙酸乙酯(AcOEt)＝10:1-1:1(V:V)的梯度洗脱，分离干燥得式3e化合物(131g，产率：78.3％)，所得产品具有式(1)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：668.29；实际：668.28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.71–7.57(m,4H),7.45(m，2H)，7.40(d,J＝7.9Hz,4H),6.82(s,2H),3.09–2.94(m,8H),2.89(d,J＝6.4Hz,4H),1.67–1.46(m,6H),1.38(s,18H)。
实施例4式3f化合物的制备
向126.2g式2f化合物(0.50mol,2.2eq，购于重庆福腾医药有限公司，货号：CA0140630)中加入DMSO 500ml使其完全溶解。加入67.3g 1,3-二碘丙烷(0.23mol,1.0eq)，加入50.6g碳酸钠(0.48mol，2.1eq)，加热回流反应6h。将反应液冷却至室温，抽滤至干，滤饼用120ml无水乙腈洗涤一次，用正相硅胶柱层析、石油醚(PE):乙酸乙酯(AcOEt)＝10:1-1:1(V:V)的梯度洗脱，分离干燥得式3f化合物(99.1g，产率：80％)，所得产品具有式(1)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：544.26；实际：544.26。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：6.66(s,2H),3.00–2.96(m,8H),2.77(S,6H),1.57–1.40(m,6H),1.38(s,18H)。
实施例5式3g化合物的制备
向181.0g式2g化合物(0.5mol,2.0eq，购于重庆福腾医药有限公司，货号：CA1214289)中加入无水乙腈500ml使其完全溶解。加入50.5g 1,3-二溴丙烷(0.25mol,1.0eq)，加入110.0g碳酸铯(0.58mol，2.3eq)，加热回流反应3.5h。将反应液冷却至室温，抽滤至干，滤饼用100ml无水乙腈洗涤一次，用正相硅胶柱层析、石油醚(PE):乙酸乙酯(AcOEt)＝10:1-1:1(V:V)的梯度洗脱，分离干燥得式3g化合物(165.0g，产率：86％)，所得产品具有式(1)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：764.29；实际：764.27。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.71–7.57(m,4H),7.44-7.50(m,10H),7.40(d,J＝7.9Hz,4H),6.82(s,2H),5.01(S,4H),3.00–2.96(m,8H),2.89(d,J＝6.4Hz,4H),2.39(s,6H),1.67–1.46(m,6H)。
实施例6式5C化合物的制备
(6-1)式4C化合物的制备
向196.0g实施例1中获得的式3C化合物(0.28mol，1.0eq)加入500ml的33wt％HBr/AcOH溶液，于80℃反应过夜，蒸发除去溶剂，趁热加入750ml无水乙醇，搅拌1h，抽滤后用200ml无水乙醇淋洗滤饼1次，滤饼干燥后得式4C化合物(136.7g，产率：95％)。式4C化合物具有式(6)所示的结构。
(6-2)式5C化合物的制备
向136.0g步骤(6-1)中获得的式4C化合物(0.26mol，1.0eq)中加入无水乙醇1.1L，加入33.0g氢氧化钠(0.83mol，4eq)，搅拌30min。减压蒸发除去溶剂，蒸馏，收集98-103℃馏分，冷却获得式5C化合物(47.1g，两步总产率：91％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)：δ2.69(t,J＝6.9Hz,3H),2.60(td,J＝7.0,1.3Hz,5H),1.58(dp,J＝13.8,6.9Hz,4H),1.13(s,4H)。所得产品具有式(5)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：188.20；实际：188.20。
实施例7式5d化合物的制备
(7-1)式4d化合物的制备
向160.3g实施例2中获得的式3d化合物(0.23mol，1.0eq)中加入500ml 4mol/LHCl/AcOEt溶液，于85℃反应过夜，蒸发除去溶剂，趁热加入750ml无水乙醇，搅拌1h，抽滤后用200ml无水乙醇淋洗滤饼1次，干燥后得式4d化合物(75.2g，产率：96％)。式4d化合物具有式(6)所示的结构。
(7-2)式5d化合物的制备
向75.0g步骤(7-2)中获得的式4d化合物(0.21mol，1.0eq)中加入无水甲醇800ml，加入100g碳酸钠(0.95mol，4.4eq)，搅拌20min。减压蒸发除去溶剂后，蒸馏收集100-105℃馏分，冷却获得式5d化合物(40.5g，两步总产率：91％)。所得产品具有式(5)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：202.22；实际：202.22。
实施例8式5C化合物的制备
(8-1)式4C化合物的制备
向131.0g实施例3中获得的式3e化合物(0.20mol，1.0eq)中加入360ml 33wt％的溴化氢的乙酸溶液，于70℃反应过夜，蒸发除去溶剂，趁热加入500ml无水乙醇，搅拌1h，抽滤后用200ml无水乙醇淋洗滤饼1次，干燥后得式4C化合物(97.3g，产率：95％)。式4C化合物具有式(6)所示的结构。
(8-2)式5C化合物的制备
向95.0g步骤(8-1)中获得的式4C化合物(0.19mol，1.0eq)中加入丙酮800ml，加入29.7g氢氧化钠(0.74mol，4.0eq)，搅拌30min。减压蒸发除去溶剂后，蒸馏收集98-103℃馏分，冷却获得式5C化合物(32.9g，两步产率：89％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)：δ2.69(t,J＝6.9Hz,3H),2.60(td,J＝7.0,1.3Hz,5H),1.58(dp,J＝13.8,6.9Hz,4H),1.13(s,4H)。所得产品具有式(5)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：188.20；实际：188.20。
实施例9式5C化合物的制备
(9-1)式4C化合物的制备
向99.2g实施例4中获得的式3f化合物(0.18mol，1.0eq)中加入300ml 33wt％的溴化氢的乙酸溶液，于60℃反应过夜，蒸发除去溶剂，趁热加入500ml无水乙醇，搅拌1h，抽滤后用200ml无水乙醇淋洗滤饼1次，干燥后得式4C化合物(85.6g，产率：92％)。式4C化合物具有式(6)所示的结构。
(9-2)式5C化合物的制备
向85.5g步骤(9-1)中获得的式4C化合物(0.17mol，1.0eq)中加入THF 600ml，加入74.5g碳酸钠(0.70mol，4.2eq)，搅拌30min。减压蒸发除去溶剂后，蒸馏收集98-103℃馏分，冷却获得式5C化合物(30.2g，两步总产率：88％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)：δ2.69(t,J＝6.9Hz,3H),2.60(td,J＝7.0,1.3Hz,5H),1.58(dp,J＝13.8,6.9Hz,4H),1.13(s,4H)。所得产品具有式(5)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：188.20；实际：188.20。
实施例10式5C化合物的制备
(10-1)式4C化合物的制备
向165.0g实施例5中获得的式3g化合物(0.22mol，1.0eq)中加入400ml 33wt％的溴化氢的乙酸溶液，于70℃反应过夜，蒸发除去溶剂，趁热加入500ml无水乙醇，搅拌1h，抽滤后用200ml无水乙醇淋洗滤饼1次，干燥后得式4C化合物(101.6g，产率：92％)。式4C化合物具有式(6)所示的结构。
(10-2)式5C化合物的制备
向101.0g步骤(10-1)中获得的式4C化合物(0.20mol，1.0eq)中加入丙酮500ml，加入31.5g氢氧化钠(0.79mol，4.0eq)，搅拌45min。减压蒸发除去溶剂后，蒸馏收集98-103℃馏分，冷却获得式5C化合物(35.3g，产率：87％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)：δ2.69(t,J＝6.9Hz,3H),2.60(td,J＝7.0,1.3Hz,5H),1.58(dp,J＝13.8,6.9Hz,4H),1.13(s,4H)。所得产品具有式(5)所示的结构。质谱检测结果：([M]+):理论：188.20；实际：188.21。
上述实施例表明，本公开的如式(1)所示的化合物可通过温和的反应条件和简洁的工艺步骤容易地获得。在本公开中，通过设置基团R1和R2，使得如式(3)所示的化合物和如式(4)所示的化合物通过具有化学选择性的反应，高效简便地合成如式(1)所示的化合物，收率至少为78.3％，甚至可达88％。并且，因为本公开的化合物中含有可以在一个步骤中同时脱除的两种在不同位置的不同的保护基团，从而减少了合成如式(5)所示的多胺的反应步骤。在如式(1)所示的化合物出发合成多胺的方法中，通过使用较少种类的试剂，可以在一步反应中同时脱除不同位置上的不同保护基团，并且仅通过总计2步反应，就可以合成获得如式(5)所示的多胺，分离方法简单方便，并且两步的总收率超过85％，甚至可达91％。由此说明，本公开提供的含胺化合物制备方法简单，并且可以通过使用较少种类的试剂和比现有技术更少的反应步骤高效大量地制备多胺化合物，显示出所需步骤少、工艺简单、产率良好的特点，与现有方法相比更适合用于大规模工业生产，具有良好的应用前景。
以上详细描述了本公开的具体实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要这种组合不违背本公开的思想，就同样应当视为本公开所公开的内容。
Claims (16)
1.一种化合物，具有如式(1)所示的结构：
其中，
每个R1各自独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、苯基以及含有给电子基团的取代苯基中的一种；
所述含有给电子基团的取代苯基指的是苯基上的一个或多个氢原子被给电子基团取代基取代形成的基团，所述给电子基团取代基在所述苯基上位于式(1)中的硫原子的邻位和/或对位，所述给电子基团选自以下基团所组成的组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
每个R2各自独立地是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基中的一种；
每个R3、R4各自独立地是共价键，或者长度为1-5个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基和C6-C10亚芳基；
每个R5、R6各自独立地是氢或C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，每个R1均相同。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，每个R2均为相同的基团；或者，每个R2独立地是叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，每个R1均是对甲基苯基，每个R2均是叔丁氧羰基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，R3、R4各自独立地是亚甲基、亚乙基或亚丙基，每个R5、R6均是氢原子。
6.如权利要求1所述的化合物，具有如式(2)所示的结构：
其中，每个n各自独立地是0-3的整数，或者每个n各自独立地为0或1。
7.制备权利要求1化合物的方法，该方法包括在回流的条件下，在有机溶剂中，在碱性条件下，将如式(3)所示的化合物与如式(4)所示的化合物接触：
其中，X是F、Cl、Br或I。
8.如权利要求7所述的方法，其中式(3)所示的化合物和式(4)所示的化合物的物质的量之比为2:1-4:1。
9.如权利要求7所述的方法，其中，所述碱性条件是指反应混合物中有碱存在，所述碱与如式(4)所示的化合物的物质的量之比为2:1–2.5:1。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述碱性条件是指有碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种存在的反应条件。
11.如权利要求7所述的方法，其中，所述有机溶剂选自二甲亚砜、丙酮和乙腈中的一种、或者上述溶剂的混合溶剂。
12.如权利要求7所述的方法，其中，该方法还包括分离方法，所述分离方法是使用正相硅胶填充的柱层析。
13.一种制备多胺的方法，该方法包括在加热的条件下，在第一有机溶剂中，将权利要求1所述的化合物与卤化氢接触，分离获得具有如式(6)所示结构的化合物；在第二有机溶剂中，使所述具有如式(6)所示结构的化合物和碱接触，分离获得所述多胺，
其中，X’为Cl、Br或I，所述第一有机溶剂是羧酸或酯类有机溶剂中的一种或多种，所述第二有机溶剂是醇类、醚类或亚砜类有机溶剂中的一种或多种。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述加热条件是温度为50-90℃。
15.如权利要求13所述的方法，其中，所述卤化氢是氯化氢、溴化氢、碘化氢中的一种或多种；所述第一有机溶剂是甲酸、乙酸、丙酸和乙酸乙酯中的一种。
16.如权利要求13所述的方法，其中，所述碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种；所述第二有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或者上述溶剂中一种以上的混合溶剂。
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